СИСТЕМА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2018 года по МПК A61L33/00 B05D3/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение, в общем, относится к системам доставки лекарственного вещества, таким как, например, медицинские устройства, имплантируемые млекопитающим (например, коронарные стенты, протезы и т.д.), в частности к системе и способу для регулирования поверхностных характеристик такой системы доставки лекарственного вещества, например скорости высвобождения лекарственного вещества, связывания лекарственного вещества с поверхностью медицинского устройства, а также биореактивности. Кроме того, оно относится к поверхностной обработке посредством использования нейтрального кластерного пучка газов и/или нейтрального пучка мономеров, каждый из которых может быть получен из пучка кластерных ионов газа (GCIB).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Коронарный стент представляет собой имплантируемое медицинское устройство, используемое в сочетании с баллонной ангиопластикой. Баллонная ангиопластика - процедура для лечения коронарного атеросклероза. Баллонная ангиопластика поджимает сформировавшуюся бляшку к стенкам закупоренной артерии путем раздувания баллона на кончике катетера, введенного в артерию в ходе процедуры ангиопластики. К сожалению, реакция организма на эту процедуру часто включает в себя тромбоз или образование сгустков крови, а также образование рубцовой ткани или другие тканевые реакции, индуцированные травмой на участке лечения. Статистика показывает, что рестеноз или повторное сужение артерии рубцовой тканью после баллонной ангиопластики наблюдается почти у 35 процентов пролеченных пациентов только в течение первых шести месяцев после операции, вызывая у многих пациентов серьезные осложнения.

В настоящее время для снижения рестеноза кардиологи в ходе проведения баллонной ангиопластики часто помещают на участок закупоривания малые по размерам трубчатые устройства различной формы, такие как проволочная сетка, расширяемый металл, а также неподдающиеся деградации и биодеградируемые полимеры, называемые коронарным стентом. Это делается для того, чтобы стент работал в качестве каркаса, поддерживающего коронарную артерию в открытом состоянии после удаления баллона.

Однако использование коронарных стентов также приводит к серьезным осложнениям. Осложнения в виде коронарного рестеноза, связанные со стентированием, наблюдаются в 16-22 процентах всех случаев в течение шести месяцев после введения стента, при этом считается, что они вызваны рядом факторов, действующих поодиночке или в сочетании друг с другом. Тяжесть таких осложнений можно уменьшить с помощью различного типа лекарственных веществ, вводимых локально на участок имплантации стента. По причине существенных финансовых затрат, связанных с лечением осложнений, вызванных рестенозом, например катетеризацией, повторным стентированием, интенсивной терапией и т.д., снижение частоты развития рестеноза сэкономит деньги и уменьшит страдания пациентов.

Многочисленные исследования говорят о том, что современные популярные конструкции коронарных стентов функционально эквивалентны. Хотя применение коронарных стентов растет, преимущества их использования остаются сомнительными в определенных клинических ситуациях или при показаниях к применению, что связано с возможными осложнениями. Широко распространено мнение о том, что в процессе расширения стента случаются повреждения эндотелиальной выстилки кровеносного сосуда, запускающие реакцию заживления, которая приводит к реокклюзии артерии. Для борьбы с этим явлением на рынке появились стенты с нанесенным лекарственным покрытием, чтобы контролировать аномальный рост клеток, связанный с реакцией заживления. Эти лекарственные вещества обычно смешивают с жидким полимером и наносят на поверхность стента. Полимерное покрытие может включать в себя несколько слоев, таких как вышеупомянутый слой, содержащий лекарственное вещество, а также инкапсулирующий слой, не имеющий лекарственного вещества, способный помочь уменьшить начальное количество высвобождаемого лекарственного вещества под начальным воздействием жидкостей, после того как устройство имплантировано. Известно также дополнительное базовое полимерное покрытие, расположенное под слоем, несущим лекарственное вещество. Пример такой схемы, использованной на стентах из нержавеющей стали, включает в себя базовый слой Paralene C, а также смесь лекарственное вещество/полимер, включающую полиэтилен винилацетат (PEVA) и поли-н-бутилметакрилат (PBMA) в соотношении два к одному, вместе с непропитанным лекарственным веществом верхним слоем той же смеси PEVA и PBMA. Одно из используемых лекарственных веществ - Сиролимус, относительно новый иммунодепрессант, известный также под названием Рапамицин. Существует также несколько других комбинаций лекарственное вещество/полимер от ряда производителей.

В других областях применения лекарственные вещества наносят на изделия из чистого металла или на полимерные изделия, предназначенные для медицинских имплантатов (например, стентов), при этом адгезия лекарственного вещества к изделию улучшается путем GCIB-облучения. В еще одних областях применения лекарственные покрытия на изделиях, предназначенных для медицинских имплантатов (опять же, например, стентов), подвергаются GCIB-обработке для модификации поверхности лекарственного покрытия с целью образования барьерного слоя, создаваемого путем непосредственного преобразования тонкого поверхностного слоя самого лекарственного вещества, для задержки или иного благоприятного воздействия на характеристики элюирования лекарственного вещества при имплантации. В тех случаях, когда медицинское устройство, предназначенное для имплантации, состоит только из биосовместимых металлов и лекарственного покрытия, присоединенного или модифицированного GCIB-облучением, возможность полностью избежать использования полимера для соединения, закрепления или задержки элюирования лекарственного вещества имеет преимущества в плане улучшения результатов лечения. Это позволяет избежать случаев образования полимерных хлопьев, токсических явлений и других нежелательных побочных эффектов, связанных с использованием полимеров, создавая при этом эффективные препарат-элюирующие металлические имплантаты. Однако, как будет показано в настоящем описании, существуют некоторые недостатки использования GCIB-обработки поверхностей лекарственного вещества и/или полимера, которые данное изобретение позволяет избежать.

Ионам с давних времен отдается предпочтение в различных технологических операциях, поскольку их электрический заряд позволяет манипулировать ими с помощью электростатических и магнитных полей. Это делает технологию обработки весьма гибкой. Однако в некоторых областях применения заряд, от природы присущий любому иону (в том числе кластерным ионам газа в GCIB), может оказывать нежелательное воздействие на обрабатываемые поверхности. Пучок GCIB имеет важное преимущество над традиционными ионными пучками в том, что кластерный ион газа с единичным или малым множественным зарядом позволяет осуществлять перенос и контроль значительно большего массового потока (кластер может состоять из сотен или тысяч молекул) по сравнению с традиционным ионом (одиночным атомом, молекулой или фрагментом молекулы). В частности, в случае электроизоляционных материалов и материалов, обладающих высоким удельным электрическим сопротивлением, таких как поверхности многих лекарственных покрытий или многих полимеров, либо многих смесей лекарственное вещество-полимер, поверхности, обрабатываемые с использованием ионов, часто страдают от повреждений, индуцированных зарядом, вследствие резкой разрядки накопленных зарядов или создания в материале повреждающих напряжений, индуцированных электрическими полями (опять же вследствие накопленных зарядов). Во многих таких случаях пучки кластерных ионов газа имеют преимущество благодаря их относительно малому заряду на единицу массы, однако в отдельных случаях не могут устранить проблему зарядки мишени. Помимо этого, ионные пучки средней и высокой интенсивности тока могут страдать существенной дефокусировкой пучка, вызванной пространственным зарядом, что препятствует переносу хорошо сфокусированного пучка на большие расстояния. И снова, благодаря своему малому заряду на единицу массы по сравнению с традиционными ионными пучками GCIB-пучки имеют преимущество, но полностью не устраняют проблему переноса пространственного заряда.

Еще один пример нерешенных проблем или благоприятных возможностей связан с тем фактом, что хотя использование пучков нейтральных молекул или атомов приносит пользу в решении некоторых прикладных задач обработки поверхности и при переносе пучка, не имеющего пространственного заряда, в общем, нелегко и экономически нецелесообразно создавать интенсивные пучки нейтральных молекул или атомов, за исключением случая использования сопел, где величины энергии обычно составляют порядка нескольких миллиэлектронвольт на один атом или одну молекулу, что ограничивает возможности обработки. Во многих областях применения были бы полезны или необходимы нейтральные частицы, обладающие более высокой энергией, например, когда требуется разрушить поверхностные или подповерхностные связи на малой глубине, чтобы способствовать очистке, травлению, сглаживанию, осаждению, аморфизации или для получения эффектов из области химии поверхностных явлений. В таких случаях часто требуются величины энергии от около одного эВ до нескольких тысяч эВ на одну частицу. В настоящем описании раскрыты способы и устройство для образования таких Нейтральных пучков сначала путем формирования ускоренных заряженных GCIB, а затем нейтрализации или создания возможности нейтрализации, по меньшей мере, части пучка и разделения заряженной и незаряженной частей. Нейтральные пучки могут состоять из нейтральных кластеров газа, нейтральных мономеров или комбинации обоих. Хотя GCIB-обработка успешно применяется во многих областях практической деятельности, существует потребность ее применения в новых областях, особенно в отношении обработки лекарственных покрытий для образования препарат-эюлирующих медицинских устройств, которым GCIB или другие способы и устройства современного уровня техники удовлетворяют не полностью, и где ускоренные Нейтральные пучки могут давать более высокие результаты. Например, в ряде случаев, когда GCIB может создавать радикальное сглаживание на атомном уровне поверхности, изначально обладающей некоторой шероховатостью, окончательное сглаживание, которое может быть достигнуто, часто меньше необходимой степени гладкости, при этом в других случаях GCIB-обработка может приводить к огрублению относительно гладкой поверхности, вместо того чтобы ее дополнительно сгладить.

С учетом важности доставки лекарственного вещества in situ желательно иметь возможность контролировать скорость высвобождения лекарственного вещества из имплантируемого устройства, а также контролировать другие поверхностные характеристики среды для доставки лекарственного вещества, но при этом осуществлять такой контроль без ущерба для лекарственного вещества или любых изолирующих материалов либо материалов, обладающих высоким удельным электрическим сопротивлением, которые могут присутствовать в устройстве.

Таким образом, задача данного изобретения заключается в создании средства контроля поверхностных характеристик препарат-эюлирующего материала, используя технологию ускоренных Нейтральных пучков.

Дополнительная задача данного изобретения заключается в усовершенствовании функциональных характеристик известных механизмов высвобождения лекарственного вещества in situ, используя технологию ускоренных Нейтральных пучков.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Решение поставленных выше и других задач, а также преимущества настоящего изобретения достигаются с помощью изобретения, описанного ниже. Настоящее изобретение направлено на устройство доставки лекарственного вещества и способ его изготовления путем применения обработки нейтральным пучком лекарственных веществ, присоединенных к поверхности (в том числе поверхности медицинских устройств, предназначенных для хирургического имплантата), для изменения и замедления скорости, с которой лекарственные вещества высвобождаются из поверхности (например, путем элюирования, испарения или сублимации). В случае имплантируемых медицинских устройств с лекарственным покрытием механизм высвобождения обычно представляет собой механизм элюирования. Обработка нейтральным пучком обеспечивает лучшие результаты по сравнению с известными методами обработки.

Пучки обладающих высокой энергией обычных ионов, ускоренных электрически заряженных атомов или молекул широко применяются для образования переходов в полупроводниковых устройствах, для модификации поверхности путем напыления, а также для модификации свойств тонких пленок. В отличие от обычных ионов, кластерные ионы газа образуются из кластеров большого количества (обычно от сотен до тысяч при среднем значении в несколько тысяч) слабосвязанных атомов или молекул веществ, пребывающих в газообразном состоянии при нормальной температуре и нормальном давлении (обычно кислорода, азота или инертного газа, такого как, например, аргон, однако для генерирования кластерных ионов газа может использоваться любой конденсирующийся газ), при этом каждый кластер обладает общими одним или более электрическими зарядами, и которые совместно ускоряются посредством большой разности электрических потенциалов (порядка от около 3 кВ до около 70 кВ или более), чтобы обладать высокой совокупной энергией. После того как кластерные ионы газа образованы и получили ускорение, их зарядовые состояния могут изменяться или могут быть изменены (даже нейтрализованы) соударениями с другими кластерными ионами, другими нейтральными кластерами или остаточными частицами фонового газа, а значит, они могут разделяться или подвергаться фрагментации на более мелкие кластерные ионы или мономерные ионы и/или на нейтрализованные более мелкие кластеры и нейтрализованные мономеры, однако полученные в результате кластерные ионы, нейтральные кластеры, а также мономерные ионы и нейтральные мономеры стремятся сохранить относительно высокие скорости и энергии, являющиеся следствием разгона посредством высокой разности электрических потенциалов, при этом энергия получивших ускорение кластерных ионов газа распределена по фрагментам.

В настоящем описании термины "GCIB", "пучок кластерных ионов газа" и "кластерный ион газа" охватывают не только ионизированные пучки и ионы, но также ускоренные пучки и ионы, зарядовые состояния которых полностью или частично изменены (в том числе нейтрализованы) вслед за их ускорением. Термины "GCIB" и "пучок кластерных ионов газа" охватывают все пучки, содержащие ускоренные кластерные ионы газа, даже если они также могут содержать частицы, не объединенные в кластеры. В настоящем описании термин "Нейтральный пучок" следует понимать как пучок нейтральных кластеров газа и/или нейтральных мономеров, полученный из ускоренного пучка кластерных ионов газа, при этом ускорение является результатом ускорения пучка кластерных ионов газа. В настоящем описании термин "мономер" в равной степени относится как к одиночному атому, так и к одиночной молекуле. Термины "атом", "молекула" и "мономер" могут использоваться равноправно, при этом каждый из них относится к соответствующему мономеру, характерному для рассматриваемого газа (либо компоненту кластера, компоненту кластерного иона, либо атому или молекуле). Например, одноатомный газ, такой как аргон, может рассматриваться в терминах атомов, молекул или мономеров, при этом каждый из этих терминов означает одиночный атом. Аналогичным образом в случае двухатомного газа, такого как азот, он может рассматриваться в терминах атомов, молекул или мономеров, при этом каждый из этих терминов означает двухатомную молекулу. Помимо этого, молекулярный газ, такой как CO₂, может рассматриваться в терминах атомов, молекул или мономеров, при этом каждый из этих терминов означает трехатомную молекулу, и т.д. Такие условные обозначения используются для упрощения общего рассмотрения газов и газовых кластеров или кластерных ионов газа, вне зависимости от того, являются ли они одноатомными, двухатомными или молекулярными в их газообразной форме.

