БЕНЗИМИДАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНЫХ АГЕНТОВ ДЛЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Российский патент 2018 года по МПК C07D401/14 C07D403/04 A61K31/4155 A61K31/4178 A61K31/4184 A61K31/4425 A61P25/00 

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

где

R¹ представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный атомом галогена;

R² представляет собой атом водорода или атом галогена;

X¹ представляет собой N или СН;

X² представляет собой N или СН;

при условии, что только один из X¹ или X² представляет собой N;

X³ представляет собой C(R) или N;

и R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси или SO₂-низший алкил;

или к их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к ее соответствующему энантиомеру и/или ее оптическим изомерам.

В настоящее время показано, что данные соединения стимулируют нейрогенез из нейрональных стволовых клеток (НСК). Нейрогенез происходит в головном мозге развивающегося и взрослого организма. Теоретически этот процесс нейрогенеза можно разделить на четыре стадии: (i) пролиферация НСК; (ii) определение нейрональной судьбы НСК; (iii) выживание и созревание новых нейронов; и (iv) функциональная интеграция новых нейронов в нейронную сеть.

Нейрогенез у взрослых представляет собой процесс развития, происходящий на протяжении всей жизни в головном мозге взрослых, посредством которого образуются новые нейроны из нейрональных стволовых клеток взрослого организма. Конститутивный нейрогенез у взрослых в физиологических условиях происходит, в основном, в двух "нейрогенных" участках головного мозга: 1) в субгранулярной зоне (SGZ; от англ. "Subgranular zone") зубчатой извилины гиппокампа, где образуются новые лаброциты зубчатой извилины, 2) в субвентрикулярной зоне (SVZ; от англ. "Subventricular zone") боковых желудочков, где образуются новые нейроны, которые затем мигрируют через ростральный миграционный тракт (RMS; от англ. "Rostral migratory stream") в обонятельную луковицу, где становятся интернейронами.

Обширные данные позволяют предположить, что гиппокампальный нейрогенез у взрослых играет важную роль в когнитивных и эмоциональных состояниях, хотя его точная функция остается неясной. Доказано, что относительно небольшое число шаровых нейронов новорожденных может влиять на глобальную функцию головного мозга, поскольку они иннервируют многие интернейроны в пределах зубчатой извилины, каждый из которых ингибирует сотни зрелых шаровых клеток, приводя к нейрогенез-зависимому ингибированию по типу обратной связи. В сочетании с низким порогом вспышки активности нейроны новорожденных запускают ответы на очень тонкие изменения в окружении. Нарушения в данном процессе могут иметь поведенческое проявление в дефицитах нахождения различий между образами, связанных с психиатрическими заболеваниями. Например, гиппокампальный нейрогенез у взрослых коррелирует с конгитивной и эмоциональной активностью, например, физическая нагрузка, воздействие улучшенных условий окружающей среды и типичные антидепрессанты одновременно стимулируют гиппокампальный нейрогенез взрослых и когнитивные и/или эмоциональные состояния, тогда как хронический стресс, депрессия, лишение сна и старение снижают нейрогенез у взрослых и ассоциированы с негативными когнитивными и/или эмоциональными состояниями (Neuron 70, May 26, 2011, стр. 582-588 и стр. 687-702; WO 2008/046072). Интересно, что антидепрессанты стимулируют гиппокампальный нейрогенез взрослых, и их воздействия на определенные виды поведения требуют стимуляции нейрогенеза. В целом считают, что нейрогенез в других участках центральной нервной системы (ЦНС) взрослых очень ограничен в естественных физиологических условиях, но может быть индуцирован после повреждения, такого как удар и повреждения центральных и периферических участков головного мозга.

