УПАКОВАННЫЙ ПРОДУКТ ТВЕРДОГО ПРЕПАРАТА, СОДЕРЖАЩЕГО 5-ГИДРОКСИ-1Н-ИМИДАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД ИЛИ ЕГО СОЛЬ, ИЛИ ЕГО ГИДРАТ Российский патент 2018 года по МПК A61J3/00 A61K31/4164 A61P35/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к упакованному продукту для стабильного хранения твердого препарата, содержащего 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соль, или его гидрат.

Предшествующий уровень техники

Так как 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид (далее называемый также как соединение А) или его соль, или его гидрат обладают сильным канцеростатическим действием, они являются медицинскими соединениями, полезными в качестве противораковых средств (патентный документ 1). В частности, он является противораковым средством, которое обладает выраженной эффективностью против солидных карцином, в отношении которых применение обычной химиотерапии затруднительно, и является высоко безопасным противораковым средством, которое проявляет меньше побочных реакций и, следовательно, является соединением, от которого ожидают клинического применения в широком диапазоне дозированных форм, таких как пероральное средство, инъекции, мазь и суппозитории. Дозированной формой, как правило, наиболее предпочитаемой пациентами, является таблетка (непатентный документ 1).

Соединение А легко изменяет цвет под воздействием кислорода, тепла, света и подобного, и когда его преобразовывают, например, в пероральные препараты, на него влияет воздействие совместно присутствующего эксципиента, что способствует проявлению дополнительного заметного изменения цвета (патентный документ 2).

К настоящему времени для предотвращения такого изменения цвета, касательно дизайна фармацевтического препарата, известен способ с использованием соединений серы (патентный документ 3). Кроме того, в качестве средства для профилактики изменения цвета соединения А известен способ совместного присутствия твердого препарата соединения А и обычно используемого поглотителя кислорода самоактивирующегося типа или агента, восстанавливающего или генерирующего газ диоксид углерода (патентный документ 2).

Ссылки предшествующего уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1: Японская патентная нерассмотренная заявка (Kokai) №53-32124

Патентный документ 2: Японская патентная нерассмотренная заявка (Kokai) №59-36624

Патентный документ 3: Японская патентная нерассмотренная заявка (Kokai) №57-80328

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Kenji Fukumuro, "Device for improving compliance 2", CLINICIAN, №405, p. 1020, 1991

Задачи, решаемые изобретением

Соединения серы, используемые для предотвращения изменения цвета, оказывают выраженный эффект, предотвращая изменение цвета соединения А, но препараты, в которых используют соединения серы, дают запах, свойственный соединениям серы, при приеме указанных препаратов, и такие соединения серы необязательно являются подходящими средствами для применения в твердых препаратах.

Кроме того, способ совместно присутствующего твердого препарата соединения А и обычно используемого поглотителя кислорода самоактивирующегося типа или агента, восстанавливающего и генерирующего газ диоксида углерода, не может обеспечить эффект предотвращения изменения цвета, требуемый для практического применения.

Следовательно, желателен стабильный упакованный продукт твердого препарата, содержащего соединение А или его соль, или его гидрат, в котором во время хранения подавляется изменение цвета в степени, приемлемой для практического применения.

Средства для достижения цели

В указанных обстоятельствах авторы настоящего изобретения обратили внимание на влагу, влияние которой на стабильность обычно не принималось во внимание, и неожиданно обнаружили, что влага влияла на изменение цвета в степени, эквивалентной или большей, чем кислород. Более того, авторы настоящего изобретения также обнаружили, что среди различных поглотителей кислорода, поглотитель кислорода на основе специфического механизма обладал эффектом предотвращения изменения цвета. Авторы настоящего изобретения дополнительно провели различные исследования и в результате получили стабильный упакованный продукт, содержащий соединение А или его соль, или его гидрат, в котором изменение цвета во время хранения подавлялось до уровня, приемлемого для практического применения.

Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает упакованный продукт твердого препарата, содержащего соединение А или его соль, или его гидрат, который содержит твердый препарат и регулирующее среду средство, упакованные вместе.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ стабилизации твердого препарата, содержащего соединение А или его соль, или его гидрат, включающий совместную упаковку твердого препарата и регулирующего среду средства.

[1] Упакованный продукт твердого препарата, содержащего соединение А или его соль, или его гидрат, который включает твердый препарат и регулирующее среду средство, упакованные вместе.

[2] Упакованный продукт твердого препарата согласно пункту [1], где регулирующим среду средством является влагопоглотитель, поглотитель кислорода, который проявляет функцию поглощения кислорода в сухой атмосфере, или поглотитель кислорода, обладающий как функцией поглощения кислорода, так и функцией влагопоглощения.

