БРУШИТОВЫЙ ЦЕМЕНТ ДЛЯ КОСТНОЙ ХИРУРГИИ Российский патент 2013 года по МПК A61L24/02 A61L27/10 A61L27/12 

Изобретение относится к области медицины, в частности к составу брушитового цемента, применяемого в костной хирургии.

Известен кальций-фосфатный костный цемент, конечной фазой кристаллизации которого является гидроксиапатит. Цементный камень формируется при взаимодействии порошковой композиции состава тетракальциевый фосфат - Са₄(PO₄)₂O и дикальциевый фосфат - CaHPO₄ с затворяющей жидкостью, в качестве которой используют воду и растворы солей. Соотношение порошковых компонентов (масс.%): тетракальциевый фосфат - 70 и дикалициевый фосфат - 30. Соотношение порошковый компонент: жидкая фаза соответствует 3,3-5. Недостаток материала - необходимость проведения прессования цементного теста или его уплотнения путем инъекции (патент US 7473312, класс 106/691 от 6.01.2009).

Известен кальций-фосфатный цемент, получаемый с применением растворимых форм кремния. Конечной фазой кристаллизации цемента являются либо брушит, либо гидроксиапатит. Порошковая композиция содержит кальциевый, фосфатный или кальций-фосфатный компонент, при этом отношение Са:Р порошковой композиции изменяется в пределах от 4:1 до 0,5:1. Затворяющая жидкость содержит растворимые формы кремния (щелочные силикаты) в концентрации 1-15% (масс.). Недостаток материала - необходимость проведения прессования цементного теста, что обусловлено формированием в системе прослоек щелочных силикатов, препятствующих кристаллизации цемента, другой недостаток - высокие значения pH до 10 (патент US 7820191, класс 424/423 от 26.10.2010).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является хирургический костный цемент, конечной фазой кристаллизации которого является брушит. Порошковая смесь состоит из двух компонентов: β-трехкальциевого фосфатата - β-Са₃(PO₄)₂ и монокальциевого фосфата - Са(H₂PO₄)₂ или монокальцийфосфата моногидрата - Са(H₂PO₄)₂·H₂O или раствора фосфорной кислоты. В качестве затворяющей жидкости применяют воду или растворы солей. Содержание компонентов в порошковой композиции (масс.г): β-трехкальциевый фосфатат - 1,2-1,3, монокальциевый фосфат 0,8-0,7. Соотношение порошковый компонент жидкая фаза изменяется в пределах 1,75-2,5. Недостаток материала - низкие значения pH формирующегося брушитового цементного камня на уровне 3,5-4 (патент US 6425949, класс 106/35 от 30.07.2002).

Техническим результатом изобретения является расширение арсенала костных имплантационных материалов, получение материалов с регулируемой поровой и прочностными характеристиками, значениями рН на уровне 3,8-5,9, благоприятным для кристаллизации брушита, высокой гидрофильностью, более высокой растворимостью (потери массы после выдержки в буферном растворе).

Этот технический результат достигается брушитовым цементом для костной хирургии, включающим смесь порошковых компонентов - β-трехкальциевого фосфата, монокальцийфосфата моногидрата и воду, причем в исходную порошковую смесь компонентов дополнительно вводят измельченное в порошок биоактивное высокощелочное стекло, состава (масс.%): SiO₂-40-60, CaO-10-25, Na₂O-22-35, P₂O₅-3-5, при следующем соотношении компонентов смеси (масс.%):

β-трехкальциевый фосфат 34,5-45 Монокальцифосфат моногидрат 23-29,5 Биоактивное стекло 0,5-10 Вода 25-32,5

Дисперсность β-трехкальциевого фосфата изменяется от 0,5 до 80 мкм, дисперсность монокальциевого фосфат моногидрата изменяется от 0,5 до 80 мкм. В качестве биоактивного стекла применяют стекла островного, цепочечного, кольцевого или слоистого кремне-кислородного мотива в аморфном или кристаллическом состоянии, Дисперсность порошков стекла изменяется от 30 до 80 мкм и от 80 до 120 мкм, причем крупные агрегаты стекла характеризуются микропоровой структурой и получают путем спекания мелких гранул.

Технология изготовления заключается в следующем.

Высокотемпературный β-трехкальциевый фосфат, термообработанный при температуре 1200°С и времени выдержки 2 часа измельчают до получения фракции от 0,5 до 80 мкм, монокальциевый фосфат моногидрат измельчают до дисперсности от 0,5 до 80 мкм.