Таким образом, считают, что стимуляция нейрогенеза у взрослых представляет собой мишень нейрорегенеративной терапии для естественного старения и, в частности, для ряда нейродегенеративных и нейропсихиатрических заболеваний, включающих шизофрению, обсессивно-компульсивное личностное расстройство, большую депрессию, биполярные расстройства, тревожные расстройства, эпилепсию, дегенеративные изменения сетчатки, травматическое повреждение головного мозга, повреждение спинного мозга, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, болезнь Паркинсона, деменцию, болезнь Альцгеймера, умеренные когнитивные нарушения, когнитивную дисфункцию, индуцированную химиотерапией ("химический мозг"), синдром Дауна, расстройства аутистического спектра, потерю слуха (Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276), тиннитус, спинально-церебеллярную атаксию, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, болезнь Гентингтона, удар и нарушения вследствие радиотерапии, хронический стресс или злоупотребление нейроактивными лекарственными средствами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин (US 2012/0022096).

Следовательно, химическая стимуляция нейрогенеза взрослых открывает новые регенеративные магистрали и возможности для разработки новых лекарственных средств для лечения неврологических заболеваний и нейропсихиатрических расстройств.

Таким образом, цель настоящего изобретения состояла в идентификации соединений, модулирующих нейрогенез. Обнаружено, что соединения формулы I обладают активностью в данной области, и, следовательно, их можно применять для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного личностного расстройства, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений, когнитивной дисфункции, индуцированной химиотерапией ("химического мозга"), синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха (Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276), тиннитуса, спинально-церебеллярной атаксии, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, удара и нарушений вследствие радиотерапии, хронического стресса или злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин.

Наиболее предпочтительными показаниями для соединений формулы I являются следующие показания: болезнь Альцгеймера, депрессия, тревожные расстройства и удар.

Настоящее изобретения относится к соединениям формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям, в случаях, где это применимо, к смесям энантиомеров или диастереомеров или их энантиомерно или диастереомерно чистым формам, к данным соединениям в качестве фармацевтически активных веществ, к способам их получения, а также к применению при лечении или предупреждении расстройств, относящихся к нейрогенезу, шизофрении, обсессивно-компульсивного личностного расстройства, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений, когнитивной дисфункции, индуцированной химиотерапией, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, тиннитуса, спинально-церебеллярной атаксии, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, удара и нарушений вследствие радиотерапии, хронического стресса или злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин, и к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I.

Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяют независимо от того, встречаются ли обсуждаемые термины отдельно или в комбинации.

Как используют в данном описании, термин "низший алкил" означает насыщенную, то есть алифатическую углеводородную группу, включающую нормальную или разветвленную углеводородную цепь с 1-4 атомами углерода. Примерами "алкила" являются метил, этил, н-пропил и изопропил.

Термин "низший алкокси" означает группу О-R', где R' представляет собой низший алкил, как определено выше.

Термин "низший алкил, замещенный атомом галогена", означает низшую алкильную группу, как определено выше, и где по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена.

Термин "атом галогена" означает атом хлора, брома, фтора или йода.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" или "фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

Одно воплощение изобретения представляет собой соединения формулы

где

R¹ представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный атомом галогена;

R² представляет собой атом водорода или атом галогена;

X³ представляет собой C(R) или N;

и R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси или SO₂-низший алкил;

или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или ее соответствующий энантиомер и/или ее оптические изомеры, например, следующие соединения:

1-пара-Толуил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

1-Фенил-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-фенил-1Н-бензоимидазол

1-Фенил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

6-(2-Фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол

1-(4-Фтор-фенил)-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

1-(4-Фтор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

1-(4-Фтор-фенил)-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

1-(4-Фтор-фенил)-6-[2-(4-трифторметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензоимидазол

1-(4-Хлор-фенил)-6-[2-(4-трифторметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

1-(4-Хлор-фенил)-6-[2-(4-хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-бензоимидазол

1-(2,4-Дифтор-фенил)-6-[2-(4-трифторметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-бензоимидазол

1-(2,4-Дифтор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-бензоимидазол

1-(4-Хлор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол

1-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

1-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-6-[2-(4-хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метокси-фенил)-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метокси-фенил)-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонил-фенил)-1Н-бензоимидазол или

6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонил-фенил)-1Н-бензоимидазол.