В настоящем описании термин "лекарственное вещество" следует понимать как лекарственный препарат или вещество, проявляющее активность в полезной форме, которое может высвобождаться или элюировать локально в окрестности имплантируемого медицинского устройства, чтобы способствовать имплантации (например, но не только, путем обеспечения смазки) устройства либо чтобы обеспечить (например, но не только, посредством биологической или биохимической активности) положительный медицинский или физиологический результат имплантации устройства. "Лекарственное вещество" не следует понимать как смесь лекарственного вещества с полимером, применяемым в целях связывания или обеспечения сцепления с лекарственным веществом, закрепляя лекарственное вещество на медицинском устройстве, или с целью образования барьерного слоя для контроля высвобождения или элюирования лекарственного вещества. Лекарственное вещество, модифицированное излучением пучка для повышения плотности, карбонизации или частичной карбонизации молекул лекарственного вещества, включено в понятие "лекарственное вещество".

В настоящем описании термин "элюирование" следует понимать как высвобождение, по меньшей мере, до некоторой степени растворимого лекарственного вещества из источника лекарственного вещества на медицинском устройстве или в отверстии в медицинском устройстве путем постепенного растворения лекарственного вещества в растворителе, обычно растворителе, представляющем собой текучую среду организма, встречающемся после имплантации медицинского устройства в организме субъекта. Во многих случаях растворимость лекарственного вещества достаточно высока, так что высвобождение лекарственного вещества в раствор происходит быстрее, чем требуется, что приводит к нежелательному сокращению времени действия лекарственного вещества после имплантации медицинского устройства. Скорость элюирования или скорость высвобождения лекарственного вещества может зависеть от многих факторов, например растворимости лекарственного вещества, или открытой площади поверхности между лекарственным веществом и растворителем, или смешивания лекарственного вещества с другими веществами для снижения растворимости. Однако барьерные или инкапсулирующие слои между лекарственным веществом и растворителем также могут изменять скорость элюирования или высвобождения лекарственного вещества. Часто требуется уменьшить скорость высвобождения путем элюирования, чтобы продлить терапевтическое воздействие на участке имплантации. Желательные скорости элюирования сами по себе известны специалистам в области техники медицинских устройств. Настоящее изобретение позволит им лучше управлять этими скоростями в данных устройствах. См., например, http://www.news-medical.net/health/Drug-Eluting-Stent-Design.aspx (duration of elution, продолжительность элюирования). В патенте США 3641237 представлены некоторые конкретные скорости элюирования лекарственного вещества. В работе Haery и др. "Drug-Eluting Stents: The beginning of the end of restenosis?", Cleveland Clinic Journal of Medicine, V71(10), (2004), содержатся некоторые подробности в отношении скоростей высвобождения лекарственных веществ для стентов на стр. 818, Col. 2, параграф 5.

Когда ускоренные кластерные ионы газа полностью диссоциировали и стали нейтральными, полученные нейтральные мономеры имеют энергию, приблизительно равную общей энергии первичного ускоренного кластерного иона газа, поделенную на число N_I мономеров, содержавших первичный кластерный ион газа в момент его ускорения. Такие диссоциированные нейтральные мономеры имеют энергию порядка от около 1 эВ до десятков или даже нескольких тысяч эВ, в зависимости от начальной энергии ускоренного кластерного иона газа, а также размера газового кластера в момент ускорения.

Пучки кластерных ионов газа генерируются и переносятся с целью облучения изделия согласно известным технологиям. В данной области техники известны различные виды держателей для удерживания объекта на пути GCIB для облучения и для манипулирования объектом, чтобы позволить облучить множество участков объекта. Нейтральные пучки могут генерироваться и переноситься с целью облучения изделия согласно технологиям, изложенным в настоящем описании.

В настоящем изобретении могут применяться способ и система для создания пучков высокой чистоты с целью получения из ускоренного пучка кластерных ионов газа ускоренного нейтрального газового кластера и/или предпочтительно пучка мономеров, который может использоваться для различного вида обработки поверхности и тонкого подповерхностного слоя материала и который может во многих областях применения показать более высокие результаты по сравнению с традиционной GCIB-обработкой. Это позволяет создавать хорошо сфокусированный, ускоренный, интенсивный пучок нейтральных мономеров, частицы которого обладают энергией в диапазоне от около 1 эВ до нескольких тысяч эВ. Это диапазон энергий, в котором до сих пор было нецелесообразно образовывать интенсивные нейтральные пучки, используя простые, относительно недорогостоящие устройства.

Данные ускоренные Нейтральные пучки генерируются сначала путем образования традиционного ускоренного GCIB, затем частичного или по существу полного его разложения с использованием способов и рабочих условий, не вносящих в пучок примесей, далее отделения оставшихся заряженных частей пучка от нейтральной части, после чего полученный ускоренный Нейтральный пучок используется для обработки изделия. В зависимости от степени диссоциации кластерных ионов газа созданный Нейтральный пучок может представлять собой смесь нейтральных газовых мономеров и газовых кластеров или может по существу состоять из полностью или почти полностью нейтральных газовых мономеров. Предпочтительно ускоренный Нейтральный пучок представляет собой полностью диссоциированный пучок нейтральных мономеров.

Преимущество Нейтральных пучков, создаваемых с использованием способов и устройства по данному изобретению, заключается в том, что их можно применять для обработки электроизолирующих материалов, не создавая повреждений в материале вследствие заряжения поверхности таких материалов зарядом, перенесенным пучком, как это обычно случается при использовании всех ионизированных пучков, в том числе GCIB. Например, в полупроводниках или других областях электроники ионы часто вносят свой вклад в повреждение или деструктивную зарядку тонких диэлектрических пленок, таких как оксидные, нитридные т.д. Использование Нейтральных пучков может позволить успешно провести обработку ионным пучком полимерных, диэлектрических и/или других электроизолирующих материалов либо материалов, обладающих высоким удельным электрическим сопротивлением, покрытий и пленок в других областях применения, где ионные пучки могут создавать нежелательные побочные эффекты, вызванные поверхностным зарядом или другими эффектами накопления заряда. В число примеров входят (но не ограничиваясь перечисленным) обработка антикоррозионных покрытий и радиационное сшивание и/или полимеризация органических пленок. В других примерах индуцированная Нейтральным пучком модификация полимерных или других диэлектрических материалов (например, стерилизация, сглаживание, улучшение биосовместимости поверхности, а также улучшение присоединения и/или управления скоростью элюирования лекарственных веществ) может позволить использовать такие материалы в медицинских устройствах для имплантации и/или других областях медицины/хирургии. В число других примеров входит обработка Нейтральным пучком стеклянного, полимерного и керамического лабораторного оборудования биологического назначения и/или поверхностей для взятия проб из окружающей среды, где такие пучки могут использоваться для улучшения поверхностных характеристик, таких как, например, шероховатость, гладкость, гидрофильность и биосовместимость.

Поскольку исходный GCIB, из которого с использованием способов и устройства по изобретению могут быть образованы ускоренные Нейтральные пучки, содержит ионы, его легко ускорить до требуемого уровня энергии, а также легко сфокусировать, используя традиционные технологии ионных пучков. После дальнейшей диссоциации и отделения заряженных ионов от нейтральных частиц частицы нейтрального пучка стремятся сохранить свои сфокусированные траектории и могут успешно переноситься на большие расстояния.

Когда нейтральные кластеры газа в струе ионизируются путем электронной бомбардировки, они нагреваются и/или возбуждаются. Это может приводить к последующему испарению мономеров из ионизированного газового кластера после ускорения, по мере того как он перемещается по траектории пучка. Кроме того, столкновения кластерных ионов газа с фоновыми молекулами газа в ионизаторе, ускорителе и на участках траектории пучка также нагревают и возбуждают кластерные ионы газа, что может приводить к дополнительному последующему выходу мономеров из кластерных ионов газа вслед за приданием ускорения. Когда эти механизмы выделения мономеров порождаются электронной бомбардировкой и/или столкновением с фоновыми газовыми молекулами (и/или другими газовыми кластерами) того же газа, из которого образован GCIB, пучку не передаются никакие примеси вследствие процессов диссоциации, приводящих к выделению мономеров.

Существуют другие механизмы, которые могут использоваться для диссоциации кластерных ионов газа (или порождения выделения мономеров из них) в GCIB без внесения примесей в пучок. Некоторые из таких механизмов могут также использоваться для диссоциации нейтральных газовых кластеров в нейтральном газовом кластерном пучке. Один из механизмов - лазерное облучение ионно-кластерного пучка с использованием лазерной энергии в инфракрасной или иной области спектра. Индуцированный лазером нагрев кластерных ионов в GCIB, находящемся под действием лазерного облучения, приводит к возбуждению и/или нагреву кластерных ионов газа и вызывает последующее выделение мономеров из пучка. Следующий механизм - прохождение пучка через термически нагреваемую трубку, при котором излучаемые фотоны соударяются с кластерными ионами газа в пучке. Индуцированный нагрев кластерных ионов газа с помощью излучаемой термической энергии в трубке приводит к возбуждению и/или нагреву кластерных ионов газа и вызывает последующее выделение мономеров из пучка. При использовании другого механизма пересечение пучка кластерных ионов газа струей того же газа или смеси, что и исходный газ, используемый при образовании GCIB (или другой газ, не вносящий примесей), приводит к столкновениям мономеров газа в струе газа с газовыми кластерами в ионном пучке, создавая возбуждение и/или нагрев кластерных ионов газа в пучке и последующее выделение мономеров из кластерных ионов газа. По причине зависимости исключительно от электронной бомбардировки в процессе начальной ионизации и/или столкновений (с другими кластерными ионами или фоновыми молекулами того же газа, что использован для образования GCIB) в пучке, и/или лазерного либо теплового излучения, и/или столкновений с поперечной струей газа, не вносящего примесей, предназначенных для порождения диссоциации и/или фрагментации, «загрязнения» пучка при столкновении с другими веществами не происходит.

Когда кластерная струя нейтрального газа из сопла проходит через область ионизации, где электроны направляются на ионизацию кластеров, кластер может оставаться в неионизированном состоянии или может приобрести зарядовое состояние, q, с одним или более зарядами (путем выноса электронов из кластера налетающим электроном). Режим работы ионизатора влияет на вероятность того, что газовый кластер приобретет определенное зарядовое состояние, при этом более интенсивный режим работы ионизатора приводит к увеличению вероятности достижения более высокого зарядового состояния. Более интенсивный режим работы ионизатора, приводящий к повышению эффективности ионизации, может быть следствием более плотного потока электронов и/или более высокой энергии (в определенных пределах) электронов. После того как газовый кластер ионизирован, он обычно выводится из ионизатора, будучи сфокусированным в пучок и ускоренным посредством прохождения через электрическое поле. Величина ускорения кластерного иона газа легко контролируется путем регулировки мощности ускоряющего электрического поля. Типовые инструменты коммерческого назначения для GCIB-обработки обычно обеспечивают кластерные ионы газа, ускоряемые электрическим полем, имеющим регулируемый ускоряющий потенциал, V_Acc, составляющий, например, от около 1 кВ до 70 кВ (но не ограничиваясь этим диапазоном - V_Acc до 200 кВ или даже более также возможен). Таким образом, однозарядный кластерный ион газа достигает уровня энергии в диапазоне от 1 до 70 кэВ (или более, если используется больший V_Acc), а многозарядный кластерный ион газа (например, но не ограничиваясь указанным, имеющий зарядовое состояние q=3) достигает уровня энергии в диапазоне от 3 до 210 кэВ (или более для более высокого V_Acc). Для других зарядовых состояний кластерного иона газа и потенциалов ускорения энергия ускоренного потока на один кластер составляет qV_AcceV. Для заданного ионизатора с заданной эффективностью ионизации распределение зарядовых состояний кластерных ионов газа составит от нуля (неионизированное состояние) до более высоких значений, например 6 (и даже более, если эффективность ионизатора выше), при этом наиболее вероятные и средние значения распределения зарядовых состояний также увеличатся с повышением эффективности ионизатора (более плотный поток электронов и/или более высокая энергия). Повышение эффективности ионизатора также приводит к увеличению количества кластерных ионов газа, образуемых в ионизаторе. Во многих случаях производительность GCIB-обработки возрастает, когда работа ионизатора с более высокой эффективностью приводит к увеличению тока GCIB. Недостатком такой технологии является то, что многозарядные состояния, которые могут присутствовать в кластерных ионах газа средних размеров, могут усиливать формирование воронок и/или шероховатых границ раздела этими ионами, при этом часто такие эффекты противоречат целям обработки. Таким образом, для многих предписаний GCIB-поверхностной обработки выбор рабочих параметров ионизатора должен учитывать не только достижение максимального увеличения тока пучка. При проведении некоторых технологических операций может применяться "модуль давления" (см. патент США 7060989, Swenson и др.), чтобы позволить ионизатору работать с высокой эффективностью ионизации, получая при этом приемлемые результаты обработки пучком благодаря уменьшению энергии пучка путем столкновений в "модуле давления", работающем под повышенным давлением.