Для синтеза высокощелочных стекол применяют: песок - SiO₂, соду - Na₂CO₃, мел - СаСО₃, гидроксиапатит Са₁₀(PO₄)₆(ОН)₂, сульфат натрия - Na₂SO₄, используют реактивы марки "ч" и "хч". Высокощелочные стекла варят при температуре T=1400°С и отжигают при температуре T=500°С в течение 30 минут (получают аморфное стекло) или кристаллизуют при Т=700°С в течение 30 минут (получают кристаллическое стекло). Стекла измельчают в шаровой мельнице до получения частиц размером от 30 до 80 мкм, которые используют в качестве мелкой фракции. Мелкую фракцию стекла повторно спекают и дробят до получения фракции размером от 80 до 120 мкм, которые применяют в качестве крупной фракции в виде микропористых агрегатов.

Готовят порошковую смесь (масс.%): β-трехкальциевого фосфата - 34,5-45, монокальциевого фосфата моногидрата - 23-29,5, порошка стекла - 0,5-10. Смесь тщательно перемешивают до получения однородной порошковой композиции. Порошковую композицию затворяют водой - 25-32,5 (масс.%) до получения цементного теста нормальной густоты.

Пористость композиции изменяется в пределах от 19,3 до 50% и зависит от соотношения компонентов смеси, размеров применяемых гранул стекла. Прочность композиции зависит от ее пористости и находится в пределах: на изгиб от 0,57 до 5,9 МПа, на сжатие от 0,98 до 14,1 МПа; модуль упругости изменяется от 0,09 до 2,05 ГПа. Средний размер пор в цементе 10-90 мкм и обусловлен удалением физически связанной воды. Значения рН контактной среды через 7 суток на уровне 3,8-5,9. Гидрофильность материала определяется содержанием, составом и кремне-кислородным мотивом высокощелочного стекла в композиции, оценивается временем формирования активных Si-OH-групп после выдержки образцов в буферном растворе и находится в пределах 30 мин - 6 час. Потери массы образцов в течение 7 сут составляют от 14,7 до 28,4% и зависят от состава, дисперсности применяемых гранул стекла и поровой структуры материала. Высокие значения потерь массы образцов после выдержки в буферном растворе обеспечиваются растворимостью брушитового цемента и гранул биактивного стекла, содержащих высокорастворимые фазы - натриево-кальциевого фосфата, натриево-кальциевого силиката, силикокарнатита.

Пример 1 (Материал 1).

Готовят порошковую смесь состава (г, соответственно масс.%): β-трехкальциевый фосфат - 45, монокальциевый фосфат моногидрат - 29,5, биоактивное стекло - 0,5, смесь тщательно перемешивают и затворяют водой в количестве 25 г. В композицию вводят высокощелочное стекло состава (масс.%): SiO₂-50,0, CaO-25,0, Na₂O-22,0, P₂O₅-3,0 с цепочечно-кольцевым кремне-кислородным мотивом, причем стекло применяют кристаллическое с дисперсностью 30-80 мкм.

Материал обладает следующими характеристиками, измеренными через 7 сут.

Пористость открытая: 19,3%.

Прочность на изгиб: 5,9 МПа.

Прочность на сжатие: 14,1 МПа.

Модуль Юнга: 2,05 ГПа.

pH контактного раствора: 3,9

Формирование активных ОН^- - групп на поверхности материала через 2 час.

Потери массы после выдержки в буферном растворе: 20,6%.

Пример 2 (Материал 2).

Готовят порошковую смесь состава (г, соответственно масс.%): β-трехкальциевый фосфат - 43, монокальциевый фосфат моногидрат - 28,5, биоактивное стекло - 3, смесь тщательно перемешивают и затворяют водой в количестве 25,5 г. В композицию вводят высокощелочное стекло состава (масс.%): SiO₂-50,0, CaO-23,0, Na₂O-22,0, P₂O₅-5,0 с цепочечно-кольцевым кремне-кислородным мотивом, причем стекло применяют кристаллическое с дисперсностью 30-80 мкм.

Материал обладает следующими характеристиками, измеренными через 7 сут.

Пористость открытая: 25%.

Прочность на изгиб: 2,0 МПа.

Прочность на сжатие: 7,08 МПа.

Модуль Юнга: 1,3 ГПа.

pH контактного раствора: 4,6

Формирование активных ОН^- - групп на поверхности материала через 2 час.

Потери массы после выдержки в буферном растворе: 22,8%.

Пример 3 (Материал 3).