Еще одно воплощение изобретения представляет собой соединения формулы

где

R¹ представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный атомом галогена;

R² представляет собой атом водорода или атом галогена;

R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси или SO₂-низший алкил;

или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или ее соответствующий энантиомер и/или ее оптические изомеры, например, следующие соединения:

1-пара-Толуил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

1-Фенил-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-фенил-1Н-бензоимидазол

1-Фенил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

6-(2-Фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол

1-(4-Фтор-фенил)-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

1-(4-Фтор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

1-(4-Фтор-фенил)-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

1-(4-Фтор-фенил)-6-[2-(4-трифторметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензоимидазол

1-(4-Хлор-фенил)-6-[2-(4-трифторметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

1-(4-Хлор-фенил)-6-[2-(4-хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-бензоимидазол

1-(2,4-Дифтор-фенил)-6-[2-(4-трифторметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1 -(2,4-дифтор-фенил)-1Н-бензоимидазол

1-(2,4-Дифтор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-бензоимидазол

1-(4-Хлор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

1-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

1-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-6-[2-(4-хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метокси-фенил)-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метокси-фенил)-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонил-фенил)-1Н-бензоимидазол или

6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонил-фенил)-1Н-бензоимидазол.

Еще одно воплощение изобретения представляет собой соединения формулы

где

R¹ представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный атомом галогена;

R² представляет собой атом водорода или атом галогена;

или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или ее соответствующий энантиомер и/или ее оптические изомеры, например, следующие соединения:

6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол или

6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол.

Еще одно воплощение изобретения представляет собой соединения формулы

где

R¹ представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный атомом галогена;

R² представляет собой атом водорода или атом галогена;

X³ представляет собой C(R) или N;

и R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси или SO₂-низший алкил;

или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или ее соответствующий энантиомер и/или ее оптические изомеры, например, следующие соединения:

1-(4-Фтор-фенил)-6-(3-фенил-3Н-имидазол-4-ил)-1Н-бензоимидазол

6-[3-(4-Хлор-фенил)-3Н-имидазол-4-ил]-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензоимидазол или

1-(4-Фтор-фенил)-6-[3-(4-фтор-фенил)-3Н-имидазол-4-ил]-1Н-бензоимидазол.

Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области техники, например, способами, описанными ниже, включающими следующую стадию:

взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

и при желании преобразование полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может быть выполнено в последовательных или конвергентных путях синтеза. Синтезы соединений по изобретению представлены на приведенной ниже схеме 1. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных в результате продуктов, известны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые при последующем описании способов, имеют значение, приведенное в данном описании, если не указано противоположное.

Более подробно соединения формулы I могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, либо аналогичными способами. Соответствующие условия реакции для индивидуальных стадий реакции известные специалистам в данной области техники. Последовательность реакций не ограничена последовательностью, изображенной на схеме 1, тем не менее, в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности последовательность стадий реакции может быть изменена без ограничений. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными приведенным ниже способам, способами, описанными в ссылках, цитируемых в описании или в примерах, либо способами, известными в данной области техники.

Схема 1

Соединения формулы IA могут быть получены путем катализируемой палладием реакции сочетания бром-бензимидазолов 2 и бороновых кислот 1 (схема 1).

Бороновые кислоты 1 либо имеются в продаже, либо могут быть получены из соответствующих фенил-имидазолов 6 путем обработки н-бутиллитием и триизопропилборатом при -78°С. Если фенил-имидазолы 6 отсутствуют в продаже, они могут быть получены из соответствующих фенил-гидразинов 5.

Бром-бензимидазолы 2 могут быть получены путем взаимодействия 4-бром-2-фтор-нитробензола 7 с соответствующими анилинами 8 с последующим восстановлением нитрогруппы до производных 1,2-диамино-бензола 9, которые затем преобразуют в бензимидазолы 2 путем обработки триметилортоформиатом и муравьиной кислотой.

Схема 2

Родственные имидазольные производные формулы IB могут быть легко получены путем катализируемой палладием реакции сочетания бром-бензимидазолов 3 с имеющимися в продаже фенил-имидазолами 4 (схема 2).