В настоящем изобретении работа ионизатора с высокой эффективностью не приводит к недостаткам - в действительности такая работа в ряде случаев предпочтительна. Когда ионизатор работает с высокой эффективностью, может существовать широкий диапазон зарядовых состояний в кластерных ионах газа, продуцируемых ионизатором. Это приводит к образованию широкого диапазона скоростей в кластерных ионах газа в области выделения между ионизатором и ускоряющим электродам, а также дальше по ходу пучка. Это может приводить к увеличению частоты столкновений между кластерными ионами газа и среди них в пучке, что, в общем, приводит к более высокой степени фрагментации наибольших по размеру кластерных ионов газа. Такая фрагментация может приводить к перераспределению размеров кластеров в пучке, сдвигая их в сторону меньших размеров кластеров. Эти фрагменты кластеров сохраняют энергию пропорционально их новому размеру (N), снижая, таким образом, свой энергетический уровень, но по существу сохраняя при этом увеличенную скорость первоначального нефрагментированного кластерного иона газа. Изменение энергии при сохранении скорости после столкновений экспериментально подтверждено (см., например, Toyoda N. и др. "Cluster size dependence on energy and velocity distribution of gas cluster ions after collisions with residual gas, «Nucl. Instr. & Meth. in Phys. Research» B 257 (2007), стр. 662-665).Фрагментация может также приводить к перераспределению зарядов во фрагментах кластеров. Возможно появление некоторых незаряженных фрагментов, при этом многозарядные кластерные ионы газа могут распадаться на несколько заряженных кластерных ионов газа и, возможно, некоторые незаряженные фрагменты. Авторами изобретения установлено, что построение фокусирующих полей в ионизаторе и области выделения может увеличить фокусировку более мелких кластерных ионов газа и мономерных ионов для повышения вероятности столкновения с более крупными кластерными ионами газа в области выделения пучка и дальше по ходу пучка, тем самым внося свой вклад в диссоциацию и/или фрагментацию кластерных ионов газа.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения давление фонового газа в ионизаторе, области ускорения и на траектории пучка при необходимости может быть приспособлено для принятия более высокого значения, чем то, что обычно используется для качественной передачи GCIB. Это может приводить к дополнительному выделению мономеров из кластерных ионов газа (сверх того, что получают в результате нагрева и/или возбуждения после начального события ионизации газового кластера). Давление может быть отрегулировано так, что кластерные ионы газа будут иметь достаточно короткий средний свободный пробег и достаточно длинную траекторию пролета между ионизатором и изделием, чтобы совершить множество столкновений с молекулами фонового газа.

Для однородного кластерного иона газа, содержащего N мономеров и имеющего зарядовое состояние, равное q, который получил ускорение при разности потенциалов электрического поля V_Acc вольт, энергия кластера составит приблизительно qV_Acc/N_I эВ на один мономер, где N_I - число мономеров в кластерном ионе в момент ускорения. За исключением мельчайших кластерных ионов газа столкновение такого иона с мономером фонового газа, того же, что и исходный газ кластера, приведет к дополнительному внесению приблизительно qV_Acc/N_I эВ в кластерный ион газа. Эта энергия относительно мала по сравнению с общей энергией кластерного иона газа (qV_Acc) и обычно приводит к возбуждению или нагреву кластера и последующему выделению мономеров из кластера. Можно думать, что такие столкновения более крупных кластеров с фоновым газом редко приводят к фрагментации кластера, а скорее его нагревают и/или возбуждают, чтобы вызвать выделение мономеров путем испарение или благодаря схожим механизмам. Вне зависимости от источника возбуждения, приводящего к выделению мономера или мономеров из кластерного иона газа, выделенные мономеры имеют приблизительно одинаковую энергию на одну частицу, составляющую qV_Acc/N_I эВ, и сохраняют приблизительно ту же скорость и траекторию, что и кластерный ион газа, из которого они выделились. Когда происходят такие выделения мономеров из кластерного иона газа, будь то в результате возбуждения или нагрева вследствие начального события ионизации, столкновения или радиационного нагрева, заряд с высокой степенью вероятности сохраняется у большего остаточного кластерного иона газа. Таким образом, в результате последовательности выделений мономеров большой кластерный ион газа может быть уменьшен до облака совместно перемещающихся мономеров, возможно вместе с меньшим по размеру остаточным кластерным ионом газа (или, вероятно, несколькими, если также имела место фрагментация). Все совместно перемещающиеся мономеры, следующие по исходной траектории пучка, имеют приблизительно ту же скорость, что и первичный кластерный ион газа, при этом энергия каждого из них составляет приблизительно qV_Acc/N_I эВ. Что же касается малых кластерных ионов газа, энергия столкновения с мономером фонового газа, вероятно, приведет к полной бурно протекающей диссоциации малого газового кластера, при этом неясно, будут ли полученные в этих случаях мономеры продолжать движение вместе с пучком или будут выведены из пучка.

До того как GCIB достигает изделия, оставшиеся заряженные частицы (кластерные ионы газа, в частности кластерные ионы газа малого и среднего размера, и некоторые заряженные мономеры, но также и любые оставшиеся большие кластерные ионы газа) в пучке отделяются от нейтральной части пучка, оставляя лишь Нейтральный пучок для обработки изделия.

Обычно доля энергии компонентов нейтрального пучка относительно энергии всего пучка (заряженного плюс нейтрального), доставляемого к обрабатываемой мишени, лежит в диапазоне от около 5% до 95%, так что с помощью способов разделения и устройства по настоящему изобретению имеется возможность доставить эту часть кинетической энергии всего ускоренного заряженного пучка к мишени в виде Нейтрального пучка.

Диссоциации кластерных ионов газа и, таким образом, созданию высокой энергии пучка нейтральных мономеров способствует следующее. 1) Работа при повышенных ускоряющих напряжениях. Это увеличивает соотношение qV_Acc/N для любого заданного размера кластера. 2) Работа при высокой эффективности ионизатора. Это увеличивает соотношение qV_Acc/N для любого заданного размера кластера путем увеличения q, а также увеличивает столкновения кластерных ионов с кластерными ионами в области выделения в силу различий в зарядовых состояниях кластеров. 3) Работа при высоком давлении в ионизаторе, области ускорения или на траектории пучка либо работа с использованием газовой струи, пересекающей пучок, или удлиненной траектории пучка, что повышает вероятность столкновений с фоновым газом для кластерного иона газа любого заданного размера. 4) Работа с использованием лазерного облучения или теплового радиационного нагрева пучка, что непосредственно способствует выделению мономеров из кластерных ионов газа. 5) Работа с использованием более интенсивного потока газа из сопла, что увеличивает перенос газа, кластерного или, возможно, некластерного, на траекторию GCIB, что увеличивает столкновения, приводящие к большему выделению мономеров.

Замеры Нейтрального пучка не могут проводиться с помощью современных измерений, подходящих для пучков кластерных ионов газа. При облучении изделия Нейтральным пучком дозиметрические измерения проводятся с помощью датчика мощности Нейтрального пучка. Датчик Нейтрального пучка представляет собой тепловой датчик, улавливающий пучок (или возможно известный образец пучка). Скорость повышения температуры датчика связана с потоком энергии вследствие облучения датчика энергетическим пучком. Тепловые измерения должны проводиться в ограниченном диапазоне температур датчика, чтобы избежать погрешностей вследствие вторичного теплового излучения энергии, попадающей на датчик. В случае GCIB-обработки мощность пучка (в ватах) равна току пучка (в амперах), умноженному на V_Acc, т.е. ускоряющее напряжение пучка. Если изделие облучается GCIB в течение некоторого отрезка времени (в секундах), энергия (в джоулях), полученная изделием, является произведением мощности пучка на время облучения. Эффект обработки таким пучком, когда он обрабатывает протяженную область, распределяется по площади (например, в см²). Для ионных пучков традиционно принято определять «дозу обработки» в терминах излученных ионов/см², при этом ионы имеют в момент ускорения или известное, или предполагаемое среднее зарядовое состояние, q, и ускорение посредством разности потенциалов V_Acc вольт, так что каждый ион обладает энергией qV_Acc эВ (эВ составляет приблизительно 1,6×10^-19 джоуля). Таким образом «доза» ионного пучка для среднего зарядового состояния, q, ускоренного V_Acc, выраженная в ионах/см², соответствует легко рассчитываемой величине энергии, выражаемой в джоулях/см². Для ускоренного Нейтрального пучка, полученного из ускоренного GCIB, используемого в настоящем изобретении, величина q в момент ускорения и величина V_Acc будут одинаковыми как для заряженных, так и незаряженных (созданных позже и отделенных) фракций пучка. Мощность двух (нейтральной и заряженной) частей GCIB разделятся пропорционально массе каждой части пучка. Таким образом, для ускоренного Нейтрального пучка по изобретению, если равные площади облучаются в течение равного времени, величина энергии (в джоулях/см²), сообщенная Нейтральным пучком, всегда будет меньше величины энергии, сообщенной полным GCIB. Используя тепловой датчик для измерения мощности полного GCIB P_G и мощности Нейтрального пучка P_N (которая обычно составляет около 5%-95% от мощности полного GCIB), можно рассчитать поправочный коэффициент для использования в дозиметрических измерениях обработки Нейтральным пучком. Если P_N составляет aP_G, то поправочный коэффициент k=1/a. Таким образом, если изделие подвергается обработке с использованием Нейтрального пучка, полученного из GCIB, в течение отрезка времени, в k раз превышающего продолжительность обработки при полном GCIB (включающем в себя заряженные и нейтральные части пучка) для достижения величины D ионов/см², тогда величины энергии, сообщенные изделию Нейтральным пучком и полным GCIB, будут равны (хотя результаты могут различаться в силу качественных различий результатов обработки, вызванных различиями размеров частиц в этих двух пучках). В настоящем описании «дозу обработки» Нейтральным пучком, скорректированную таким образом, иногда будем называть величиной энергии/см², эквивалентной величине D ионов/см².

Использование Нейтрального пучка, полученного из пучка кластерных ионов газа, в сочетании с датчиком тепловой энергии для дозиметрических измерений во многих случаях имеет преимущества по сравнению с использованием полного пучка кластерных ионов газа или отсеченной или отклоненной его части, которая неизбежно содержит смесь кластерных ионов газа и нейтральных кластеров газа и/или нейтральных мономеров и которая традиционно замеряется для проведения дозиметрических измерений, используя измерение тока пучка. Некоторые преимущества заключаются в следующем.

1) Дозиметрические измерения могут быть более точными в случае использования Нейтрального пучка с применением теплового датчика для дозиметрических измерений, поскольку измеряется общая энергия пучка. При использовании GCIB с применением традиционного измерения тока пучка для дозиметрических измерений измеряется и практически используется только вклад ионизированной части пучка для дозиметрических измерений. Временные и переналадочные изменения рабочих условий GCIB устройства могут приводить к изменению доли нейтральных мономеров и нейтральных кластеров в GCIB. Эти изменения могут вызывать изменение параметров обработки, которые сложнее контролировать, если дозиметрические измерения выполняются путем измерения тока пучка.

2) Используя Нейтральный пучок, можно обрабатывать любой материал, в том числе материалы с высокой изоляционной способностью и другие материалы, которые могут повреждаться вследствие внесения электрического заряда, не прибегая к необходимости обеспечения источника электронов, нейтрализующих мишень, чтобы не допустить накопления заряда на изделии вследствие переноса заряда на изделие ионизированным пучком. При применении традиционного GCIB нейтрализация мишени редко выполняется идеально, при этом источник нейтрализующих электронов часто сам по себе создает проблемы, такие как нагрев изделия, внесение примесей, вызванных испарением или напылением в источнике электронов, и т.д. Поскольку Нейтральный пучок не переносит заряд на изделие, такие проблемы становятся менее острыми.

3) Нет необходимости в дополнительном устройстве, таком как высокомощный магнит с большой апертурой, для отделения мономерных ионов высокой энергии от Нейтрального пучка. В случае традиционного GCIB риск переноса на изделие мономерных ионов высокой энергии (и других малых кластерных ионов), где они проникают в изделие, нанося глубокие повреждения, велик, при этом обычно требуется дорогостоящий магнитный фильтр, чтобы отделить такие частицы от пучка. Если использовать устройство для создания Нейтрального пучка по изобретению, отделение всех ионов от пучка для образования Нейтрального пучка по определению устраняет все мономерные ионы.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предложена система доставки лекарственного вещества, содержащая: медицинское устройство, имеющее по меньшей мере одну поверхностную область; а также слой лекарственного вещества, образованный по меньшей мере на одной поверхностной области, при этом в состав слоя лекарственного вещества входят осажденное лекарственное вещество по меньшей мере на одной поверхностной области, а также карбонизированный или уплотненный слой, образованный из осажденного лекарственного вещества путем облучения наружной поверхности осажденного лекарственного вещества, при этом карбонизированный или уплотненный слой не проникает сквозь осажденное лекарственное вещество и выполнен с возможностью высвобождения лекарственного вещества из осажденного лекарственного вещества с заданной скоростью.

По меньшей мере одна поверхностная область может представлять собой предварительно наложенный слой лекарственного вещества. Осажденное лекарственное вещество может быть инкапсулировано между карбонизированным или уплотненным слоем и по меньшей мере одной поверхностной областью. Осажденное лекарственное вещество может не включать в себя какие-либо полимеры. Медицинское устройство может представлять собой имплантируемое медицинское устройство. Облучение может представлять собой облучение пучком кластерных ионов газа. Облучение может представлять собой облучение Нейтральным пучком, полученным из пучка кластерных ионов газа. Система доставки лекарственного вещества может дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный слой лекарственного вещества, образованный на первом упомянутом слое лекарственного вещества, при этом в состав дополнительного слоя лекарственного вещества входят дополнительное осажденное лекарственное вещество, а также дополнительный карбонизированный или уплотненный слой, образованный из дополнительного осажденного лекарственного вещества путем облучения наружной поверхности дополнительного осажденного лекарственного вещества.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ обеспечения системы доставки лекарственного вещества, содержащий этапы: обеспечения медицинского устройства, имеющего по меньшей мере одну поверхностную область; осаждения слоя лекарственного вещества по меньшей мере на одной поверхностной области; а также образования карбонизированного или уплотненного слоя на наружной поверхности лекарственного вещества путем облучения наружной поверхности слоя лекарственного вещества, при этом барьерный слой не проникает в слой лекарственного вещества и выполнен с возможностью высвобождения лекарственного вещества из слоя лекарственного вещества с заданной скоростью.