[3] Упакованный продукт твердого препарата согласно пункту [1], где регулирующим среду средством является влагопоглотитель.

[4] Упакованный продукт согласно пункту [2] или [3], где влагопоглотителем является силикагель.

[5] Упакованный продукт твердого препарата согласно пункту [3] или [4], где влагопоглотитель, который проявляет функцию поглощения кислорода в сухой атмосфере, упакован совместно дополнительно.

[6] Упакованный продукт твердого препарата согласно пункту [2] или [5], где поглотитель кислорода, который проявляет функцию поглощения кислорода в сухой атмосфере, представляет собой поглотитель кислорода, в котором окисляется ненасыщенная углерод-углеродная связь.

[7] Упакованный продукт твердого препарата согласно пункту [3] или [4], где поглотитель кислорода самоактивирующегося типа упакован совместно дополнительно.

[8] Способ стабилизации твердого препарата, содержащего соединение А или его соль, или его гидрат, включающий упаковку твердого препарата вместе с регулирующим среду средством.

[9] Способ стабилизации твердого препарата согласно пункту [8], где средством, регулирующим среду, является влагопоглотитель, поглотитель кислорода, который проявляет функцию поглощения кислорода в сухой атмосфере, или поглотитель кислорода, обладающий и функцией поглощения кислорода и функцией влагопоглощения.

[10] Способ стабилизации твердого препарата согласно пункту [8], где регулирующим среду средством является влагопоглотитель.

[11] Способ стабилизации твердого препарата согласно пункту [9] или [10], где влагопоглотителем является силикагель.

[12] Способ стабилизации твердого препарата согласно пункту [10] или [11], где вместе с ним дополнительно упаковывают поглотитель кислорода, который проявляет функцию поглощения кислорода в сухой атмосфере.

[13] Способ стабилизации твердого препарата согласно пункту [9] или [12], где поглотитель кислорода, который проявляет функцию поглощения кислорода в сухой атмосфере, представляет собой поглотитель кислорода, в котором окисляется ненасыщенная углерод-углеродная связь.

[14] Способ стабилизации твердого препарата согласно пункту [10] или [11], где вместе с ним дополнительно упаковывают поглотитель кислорода самоактивирующегося типа.

Эффект изобретения

Согласно настоящему изобретению становится возможным подавлять изменение окраски твердого препарата, содержащего соединение А или его соль, или его гидрат, во время хранения до уровня, приемлемого для практического применения, и следовательно, может быть обеспечен такой упакованный продукт, который проявляет превосходную стабильность при хранении.

Далее настоящее изобретение будет объяснено подробно.

Символ "%", используемый для настоящего изобретения, обозначает проценты по массе, если не указано иное. Диапазоны числовых значений, указанные с "до" в настоящем описании, означают диапазоны, включающие числовые значения, указанные до и после "до", как минимальное и максимальное значение, соответственно. В настоящем изобретении, когда в композиции присутствуют два или более типов веществ, соответствующих одному компоненту композиции, количество компонента означает общее количество двух или более типов веществ, присутствующих в композиции, если не указано иное.

Тогда как выражение "соединение А или его соль, или его гидрат", используемое в настоящем описании касательно соединения А (также касательно обозначения "5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида"), показывает по меньшей мере одно выбранное из группы, состоящей из соединения А, соли соединения А, гидрата соединения А и гидрата соли соединения А, если не указано иное, и выражение "содержащий соединение А или его соль, или его гидрат" означает содержание по меньшей мере одного выбранного из группы, состоящей из соединения А, соли соединения А, гидрата соединения А и гидрата соли соединения А, если особо не указано иное.

Термин "изменение цвета", используемый в настоящем описании, означает такое очевидное изменение белого цвета на цвет, отличный от белого цвета, или очевидное изменение цвета, отличного от белого цвета, на другой цвет, отличный от белого цвета.

Термин "уровень, приемлемый для практического применения", используемый в настоящем описании, означает что, например, когда оценивают цветовые различия (ΔЕ*) для поверхности твердого препарата до и после хранения в течение трех месяцев в условиях 40°С и относительной влажности 75% с использованием измерителя цветовых различий, цветовые различия (ΔЕ*) составляют не более чем 3. Кроме того, это также означает, что, например, когда цветовые различия (ΔЕ*) оценивают для поверхности твердого препарата до и после хранения в течение четырех недель в условиях 60°C с использованием измерителя цветовых различий, цветовые различия (ΔЕ*) составляют не более чем 3.

