РЕЗОРБИРУЕМЫЙ РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫЙ КАЛЬЦИЙ-ФОСФАТНЫЙ ЦЕМЕНТ ДЛЯ КОСТНОЙ ПЛАСТИКИ Российский патент 2018 года по МПК A61K33/06 A61K33/08 A61L24/02 A61K103/00 A61P19/00 

Изобретение относится к медицине, а именно получению ренгеноконтрастных цементов для закрытия небольших полостей в костных тканях, а также лечения трещин травматического генезиса с визуализацией процессов введения материала и последующего восстановления костной ткани. В травматологии и челюстно-лицевой хирургии в качестве костнозамещающих материалов применяют композиционные кальций-фосфатные цементы, содержащие рентгеноконтрастные вещества (РКВ).

Регенерация костной ткани при использовании кальций-фосфатных цементов происходит благодаря постепенной резорбции ортофосфатов кальция с вовлечением минеральных компонентов в остеогенез. Немаловажными достоинствами таких материалов являются биосовместимость и малая инвазивность при введении их с помощью шприца.

Кальций-фосфатные цементы получают при смешении порошков кислых и основных фосфатов кальция с затворяющей жидкостью. В ходе реакции твердые компоненты растворяются в жидкой фазе и в результате переосаждения формируются нейтральные фосфаты кальция, менее растворимые, чем исходные. Процесс переосаждения сопровождается образованием кристаллов апатитов и наблюдается как переход от пастообразного состояния в твердое, что используется при создании инъекционных составов для остеопластики. По составу апатиты разделяют на монетиты, брушиты и гидроксиапатиты. Гидроксиапатитовые цементы превосходят по прочности, однако монетитовые и брушитовые обладают более высокой кинетикой резорбции. Состав и свойства кальций-фосфатных цементов, в частности, зависят от выбора затворяющей жидкости. Обычно используют воду или буферные водные растворы (например, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, фосфаты калия, натрия, магния, гидроксид кальция). Известны примеры использования в качестве затворяющей жидкости коллоидного диоксида кремния в виде суспензии.

Среди широко применяемых в рентгенологической практике рентгеноконтрастных соединений главное место занимают йодсодержащие вещества. Именно их используют для контрастирования сосудистых образований или закрытых полостей. Однако введение этих РКВ сопровождается рядом побочных эффектов. Отмечено их токсическое действие на кровь, почки, печень и щитовидную железу. Наиболее перспективными для рентгенодиагностики являются рентгеноконтрастные соединения тантала. Кроме своей нетоксичности эти РКВ обладают преимуществом - возможностью применения наряду с рентгенодиагностикой компьютерной томографии для исследования процессов биорезорбции, протекающих организме. Для данной методики используется рентгеновское излучение энергии 50-150 кэВ. Следует отметить, танталсодержащие РКВ имеют границу К-поглощения 67,4 кэВ, в то время как йодсодержащие - 30-40 кэВ.

Известен состав кальций-фосфатного цемента (Acta Biomateriala. 2010. Vol. 6. №8. Р. 3199-3207), содержащий в качестве рентгеноконтрастного средства основной салицилат висмута. К недостаткам этого цемента относится токсичность соединений висмута.

Кальций-фосфатный цемент, предложенный в (International Journal of Biomaterials. 2011: 232574), готовится из смеси порошков трикальцийфосфата кальция и монокальцийфосфата моногидрата, в которую после тщательного перемешивания вводится глицерин в качестве пластификатора. Отверждение происходит в присутствии фосфатного буфера при температуре 37°C. Для рентгеноконтрастности используют ZrO₂. К недостаткам этого цемента относится то, что оксид циркония в организме не подвергается биодеградации и при миграции частиц ZrO₂ в близлежащие к месту введения цемента ткани, особенно суставы, возможны механические повреждения последних из-за высокой твердости частиц.

В заявке на изобретение WO 2014016707, опубл. 30.01.2014, описан инъекционный цемент с рентгеноконтрастными веществами SrBr₂ и SrI₂. Наряду с резорбируемыми фосфатами кальция он содержит сульфаты и силикаты кальция, а также акрилаты, которые уменьшают биодоступность материала. Также известно, что стронций, являясь тяжелым металлом, представляет опасность для организма, так как способен накапливаться и вызывать тератогенное действие.