Выделение и очистка соединений

Выделение и очистку соединений и промежуточных соединений, раскрытых в данном изобретении, можно выполнять при желании любым подходящим методом разделения или очистки, таким как, например, фильтрование, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, толстослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления или комбинация этих методов. Конкретные иллюстрации подходящих методов разделения и выделения могут быть получены со ссылкой на примеры получения и примеры, приведенные в данном описании ниже. Тем не менее, можно также использовать другие эквивалентные методы разделения или выделения. Рацемические смеси хиральных соединений формулы I могут быть разделены с использованием хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Соли соединений формулы I

Соединения формулы I являются основными и могут быть преобразованы в соответствующую соль присоединения кислоты. Это преобразование выполняют путем обработки по меньшей мере стехиометрическим количеством соответствующей кислоты, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное. В характерном случае свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и тому подобное, и добавляют кислоту в подобном растворителе. Температуру поддерживают от 0°С до 50°С. Полученная в результате соль осаждается спонтанно или может быть выделена из раствора растворителем меньшей полярности.

Соли присоединения кислоты основных соединений формулы I могут быть преобразованы в соответствующие свободные основания путем обработки по меньшей мере стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и тому подобное.

Соединения формулы I и их фармацевтически полезные соли присоединения обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают активностью в качестве нейрогенных агентов.

Соединения были исследованы в соответствии с тестом, приведенным ниже.

Анализ нейрогенеза

Анализ пролиферации нейрональных стволовых клеток

Нейрогенные свойства малых молекул определяют на основании пролиферации нейрональных стволовых клеток (НСК), выделенных из эмбриональных стволовых клеток человека, которые были получены посредством двойного ингибирования белков SMAD, как описано ранее (Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009, 27(3): p. 275-80).

Ответ соединений измеряют по увеличению числа клеток на основании уровней аденозинтрифосфата (АТФ) (Promega:CellTiterGlo®) после периода инкубации, составляющего 4 суток.

НСК оттаивают и размножают в течение 3 пассажей. На 14^е сутки НСК высевают в 384-луночные планшеты, покрытые полиорнитином/ламинином, при плотности клеток 21000 клеток/см² в объеме среды 38 мкл.

Через 4 часа после высева клеток добавляют растворы соединений в объеме 2 мкл. Исходные растворы соединений (вода, 5% ДМСО) разводят для получения кривой доза-ответ (11 точек, коэффициент разведения равен 2) в диапазоне от 8 мкМ до 8 нМ. Контроли ставят для согласованного определения нейрогенных свойств клеток:

Отрицательный (нейтральный) контроль представляет собой клеточную культуральную среду (конечная концентрация ДМСО: 0,25%).

Положительные контроли представляют собой:

1. клеточная культуральная среда + 100 нг/мл фактора роста фибробластов 2 (FGF2; от англ. "fibroblast growth factor") (конечная концентрация ДМСО: 0,1%)

2. клеточная культуральная среда + 20 нг/мл эпидермального фактора роста (EGF; от англ. "epidermal growth factor") (конечная концентрация ДМСО: 0,1%)

3. клеточная культуральная среда + 100 нг/мл Wnt3a (конечная концентрация ДМСО: 0,1%)

После 4 суток инкубации при 37°С, 5% CO₂ количественно определяют количество АТФ на лунку. Концентрация АТФ пропорциональна числу клеток. АТФ определяют количественно путем использования набора Promega CellTiterGlo®. Реагенты CellTiterGlo® содержат буфер для лизиса клеток, термостабильную люциферазу (рекомбинантную люциферазу UltraGlo™), магний и люциферин. Люциферин взаимодействует с АТФ, образуя оксилюциферин, аденозинмонофосфат (АМФ) и свет. Сигнал люминесценции пропорционален содержанию АТФ.

Значение отрицательного (нейтрального) контроля определяют для каждого анализа путем вычисления среднего значения 16 лунок отрицательного контроля. Ответ нейрогенного соединения вычисляют для каждого соединения как (Соединение/Отрицательный контроль)*100.

Значения ЕС₁₅₀ из кривой доза-ответ определяют для каждого тестируемого соединения. Значение ЕС₁₅₀ представляет собой концентрацию соединения, при которой достигается 150% активность контроля (100%).