Соединение А или его соль, или его гидрат, используемые для настоящего изобретения, могут быть получены, например, способом, описанным в примере получения 1, приведенном ниже.

Термин "упаковка", используемый в настоящем описании, означает включение предмета (твердого препарата или твердого препарата, заключенного в проницаемый упаковочный контейнер) в контейнер, непроницаемый или трудно проницаемый для света, влаги или кислорода, предпочтительно упаковочный контейнер непроницаемый или трудно проницаемый для света, влаги или кислорода.

"Упакованный продукт" в отношении настоящего изобретения означает продукт, состоящий, по меньшей мере, из твердого препарата, содержащего 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соль, или его гидрат, и упаковочного контейнера, содержащего твердый препарат. "Упакованный продукт" также может быть описан как "упакованное изделие", "упакованный твердый препарат", "твердый препарат, заключенный в упаковочный контейнер" или подобные.

"Регулирующее среду средство" в отношении настоящего изобретения означает влагопоглотитель, поглотитель кислорода, который проявляет функцию поглощения кислорода в сухой атмосфере, или поглотитель кислорода, обладающий как функцией поглощения кислорода, так и функцией влагопоглощения.

"Влагопоглотитель", используемый в настоящем изобретении, особо не ограничен, пока он является влагопоглотителем, используемым для медицинского применения, и примеры включают, например, силикагель, хлорид кальция, гашеную известь, высушенный пластик (супер абсорбирующий полимер), кремнисто-глиноземную глину (аллофан), цеолит, "абсорбирующую влагу пленочную упаковку, образованную из пленки, обладающей свойствами абсорбировать влагу, состоящую из смолы с включениями синтетического цеолита", такую как MoistCatch (Kyodo Printing) и т.д. Предпочтительные примеры включают силикагель и цеолит, и более предпочтительные примеры включают силикагель.

"Поглотитель кислорода, который проявляет функцию поглощения кислорода в сухой атмосфере", используемый в настоящем описании, означает поглотитель кислорода, созданный для осуществления поглощения кислорода в сухой атмосфере, без какого-либо донора влаги. Примеры включают, например, "поглотитель кислорода, в котором окисляется ненасыщенная углерод-углеродная связь", такой как PharmaKeep KH (Mitsubishi Gas Chemical), "поглотитель кислорода, включающий композицию, абсорбирующую кислород", который включает композицию, содержащую жидкий углеводородный олигомер, имеющий в качестве основного компонента ненасыщенную группу, и средство, обеспечивающее абсорбцию кислорода, на носителе, "поглотитель кислорода, включающий в качестве основного компонента металл", который получают путем расположения переходного металла на носителе, и активации металла, "поглотитель кислорода, включающий активированный магний в качестве основного компонента", который получают путем расположения на носителе соединения магния и последующего восстановления соединения магния, "абсорбирующая кислород пленка, не требующая влаги для абсорбции кислорода и содержащая поглотитель кислорода типа оксид церия с высокой плотностью", такой как OxyCatch (Kyodo Printing) и т.д., и предпочтительные примеры включают "поглотитель кислорода, в котором окисляется ненасыщенная углерод-углеродная связь".

"Поглотитель кислорода, обладающий как функцией поглощения кислорода, так и функцией влагопоглощения" в отношении настоящего изобретения означает поглотитель кислорода, включающий поглотитель кислорода и влагопоглотитель, смешанные заранее, и примеры включают, например, "поглотитель кислорода, включающий поглотитель кислорода, в котором окисляется ненасыщенная углерод-углеродная связь, и силикагель, смешанные заранее", такой как PharmaKeep KD (Mitsubishi Gas Chemical).

"Поглотитель кислорода самоактивирующегося типа", относительно настоящего изобретения означает поглотитель кислорода, созданный таким образом, что влага, требуемая для восстановления, поступает от донора влаги, существующего в поглотителе кислорода, и примеры включают, например, Ageless ZP (Mitsubishi Gas Chemical) и т.д.

Поглотитель кислорода, который проявляет функцию поглощения кислорода в сухой атмосфере, и поглотитель кислорода самоактивирующегося типа предпочтительно упакованы вместе с влагопоглотителем.

Форма твердого препарата, содержащего соединение А или его соль, или его гидрат, особо не ограничена, и примеры включают, например, порошок, очищенные гранулы, гранулы, сухой сироп, капсулы и таблетки. Предпочтительные примеры включают гранулы (препарат, гранулированный в частицы для перорального применения, включающий очищенные гранулы, если особо не указано иное) и таблетки, и более предпочтительные примеры включают таблетки.