Известен состав цемента для остеопластики (US 7553362, опубл. 30.06.2009), в который для рентгеноконтрастности добавлен оксид тантала Ta₂O₅. Цемент готовится из тетракальцийфосфата, ангидрида дикальцийфосфата и коллоидной силикатной суспензии. Однако в процессе спекания при 1250°C конечным продуктом является нерезорбируемый силикат кальция.

Наиболее близким к заявляемому изобретению по технической сущности является состав костнозамещающего цемента (WO 2004050131, опубл. 17.06.2004) с использованием в качестве рентгеноконтрастного вещества BaSO₄. Гидроксиапатитовый цемент получают при смешении порошков фосфатов кальция с затворяющей жидкостью, которой служат водные растворы фосфатов натрия, калия, аммония, магния или их смеси. Получаемый костнозамещающий цемент обеспечивает необходимую прочность, однако инъекционная текучесть композита чувствительна к составу. Только добавка BaSO₄ из всех приведенных в этом патенте РКВ улучшает инъекционную текучесть, что, однако, экономически нецелесообразно для достижения оптимальной вязкости состава.

Улучшения рентгеноконтрастных свойств описанного кальций-фосфатного цемента добиваются включением в состав, как минимум, одного вещества, относящегося к неорганическим или органическим соединениям ряда металлов. Кроме того, значение рН при смешении компонентов достигает 12 и медленно уменьшается при переходе из пасты в цементный камень, что приводит к химическому ожогу близлежащих тканей.

Задачей предлагаемого изобретения является создание рентгеноконтрастного инжектируемого костнозамещающего кальций-фосфатного цемента, простого в приготовлении, удобного при введении с минимальной токсичностью для организма.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в упрощении его состава за счет обеспечения оптимальных показателей текучести и рентгеноконтрастности без введения специальных улучшающих добавок при одновременном повышении безопасности его применения.

Указанный технический результат достигают рентгеноконтрастным инжектируемым кальций-фосфатным цементом для костной пластики, содержащим трикальцийфосфат (ТКФ), рентгеноконтрастное вещество и затворяющую жидкость. В отличие от известного, в качестве рентгеноконтрастного вещества цемент содержит оксид тантала Ta₂O₅, дополнительно содержит монокальцийфосфат моногидрат (МКФМ), а в качестве затворяющей жидкости - смесь коллоидной силикатной суспензии (КСС) с полиэтиленгликолем (ПЭГ) при следующем соотношении компонентов, масс. %:

сухая смесь:

ТКФ 55,1-62,9% МКФМ 29,9-34,1% Ta₂O₅ 3-15%

затворяющая жидкость:

КСС 90,95% ПЭГ 5,10%

Оксид тантала Ta₂O₅ имеет более высокое К-поглощение по сравнению с BaSO₄ и не требует введения улучшающих рентгеноконтрастность веществ, при этом его добавка не сказывается на механических свойствах используемого кальций-фосфатного цемента, такие как прочность конечного продукта, и не влияет на вязкость инъекционной цементной пасты.

Использование коллоидного диоксида кремния в качестве затворяющей жидкости приводит к тому, что реакция переосаждения фосфатов кальция начинается при значениях рН около 9, полностью завершаясь при физиологических значениях рН. Это минимизирует дополнительное травмирование окружающих имплантат тканей организма.

Цемент готовят следующим образом.

Трикальцийфосфат Ca₃(PO₄)₂ и монокальцийфосфат моногидрат Ca(H₂PO₄)₂⋅H₂O смешивают в отношении 3:2, добавляют оксид тантала Ta₂O₅ и затворяющую жидкость, а именно коллоидную силикатную суспензию SIGMA-ALDRICH, в которую добавлен пластификатор полиэтиленгликоль ПЭГ-35(1500). В результате получают цементную пасту. ПЭГ вводят в затворяющую жидкость для свободного прохождения цементной пасты через иглу для инъекций и для пролонгирования сроков ее схватывания. Процесс отверждения происходит при температуре 25°C и 70% относительной влажности. Время схватывания цемента регулируется количеством ПЭГ, а также зависит от количества оксида тантала в смеси компонентов и колеблется от 5 до 20 мин. Время полного затвердевания цемента около трех часов, прочность на сжатие 2-4 МПа. Фазовый состав цемента - гидроксиапатит, брушит, монетит, оксид тантала.