Способ может дополнительно содержать этапы осаждения по меньшей мере одного дополнительного слоя лекарственного вещества на первом упомянутом карбонизированном или уплотненном слое, а также образования дополнительного карбонизированного или уплотненного слоя на наружной поверхности, по меньшей мере, одного дополнительного слоя лекарственного вещества путем облучения наружной поверхности по меньшей мере одного дополнительного слоя лекарственного вещества. Этап осаждения может включать в себя использование лекарственных веществ, не содержащих какого-либо полимерного материала. По меньшей мере одна поверхностная область может представлять собой предварительно наложенный слой лекарственного вещества. На этапе образования может выполняться инкапсуляция слоя лекарственного вещества. При облучении может использоваться пучок кластерных ионов газа. При облучении может использоваться Нейтральный пучок, полученный из пучка кластерных ионов газа.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Для лучшего понимания настоящего изобретения, а также дополнительных его объектов приводятся ссылки на прилагаемые чертежи, где

на Фиг. 1 показан схематичный вид системы обработки пучком кластерных ионов газа, использованной для применения на практике способа по настоящему изобретению;

на Фиг. 2 показан покомпонентный вид части системы обработки пучком кластерных ионов газа, представленной на Фиг. 1, где показан держатель изделия;

на Фиг. 3 показано изображение в атомно-силовом микроскопе поверхности коронарного стента до GCIB-обработки;

на Фиг. 4 показано изображение в атомно-силовом микроскопе поверхности коронарного стента после GCIB-обработки;

на Фиг. 5A-5H показана поверхностная область медицинского устройства на различных этапах образования системы доставки лекарственного вещества согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения;

на Фиг. 6A-6C показаны альтернативные варианты осуществления конструкции для доставки лекарственного вещества согласно настоящему изобретению;

на Фиг. 7 показано сечение системы доставки лекарственного вещества до обработки согласно настоящему изобретению;

на Фиг. 8 показано сечение системы доставки лекарственного вещества, представленной на Фиг. 5, в процессе обработки пучком кластерных ионов газа, выполняемой согласно настоящему изобретению;

на Фиг. 9 схематично показаны элементы устройства 1100 GCIB-обработки, предназначенного для обработки изделия с использованием GCIB;

на Фиг. 10 схематично показаны элементы другого устройства 1200 GCIB-обработки, предназначенного для обработки изделия с использованием GCIB, в котором применяется сканирование ионным лучком;

на Фиг. 11 схематично показано устройство 1300 обработки Нейтральным пучком согласно одному варианту осуществления изобретения, в котором использованы электростатические отклоняющие пластины для разделения заряженных и незаряженных пучков;

на Фиг. 12 схематично показано устройство 1400 обработки Нейтральным пучком согласно одному варианту осуществления изобретения, в котором использован тепловой датчик для измерения Нейтрального пучка;

на Фиг. 13A, 13B, 13C и 13D приведены результаты обработки, показывающие, что в случае металлической пленки обработка нейтральным компонентом пучка позволяет получить более высокое качество сглаживания пленки по сравнению с обработкой, выполняемой либо полным GCIB, либо заряженным компонентом пучка;

на Фиг. 14A и 14B показаны сравнительные характеристики лекарственного покрытия на кобальт-хромовом образце, представляющем препарат-элюирующее медицинское устройство, при этом обработка Нейтральным пучком позволяет получить более высокий результат сглаживания пленки по сравнению с обработкой полным GCIB.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

В последующем описании для простоты ссылочные позиции, ранее использованные на чертежах, могут приводиться на последующих чертежах без дополнительных пояснений. Аналогичным образом объекты, рассмотренные в отношении приведенных ранее чертежей, могут приводиться на последующих чертежах без ссылочных позиций или дополнительных описаний. В этих случаях объекты, имеющие одинаковые ссылочные позиции, представляют собой схожие объекты и имеют ранее описанные признаки и функции, при этом иллюстрация объектов, ссылочные позиции которых отсутствуют на рассматриваемом чертеже, относится к схожим объектам, имеющим те же функции, что и схожие объекты, показанные на ранее приведенных чертежах, имеющих ссылочные позиции.

В одном варианте осуществления изобретения Нейтральный пучок, полученный из ускоренного пучка кластерных ионов газа, применяется для обработки изоляционных (и других чувствительных) поверхностей.

Пучки ионов высокой энергии, электрически заряженных атомов или молекул, ускоренных высоким напряжением в вакууме, широко используются для образования переходов в полупроводниковых устройствах с целью сглаживания поверхности путем напыления, а также для улучшения свойств тонких полупроводниковых пленок. В настоящем изобретении такие же пучки ионов высокой энергии применяются для изменения поверхностных характеристик препарат-элюирующих медицинских устройств, таких как коронарные стенты, тем самым улучшая характеристики доставки лекарственного вещества и биосовместимость таких систем доставки лекарственного вещества.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используется обработка пучком кластерных ионов газа (GCIB). Кластерные ионы газа образованы большим числом слабосвязанных атомов или молекул, обладающих общими электрическими зарядами и совместно ускоренных высокими напряжениями, чтобы приобрести высокую общую энергию. Кластерные ионы при ударе распадаются, при этом общая энергия кластера распределяется между составляющими атомами. Вследствие этого распределения энергии атомы по отдельности обладают значительно меньшей энергией, чем в случае обычных ионов или ионов, не собранных в кластеры, в результате чего атомы проникают на значительно меньшую глубину. Поверхностные эффекты напыления на несколько порядков превосходят соответствующие эффекты, создаваемые обычными ионами, тем самым создавая возможность проявления важных поверхностных эффектов на микроуровне, которые не проявились бы иначе.

Идея GCIB-обработки появилась лишь в последнее десятилетие. Использование GCIB для сухого травления, очистки и сглаживания материалов известно в данной области техники и описано, например, Deguchi, и др. в патенте США № 5814194, "Substrate Surface Treatment Method", 1998 г. Поскольку ионизированные кластеры, содержащие порядка нескольких тысяч атомов или молекул газа, могут быть образованы и ускорены до средних уровней энергии в несколько тысяч электрон вольт, каждый отдельный атом или каждая отдельная молекула в кластерах может иметь среднюю энергию лишь порядка нескольких электрон вольт. Например, в патенте США № 5459326 Yamada показал, что такие отдельные атомы не обладают достаточной энергией, чтобы существенно проникнуть в поверхность и вызвать остаточные подповерхностные повреждения, обычно связанные с плазменным полированием. Тем не менее, кластеры сами по себе обладают достаточной энергией (в несколько тысяч электронвольт), чтобы эффективно выполнять травление, сглаживание или очистку твердых поверхностей.

Поскольку уровни энергии отдельных атомов в кластерном ионе газа очень малы, обычно составляя несколько эВ, атомы проникают не более чем в несколько атомных слоев поверхности мишени в процессе соударения. Это проникновение соударяющихся атомов на небольшую глубину означает, что вся энергия, переносимая кластерным ионом целиком, следовательно, рассеивается в чрезвычайно малом объеме в верхнем поверхностном слое в течение времени порядка 10-12 секунд (т.е. одной пикосекунды). Это отличается от случая ионной имплантации, обычно совершаемой с помощью традиционных мономерных ионов, где задача заключается в проникновении в материал, иногда в проникновении на несколько тысяч ангстрем, чтобы вызвать изменения в поверхностных свойствах материала. Вследствие высокой общей энергии кластерного иона и чрезвычайно малого объема взаимодействия плотность поглощенной энергии на участке соударения существенно выше, чем в случае бомбардировки традиционными мономерными ионами.

Обратимся к Фиг. 1, где показано GCIB-обрабатывающее устройство 100 по данному изобретению, применяемое для нанесения или сцепления лекарственных веществ с поверхностью медицинского устройства, такого как коронарный стент 10. Не ограниваясь описанными здесь конкретными компонентами, в состав обрабатывающего устройства 100 входит вакуумный резервуар 102, разделенный на три сообщающиеся камеры, а именно камеру-источник 104, камеру 106 для ионизации/ускорения, а также камеру 108 обработки, включающую в себя специально разработанный держатель 150 изделия, способный разместить медицинское устройство для равномерной GCIB-бомбардировки и нанесения лекарственного вещества пучком кластерных ионов газа.

В ходе реализации способа обработки по данному изобретению из этих трех камер откачивается воздух до создания соответствующего рабочего давления с помощью систем 146a, 146b и 146c вакуумной откачки соответственно. Конденсируемый исходный газ 112 (например, аргон или N₂), хранящийся в цилиндре 111, поступает под давлением через дозирующий газовый клапан 113 и подающую газовую трубу 114 в камеру 116 заторможенного потока, после чего эжектируется в область разрежения с существенно более низким давлением через сопло 110 должной формы, что приводит к образованию сверхзвуковой струи 118 газа. Охлаждение, вызванное расширением струи, приводит к тому, что часть струи 118 газа конденсируется в кластеры, каждый из которых состоит из слабосвязанных атомов или молекул в количестве от нескольких единиц до нескольких тысяч. Газовое сепараторное отверстие 120 частично отделяет газовые молекулы, которые не конденсировали в кластерную струю, из кластерной струи, так чтобы минимизировать давление в областях ниже по ходу, где такое повышенное давление причинит вред (например, в ионизаторе 122, на высоковольтных электродах 126 и в камере 108 обработки). Пригодные конденсируемые исходные газы 112 включают, но не обязательно только их, аргон, азот, углекислый газ, кислород.

После того как сверхзвуковая струя газа 118, содержащая газовые кластеры, образована, кластеры ионизируются в ионизаторе 122. Ионизатор 122 обычно представляет собой ионизатор, использующий электронный удар, который вырабатывает термоэлектроны из одной или более нитей 124 накала, а также ускоряет и направляет электроны, заставляя их сталкиваться с газовыми кластерами в струе 118 газа там, где струя проходит через ионизатор 122. Соударение электронов изгоняет электроны из кластеров, в результате чего части кластеров ионизируются, приобретая положительный заряд. Набор соответствующим образом смещенных высоковольтных электродов 126 извлекает кластерные ионы из ионизатора 122, формируя пучок, а затем ускоряет кластерные ионы до требуемого уровня энергии (обычно от 1 кэВ до нескольких десятков кэВ) и фокусирует их, чтобы образовать GCIB 128 с начальной траекторией 154. Источник 136 питания цепи накала подает напряжение V_F для нагрева нити 124 накала ионизатора. Источник 134 анодного питания подает напряжение V_A для ускорения термоэлектронов, эмитированных из нити 124 накала, заставляя их бомбардировать содержащую кластеры струю 118 газа для выработки ионов. Источник 138 питания для извлечения ионов подает напряжение V_E для смещения высоковольного электрода с целью извлечения ионов из ионизирующей области ионизатора 122 и образования GCIB 128. Источник 140 питания ускорителя подает напряжение V_Acc для смещения высоковольного электрода относительно ионизатора 122, так чтобы создать общую энергию ускорения GCIB, равную V_Acc электронвольт (эВ). Могут быть предусмотрены один или более источников (например, 142 и 144) питания линз для смещения высоковольтных электродов с потенциалами (например, V_L1 и V_L2) для фокусировки GCIB 128.

Медицинское устройство, такое как коронарный стент 10, которое требуется обработать с помощью GCIB-обрабатывающего устройства 100, удерживается на держателе 150 изделия и размещено на пути GCIB 128 для облучения. Настоящее изобретение может быть реализовано с использованием медицинских устройств, в состав которых входит множество материалов, таких как металл, керамика, полимер или их сочетание. Для равномерной обработки стента с использованием GCIB держатель 150 изделия сконструирован так, как описано ниже, чтобы манипулировать стентом 10 особым способом.

Как показано на Фиг. 2, поверхности медицинского устройства, которые являются неплоскими, такие как у стентов, должны оставаться сориентированными в пределах определенного углового допуска относительно нормального падения пучка, чтобы обеспечить максимальное воздействие на поверхность стентов, используя GCIB. Это требует, чтобы фиксатор или держатель 150 изделия обладал возможностью полного поворота, чтобы сориентировать все неплоские поверхности стента 10 для их модификации в пределах этого определенного углового допуска при постоянном уровне облучения для оптимизации и равномерности обработки. Все поверхности стента 10, которые будут подвергаться обработке пучком при углах более +/-15 градусов от направления нормального падения, могут потребовать дополнительных действий. Если говорить конкретнее, при применении GCIB к коронарному стенту 10 держатель 150 изделия совершает вращение и шарнирный поворот с помощью механизма 152, расположенного на конце GCIB-обрабатывающего устройства 100. Механизм 152 шарнирного поворота/вращения предпочтительно обеспечивает вращение устройства на 360 градусов вокруг продольной оси 154 и достаточный шарнирный поворот устройства вокруг оси 156, перпендикулярной оси 154, чтобы удерживать поверхность стента в пределах +/-15 градусов от направления нормального падения пучка.