Готовят порошковую смесь состава (г, соответственно масс.%): β-трехкальциевый фосфат - 38, монокальциевый фосфат моногидрат - 25,5, биоактивное стекло - 7, смесь тщательно перемешивают и затворяют водой в количестве 29,5 г. В композицию вводят высокощелочное стекло состава (масс.%): SiO₂-60,0, CaO-10,0, Na₂O-25,0, P₂O₅-5,0 с цепочечно-слоистым кремне-кислородным мотивом, причем стекло применяют кристаллическое с дисперсностью 80-120 мкм.

Материал обладает следующими характеристиками, измеренными через 7 сут.

Пористость открытая: 38,2%.

Прочность на изгиб: 0,78 МПа.

Прочность на сжатие: 1,41 МПа.

Модуль Юнга: 0,14 ГПа.

pH контактного раствора: 5,5

Формирование активных ОН^- - групп на поверхности материала через 6 час.

Потери массы после выдержки в буферном растворе: 24,7%.

Пример 4 (Материал 4).

Готовят порошковую смесь состава (г, соответственно масс.%): β-трехкальциевый фосфат - 34,5, монокальциевый фосфат моногидрат - 23, биоактивное стекло - 10, смесь тщательно перемешивают и затворяют водой в количестве 32,5 г. В композицию вводят высокощелочное стекло состава (масс.%): SiO₂-50,0, CaO-23,0, Na₂O-22,0, P₂O₅-5,0 с цепочечно-кольцевым кремне-кислородным мотивом, причем стекло применяют кристаллическое с дисперсностью 30-80 мкм.

Материал обладает следующими характеристиками, измеренными через 7 сут.

Пористость открытая: 50%.

Прочность на изгиб: 0,57 МПа.

Прочность на сжатие: 0,98 МПа.

Модуль Юнга: 0,09 ГПа.

pH контактного раствора: 5,9

Формирование активных ОН^- - групп на поверхности материала через 2 час. Потери массы после выдержки в буферном растворе: 28,4%.

Пример 5 (Материал 5).

Готовят порошковую смесь состава (г, соответственно масс.%): β-трехкальциевый фосфат - 45, монокальциевый фосфат моногидрат - 29,5, биоактивное стекло - 0,5, смесь тщательно перемешивают и затворяют водой в количестве 25 г. В композицию вводят высокощелочное стекло состава (масс.%): SiO₂-40,0, CaO-20,0, Na₂O-35,0, P₂O₅-5,0 с цепочечно-островным кремне-кислородным мотивом, причем стекло применяют аморфное с дисперсностью 80-120 мкм.

Материал обладает следующими характеристиками, измеренными через 7 сут.

Пористость открытая: 20,2%.

Прочность на изгиб: 5,7 МПа.

Прочность на сжатие: 13,8 МПа.

Модуль Юнга: 1,98 ГПа.

pH контактного раствора: 3,8

Формирование активных ОН^- - групп на поверхности материала через 30 мин.

Потери массы после выдержки в буферном растворе: 19,8%.

Пример 6 (Материал 6).

Готовят порошковую смесь состава (г, соответственно масс.%): β-трехкальциевый фосфат - 43, монокальциевый фосфат моногидрат - 29, биоактивное стекло - 3, смесь тщательно перемешивают и затворяют водой в количестве 25 г. В композицию вводят высокощелочное стекло состава (масс.%): SiO₂-60,0, CaO-10,0, Na₂O-25,0, P₂O₅-5,0 с цепочечно-слоистым кремне-кислородным мотивом, причем стекло применяют аморфное с дисперсностью 30-80 мкм.

Материал обладает следующими характеристиками, измеренными через 7 сут. Пористость открытая: 26%. Прочность на изгиб: 3,33 МПа.

Прочность на сжатие: 10,79 МПа.

Модуль Юнга: 1,58 ГПа.

pH контактного раствора: 4,6,

Формирование активных ОН^- - групп на поверхности материала через 6 час.

Потери массы после выдержки в буферном растворе: 16,7%.

Пример 7 (Материал 7).

Готовят порошковую смесь состава (г, соответственно масс.%): β-трехкальциевый фосфат - 40,5, монокальциевый фосфат моногидрат - 27, биоактивное стекло - 7,5, смесь тщательно перемешивают и затворяют водой в количестве 25 г. В композицию вводят высокощелочное стекло состава (масс.%): SiO₂-50,0, CaO-23,0, Na₂O-22,0, P₂O₅-5,0 с цепочечно-кольцевым кремне-кислородным мотивом, причем стекло применяют аморфное с дисперсностью 30-80 мкм.

Материал обладает следующими характеристиками, измеренными через 7 сут.

Пористость открытая: 27,7%.

Прочность на изгиб: 2,94 МПа.

Прочность на сжатие: 8,36 МПа.