Предпочтительные соединения показывают значение EC₁₅₀ (мкМ) в диапазоне менее 2,8 мкМ, как показано в таблице ниже.

Перечень примеров и данных EC₁₅₀

Промежуточные соединения

Промежуточное соединение А: 1-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-5-илбороновая кислота

К перемешанному раствору имеющегося в продаже 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразола [CAS №81329-32-0] (1,6 г, 9,87 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (39,5 мл) добавляли по каплям при -78°С N-бутиллитий (1,6 н. в гексане, 6,47 мл, 10,4 ммоль) в атмосфере азота. После того, как смеси давали перемешиваться при -78°С в течение 1 ч, добавляли триизопропилборат (7,65 г, 9,35 мл, 39,5 ммоль) при -78°С. Смеси давали перемешиваться при -78°С в течение 1 ч, постепенно подогревали до комнатной температуры, и pH смеси доводили до 5 1 М раствором HCl. Смесь выпаривали, и остаточный водный слой экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (30 мл), высушивали над MgSO₄ и выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/МеОН) и растиранием (диэтиловый эфир/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (479 мг, 24%), масс-спектрометрия (МС) (ISN) m/z=205,0 [(М-Н)^-], температура плавления (т.пл.) 115°С.

Промежуточное соединение В: 1-(пара-Толуил)-1Н-пиразол-5-илбороновая кислота

Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (629 мг, 37%), МС (ISN) m/z=201,2 [(М-Н)^-], т.пл. 111°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения А из имеющегося в продаже 1-(пара-толуил)-1Н-пиразола [CAS №20518-17-6] (1,35 г, 8,53 ммоль) и триизопропилбората.

Промежуточное соединение С: 1-(4-(Трифторметил)-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновая кислота

Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (2,26 г, 62%), МС (ISN) m/z=255,5 [(М-Н)^-], т.пл. 306°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения А из имеющегося в продаже 1-(4-(трифторметил)-фенил)-1Н-пиразола [CAS №207797-05-5] (3 г, 14,1 ммоль) и триизопропилбората.

Промежуточное соединение D: 1-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-5-илбороновая кислота

Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (400 мг, 17%), МС (ISN) m/z=221,2 [(М-Н)^-], было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения А из имеющегося в продаже 1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразола [CAS №25419-86-7] (1,87 г, 10,5 ммоль) и триизопропилбората.

Промежуточное соединение Е: 6-Бром-1-фенил-1Н-бензо[d]имидазол

Стадия А

К перемешанной смеси имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (1 г, 4,47 ммоль) и карбоната калия (680 мг, 4,92 ммоль) в диметилсульфоксиде (ДМСО) (17,9 мл) добавляли анилин (419 мг, 410 мкл, 4,47 ммоль), и реакционной смеси давали перемешиваться в течение 65 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь наливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×70 мл). Объединенные органические слои промывали водой (1×50 мл), высушивали (MgSO₄) и выпаривали. Неочищенный продукт (оранжевое твердое вещество, 1,32 г) очищали флэш-хроматографией на силикагеле [гептан/этилацетат (0-10%)] с получением оранжевого твердого вещества (1,06 г, 3,62 ммоль), которое затем растворяли в метаноле (50,0 мл). К перемешанному раствору добавляли соляную кислоту (37%, 50 мл) и дигидрат хлорида олова(II) (4,9 г, 21,7 ммоль) при комнатной температуре, а затем реакционной смеси давали перемешиваться при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали, добавляли лед и 3 н. раствор гидроксида натрия (50 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (50 мл), высушивали (MgSO₄) и выпаривали. Неочищенный продукт (0,94 г) очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат 4:1) с получением 4-бром-N2-фенил-бензол-1,2-диамина в виде светло-коричневого твердого вещества (429 мг, 36%), МС (ISN) m/z=261,0 [(М-Н)^-], т.пл. 103°С.