Примеры таблеток включают таблетки, не покрытые оболочкой, таблетки, покрытые сахаром, таблетки, покрытые пленкой, и т.д., и предпочтительные примеры включают таблетки, покрытые пленкой.

Любой тип твердого препарата может быть предпочтительно скомбинирован с произвольным регулирующим среду средством, выбранным из средств, приведенных выше.

Особенно предпочтительные примеры комбинации включают комбинацию таблеток или гранул и влагопоглотителя, поглотителя кислорода, который проявляет функцию поглощения кислорода в сухой атмосфере, или поглотителя кислорода, обладающего как функцией поглощения кислорода, так и функцией влагопоглощения.

Количество соединения А или его соли, или его гидрата, содержащееся в твердом препарате, используемом в настоящем изобретении, составляет от 1 до 99%.

Контейнер, непроницаемый для света, влаги или кислорода, используемый в настоящем изобретении, особо не ограничен, пока он может сохранять герметичное состояние, содержа твердый препарат. Примеры включают, например, стеклянную бутыль, алюминиевую банку, алюминиевый пакет, пакет или бутыль, сделанные из слоистого материала металлической фольги или металлизированного пластика и т.д.

Примеры контейнеров, трудно проницаемых для света, влаги или кислорода, используемые в настоящем изобретении, включают пластиковые упаковочные контейнеры, такие как полиэтиленовые бутыли и пакеты, сделанные из смоляной пленки и т.д.

Примеры упаковочного материала, который может быть использован для получения пластиковых упаковочных контейнеров, включают, например, полиэтилен высокой плотности, полиэтилен низкой плотности, полипропилен, полиэтилентерефталат, поливинилиденхлорид, поливинилхлорид, полихлортрифторэтилен, поливиниловый спирт, полиамид, слоистый материал полиэтилена-целлофана, смолу сополимера этилена-винилового спирта, полиакрилонитрил и т.д., и используют материал, состоящий из одного типа или их соответствующего слоистого материала.

Далее в настоящем описании применимость настоящего изобретения будет объяснена со ссылками на примеры получения, примеры и сравнительные примеры. Однако настоящее изобретение не ограничено указанными примерами.

Пример получения 1

(1) В атмосфере азота 2-аминомалонамид (30 г, Tateyama Kasei) и щавелевую кислоту (115 мг) добавляли к 2-пропанолу (600 мл), смесь нагревали до 82°С, и затем к смеси добавляли по каплям триэтилортоформиат (106 мл, чистота 99,5%, Nippoh Chemicals) в течение 10 минут. Затем реакционную смесь перемешивали при 84°С в течение 7 часов и 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до 57°С, и затем к реакционной смеси последовательно добавляли воду (30 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (24 мл). Реакционную смесь охлаждали до 5°С, и кристаллы собирали фильтрованием и промывали ацетоном (120 мл), с получением дигидрата гидрохлорида 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида в виде светло-желтых кристаллов (49 г).

(2) В атмосфере азота дигидрат гидрохлорида 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида (20,0 г) добавляли к 0,45 моль/л хлористоводородной кислоты (240 мл) и растворяли в ней путем нагревания смеси до 50°С. К полученному раствору по каплям добавляли раствор формиата натрия (14,3 г), растворенного в воде (40 мл), в течение 33 минут. Реакционную смесь охлаждали до 5°С, и кристаллы собирали фильтрованием, промывали смесью ацетона (20 мл) и воды (40 мл) и затем промывали ацетоном (60 мл), с получением 3/4 гидрата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида в виде бледно-желтых кристаллов (12,8 г).

Пример 1

(1) Получение белого твердого препарата

В качестве соединения А использовали 3/4 гидрат соединения А, полученный способом, аналогично описанному в примере получения 1.