Возвращаясь к Фиг. 1, при определенных условиях, в зависимости от размера коронарного стента 10, для создания однородной гладкости может потребоваться сканирующая система. Хотя это не является обязательным для GCIB-обработки, могут использоваться две пары ортогонально ориентированных электростатических пластин 130 и 132 для сканирования с целью создания растра или другой схемы сканирования по расширенной обрабатываемой площади. Когда выполняется такое сканирование пучком, генератор 156 сканирования подает сканирующие сигнальные напряжения по оси X и по оси Y на пару сканирующих пластин 130 и 132 посредством подводящих пар 158 и 160 соответственно. Сканирующие сигнальные напряжения обычно имеют форму треугольной волны с различными частотами, вследствие чего GCIB 128 преобразуется в развернутый GCIB 148, сканирующий всю поверхность стента 10. Дополнительные средства для придания ориентационного положения, шарнирного поворота и/или вращения устройств, таких как стенты и протезные изделия, раскрыты в патентах США №№. 6491800, Kirkpatrick и др., 6676989, Kirkpatrick и др., а также 6863786, Blinn и др., содержание каждого из которых включено в настоящее описание путем ссылки.

Когда сканирование пучком по расширенной области не требуется, обработка, в общем, ограничивается областью, определяемой диаметром пучка. Диаметр пучка на поверхности стента может устанавливаться путем выбора напряжений (V_L1 и/или V_L2) одного или более источников питания линз (например, показанных 142 и 144) для создания требуемого диаметра пучка на изделии.

На одном этапе обработки, относящемся к настоящему изобретению, поверхность медицинского устройства облучается GCIB до осаждения какого-либо вещества на его поверхности. Это удаляет все примеси и оксидные слои с поверхности стента, делая поверхность электрически активной и способной притягивать и связывать молекулы лекарственного вещества и полимера, которые далее наносятся на поверхность.

Как видно на изображениях, полученных с помощью атомно-силового микроскопа (AFM), представленных на Фиг. 3 и 4, можно существенно повлиять на поверхность медицинского устройства путем ее обработки пучком кластерных ионов газа. На Фиг. 3 показана поверхность стента до GCIB-обработки, где имеется значительная микрошероховатость на кромке слоя. Значение параметра шероховатости поверхности R_A составило 113 ангстрем, а значение R_RMS составило 148 ангстрем. Эти неровности демонстрируют состояние поверхности на клеточном уровне, на котором начинается тромбоз. На Фиг. 4 показана поверхность стента после GCIB-обработки, где микрошероховатость поверхности устранена без каких-либо поддающихся измерению физических или структурных изменений целостности самого стента. Значение параметра шероховатости поверхности R_A после GCIB-обработки составило 19 ангстрем, а значение R_RMS составило 25 ангстрем. Таким образом, GCIB-обработка также принесла дополнительное преимущество сглаживания поверхности медицинского устройства. Негладкие поверхности могут «захватывать в ловушку» фибриноген, бляшки и другую материю, которая далее способствует стенозу.

Со ссылкой на Фиг. 5A-5F далее будет описан способ обеспечения системы доставки лекарственного вещества. На Фиг. 5A показана поверхностная область 12 медицинского устройства, такого как стент 10, расположенного в вакуумной камере так, что оно может облучаться газовыми кластерами 15 GCIB, как в случае возможного этапа процесса сглаживания. На Фиг. 6A показан пример конструкции для доставки лекарственного вещества согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения. Следует отметить, что конструкция для доставки лекарственного вещества может покрывать всю или не полностью всю наружную поверхность стента 10. В последнем случае поверхностная область 12 представляет лишь одну из множества пространственно различимых поверхностных областей 12-14 стента 10, на которых образуется система доставки лекарственного вещества. Каждая из различимых поверхностных областей 12-14 может элюировать лекарственное вещество того же или схожего типа или полностью различные типы лекарственных веществ. Чтобы облегчить понимание, последующее описание сосредоточено на создании конструкции для доставки лекарственного вещества лишь на поверхностной области 12.

На Фиг. 5B показана поверхностная область 12 в виде относительно гладкой области, полученной в результате проведения дополнительного этапа подготовки поверхности путем GCIB-облучения. Как говорилось выше, такая обработка удаляет загрязняющие примеси и электрически активирует поверхностную область 12. На Фиг. 5C показан слой 16 лекарственного вещества, который может быть осажден с помощью любой вышеописанной технологии и который предпочтительно осажден так, чтобы обладать по существу равномерной толщиной в окрестности области 12. Понятие "осажденный слой лекарственного вещества" в настоящем описании относится к смежному слою лекарственного вещества, осажденному по всей поверхности медицинского устройства, например осажденному слою 16 лекарственного вещества, либо, в качестве альтернативы, может использоваться в собирательном смысле в отношении многочисленных пространственно различимых отложений одинаковых или различных лекарственных препаратов на поверхности 12. В любом случае осажденный слой лекарственного вещества подвергается облучению GCIB для образования сцепленного слоя лекарственного вещества на поверхности устройства, из которого часть осажденного препарата будет высвобождаться во времени в ткань пациента, прилегающую к медицинскому устройству.

На Фиг. 5D показан этап облучения первого осажденного слоя 16 лекарственного вещества 16 GCIB-газовыми кластерами 17. Это приводит к образованию первого сцепленного слоя лекарственного вещества 18, в состав которого входят два первичных компонента, таких как показаны на Фиг. 5E. Первый сцепленный слой 18 лекарственного вещества и образованные в дальнейшем сцепленные слои лекарственного вещества включают в себя карбонизированную матрицу 20 лекарственного вещества, имеющую множество пустот 22, в которых осаждается оставшаяся часть осажденного лекарственного вещества, не карбонизованная с помощью GCIB. Слой 18 лекарственного вещества сцеплен с поверхностной областью 12, при этом часть некарбонизованного лекарственного вещества будет высвобождаться с ожидаемой скоростью (охарактеризованной как профиль элюирования) из сцепленного слоя 18 лекарственного вещества путем диффузии через пустоты 22 карбонизированной матрицы 20 лекарственного вещества. Некоторое количество пустот 22 соединены между собой, при этом часть пустот открыта на каждой поверхности матрицы 20 лекарственного вещества, чтобы позволить некарбонизованному лекарственному веществу с течением времени элюировать из существенного количества пустот 22 матрицы 20 лекарственного вещества.

На Фиг. 5F-5H показано, как этапы процессов осаждения лекарственного вещества и GCIB-облучения могут повторяться, чтобы, в общем, достичь построения многослойных конструкций для доставки лекарственных веществ с варьируемой и чрезвычайно точной загрузкой лекарственного вещества. В частности, на Фиг. 5F показан второй слой 24 лекарственного вещества, осажденный на первый сцепленный слой 18 лекарственного вещества с использованием того же или альтернативного процесса осаждения. Второй слой 24 лекарственного вещества далее облучается (Фиг. 5G) GCIB-газовыми кластерами 26, доставляющими по существу ту же дозу облучения или другую дозу, в зависимости от требуемого профиля элюирования. Одинаковые дозы GCIB-облучения, доставленные по существу в одинаковые или идентичные лекарственные препараты, приведут к образованию по существу одинаковых профилей элюирования между сцепленными слоями или среди них. На Фиг. 5H показана система доставки лекарственного вещества, в состав которой входит сцепленный слой 28 лекарственного вещества, в состав которого, в свою очередь, входят первый сцепленный слой 18 лекарственного вещества и второй сцепленный слой 30 лекарственного вещества. Можно выполнить столько повторов этапов осаждения лекарственного вещества и GCIB-облучения, сколько требуется для достижения общего профиля элюирования или различных профилей (если используется множество лекарственных препаратов). В одном предпочтительном варианте осуществления первый сцепленный слой 18 лекарственного вещества и второй сцепленный слой 30 лекарственного вещества образованы схожим образом, чтобы иметь схожие профили элюирования, так чтобы по мере высвобождения лекарственного вещества из пустот 32 слоя 30, элюирование препарата из слоя 18 в слой 30 пополняло высвобожденное лекарственное вещество. В состав сцепленных слоев 18, 30 лекарственного вещества входят одинаковые лекарственные вещества, хотя это условие не является обязательным.

Со ссылкой на Фиг. 6A-6C далее будут описаны некоторые альтернативные системы доставки лекарственного вещества согласно настоящему изобретению.

Как отмечено выше, множество факторов, в том числе толщина осажденного слоя лекарственного вещества, определяют, проникнут ли GCIB-газовые кластеры в осажденный слой лекарственного вещества настолько, чтобы достичь поверхности, на которую должен быть нанесен новый слой лекарственного вещества. На Фиг. 6A показана система 38 доставки лекарственного вещества (схожая с той, что показана на Фиг. 5E), в состав которой дополнительно входят пространственно различимые сцепленные структуры 34-36 лекарственного вещества, образованные при проникновении GCIB-газовых кластеров в тонкий осажденный слой лекарственного вещества (например, от нескольких до десятков ангстрем или более). Следует отметить, что некоторая часть сцепленных структур 34-36 лекарственного вещества связана (или сшита) с соответствующими пространственно различимыми поверхностными областями 12-14. Образование каждой из сцепленных структур 34-36 лекарственного вещества может выполняться практически одновременно или на отдельных операциях обработки. Лекарственный препарат, который должен высвобождаться из каждой из сцепленных структур 34-36 лекарственного вещества, осаждается на соответствующей пространственно различимой поверхностной области 12-14, а затем подвергается GCIB-облучению. Опять же лекарственное вещество, осажденное на каждой поверхностной области 12-14, не обязательно должно быть одним и тем же. Образование сцепленных структур лекарственного вещества не на всей поверхности медицинского устройства позволяет снизить расходы, когда требуется использовать дорогостоящее лекарственное вещество. Помимо этого, доставка некоторых лекарственных веществ может требоваться только на определенных участках, например в местах существенного взаимодействия ткани с имплантированным медицинским устройством.

На Фиг. 6B показан альтернативный вариант осуществления системы доставки лекарственного вещества, например, образованной, когда GCIB не проникает на всю толщину слоя лекарственного вещества, осажденного на поверхностной области 12 медицинского устройства 10. В таких вариантах осуществления карбонизированная матрица 40 лекарственного вещества по-прежнему образуется с пустотами, в которых располагается некоторая часть некарбонизованного лекарственного вещества и из которых некарбонизованное лекарственное вещество высвобождается, однако матрица 40 лекарственного вещества не продолжается до поверхности 12 медицинского устройства 10. Вместо этого карбонизованная матрица 40 инкапсулирует оставшуюся часть первого осажденного лекарственного вещества 16, не карбонизированного под влиянием GCIB (и не захваченного в пустоты), между матрицей 40 лекарственного вещества и поверхностью 12 устройства 10. Как говорилось выше, выражение "сцепленный слой лекарственного вещества" в настоящем описании относится совместно к карбонизованной матрице 40 и некарбонизованным частям осажденного лекарственного вещества, как расположенным в пустотах, так и инкапсулированным матрицей 40 лекарственного вещества и поверхностью устройства.

На Фиг. 6C показан альтернативный вариант осуществления системы доставки лекарственного вещества, например, образованной, когда второй слой осажденного лекарственного вещества осаждается на подстилающую карбонизованную матрицу предварительно осажденного и облученного слоя, как, например, в случае добавления второго слоя лекарственного вещества к системе доставки лекарственного вещества, представленной на Фиг. 6B. Второй слой лекарственного вещества осажден поверх карбонизованной матрицы 40 лекарственного вещества предыдущего слоя. Второй слой лекарственного вещества облучается с помощью GCIB. Пучок GCIB не проникает на толщину слоя лекарственного вещества, осажденного на карбонизованную матрицу 40 лекарственного вещества во вторую очередь. В таких вариантах осуществления образуется вторая карбонизованная матрица 42 лекарственного вещества, имеющая пустоты, в которых располагается некоторая часть некарбонизованного лекарственного вещества и откуда некарбонизованное лекарственное вещество высвобождается, однако вторая карбонизованная матрица 42 лекарственного вещества не продолжается до поверхности карбонизованной матрицы 40 лекарственного вещества на медицинском устройстве 10. Вместо этого карбонизованная матрица 42 инкапсулирует оставшуюся часть второго осажденного лекарственного вещества 24, не карбонизованного под влиянием GCIB (и не захваченного в пустоты), между матрицей 42 лекарственного вещества и поверхностью первой карбонизованной матрицей 40 лекарственного вещества устройства 10. Лекарственные препараты, высвобождаемые из каждого из сцепленных слоев 16 и 24 некарбонизованного лекарственного вещества, не обязательно должны быть одинаковыми.

В качестве еще одной альтернативы различным вышеописанным примерам на различных слоях лекарственного вещества в одном и том же устройстве могут использоваться различные типы облучения, полученные из GCIB, чтобы достичь требуемого эффекта элюирования лекарственного вещества.

На Фиг. 7 система 50 доставки лекарственного вещества, включающая в себя среду 52, содержащую лекарственное вещество, а также возможный субстрат или медицинское устройство 54, показана до обработки способом по настоящему изобретению. Медицинское устройство 54 представлено лишь схематично и может принимать любую пригодную форму. Устройство 54 может включать в себя имплантируемое медицинское устройство, такое как стент, или любое другое медицинское устройство, которое может извлекать пользу из доставки лекарственного вещества in situ. В качестве опции использование субстрата или устройства 54 может ограничиваться созданием среды 52, содержащей лекарственное веществ, при этом субстрат или устройство 54 удаляется из среды 52 перед имплантацией. Субстрат или устройство 54 можно изготавливать из любого пригодного материала, такого как металл, керамика или полимер. Участки субстрата или устройства 54 могут быть также подвергнуты поверхностной обработке с использованием GCIB согласно вышеупомянутым способам перед нанесением лекарственной/полимерной среды 52.