Модуль Юнга: 0,98 ГПа.

pH контактного раствора: 5

Формирование активных ОН^- - групп на поверхности материала в SBF через 2 час.

Потери массы после выдержки в буферном растворе: 16,3%.

Пример 8 (Материал 8).

Готовят порошковую смесь состава (г, соответственно масс.%): β-трехкальциевый фосфат - 39, монокальциевый фосфат моногидрат - 26, биоактивное стекло - 10, смесь тщательно перемешивают и затворяют водой в количестве 25 г. В композицию вводят высокощелочное стекло состава (масс.%): SiO₂-50,0, CaO-25,0, Na₂O-22,0, P₂O₅-3,0 с цепочечно-кольцевым кремне-кислородным мотивом, причем стекло применяют аморфное с дисперсностью 30-80 мкм.

Материал обладает следующими характеристиками, измеренными через 7 сут.

Пористость открытая: 30%.

Прочность на изгиб: 2,1 МПа.

Прочность на сжатие: 5,67 МПа.

Модуль Юнга: 0,72 ГПа.

pH контактного раствора: 5,4

Формирование активных ОН^- - групп на поверхности материала через 2 час.

Потери массы после выдержки в буферном растворе: 14,7%.

Предлагаемая композиция брушитового цемента с биоактивным стеклом является универсальной в планах создания широкого ассортимента имплантационных материалов для заместительной и восстановительной костно-пластической хирургии и позволяет получать материалы плотной и высокопористой структуры. Композиция позволяет получать различные виды материалов (гранулят, блоки, изделия сложной формы), имеющих широкую область функциональной пригодности - в виде систем доставки лекарственных средств, в виде имплантационных материалов, в виде пористых матриц - носителей биологических молекул (морфогенетические, рекомбинантные белки) в конструкциях тканевой инженерии. Цемент может быть установлен в зону дефекта во время оперативного вмешательства инъекционно.

Изобретение относится к области медицины и может применяться для протезирования костных структур челюстно-лицевого скелета, в качестве системы доставки лекарственных средств и в качестве матрицы в конструкциях тканевой инженерии. Брушитовый цемент включает (масс.%): β-трехкальциевый фосфат - 34,5-45, монокальцифосфат моногидрат - 23-29,5, биоактивное стекло - 0,5-10, затворяющую жидкость на основе воды 25-32,5. В качестве биоактивных стекол применяют высокощелочные стекла состава (масс.%): SiO₂-40-60, СаО-10-25, Na₂O-22-35, Р₂O₅-3-5, островного, цепочечного, кольцевого или слоистого кремне-кислородного мотива. Стекла вводят в аморфном или кристаллическом состоянии при дисперсности гранул от 30 до 80 и от 80 до 120 мкм. Композиция позволяет регулировать в материале поровую структуру, механические свойства, pH и растворимость в буферных растворах, а также позволяет интенсифицировать регенеративные процессы в травмированных костных структурах и сократить сроки лечения и восстановления целостности костной ткани. 7 з.п. ф-лы, 8 пр.

1. Брушитовый цемент для костной хирургии, включающий смесь порошковых компонентов - β-трехкальциевый фосфат, монокальцийфосфат моногидрата и воду, отличающийся тем, что в исходную порошковую смесь компонентов дополнительно вводят измельченное в порошок биоактивное высокощелочное стекло, состава (мас.%): SiO₂ - 40-60, СаO - 10-25, Nа₂O - 22-35, P₂O₅ - 3-5, при следующем соотношении компонентов смеси (мас.%):
β-Трехкальциевый фосфат 34,5-45 Монокальцифосфат моногидрат 23-29,5 Биоактивное стекло 0,5-10 Вода 25-32,5

2. Брушитовый цемент по п.1, отличающийся тем, что дисперсность порошка β-трехкальциевого фосфата от 0,5 до 80 мкм.

3. Брушитовый цемент по п.1, отличающийся тем, что дисперсность порошка монокальциевого фосфат моногидрата от 0,5 до 80 мкм.

4. Брушитовый цемент по п.1, отличающийся тем, что в качестве стекла используют высокощелочные стекла островного, цепочечного, кольцевого или слоистого кремнекислородного мотива.

5. Брушитовый цемент по п.1, отличающийся тем, что стекло вводят в аморфном состоянии.

6. Брушитовый цемент по п.1, отличающийся тем, что стекло вводят в кристаллическом состоянии.

7. Брушитовый цемент по п.1, отличающийся тем, что стекло характеризуется дисперсностью от 30 до 80 мкм.

8. Брушитовый цемент по п.1, отличающийся тем, что пористые гранулы стекла характеризуется дисперсностью от 80 до 120 мкм.