К гидрату соединения А (442,52 г), измельченному с использованием штифтовой мельницы (ALPINE Microgrinder 630, Powrex), добавляли гидрат лактозы (27,88 г, Pharmatose 200 М, DMV-Fonterra Excipients), просеянный через сито 850 мкм, и добавляли кармеллозу кальция (44,82 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries). На полученную смесь распыляли водную дисперсию, содержащую легкую безводную кремниевую кислоту (16,80 г, Aerosil 200, Nippon Aerosil), диспергированную в растворе гидроксипропилцеллюлозы (16,79 г, HPC-L, Nippon Soda), растворенной в очищенной воде (302,50 г, Purified Water, Kozakai Pharmaceutical), и смесь гранулировали с использованием гранулятора в псевдоожиженном слое (FD-MP-01, Powrex) и сушили. Полученный высушенный порошок отбирали по размеру пропусканием его через 10 мм сито, с получением гранулированного порошка. К полученному гранулированному порошку добавляли стеарат магния (9,41 г стеарат магния, Merck), просеянный через 180 мкм сито, и смесь замешивали в V-образном миксере (Mixer Type S-5, Tsutsui Scientific Instruments, объем 3 л) при 30 об/мин в течение 30 минут, с получением смешанного порошка для получения таблеток. Полученный смешанный порошок преобразовывали в таблетки (давление таблетирования составляло около 10 кН, 20 об/мин) с использованием ротационной таблетировочной машины (НТ-Р18А, НАТА) с двумя пестиками с криволинейными поверхностями (12R×3R мм) для таблеток диаметром 8,5 мм, с получением округлых не покрытых оболочкой таблеток, имеющих массу 280 мг на таблетку. Не покрытые оболочкой таблетки покрывали оболочкой с помощью средства для покрытия оболочкой (Opadry 03А48081; композиция 60% гипромеллозы 2910, 20% талька и 20% оксида титана; Colorcon Japan) в количестве 12 мг на таблетку с использованием машины для покрытия оболочкой (DRC-200, Powrex) и затем подвергали глазированию путем добавления карнаубского воска (Polishing Wax 105, Freund Corporation) в количестве 54,70 мг на 364,77 г не покрытых оболочкой таблеток, с получением таблеток, покрытых пленочной оболочкой (диаметр около 8,6 мм; толщина около 4,3-4,7 мм; округлая форма).

(2) Получение упакованного продукта

Три таблетки, покрытые пленкой, полученные в (1), указанные выше, помещали в стеклянную бутыль, имеющую внутренний объем 50 мл, вместе с силикагелем (2 г, Silica Gel SB2gN, упакованный в саше, Marutani Chemical Plant&Engineering), бутыль закрывали пробкой и помещали в картонную коробку, с получением упакованного продукта.

Пример 2

Три покрытые пленочной оболочкой таблетки, полученные в примере 1 (1), помещали в стеклянную бутыль, имеющую внутренний объем 50 мл, вместе с одним саше силикагеля (2 г, Silica Gel SB2gN, упакованный в саше, Marutani Chemical Plant&Engineering) и одним саше Ageless Z-20PKC (Mitsubishi Gas Chemical), бутыль закрывали пробкой и помещали в бумажную коробку, с получением упакованного продукта.

Пример 3

Три покрытые пленочной оболочкой таблетки, полученные в примере 1 (1), помещали в стеклянную бутыль, имеющую внутренний объем 50 мл, вместе с одним саше PharmaKeep KH-20 (Mitsubishi Gas Chemical), бутыль закрывали пробкой и помещали в бумажную коробку, с получением упакованного продукта.

Пример 4

Три покрытые пленочной оболочкой таблетки, полученные в примере 1 (1), помещали в стеклянную бутыль, имеющую внутренний объем 50 мл, вместе с одним саше PharmaKeep KH-20 (Mitsubishi Gas Chemical), бутыль закрывали пробкой и помещали в бумажную коробку, с получением упакованного продукта.

Пример 5

Три покрытые пленочной оболочкой таблетки, полученные в примере 1 (1), помещали в стеклянную бутыль, имеющую внутренний объем 50 мл, вместе с одним саше силикагеля (2 г, Silica Gel SB2gN, упакованный в саше, Marutani Chemical Plant&Engineering) и одним саше PharmaKeep KH-20 (Mitsubishi Gas Chemical), бутыль закрывали пробкой и помещали в бумажную коробку, с получением упакованного продукта.

Пример 6

Три покрытые пленочной оболочкой таблетки, полученные в примере 1 (1), помещали в стеклянную бутыль, имеющую внутренний объем 20 мл, вместе с одним саше цеолита (1 г, MS Sanpo 1 г (F-9), Shin-etsu Kasei Kogyo, упакованный в саше), бутыль закрывали пробкой и помещали в бумажную коробку, с получением упакованного продукта.

Пример 7

(1) Получение белого твердого препарата

Гидрат соединения А получали способом, аналогично описанному в примере получения 1.

