СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ МЕТОКСИБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ Российский патент 2017 года по МПК C07C69/92 C07C67/313 B01J31/20 B01J31/22 B01J23/745 

Предлагаемое изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу получения алкиловых эфиров метоксибензойных кислот.

4-Метоксибензойная или анисовая кислота содержится в анисовом, фенхелевом и ряде других эфирных масел. Анисовая кислота обладает антисептическими свойствами. В исследовательской органической химии она используется в качестве маркера. Эфиры анисовой кислоты применяются в фармакологии, так как они являются антагонистами дофаминовых рецепторов [G. Jaccard, Р-А. Carrupt, J. Lauterwein // Mag. Res. Chem. 1988, 26, 239-244]. Кроме того, эфиры метокси- и гидроксибензойных кислот обладают антифидантными свойствами.

В работе [V.A. Aksenov, N.A. Aksenov, O.N. Nadein, I.V.Aksenova // Synt. Commun. 2012, 42(4), 541-547] описан метод получения 4-метоксибензойной кислоты из анизола. Так, смесь анизола, нитрометана и полифосфорной кислоты кипятят при 90-95°С в течение 5-8 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду при интенсивном перемешивании и охлаждают до 0°С, добавляют нитрит натрия. Полученную смесь перемешивают при данной температуре 15 минут и осаждают 4-метоксибеизойную кислоту. Выход продукта составил 64%.

Недостатки метода

1. Использование дорогостоящего и токсичного реагента нитрометана.

2. Необходимость охлаждения и интенсивного перемешивания.

3. Образование большого количества отходов (CH₃NO₂, NaNO₂, Na₃PO₄).

Анизол и его гомологи были подвергнуты окислительному карбонилированию оксидом углерода и кислородом (1:1, давление 0.5 атм) с использованием катализатора Pd(OAc)₂, промотированного с помощью HPMoV. [S. Ohashi, S. Sakaguchi and Y. Ishii // Chem. Commun. 2005, 486-488].

Реакция проходит селективно с образованием пара-анисовой и орто-анисовой кислот с выходом 88% (3:1).

Недостатки методов

1. Использование дорогостоящих катализаторов: Pd(OAc)₂ и HPMo₁₀V₅

2. Необходимость проведения эксперимента в среде агрессивной уксусной кислоты.

3. Высокая пожаро- и взрывоопасность методов из-за необходимости использования СО и кислорода.

4. Все реакции карбонилирования проводятся в специальных аппаратах высокого давления.

В работе [М. Asadullah, Y. Taniguchi, К. Kitamura, Y. Fujiwara // Appl. Organomet. Chem. 1988, 12, 277-279] синтез анисовой кислоты осуществлен карбоксилированием анизола монооксидом углерода в присутствии Pd(OAc)₂, пероксодисульфата калия в трифторуксусной кислоте (TFA) при комнатной температуре.

Недостатки метода

1. Применение дорогостоящих реагентов: Pd(OAc)₂, CF₃COOH, (CF₃CO)₂O.

2. Значительная продолжительность реакции (48-72 ч).

3. Эксперимент проводится в среде агрессивной трифторуксусной кислоты.

Как известно, ртутьорганические соединения под действием палладиевых катализаторов вступают в реакцию с монооксидом углерода в водных или спиртовых средах, что используется для получения карбоновых кислот или сложных эфиров. Карбоксильная группа вводится избирательно по связи C-Hg. При этом ртуть (0) выделяется в качестве побочного продукта. Выход эфиров составляет 70% и 79% соответственно в зависимости от природы ртутьорганического соединения (Hg(OOCCH₃) и Hg(OOCCF₃)) [W.С. Baird, R.L. Hartgerink, J.Н. Surridge // J. Org. Chem. 1985, 50 (23), 4601-4605].

Недостатки метода

1. Использование высокотоксичных соединений ртути.

2. Многостадийность процесса.

3. Необходимость проведения процесса под давлением до 50 атм.

4. Применение дорогостоящего палладиевого катализатора.

В работе [T. Jintoku, Y. Fujiwara, I. Kawata, Т. Kawauchi, H. Taniguchi // J. Organomet. Chem. 1990, 385(2), 297-306] описано получение ароматических кислот карбонилированием анизола под действием палладиевых катализаторов.

Недостатки методов

1. Использование дорогостоящего катализатора на основе соединений палладия.

2. Необходимость проведения реакции в агрессивной среде уксусной кислоты.

3. Значительная продолжительность реакций (до 20 ч).

4. Все реакции карбонилирования проводятся в специальных аппаратах высокого давления.

5. Образование большого количества отходов.

Авторами предлагается способ получения алкиловых эфиров метоксибензойных кислот, не имеющий вышеперечисленных недостатков.