В таблице 1 приведены характеристики кальций-фосфатных цементов в зависимости от количества в образцах оксида тантала, ПЭГ и соотношения твердой и жидкой фаз.

* - верхний предел съемки рентгеноконтрастности вещества.

Костные ткани имеют собственную рентгеноконтрастность, которая в зависимости от формы, строения, функции и развития варьирует в диапазоне от 350 до 1250 Hu. Из таблицы 1 видно, что для визуализации имплантата достаточным является 3% содержание Ta₂O₅ в цементе, а добавление оксида тантала свыше 15% нецелесообразно по экономическим соображениям.

Возможность осуществления изобретения подтверждается следующими примерами.

Пример 1 (таблица 1, состав №8). Сухие компоненты 0,5254 г ТКФ; 0,2846 г МКФМ; 0,09 г Ta₂O₅ смешивают и добавляют 0,65 мл 5% раствора ПЭГ в КСС. Массу тщательно перемешивают до получения цементной пасты, которая через 5 мин схватывается в цементный камень. Рентгеноконтрастность по шкале Хаунсфилда (Hu) 2766 ед.

Пример 2 (таблица 1, состав №7). Сухие компоненты 0,5546 г ТКФ; 0,3004 г МКФМ; 0,045 г Ta₂O₅ смешивают и добавляют 0,75 мл 10% раствора ПЭГ в КСС. Массу тщательно перемешивают до получения цементной пасты, которая через 10 мин схватывается в цементный камень. Рентгеноконтрастность по шкале Хаунсфилда (Hu) 1945 ед.

Пример 3 (таблица 1, состав №5). Сухие компоненты 0,5663 г ТКФ; 0,3067 г МКФМ; 0,027 г Ta₂O₅ смешивают и добавляют 0,75 мл 10% раствора ПЭГ в КСС. Массу тщательно перемешивают до получения цементной пасты, которая через 9 мин схватывается в цементный камень. Рентгеноконтрастность по шкале Хаунсфилда (Hu) 1511 ед.

Изобретение относится к медицине, а именно получению ренгеноконтрастных цементов для закрытия небольших полостей в костных тканях. Рентгеноконтрастный инжектируемый кальций-фосфатный цемент для костной пластики содержит в качестве рентгеноконтрастного вещества оксид тантала Ta₂O₅, дополнительно содержит монокальцийфосфат моногидрат (МКФМ), а в качестве затворяющей жидкости - смесь коллоидной силикатной суспензии (КСС) с полиэтиленгликолем (ПЭГ) при следующем соотношении компонентов, масс. %: сухая смесь:

ТКФ - 55,1-62,9%; МКФМ - 29,9-34,1%; Ta₂O₅ - 3-15%; затворяющая жидкость: КСС- 90%, 95%; ПЭГ – 5%, 10%. Технический результат изобретения заключается в упрощении состава рентгеноконтрастного инжектируемого кальций-фосфатного цемента за счет обеспечения оптимальных показателей текучести и рентгеноконтрастности без введения специальных улучшающих добавок при одновременном повышении безопасности применения. 1 табл.

Рентгеноконтрастный инжектируемый кальций-фосфатный цемент для костной пластики, содержащий трикальцийфосфат, рентгеноконтрастное вещество и затворяющую жидкость, отличающийся тем, что в качестве рентгеноконтрастного вещества содержит оксид тантала Ta₂O₅, дополнительно содержит монокальцийфосфат моногидрат (МКФМ), а в качестве затворяющей жидкости - смесь коллоидной силикатной суспензии (КСС) с полиэтиленгликолем (ПЭГ) при следующем соотношении компонентов, масс. %:

сухая смесь:

ТКФ - 55,1-62,9%

МКФМ - 29,9-34,1%

Ta₂O₅ - 3-15%

затворяющая жидкость:

КСС – 90%, 95%

ПЭГ – 5%, 10%.