К гидрату соединения А (221,29 г), измельченному с использованием штифтовой мельницы (ALPINE Microgrinder 630, Powrex), добавляли гидрат лактозы (13,95 г, Pharmatose 200 М, DMV-Fonterra Experients), просеянный через 50 мкм сито, и кармеллозу кальция (22,40 г, ECG-505, Nichirin Chemical Industries). Водную дисперсию, содержащую легкую безводную кремниевую кислоту (18,03 г, Aerosil 200, Nippon Aerosil), диспергированную в растворе гидроксипропилцеллюлозы (18,00 г, HPC-L, Nippon Soda), растворенной в ион-обменной воде (324,32 г, G-20 В, ORGANO), отвешивали в количестве 168,04 г и распыляли на смесь, полученную выше, смесь гранулировали с использованием гранулятора в псевдоожиженном слое (FD-MP-01, Powrex) и сушили. К полученному гранулированному порошку (186,91 г) добавляли стеарат магния (3,83 г, стеарат магния, Merck), просеянный через 180 мкм сито, и смесь перемешивали в V-образном смесителе (Mixer Type S-5, Tsutsui Scientific Instruments, объем 3 л) при 30 об/мин в течение 30 минут, с получением смешанного порошка для получения таблеток. Полученный смешанный порошок преобразовывали в таблетки (давление таблетирования, около 10 кН; 20 об/мин) с использованием ротационной таблетировочной машины (НТ-Р18А, НАТА) с пестиком с двояковыпуклой поверхностью (12R×3R мм) для диаметра таблеток 8,5 мм, с получением округлых таблеток, не покрытых оболочкой, имеющих массу 280 мг на таблетку. Не покрытые оболочкой таблетки покрывали оболочкой (Opadry 03А48081; композиция, 60% гипромеллозы 2910, 20% тальк и 20% оксида титана; Colorcon Japan) в количестве 12 мг на таблетку с использованием машины для покрытия оболочкой (DRC-200, Powrex), и затем глазировали путем добавления карнаубского воска (Polishing Wax 105, Freund Corporation) в количестве 26,86 мг на 171,66 г покрытых оболочкой таблеток, с получением таблеток, покрытых пленкой (диаметр, около 8,6 мм; толщина, около 4,3-4,7 мм; округлой формы).

(2) Получение упакованного продукта

Три покрытых пленкой таблетки, полученные в (1), указанные выше, упаковывали РТР (температура горячей герметизации 150°С; давление горячей герметизации 45 Гц; время горячей герметизации 1,8 секунд) с использованием полуавтоматической упаковочной машины РТР (K200 LS, Daiwa Chemical Industry) с отлитым листом поливинилхлорида (номер продукта R-1T; толщина 225-275 мкм; размер 196±2 мм × 228±2 мм; расположение отлитых карманов 10×8; Daiwa Chemical Industry) и алюминиевой фольгой (материал, алюминий; толщина 10 на 22 мкм; размер 205±2 мм × 176±2 мм, Daiwa Chemical Industry). Один лист такого РТР-упакованного продукта (в одном листе содержалось 10 таблеток) и одно саше PharmaKeep KD-20 (Mitsubishi Gas Chemical) помещали в алюминиевый пакет (материал, алюминий, полиэтилентерефталат и полиэтилен; толщина 67-81 мкм; размер 85±2 мм × 250±2 мм; Daiwa Chemical Industry) и отверстие алюминиевого пакета закрывали горячей герметизацией (температура 150°С; время нагревания 2 секунды) с использованием запайщика пакетов (OPL-600-10, Fuji Impulse), с получением упакованного продукта.

Пример 8

(1) Получение очищенных гранул

Гидрат соединения А получали способом, аналогично описанному в примере получения 1.

Гидрат соединения А (10,608 г), просеянный через 500 мкм сито, и кукурузный крахмал (0,638 г, Cornstarch, Nihon Shokunin Kako) помещали в ступку и смешивали. Раствор кукурузного крахмала (2,0 г) и безводной лимонной кислоты (Anhydrous citric acid, Komatsuya Corporation), растворенные в ион-обменной воде (17,929 г, G-20B, ORGANO), отвешивали в количестве 1,344 г и к раствору добавляли ион-обменную воду (5,376 г), с получением вяжущего раствора. Смесь, содержащую гидрат соединения А, гранулировали с добавлением в ступку вяжущего раствора (6,72 г). Полученный гранулированный порошок сушили при 40°С в течение 2 часов и пропускали через 500 мкм сито, с получением очищенных гранул.