Сущность способа заключается во взаимодействии анизола с четыреххлористым углеродом и спиртом в присутствии соединений железа из ряда Fe(acac)₃, Fe(OAc)₂, Fe(OAc)₂*4H₂O, FeCl₂*4H₂O, FeCl₃*6H₂O, FeCl₂, FeBr₃, FeCl₃ при температуре 130°C в течение 4-8 ч при мольном соотношении [Fe]:[анизол]:[CCl₄]:[спирт]=1-10:100:100-1000:100-1000. Наиболее эффективными катализаторами являются FeBr₃, FeCl₃*6H₂O при температуре 130°С и продолжительности реакции 6 ч и соотношении [Ре]:[анизол]:[СС1₄]:[спирт]=1:100:500:500, выход алкиловых эфиров п-метоксибензойной кислоты достигает 82%, о-метоксибензойной кислоты составляет 40%.

Синтез проводят в атмосфере аргона.

В отсутствие катализатора и CCl₄ реакция не проходит.

Преимущества предлагаемого метода

1. Высокий выход целевых продуктов.

2. Селективность процесса.

3. Доступность и дешевизна исходных реагентов и катализатора.

4. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.

Предлагаемый способ поясняется примерами.

ПРИМЕР 1. Реакцию проводили в стеклянной объемом 17 мл при регулируемом нагреве ампуле объемом 10 мл, помещенной в микроавтоклав из нержавеющей стали. В ампулу под аргоном загрузили 0,005 мг (1 моль) железосодержащего катализатора FeBr₃, 0,2 мл (100 ммоль) анизола, 0,87 мл (500 ммоль) четыреххлористого углерода и 0,67 мл (500 ммоль) пропилового спирта. Запаянную ампулу поместили в автоклав, автоклав герметично закрыли и нагревали при 130°С в течение 6 часов с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав охлаждали до 20°С, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовали Na₂CO₃, кипятили в петролейном эфире в течение 10-15 минут и фильтровали через бумажный фильтр. Растворитель отгоняли, остаток перегоняли в вакууме.

ПРИМЕРЫ 2-25. Аналогично примеру 1. Результаты приведены в таблице 1.

Строение полученных соединений доказано методами ЯМР, масс-спектрометрии, а также сравнением с известными образцами и справочными данными.

Пропиловый эфир орто-метоксибензойной кислоты

Выход 40%. Т кип. 115-116°С/1,5 мм рт.ст. [Словарь органических соединений / Под ред. И. Хейльборна и Г.М. Бэнбери М., 1949. Т. 1, 160]). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 117.54 (С¹), 159.11 (С²), 112.02 (С³), 135.57 (С⁴), 120.83 (С⁵), 133.31 (С⁶), 55.94 (ОСН₃), 166.34 (СОО), 66.40 (CO₂CH₂CH₂CH₃), 22.16 (CO₂CH₂CH₂CH₃), 10.53 (CO₂CH₂CH₂CH₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 1.03 т (3Н, СН₃, J 6 Гц), 1.72-1.84 м (2Н, СН₂СН₂СН₃), 4.23-4.28 м (2Н, СН₂СН₂СН₃), 6.95-7.02 м (1Н, С⁵Н), 6.99-7.02 м (1Н, С³Н), 7.42-7.50 м (1Н, С⁴Н), 7.77-7.85 м (1Н, С⁶Н), 3.91 с (3Н, ОСН₃). Масс-спектр, m/z (I_отн(%)): 194 [М]⁺ (15), 165(2), 152(5), 135(100), 123(30), 105(25), 77(40), 64(7), 51(10).

Пропиловый эфир пара-метоксибензойной кислоты

Выход 78%. Т кип. 112-115°С/2 мм рт.ст. (Ткип. 176°С/45 мм рт.ст. [Словарь органических соединений / Под ред. И. Хейльборна и Г.М. Бэнбери М., 1949. Т. 1, 160]). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 122.9 (С¹), 131.54 (С^2,6), 113.55 (С^3.5), 163.50 (С⁴), 55.41 (ОСН₃), 166.46 (СОО), 66.24 (CO₂CH₂CH₂CH₃), 22.17 (CO₂CH₂CH₂CH₃), 10.54 (CO₂CH₂CH₂CH₃). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д.): 1.05 т (3Н, СН₃, J 7.6 Гц), 1.7-1.85 м (2Н, СН₂СН₂СН₃), 4.27 т (2Н, СН₂СН₂СН₃, 6.8 Гц), 6.93 д (2Н, С^3.5Н, J 8 Гц), 8.02 д (1Н, С⁴Н, J 8 Гц), 3.88 с (3Н, ОСН₃).

Масс-спектр, m/z (I_отн.(%)): 194 [М]⁺ (15), 165(2), 152 (50), 135(100), 107(10), 92 (15), 77 (20), 41(5).