Среда 52, содержащая лекарственное вещество, может быть выполнена в любом пригодном виде, например в виде различных вышеописанных полимерных конструкций. Среда 52 может включать в себя только один слой материала, содержащего лекарственное вещество, либо может включать в себя множество слоев 56, 58, 60, как говорилось выше. Хотя существующий уровень техники определяет использование наружного слоя для управления начальным высвобождением лекарственного вещества, способ по настоящему изобретению может использоваться вместе с этой известной схемой, чтобы дополнительного контролировать поверхностные характеристики среды, в том числе скорость высвобождения лекарственного вещества, после того как жидкость открыта внешним воздействиям in situ. Лекарственная среда 52 может наноситься на устройство 54 по любой пригодной схеме, начиная лишь от одного участка и до полного или почти полного охвата устройства 54.

В одном способе нанесения среды 52 на устройство 54 используется полимерная смесь лекарственного вещества с летучим растворителем, осаждаемая на поверхности устройства 54. Растворитель испаряется, оставляя когезивную смесь лекарственное вещество/полимер в виде среды 52, закрепленной на субстрате. После испарения растворителя лекарственная среда 52 может образовывать когезивную смесь или массу, тем самым создавая соответствующую систему доставки лекарственного вещества, даже в отсутствие устройства 54.

На Фиг. 8 система 50 доставки лекарственного вещества подвергается облучению пучком кластерных ионов газа. Потоком 70 газовых кластерных молекул выполняется сканирование по сечению устройства 50 для доставки лекарственного вещества. Кластеры 72 разрушаются при соударении с поверхностью 74, что приводит к неглубокому внедрению отдельных молекул 76 или их малых групп. Большинство отдельных молекул 76 останавливаются в пределах первой пары молекулярных уровней среды 52, в результате чего наибольшая часть тонкого слоя 78 на поверхности 74 подвергается уплотнению или карбонизации внедренными молекулами. Уплотнение поверхности 74 является неполным, поскольку на поверхности 74 сохраняются отверстия 79 и эти отверстия обеспечивают элюирование лекарственных веществ из среды 52. Таким образом, характеристики поверхности 74 определяются именно количеством GCIB-облучения. Чем выше количество облучения, тем меньше отверстий в поверхности 74 и тем они более мелкие, что замедляет высвобождение лекарственных веществ из среды 52. Помимо этого, данное уплотнение или карбонизация поверхности 74 вызывает «пасификацию» или уплотнение поверхности 74, что может снизить биореактивность поверхности 74, соприкасающейся с живой тканью. В случае некоторых полимерных материалов, которые могут использоваться для среды 52, уплотнение или карбонизация может ограничивать высвобождение летучих органических соединений из среды 52 в окружающую живую ткань. Таким образом, способ по настоящему изобретению расширяет выбор материалов, которые могут использоваться для построения среды 52, а также может уменьшить факторы риска, связанные с выбором таких материалов.

Ускоренный нейтральный пучок малой энергии, полученный из ускоренного GCIB

Обратимся теперь к Фиг. 9, на которой схематично показано устройство 1100 для GCIB-обработки. Сосуд 1102 низкого давления имеет три камеры, соединенные по текучей среде: камеру 1104 сопла, камеру 1106 ионизации/ускорения, а также камеру 1108 обработки. В этих трех камерах создается разрежение с помощью вакуумных насосов 1146a, 1146b и 1146c соответственно. Находящийся под давлением конденсируемый исходный газ 1112 (например, аргон), хранящийся в цилиндре 1111, предназначенном для хранения газа, поступает через дозирующий газовый клапан 1113 и подающую трубку 1114 в камеру 1116 заторможенного потока. Давление (обычно составляющее несколько атмосфер) в камере 1116 заторможенного потока приводит к выбросу газа в существенно более разреженную среду через сопло 1110, что приводит к образованию сверхзвуковой струи 1118 газа. Охлаждение вследствие расширения струи заставляет часть струи 1118 газа конденсироваться в кластеры, каждый из которых состоит из слабосвязанных атомов или молекул в количестве от нескольких единиц до нескольких тысяч. Газовое сепараторное отверстие 1120 используется для управления потоком газа в расположенные дальше по ходу камеры путем частичного отделения от кластерной струи газовых молекул, которые не конденсировали в кластерную струю. Чрезмерное давление в расположенных дальше по ходу камерах может причинять вред, создавая препятствия переносу кластерных ионов газа и мешая управлению высокими напряжениями, которые могут использоваться для образования и переноса пучка. Пригодные конденсируемые исходные газы 1112 включают в себя, но не только их, аргон и другие конденсируемые благородные газы, азот, углекислый газ, кислород, а также многие другие газы и/или газовые смеси. После образования газовых кластеров в сверхзвуковой струе 1118 газа, по меньшей мере, часть газовых кластеров ионизируется в ионизаторе 1122, который обычно представляет собой ионизатор, использующий электронный удар, вырабатывающий термоэлектроны из одной или более нитей 1124 накала (или иного пригодного источника электронов), а также ускоряющий и направляющий электроны, позволяя им сталкиваться с газовыми кластерами в струе 1118 газа. Соударение электронов с газовыми кластерами изгоняет электроны из некоторой части газовых кластеров, в результате чего эти кластеры ионизируются, приобретая положительный заряд. Из некоторых кластеров могут изгоняться более одного электрона, и они могут становиться многократно ионизированными. Управление числом электронов и их энергией после ускорения обычно влияет на количество происходящих ионизаций, а также соотношение между множественными и однократными ионизациями газовых кластеров. Защитный электрод 1142 и заземленный электрод 1144 извлекают кластерные ионы из выходного отверстия 1126 ионизатора, ускоряют их до требуемого уровня энергии (обычно с потенциалом ускорений от несколько сотен В до нескольких десятков кВ), а также фокусирует их для образования GCIB 1128. Область, которую GCIB 1128 пересекает между выходным отверстием 126 ионизатора и защитным электродом 1142, называют областью извлечения. Ось (определяемая в области сопла 1110) сверхзвуковой струи 1118 газа, содержащей газовые кластеры, по существу совпадает с осью 1154 GCIB 1128. Источник 1136 питания цепи накала подает напряжение V_f на нить накала для нагрева нити 1124 накала ионизатора. Источник 1134 анодного питания подает анодное напряжение V_A для ускорения термоэлектронов, эмитированных из нити 1124 накала, чтобы заставить термоэлектроны облучать струю 1118 газа, содержащую кластеры газа, для образования кластерных ионов. Ограничительный источник 1138 питания подает ограничительное напряжение V_s (величиной порядка от нескольких сотен до нескольких тысяч вольт) для смещения защитного электрода 1142. Источник 1140 питания ускорителя подает ускоряющее напряжение V_Acc для смещения ионизатора 1122 относительно защитного электрода 1142 и заземленного электрода 1144, так чтобы общий потенциал ускорения GCIB составил V_Acc. Защитный электрод 1142 служит для извлечения ионов из выходного отверстия 1126 ионизатора 1122, для недопущения нежелательного проникновения электронов в ионизатор 1122 из расположенного дальше по ходу потока, а также для образования сфокусированного GCIB 1128.

Изделие 1160, которое может представлять собой (например) медицинское устройство, материал полупроводника, оптический элемент или иное изделие, которое требуется обработать с помощью GCIB-обработки, удерживается на держателе 1162 изделия, который располагает изделие на пути GCIB 1128. Держатель изделия крепится к камере 1108 обработки, но электрически изолирован от нее с помощью электрического изолятора 1164. Таким образом, GCIB 1128, бомбардирующий изделие 1160 и держатель 1162 изделия, поступает через электрический вывод 1168 в процессор 1170 для расчета дозы. Заслонка 1172 пучка управляет прохождением GCIB 1128 вдоль оси 1154 к изделию 1160. Заслонка 1172 пучка обычно имеет открытое состояние и закрытое состояние, регулируемое связующим звеном 1174, которое может быть (например) электрическим, механическим или электромеханическим. Процессор 1170 для расчета дозы управляет открытым/закрытым состоянием заслонки 1172 пучка, чтобы контролировать дозу GCIB, полученную изделием 1160 и держателем 1162 изделия. В работе процессор 1170 для расчета дозы открывает заслонку 1172 пучка для инициации GCIB-облучения изделия 1160. Процессор 1170 для расчета дозы обычно интегрирует GCIB-электрический ток, поступающий на изделие 1160 и держатель 1162 изделия, для расчета аккумулированной дозы GCIB-облучения. Если доза задана, процессор 1170 для расчета дозы закрывает заслонку 1172 пучка, прекращая обработку при достижении заданной дозы.

На Фиг. 10 схематично показаны элементы другого устройства 1200 GCIB-обработки, предназначенного для обработки изделия с помощью GCIB, при этом применяется сканирование ионным лучком и манипулирование изделием. Изделие 1160, которое требуется обработать устройством 1200 GCIB-обработки, удерживается на держателе 1202 изделия, расположенном на пути GCIB 1128. С целью проведения равномерной обработки изделия 1160 держатель 1202 изделия выполнен с возможностью манипулирования изделием 1160 так, как это может потребоваться для равномерной обработки.

Любые поверхности изделия, которые являются неплоскими, например сферическими или чашеобразными, закругленными, неправильной формы или иной неплоской конфигурации, могут быть сориентированы в пределах некоторого диапазона углов относительно направления падения пучка, чтобы получить оптимальную GCIB-обработку поверхностей изделия. Держатель 1202 изделия может быть полностью поворотным для придания всем неплоским поверхностям, которые требуется обработать, ориентационного положения, в должной степени согласованного с GCIB 1128, чтобы провести обработку оптимально и равномерно. В частности, если обрабатываемое изделие 1160 является неплоским, держатель 1202 изделия может совершать вращение 1210 и шарнирный поворот 1212 с помощью механизма 1204 шарнирного поворота/вращения. Механизм 1204 шарнирного поворота/вращения может обеспечивать поворот устройства на 360 градусов вокруг продольной оси 1206 (которая коаксиальна относительно оси 1154 GCIB 1128), а также достаточный шарнирный поворот вокруг оси 1208, перпендикулярной оси 1206, чтобы удерживать поверхность изделия в пределах требуемого диапазона углов падения пучка.

В некоторых случаях, в зависимости от размера изделия 1160, может потребоваться сканирующая система для выполнения равномерного облучения крупного изделия. Хотя это часто не является обязательным для GCIB-обработки, могут использоваться две пары ортогонально ориентированных электростатических пластин 1130 и 1132 для создания растра или другой схемы сканирования по расширенной обрабатываемой площади. Когда выполняется такое сканирование пучком, генератор 1156 сканирования подает сканирующие сигнальные напряжения по оси X на пару сканирующих пластин 1130 посредством подводящей пары 1159, а также сканирующие сигнальные напряжения по оси Y на пару сканирующих пластин 1130 посредством подводящей пары 1158. Сканирующие сигнальные напряжения обычно имеют форму треугольной волны с различными частотами, вследствие чего GCIB 1128 преобразуется в развернутый GCIB 1148, сканирующий всю поверхность изделия 1160. Отверстие 1214, определяющее развернутый пучок, определяет сканируемую площадь. Отверстие 1214, определяющее развернутый пучок, является электропроводящим, электрически соединено со стенкой сосуда 1102 низкого давления и поддерживается опорным звеном 1220. Держатель 1202 изделия электрически соединен с помощью гибкого электрического вывода 1222 с цилиндром 1216 Фарадея, окружающим изделие 1160 и держатель 1202 изделия и собирающим весь ток, проходящий через определяющее отверстие 1214. Держатель 1202 изделия электрически изолирован от механизма 1204 шарнирного поворота/вращения, а цилиндр 1216 Фарадея установлен на сосуде 1102 низкого давления и электрически изолирован от него с помощью изоляторов 1218. Таким образом, весь ток, получаемый от развернутого GCIB 1148, который проходит через отверстие 1214, определяющее развернутый пучок, собирается в цилиндре 1216 Фарадея и поступает через электрический вывод 1224 в процессор 1170 для расчета дозы. В работе процессор 1170 для расчета дозы открывает заслонку 1172 пучка для инициации GCIB-облучения изделия 1160. Процессор 1170 для расчета дозы обычно интегрирует GCIB-электрический ток, поступающий на изделие 1160, держатель 1202 изделия и цилиндр 1216 Фарадея, для расчета аккумулированной дозы GCIB-облучения на единицу площади. Если доза задана, процессор 1170 для расчета дозы закрывает заслонку 1172 пучка, прекращая обработку при достижении заданной дозы. В процессе аккумулирования заданной дозы механизм 1204 шарнирного поворота/вращения может манипулировать изделием 1160 для обеспечения обработки всех требуемых поверхностей.