(2) Получение упакованного продукта

Полученные очищенные гранулы (1), указанные выше, делили и упаковывали в саше для очищенных гранул (материал, целлофан и полиэтилен) в количестве 1 г на саше с использованием запайщика пакетов (OPL-600-10, Fuji Impulse), с получением очищенных гранул, упакованных в саше. Одно саше упакованных в саше очищенных гранул и одно саше PharmaKeep KD-20 (Mitsubishi Gas Chemical) помещали в алюминиевый пакет (материал, алюминий, полиэтилентерефталат и полиэтилен; толщина 67-81 мкм; размер 85±2 мм × 250±2 мм; Daiwa Chemical Industry), и отверстие алюминиевого пакета закрывали термогерметизацией (температура 150°С; время нагревания 2 секунды) с использованием запайщика пакетов (OPL-600-10, Fuji Impulse), с получением упакованного продукта.

Сравнительный пример 1

Три таблетки, покрытые оболочкой, полученные в примере 1 (1), помещали в стеклянную бутыль, имеющую внутренний объем 50 мл, и бутыль закрывали пробкой и помещали в бумажную коробку, с получением упакованного продукта.

Сравнительный пример 2

Три таблетки, покрытые оболочкой, полученные в примере 1 (1), помещали в стеклянную бутыль, имеющую внутренний объем 50 мл, вместе с одним саше Ageless Z-20 PKC (Mitsubishi Gas Chemical), бутыль закрывали пробкой и помещали в бумажную коробку, с получением упакованного продукта.

Сравнительный пример 3

Одно саше упакованных в саше очищенных гранул, полученных в примере 8 (2), помещали в алюминиевый пакет (материал, алюминий, полиэтилентерефталат и полиэтилен; толщина, 67-81 мкм; размер, 85±2 мм × 250±2 мм; Daiwa Chemical Industry), отверстие алюминиевого пакета закрывали термогерметизацией (температура 150°С; время нагревания 2 секунды) с использованием запайщика пакетов (OPL-600-10, Fuji Impulse), и алюминиевый пакет помещали в бумажную коробку, с получением упакованного продукта.

Тестовый пример 1

Упакованные продукты примеров 1-5 и сравнительных примеров 1 и 2 хранили при 60°С в течение четырех недель.

В момент начала исследования и после хранения, L* (светлота), а также а* и b* (оттенок, насыщенность) поверхности таблетки, покрытой оболочкой, измеряли с использованием измерителя цветовых различий (SE2000; источник С-света; угол обзора, 2°; диаметр отверстий для таблеток, 6 мм; Nippon Denshoku Industries), и рассчитывали цветовые различия (ΔЕ*). Цветовые различия (ΔЕ*) рассчитывали из различий L*, а* и b* образцов, измеренных до и после теста согласно следующему уравнению:

ΔЕ*={(ΔL*)2+(Δа*)2+(Δb*)2}1/2

Результаты показаны в таблице 1.

Когда не использовали какого-либо влагопоглотителя и поглотителя кислорода (сравнительный пример 1), цветовые различия (ΔЕ*) составляли 3,48, и, следовательно, наблюдали изменение цвета таблетки. Кроме того, при совместном присутствии только поглотителя кислорода самоокисляющегося типа (сравнительный пример 2) цветовые различия (ΔЕ*) составляли 7,68, и следовательно, наблюдали заметное изменение цвета.

С другой стороны, при совместном присутствии влагопоглотителя (силикагель) (пример 1) и при совместном присутствии влагопоглотителя (силикагель) и поглотителя кислорода самоактивирующегося типа (Ageless Z-20PKC) (пример 2), цветовые различия (ΔЕ*) составляли 1,22 и 1,12, соответственно, следовательно, не наблюдали изменения цвета и имел место эффект предотвращения изменения цвета.

Кроме того, при совместном присутствии поглотителя кислорода, в котором окисляется ненасыщенная углерод-углеродная связь (PharmaKeep KH-20) (пример 3), цветовые различия (ΔЕ*) составили 2,01, следовательно, не наблюдали изменения цвета до такой степени, чтобы определить его невооруженным глазом, и имел место эффект подавления изменения цвета без использования какого-либо влагопоглотителя.

Более того, при совместном присутствии поглотителя кислорода (PharmaKeep KH-20), включающего поглотитель кислорода, в котором окисляется ненасыщенная углерод-углеродная связь, и силикагель, предварительно смешанных (пример 4), и при совместном присутствии влагопоглотителя (силикагель) и поглотителя кислорода, в котором окисляется ненасыщенная углерод-углеродная связь (PharmaKeep KH-20) (пример 5), цветовые различия (ΔЕ*) составляли 0,96 и 0,94, соответственно, и, таким образом, имел место эффект предотвращения заметного изменения цвета.

Тестовый пример 2

Упакованный продукт примера 6 хранили при 60°С в течение четырех недель.

Цветовые различия (ΔЕ*) поверхности таблетки, покрытой пленочной оболочкой, получали, как описано в тестовом примере 1.