Этиловый эфир орто-метоксибензойной кислоты

Выход 32%. Т кип. 135-136°С/10 мм рт.ст. ((Ткип. 246-248°С [Словарь органических соединений/ Под ред. И. Хейльборна и Г.М. Бэнбери М., 1949. Т. 1, 160]).

Масс-спектр, m/z (I_отн.(%)): 180 [М]⁺ (10), 165(2), 135(100), 133(45), 105(20), 77(45), 64(10), 51(10).

Этиловый эфир пара-метоксибензойной кислоты

Выход 68%. Т кип. 133-134°С/10 мм рт.ст. (Ткип. 263°С [Словарь органических соединений / под ред. И. Хейльборна и Г.М. Бэнбери М., 1949. Т. 1, 160])

Масс-спектр, m/z (I_отн.(%)): 180 [М]⁺ (30), 165(2), 152(15), 135(100), 107(10), 92(15), 77(20), 64(5).

Метиловый эфир орто-метоксибензойной кислоты

Выход 15%. Т кип. 126-128°С/10 мм рт.ст. (Ткип. 245-246°С [Словарь органических соединений/ Под ред. И.Хейльборна и Г.М. Бэнбери М., 1949. Т. 1, 160]).

Масс-спектр, m/z (I_отн.(%)): 166 [М]⁺ (25), 135(100), 120 (5), 92(15), 77(60), 51(20), 45(2).

Метиловый эфир пара-метоксибензойной кислоты

Выход 46%). Т кип. 123-124°С/10 мм рт.ст. (Ткип. 256°С [Словарь органических соединений/ Под ред. И. Хейльборна и Г.М. Бэнбери М., 1949. Т. 1, 160]).

Масс-спектр, m/z (I_отн..(%)): 166 [М]⁺ (30), 135(100), 107(15), 92(15), 77(25), 64(15).

Бутиловый эфир орто-метоксибензойной кислоты

Выход 12%. Т кип. 120-122° С/2 мм рт.ст. (Ткип. 112°С/1.2 мм рт.ст [G. Yohe // Transactions of the Illionis State Academy of Science. 1950, 43, 75-76].

Масс-спектр, m/z (I_oтн. (%)): 208 [M]⁺ (15), 152(10), 105 (25), 92(20), 77(40), 51(5), 41(10).

Бутиловый эфир пара-метоксибензойной кислоты

Выход 82%. Т кип. 122-124°С/2 мм рт.ст. (Ткип. 183°С/40 мм рт.ст [Словарь органических соединений / Под ред. И. Хейльборна и Г.М. Бэнбери М., 1949. Т. 1, 160]).

Масс-спектр, m/z (I_отн..(%)): 208 [М]⁺ (15), 152(90), 135(100), 107(15), 92(20), 77(25), 64(10), 41(10).

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения алкиловых эфиров метоксибензойных кислот, которые используются в качестве исходных соединений для получения лекарственных препаратов. Сущность способа заключается во взаимодействии анизола с четыреххлористым углеродом и спиртами (МеОН, EtOH, PrⁿOH, BuⁿOH) в присутствии катализатора, выбранного из ряда FeBr₃, FeCl₃*6H₂O, Fe₂CO₉, FeCl₃(бeзв), FeCl₂, FeBr₂, Fe(acac)₃, FeCl₂*4H₂O, Fe(OAc)₂, Fe(OAc)₂*4H₂O при 130°C в течение 4-8 ч при мольном соотношении [Fe]:[анизол]:[ССl₄]:[ROH]=1-10:100:100-1000:100-1000. Оптимальными для проведения реакции являются следующие соотношения катализатора и реагентов: [Fe]:[анизол]:[CCl₄]:[ROH]=10:100:1000:1000 при температуре 130°С в течение 6 ч. При температуре 130°С и продолжительности реакции 6 ч выход метиловых эфиров орто- и пара-метоксибензйной кислоты составляет 15% и 46%, этиловых - 32% и 68%, пропиловых - 23% и 78% и бутиловых 12 и 82%. 1 табл., 27 пр.

Способ получения алкиловых эфиров метоксибензойных кислот общей формулы

где R=Me, Et, Prⁿ, Buⁿ из анизола, отличающийся тем, что анизол подвергают взаимодействию с CCl₄ и алифатическими спиртами (МеОН, EtOH, PrⁿOH, BuⁿOH) в присутствии катализатора, выбранного из ряда FeBr₃, FeCl₃*6H₂O, Fe₂CO₉, FeCl₃(безв), FeCl₂, FeBr₂, Fe(acac)_3. FeCl₂*4H₂O, Fe(OAc)₂, Fe(OAc)₂*4H₂O, при мольном соотношении [Fe] : [анизол] : [CCl₄] : [ROH] = 1-10:100:100-1000:100-1000, при температуре 130°C в течение 4-8 ч в атмосфере аргона.