На Фиг. 11 схематично показано типовое устройство 1300 для обработки Нейтральным пучком, которое может применяться для обработки Нейтральным пучком согласно вариантам осуществления изобретения. В нем используются электростатические отклоняющие пластины для разделения заряженных и незаряженных частей GCIB. Камера 1107 для вывода пучка на мишень заключает в себе ионизатор, области ускорителя, а также области обработки изделия. Камера 1107 для вывода пучка на мишень обладает высокой проводимостью, при этом давление по всему ее объему по существу является равномерным. Вакуумный насос 1146b создает в камере 1107 для вывода пучка на мишень разрежение. Газ поступает в камеру 1107 для вывода пучка на мишень в виде кластерного газа и некластерного газа, переносимого струей 1118 газа, а также в виде дополнительного некластерного газа, затекающего через газовое сепараторное отверстие 1120. Датчик 1330 давления передает данные давления из камеры 1107 для вывода пучка на мишень по электрическому кабелю 1332 в контроллер 1334 датчика давления, который замеряет и отображает давление в камере 1107 для вывода пучка на мишень. Давление в камере 1107 для вывода пучка на мишень зависит от соотношения между потоком газа в камеру 1107 для вывода пучка на мишень и скоростью откачки вакуумного насоса 1146b. Путем выбора диаметра газового сепараторного отверстия 1120, величины потока исходного газа 1112 через сопло 1110 и скорости откачки вакуумного насоса 1146b давление в камере 1107 для вывода пучка на мишень приводится в равновесие с давлением P_B, определяемым конструкцией и расходом через сопло. Траектория пролета пучка от заземленного электрода 1144 до держателя 162 изделия составляет, например, 100 см. В силу конструкции и регулировки давление PB может составлять приблизительно 6×10^-5 торр (8×10^-3 паскалей). Таким образом, произведение давления на длину траектории составляет приблизительно 6×10^-3 торр-см (0,8 паскалей-см), а толщина газовой мишени для пучка приблизительно составляет 1,94×10¹⁴ газовых молекул на см², что, как показывают исследования, дает хороший результат для диссоциации кластерных ионов газа в GCIB 1128. Напряжение V_Acc может составлять, например, 30 кВ, при этом GCIB 1128 ускоряется этим потенциалом. Пара отклоняющих пластин (1302 и 1304) расположена по оси 1154 GCIB 1128. Источник 1306 питания отклоняющего приспособления по электрическому выводу 1308 подает положительное отклоняющее напряжение V_D на отклоняющую пластину 1302. Отклоняющая пластина 1304 заземлена с помощью электрического вывода 1312 и посредством датчика тока/дисплея 1310. Источником 1306 питания отклоняющего приспособления можно управлять вручную. Напряжение V_D может регулироваться от нуля до напряжения, достаточного для полного отклонения ионизированной части 1316 GCIB 1128 на отклоняющей пластине 1304 (например, до нескольких тысяч вольт). Когда ионизированная часть 1316 GCIB 1128 отклоняется на отклоняющей пластине 1304, результирующий ток I_D протекает через электрический вывод 1312 и датчик/индикатор 1310 тока для его отображения. Если напряжение V_D равно нулю, GCIB 1128 не отклонен и перемещается на изделие 1160 и держатель 1162 изделия. На изделии 1160 и держателе 1162 изделия осуществляется сбор тока I_B GCIB-пучка, который поступает по электрическому выводу 1168 и датчику/индикатору 1320 тока на электрическое заземление. Ток I_B указывается на датчике/индикаторе 1320 тока. Заслонка 1172 пучка управляется посредством связующего звена 1338 контроллером 1336 заслонки пучка. Контроллером 1336 заслонки пучка можно управлять вручную, либо он может быть электрически или механически выставлен по времени для открытия заслонки 1172 пучка на заданный временной интервал. На практике V_D выставляют на ноль и измеряют ток I_B пучка, бомбардирующего держатель изделия. Основываясь на ранее накопленном опыте для заданного набора параметров GCIB-обработки, определяется начальное время облучения для заданной обработки на основе измеренного тока I_B. Напряжение V_D повышается до тех пор, пока измеренный ток пучка не перейдет с I_B на I_D, при этом I_D более не будет увеличиваться с увеличением V_D. С этого момента Нейтральный пучок 1314, содержащий обладающие высокой энергией диссоциированные компоненты начального GCIB 1128, облучает держатель 1162 изделия. Заслонка 1172 пучка далее закрывается, после чего изделие 1160 размещают на держателе 1162 изделия с помощью традиционного средства загрузки изделия (не показано). Заслонка 1172 пучка открывается на заданный начальный интервал времени облучения. По завершении этого интервала времени облучения изделие может быть обследовано и время обработки отрегулировано по мере необходимости для калибровки продолжительности обработки Нейтральным пучком на основе замеренного тока I_B GCIB-пучка. Вслед за таким процессом калибровки могут быть обработаны дополнительные изделия, используя отрегулированную продолжительность облучения.

Нейтральный пучок 1314 содержит воспроизводимую часть начальной энергии ускоренного GCIB 1128. Остальная ионизированная часть 1316 исходного GCIB пучка 1128 удалена из Нейтрального пучка 1314 и собрана с помощью закругленной отклоняющей пластины 1304. Ионизированная часть 1316, удаленная из Нейтрального пучка 1314, может включать в себя мономерные ионы и кластерные ионы газа, в том числе кластерные ионы газа среднего размера. Вследствие механизмов испарения мономеров, вызванных нагревом кластера в процессе ионизации, столкновений внутри пучка, столкновений с фоновым газом и другими причинами (каждая из которых приводит к разрушению кластеров), Нейтральный пучок по существу состоит из нейтральных мономеров, в то время как отделенные заряженные частицы главным образом представляют собой кластерные ионы. Авторы изобретения подтвердили это путем проведения соответствующих измерений, включающих в себя повторную ионизацию Нейтрального пучка и измерение отношения заряда к массе конечных ионов. Как будет показано ниже, обработка изделий с помощью Нейтрального пучка позволяет получить более высокие результаты обработки.

На Фиг. 12 схематично показано устройство 1400 для обработки Нейтральным пучком, которое, например, может применяться для генерирования Нейтральных пучков, используемых в вариантах осуществления изобретения. В нем использован тепловой датчик для измерения Нейтрального пучка. Тепловой датчик 1402 посредством крепления 1414, обладающего низкой теплопроводностью, крепится к поворотному опорному рычагу 1410, закрепленному на шарнире 1412. Исполнительный механизм 1408 перемещает тепловой датчик 1402 путем совершения реверсивного поворотного движения 1416 между положениями, в которых происходит перехват Нейтрального пучка 1314 или GCIB 1128, и исходным положением, отмеченным позицией 1414, в котором тепловой датчик 1402 не перехватывает пучок. Когда тепловой датчик 1402 находится в исходном положении (отмеченном позицией 1414), GCIB 1128 или Нейтральный пучок 1314 проходят по траектории 1406 для облучения изделия 1160 и/или держателя 1162 изделия. Контроллер 1420 теплового датчика управляет позиционированием теплового датчика 1402 и выполняет обработку сигнала, генерируемого тепловым датчиком 1402. Тепловой датчик 1402 обменивается данными с контроллером 1420 теплового датчика по электрическому кабелю 1418. Контроллер 1420 теплового датчика обменивается данными с контроллером 1432 дозиметрических измерений по электрическому кабелю 1428. Устройство 1424 измерения тока пучка замеряет ток I_B пучка, протекающий в электрическом выводе 1168, когда GCIB 1128 бомбардирует изделие 1160 и/или держатель 1162 изделия. Устройство 1424 измерения тока пучка передает сигнал измерения тока пучка в контроллер 1432 дозиметрических измерений по электрическому кабелю 1426. Контроллер 1432 дозиметрических измерений управляет установкой открытого и закрытого состояний заслонки 1172 пучка с помощью сигналов управления, передаваемых через связующее звено 1434. Контроллер 1432 дозиметрических измерений управляет источником 1440 питания отклоняющего механизма по электрическому кабелю 1442 и может регулировать отклоняющее напряжение V_D между нулевым напряжением и положительным напряжением, достаточным для полного отклонения ионизированной части 1316 GCIB 1128 к отклоняющей пластине 1304. Когда ионизированная часть 1316 GCIB 1128 бомбардирует отклоняющую пластину 1304, результирующий ток I_B измеряется датчиком 1422 тока и передается в контроллер 1432 дозиметрических измерений по электрическому кабелю 1430. В работе контроллер 1432 дозиметрических измерений устанавливает тепловой датчик 1402 в исходное положение 1414, открывает заслонку 1172 пучка, устанавливает V_D равным нулю, так чтобы весь GCIB 1128 бомбардировал держатель 1162 изделия и/или изделие 1160. Контроллер 1432 дозиметрических измерений регистрирует ток I_B пучка, переданный из устройства 1424 измерения тока пучка. Контроллер 1432 дозиметрических измерений далее перемещает тепловой датчик 1402 из исходного положения 1414 для перехвата GCIB 1128 посредством команд, передаваемых через контроллер 1420 теплового датчика. Контроллер 1420 теплового датчика замеряет поток энергии пучка GCIB 1128 путем расчета на основе теплоемкости датчика и замеренной скорости повышения температуры теплового датчика 1402, когда его температура становится выше заданной температуры (например, 70 градусов по Цельсию), и передает рассчитанный поток энергии пучка в контроллер 1432 дозиметрических измерений, который затем рассчитывает калибровку потока энергии пучка, замеренного тепловым датчиком 1402, и соответствующего тока пучка, замеренного устройством 1424 измерения тока пучка. Контроллер 1432 дозиметрических измерений далее переводит тепловой датчик 1402 в исходное положение 1414, позволяя ему охладиться, и дает команду на приложение положительного напряжения V_D к отклоняющей пластине 1302, пока весь ток I_D, обусловленный ионизированной частью GCIB 1128, не будет перенесен к отклоняющей пластине 1304. Датчик 1422 тока замеряет соответствующий I_D и передает результат в контроллер 1432 дозиметрических измерений. Контроллер дозиметрических измерений также перемещает тепловой датчик 1402 из исходного положения 1414 для перехвата Нейтрального пучка 1314, используя команды, передаваемые через контроллер 1420 теплового датчика. Контроллер 1420 теплового датчика замеряет поток энергии Нейтрального пучка 1314, используя предварительно определенный калибровочный коэффициент и скорость повышения температуры теплового датчика 1402, когда его температура становится выше заданной температуры, и передает значение потока энергии нейтрального пучка в контроллер 1432 дозиметрических измерений. Контроллер 1432 дозиметрических измерений рассчитывает долю, приходящуюся на Нейтральный пучок, которая представляет собой отношение значения теплового измерения потока энергии Нейтрального пучка 1314 к значению теплового измерения потока энергии всего GCIB 1128 на датчике 1402. В номинальном режиме работы доля Нейтрального пучка составляет от около 5% до около 95%. Перед началом проведения обработки контроллер 1432 дозиметрических измерений также замеряет ток I_D и определяет соотношение между начальными значениями токов I_B и I_D. В процессе обработки мгновенное измеренное значение I_D, умноженное на начальное отношение I_B/I_D, может использоваться в качестве прокси-показателя для непрерывных измерений I_B и применяться для дозиметрических измерений в ходе управления обработкой, выполняемого контроллером 1432 дозиметрических измерений. Таким образом, контроллер 1432 дозиметрических измерений может корректировать любую флуктуацию пучка в процессе обработки изделия, как если бы было доступно действительное измерение тока пучка для полного GCIB 1128. Контроллер дозиметрических измерений использует долю Нейтрального пучка для расчета требуемого времени обработки для конкретной обработки пучком. В процессе обработки время обработки может регулироваться на основе откалиброванных результатов измерений I_D для коррекции любой флуктуации пучка в ходе обработки.

На Фиг. 13A-13D показаны сравнительные эффекты воздействия на тонкую пленку из золота полным пучком и пучком с разделенным зарядом. При постановке эксперимента пленку из золота, осажденную на силиконовом субстрате, обрабатывали полным GCIB (имеющим заряженные и нейтральные компоненты), Нейтральным пучком (заряженные компоненты отклонены от пучка), а также отклоненным пучком, содержащим только заряженные компоненты. Все три режима получены из одного начального GCIB, а именно Ar GCIB, ускоренного напряжением 30 кВ. Толщина газовой мишени на траектории пучка после ускорения составляла приблизительно 2×10¹⁴ атомов газа аргона на см². Для каждого из трех пучков время облучения согласовывалось с общей энергией, переносимой полным пучком (заряженным в сумме с нейтральным) при ионной дозе 2×10¹⁵ кластерных ионов газа на см². Скорости потоков энергии каждого пучка замеряли с использованием теплового датчика, при этом продолжительность обработки регулировалась, так чтобы обеспечить получение каждым образцом одинаковой общей дозы тепловой энергии, эквивалентной той, что содержится в полной дозе GCIB (заряженного плюс нейтрального).

На Фиг. 13A показан скан, полученный в атомно-силовом микроскопе (AFM), 5 микрон на 5 микрон, и результаты статистического анализа образца пленки из золота после осаждения, средняя шероховатость Ra которой составляла приблизительно 2,22 нм. На Фиг. 13B показан AFM-скан поверхности золота, обработанной полным пучком GCIB, где средняя шероховатость Ra снизилась приблизительно до 1,76 нм. На Фиг. 13C показан AFM-скан поверхности, обработанной с использованием только заряженных компонентов пучка (после отведения от компонентов нейтрального пучка), где средняя шероховатость Ra возросла приблизительно до 3,51 нм. На Фиг. 13D показан AFM-скан поверхности, обработанной с использованием только нейтрального компонента пучка (после того как заряженные компоненты были отведены от компонентов нейтрального пучка), где средняя шероховатость Ra сглажена приблизительно до 1,56 нм. Образец (B), обработанный полным пучком GCIB, имеет более высокую гладкость, чем осажденная пленка (A). Образец (D), обработанный нейтральным пучком, имеет более высокую гладкость, чем образец (B), обработанный полным пучком GCIB. Образец (C), обработанный заряженным компонентом пучка, имеет существенно более высокую шероховатость, чем пленка после осаждения. Данные результаты подтверждают заключение о том, что нейтральные части пучка способствуют сглаживанию, а заряженные компоненты пучка способствуют огрублению.