В результате цветовые различия (ΔЕ*) составили 1,96.

После хранения в таблетках не наблюдали изменения цвета, и имел место эффект предотвращения изменения цвета.

Тестовый пример 3

Упакованный продукт примера 7 хранили в условиях 40°С и относительной влажности 7 5% в течение трех месяцев.

Цветовые различия (ΔЕ*) поверхности таблетки, покрытой пленочной оболочкой, получали, как описано в тестовом примере 1.

В результате цветовые различия (ΔЕ*) составили 1,17.

Не наблюдали изменения цвета таблеток после хранения.

Тестовый пример 4

Упакованные продукты примера 8 и сравнительного примера 3 хранили при 60°С в течение четырех недель.

Цветовые различия (ΔЕ*) очищенных гранул получали, как описано в тестовом примере 1.

В результате цветовые различия (ΔЕ*) составили 6,75 для продукта сравнительного примера 3 и, следовательно, наблюдали заметное изменение цвета очищенных гранул. С другой стороны, при совместном присутствии поглотителя кислорода (PharmaKeep KH-20), включающего поглотитель кислорода, в котором окисляется ненасыщенная углерод-углеродная связь, и силикагель, смешанные заранее (пример 8), цветовые различия (ΔЕ*) составили 2,51 и, следовательно, проявлялся заметный эффект предотвращения изменения цвета.

Промышленная применимость

Настоящее изобретение обеспечивает упакованный продукт твердого препарата, содержащего соединение А или его соль, или его гидрат, который проявляет достаточную стабильность при хранении, требуемую для практического применения твердого препарата, вследствие упаковки твердого препарата вместе с регулирующим среду средством.

Упакованный продукт по настоящему изобретению является полезным в качестве формы хранения твердого препарата, содержащего соединение А или его соль, в котором подавляется изменение цвета твердого препарата, и получают превосходную стабильность при хранении твердого препарата.

Изобретение относится к медицине, в частности к упакованному продукту твердого препарата, содержащего 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соль, или его гидрат и регулирующее среду средство, а также способу стабилизации твердого препарата. Упакованный продукт по настоящему изобретению характеризуется тем, что цветовые различия твердого препарата составляют не более 3, при оценке поверхности твердого препарата до и после хранения в течение 3 месяцев в условиях 40 °С и относительной влажности 75%, или при хранении в течение четырех недель при условии 60 °С. Осуществление изобретения позволяет получить упакованный продукт твердого препарата, содержащего 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соль или его гидрат, с превосходной стабильностью твердого препарата при хранении. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 15 прим.

1. Упакованный продукт твердого препарата, содержащего 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соль, или его гидрат, который включает твердый препарат и регулирующее среду средство, упакованные вместе, где регулирующим среду средством является

влагопоглотитель,

поглотитель кислорода, в котором окисляется ненасыщенная углерод-углеродная связь, или

поглотитель кислорода, обладающий как функцией поглощения кислорода, так и функцией влагопоглощения,

и цветовые различия твердого препарата составляют не более чем 3, когда оценивают цветовые различия для поверхности твердого препарата до и после хранения в течение трех месяцев в условиях 40°С и относительной влажности 75%, или когда цветовые различия оценивают для поверхности твердого препарата до и после хранения в течение четырех недель в условиях 60°С.

2. Упакованный продукт твердого препарата по п. 1, где регулирующим среду средством является поглотитель кислорода, обладающий как функцией поглощения кислорода, так и функцией влагопоглощения.

3. Упакованный продукт твердого препарата по п. 1, где регулирующим среду средством является силикагель.

4. Способ стабилизации твердого препарата, содержащего 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соль, или его гидрат, который включает упаковывание твердого препарата вместе с регулирующим среду средством, где регулирующим среду средством является

влагопоглотитель,

поглотитель кислорода, в котором окисляется ненасыщенная углерод-углеродная связь, или

поглотитель кислорода, обладающий как функцией поглощения кислорода, так и функцией влагопоглощения,

и цветовые различия твердого препарата составляют не более чем 3, когда оценивают цветовые различия для поверхности твердого препарата до и после хранения в течение трех месяцев в условиях 40°С и относительной влажности 75%, или когда цветовые различия оценивают для поверхности твердого препарата до и после хранения в течение четырех недель в условиях 60°С.

5. Способ стабилизации твердого препарата по п. 4, где регулирующим среду средством является поглотитель кислорода, обладающий как функцией поглощения кислорода, так и функцией влагопоглощения.

6. Способ стабилизации твердого препарата по п. 4, где регулирующим среду средством является силикагель.