На Фиг. 14A и 14B показаны сравнительные результаты обработки полным GCIB и Нейтральным пучком пленки лекарственного вещества, осажденной на кобальт-хромовом образце, использованном для оценки скорости элюирования лекарственного вещества для препарат-эюлирующего коронарного стента. На Фиг. 14A представлен образец, облученный с использованием аргонового GCIB (содержащего заряженные и нейтральные компоненты), ускоренного напряжением V_Acc, равным 30 кВ, при этом доза облучения составляла 2×10¹⁵ кластерных ионов газа на см². На Фиг. 14B представлен образец, облученный с использованием Нейтрального пучка, полученного из аргонового GCIB, ускоренного напряжением V_Acc, равным 30 кВ. Величина тепловой энергии при облучении Нейтральным пучком была равна величине тепловой энергии пучка, ускоренного напряжением в 30 кВ, составляющей 2×10¹⁵ кластерных ионов газа на см² (эквивалентность определялась датчиком потока тепловой энергии пучка). Облучение обоих образцов проводили через кобальт-хромовый фотошаблон, имеющий набор круглых отверстий диаметром приблизительно 50 микрон для обеспечения прохождения пучка. На Фиг. 14A показан растровый электронный микроснимок области размером 300 микрон на 300 микрон образца, облученного через фотошаблон полным пучком. На Фиг. 14B показан растровый электронный микроснимок области размером 300 микрон на 300 микрон образца, облученного через фотошаблон Нейтральным пучком. На образце, показанном на Фиг. 14A, наблюдаются повреждения и вытравливание, вызванные полным пучком там, где он проходит через фотошаблон. На образце, показанном на Фиг. 14B, видимых эффектов не наблюдалось. В испытаниях на скорость элюирования, проведенных в физиологическом солевом растворе, образцы, обработанные аналогично образцу на Фиг. 14B (но без фотошаблона), показали улучшенную (замедленную) скорость элюирования по сравнению с образцами, обработанными аналогично образцу на Фиг. 14A (но без фотошаблона). Результаты подтверждают то, что обработка Нейтральным пучком способствует желаемому эффекту замедления элюирования, в то время как обработка полным GCIB (имеющим заряженные и нейтральные компоненты) способствует потере массы лекарственного вещества вследствие вытравливания, при этом скорость элюирования ухудшается (становится не столь замедленной).

Для дополнительной иллюстрации возможности ускоренного Нейтрального пучка, полученного из ускоренного GCIB, способствовать закреплению лекарственного вещества на поверхности и обеспечивать модификацию лекарственного вещества так, чтобы она приводила к замедленному элюированию лекарственного вещества, был проведен дополнительный тест. Силиконовые образцы размером приблизительно 1 см на 1 см (1 см²) приготавливали из тщательно отполированных чистых силиконовых пластин полупроводникового качества, чтобы их использовать в качестве субстратов для осаждения лекарственного вещества. Раствор лекарственного вещества рапамицин (каталожный номер R-5000, LC Laboratories, Woburn, MA 01801, США) приготавливали путем растворения 500 мг рапамицина в 20 мл ацетона. Затем с помощью пипетки наносили капли раствора лекарственного вещества объемом приблизительно 5 микролитров на каждый образец. После испарения в атмосфере и вакуумной сушки раствора на каждом из силиконовых образцов оставались круглые отложения рапамицина диаметром приблизительно 5 мм. Образцы затем разделяли на группы и либо оставляли необлученными (контрольными), либо облучали при различных условиях облучения нейтральным пучком. Далее эти группы помещали в отдельные ванны (ванна на один образец) с плазмой крови человека на 4,5 часа, чтобы позволить лекарственному веществу элюировать в плазму крови. После 4,5 часа образцы извлекали из ванн с плазмой крови, ополаскивали в деионизированной воде и подвергали вакуумной сушке. Измерение веса проводили на следующих этапах процесса: 1) замеряли вес чистого силиконового образца перед осаждением; 2) после осаждения и высушивания замеряли вес вместе с осажденным лекарственным веществом; 3) замеряли вес после облучения; а также 4) замеряли вес после элюирования в плазму крови и вакуумной сушки. Таким образом, для каждого образца имелась следующая информация: 1) начальный вес осажденного лекарственного вещества на каждом образце; 2) вес лекарственного вещества, потерянный в процессе облучения каждого образца; а также 3) вес лекарственного вещества, потерянный в процессе элюирования в плазму крови, для каждого образца. Подтверждено, что для каждого облученного образца потеря лекарственного вещества в процессе облучения ничтожно мала. Потеря лекарственного вещества в процессе элюирования в плазму крови человека показана в Таблице 1. Группы были составлены следующим образом: контрольная группа - облучению не подвергалась; группа 1 - облученная Нейтральным пучком, полученным из GCIB, ускоренного напряжением V_Acc, равным 30 кВ, при этом величина энергии пучка облучения группы 1 была равна величине энергии пучка, ускоренного напряжением в 30 кВ, составляющей 5×10¹⁴ кластерных ионов газа на см² (эквивалентность определялась датчиком потока тепловой энергии пучка); группа 2 - облученная Нейтральным пучком, полученным из GCIB, ускоренного напряжением V_Acc, равным 30 кВ, при этом величина энергии пучка облучения группы 2 была равна величине энергии пучка, ускоренного напряжением в 30 кВ, составляющей 1×10¹⁴ кластерных ионов газа на см² (эквивалентность определялась датчиком потока тепловой энергии пучка); а также группа 3 - облученная Нейтральным пучком, полученным из GCIB, ускоренного напряжением V_Acc, равным 25 кВ, при этом величина энергии пучка облучения группы 3 была равна величине энергии пучка, ускоренного напряжением в 25 кВ, составляющей 5×10¹⁴ кластерных ионов газа на см² (эквивалентность определялась датчиком потока тепловой энергии пучка).

Таблица 1 показывает, что в каждом случае облучения Нейтральным пучком (группы 1-3) потеря лекарственного вещества в течение 4,5-часового элюирования в плазму крови человека была существенно меньше, чем в необлученной контрольной группе. Это свидетельствует о том, что облучение Нейтральным пучком приводит к повышению адгезии лекарственного вещества и/или снижению скорости элюирования по сравнению с необлученным лекарственным веществом. P-значения (в t-критерии для независимых выборок) показывают, что для каждой группы 1-3, облученной Нейтральным пучком, по сравнению с контрольной группой различие в удерживании лекарственного вещества, сопровождающем элюирование в плазму крови человека, было статистически значимым.

Исследования показывают, что на участке контакта между медицинским устройством и средой in situ могут быть полезны разнообразные лекарственные вещества. Например, такие лекарственные вещества, как антикоагулянты, антипролиферативные препараты, антибиотики, иммунодепрессанты, вазодилататоры, антитромботические вещества, вещества, обладающие антиагрегантной активностью, а также препараты, снижающие уровень холестерина, могут уменьшать вероятность рестеноза, продиффундировав в стенку кровеносного сосуда после введения стента. Хотя настоящее изобретение описано со ссылкой на стенты, его сферы применения и формула изобретения не ограничиваются стентами и могут включать в себя любой контакт с живым организмом, где доставка лекарственного вещества может оказать пользу.

Хотя польза применения Нейтрального пучка для обработки, свободной от приобретения электрического заряда, описана в отношении различных электроизолирующих материалов и/или материалов, обладающих высоким удельным электрическим сопротивлением, таких как изолирующие лекарственные покрытия, полимеры и другие материалы, авторами изобретения установлено, что все материалы, обладающие слабой или низкой электропроводностью, могут выиграть от использования Нейтрального пучка по изобретению, служащего заменой обработке, в которой используются технологии с переносом зарядов, например ионные пучки (в том числе GCIB), плазма и т.д. Предполагается, что в объем изобретения входят все такие материалы. Авторами изобретения также установлено, что обработка Нейтральным пучком часто предпочтительна по сравнению с GCIB и другими ионными пучками не только в плане снижения накопления заряда на поверхности. Таким образом, она также является ценной для обработки даже материалов, способных проводить электрический ток (таких как металлические стенты либо другие металлические медицинские устройства или компоненты), благодаря другим преимуществам обработки нейтральным пучком, особенно обработки пучком нейтральных мономеров, которая создает меньше поверхностных повреждений, обеспечивает более высокие характеристики сглаживания, а также более гладкую границу раздела между обработанными и низлежащими необработанными областями даже в металлах и материалах, обладающих высокой проводимостью. Предполагается, что в объем изобретения входит обработка таких материалов.

Хотя в качестве примера приведены преимущества применения Нейтрального пучка для модификации поверхностей лекарственных веществ на медицинских устройствах с целью управления скоростью элюирования лекарственного вещества в текучей окружающей среде, авторами изобретения установлено, что можно модифицировать поверхности других органических и даже некоторых неорганических материалов на субстратах других типов, чтобы изменять скорость, с которой они элюируют или высвобождают вещество в текучей среде либо испаряют, сублимируют или высвобождают вещество в воздухе, иной газообразной среде или в вакууме. Предполагается, что в объем изобретения входит обработка таких материалов с использованием ускоренных Нейтральных пучков, полученных из ускоренных GCIB. Такие материалы могут быть выполнены в виде покрытия на субстрате или в виде объемного материала.

Хотя изобретение описано применительно к различным вариантам осуществления, следует понимать, что в объем изобретения может входить множество других дополнительных вариантов осуществления.

Группа изобретений относится к области доставки лекарственных веществ. Система доставки лекарственного вещества содержит: медицинское устройство с поверхностной областью, а также слой лекарственного вещества, образованный на поверхностной области. При этом слой лекарственного вещества состоит из осажденного лекарственного вещества на поверхностной области и карбонизированного или уплотненного слоя, образованного из осажденного лекарственного вещества путем облучения наружной поверхности осажденного лекарственного вещества. При этом карбонизированный или уплотненный слой не проникает сквозь осажденное лекарственное вещество и выполнен с возможностью высвобождения лекарственного вещества с заданной скоростью. При этом облучение включает в себя облучение пучком ускоренных нейтральных частиц, полученных из пучка ускоренных газовых кластерных ионов. Также раскрывается способ обеспечения системы доставки лекарственного вещества. Группа изобретений обеспечивает усовершенствование механизма высвобождения лекарственных веществ. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 14 ил., 1 табл.

1. Система доставки лекарственного вещества, содержащая:

медицинское устройство, имеющее по меньшей мере одну поверхностную область; а также

слой лекарственного вещества, образованный на по меньшей мере одной поверхностной области, при этом слой лекарственного вещества состоит из осажденного лекарственного вещества на по меньшей мере одной поверхностной области и карбонизированного или уплотненного слоя, образованного из осажденного лекарственного вещества путем облучения наружной поверхности осажденного лекарственного вещества, при этом карбонизированный или уплотненный слой не проникает сквозь осажденное лекарственное вещество и выполнен с возможностью высвобождения лекарственного вещества из осажденного лекарственного вещества с заданной скоростью, и при этом облучение включает в себя облучение пучком ускоренных нейтральных частиц, полученных из пучка ускоренных газовых кластерных ионов путем, по меньшей мере, частичного разложения газовых кластерных ионов и удаления заряженных частиц от пучка газовых кластерных ионов.

2. Система доставки лекарственного вещества по п. 1, в котором осажденное лекарственное вещество не включает в себя какие-либо полимеры.

3. Система доставки лекарственного вещества по п. 1, в котором осажденное лекарственное вещество инкапсулировано между карбонизированным или уплотненным слоем и по меньшей мере одной поверхностной областью.

4. Система доставки лекарственного вещества по п. 1, дополнительно содержащая по меньшей мере один дополнительный слой лекарственного вещества, образованный на первом упомянутом слое лекарственного вещества, при этом дополнительный слой лекарственного вещества состоит из дополнительного осажденного лекарственного вещества и дополнительного карбонизированного или уплотненного слоя, образованного из дополнительного осажденного лекарственного вещества путем облучения наружной поверхности дополнительного осажденного лекарственного вещества.

5. Система доставки лекарственного вещества по п. 1, в которой по меньшей мере одна поверхностная область представляет собой предварительно нанесенный слой лекарственного вещества.

6. Система доставки лекарственного вещества по п. 1, в которой облучение включает в себя облучение полностью диссоциированным пучком нейтральных атомов или молекул газа.

7. Система доставки лекарственного вещества по п. 1, в которой медицинское устройство представляет собой имплантируемое медицинское устройство.

8. Способ обеспечения системы доставки лекарственного вещества, предусматривающий этапы:

обеспечения медицинского устройства, имеющего по меньшей мере одну поверхностную область;

формирование ускоренного пучка нейтральных частиц посредством этапов:

а) формирование пучка газовых кластерных ионов;

б) ускорение пучка газовых кластерных ионов;

в) по меньшей мере, частичная диссоциация ускоренного пучка газовых кластерных ионов;

г) удаление заряженных частиц из ускоренного пучка газовых кластерных ионов;

осаждения слоя лекарственного вещества по меньшей мере на одной поверхностной области; и

образование карбонизированного или уплотненного слоя на наружной поверхности слоя лекарственного вещества путем облучения наружной поверхности слоя лекарственного вещества пучком ускоренных нейтральных частиц, при этом карбонизированный или уплотненный слой не проникает в слой лекарственного вещества и выполнен с возможностью высвобождения лекарственного вещества из слоя лекарственного вещества с заданной скоростью.

9. Способ по п. 8, дополнительно содержащий этапы осаждения по меньшей мере одного дополнительного слоя лекарственного вещества на первом упомянутом карбонизированном или уплотненном слое и образования дополнительного карбонизированного или уплотненного слоя на наружной поверхности по меньшей мере одного дополнительного слоя лекарственного вещества путем облучения наружной поверхности по меньшей мере одного дополнительного слоя лекарственного вещества.

10. Способ по п. 8, в котором этап осаждения включает в себя использование лекарственных веществ, не содержащих какого-либо полимерного материала.

11. Способ по п. 8, в котором по меньшей мере одна поверхностная область представляет собой предварительно наложенный слой лекарственного вещества.

12. Способ по п. 8, в котором на этапе образования выполняется инкапсуляция слоя лекарственного вещества.

13. Способ по п. 8, в котором облучение включает в себя облучение полностью диссоциированным пучком нейтральных атомов или молекул газа.