Стадия В

К перемешанной смеси 4-бром-N2-фенил-бензол-1,2-диамина (стадия А) (420 мг, 1,6 ммоль) и триметилортоформиата (4,8 г, 5 мл, 45,2 ммоль) добавляли муравьиную кислоту (1,2 г, 1 мл, 26,1 ммоль) при комнатной температуре, а затем реакционной смеси давали перемешиваться в течение 2 ч в условиях кипячения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и соляным раствором (20 мл), высушивали (MgSO₄) и выпаривали. Неочищенный продукт (400 мг) очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат 3:2) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (358 мг, 82%), МС с индуктивно-связанной плазмой (ИСП) m/z=275,0 [(М+Н)⁺].

Промежуточное соединение F: 6-Бром-1-пара-толуил-1Н-бензо[d]имидазол

Стадия А

4-Бром-N2-пара-толуил-бензол-1,2-диамин, оранжевое масло (0,95 г, 76%), МС (ISN) m/z=275,1 [(М-Н)^-], был получен в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия А) из имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (1 г, 4,47 ммоль) и пара-толуидина (484 мг, 4,47 ммоль).

Стадия В

Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое масло (854 мг, 88%), МС (ИСП) m/z=289,0 [(М+Н)⁺], было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия В) из 4-бром-N2-пара-толуил-бензол-1,2-диамина (стадия А) (0,94 г, 3,39 ммоль).

Промежуточное соединение G: 6-Бром-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазол

Стадия А

4-Бром-N2-(4-фтор-фенил)-бензол-1,2-диамин, коричневое масло (0,83 г, 33%), МС (ISN) m/z=281,1 [(М-Н)^-], был получен в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия А) из имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (2 г, 8,94 ммоль) и 4-фтор-анилина (1,02 г, 8,94 ммоль).

Стадия В

Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (751 мг, 88%), МС (ИСП) m/z=293,0 [(М+Н)⁺], т.пл. 111,5°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия В) из 4-бром-N2-(4-фтор-фенил)-бензол-1,2-диамина (стадия А) (0,82 г, 2,92 ммоль).

Промежуточное соединение Н: 6-Бром-1-(4-хлор-Фенил)-1Н-бензо[d]имидазол

Стадия А

4-Бром-N2-(4-хлор-фенил)-бензол-1,2-диамин, светло-коричневое масло (0,9 г, 41%), МС (ИСП) m/z=299,3 [(М+Н)⁺], был получен в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия А) из имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (1,5 г, 6,71 ммоль) и 4-хлор-анилина (0,97 г, 7,38 ммоль).

Стадия В

Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (492 мг, 53%), МС (ИСП) m/z=309,3 [(М+Н)⁺], т.пл. 131°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия В) из 4-бром-N2-(4-хлор-фенил)-бензол-1,2-диамина (стадия А) (0,9 г, 3,02 ммоль).

Промежуточное соединение I: 6-Бром-1-(4-трифторметил-фенил)-1H-бензо[d]имидазол

Стадия А

4-Бром-N2-(4-трифторметил-фенил)-бензол-1,2-диамин, светло-коричневое твердое вещество (0,46 г, 21%), МС (ИСП) m/z=331,3 [(М+Н)⁺], т.пл. 84°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия А) из имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (1,5 г, 6,71 ммоль) и 4-трифторметил-анилина (1,23 г, 7,38 ммоль).

Стадия В

Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (461 мг, 97%), МС (ИСП) m/z=341,3 [(M+H)⁺], т.пл. 84,5°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия В) из 4-бром-N2-(4-трифторметил-фенил)-бензол-1,2-диамина (стадия А) (0,46 г, 1,39 ммоль).

Промежуточное соединение K: 6-Бром-1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазол

Стадия А

4-Бром-N2-(2,4-дифтор-фенил)-бензол-1,2-диамин, коричневое твердое вещество (1,98 г, 73%), МС (ИСП) m/z=299,3 [(М+Н)⁺], т.пл. 77°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия А) из имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (2 г, 9,09 ммоль) и 2,4-дифтор-анилина (2,35 г, 18,2 ммоль).

Стадия В

Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (2,0 г, 98%), МС (ИСП) m/z=309,3 [(М+Н)⁺], т.пл. 84°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия В) из 4-бром-N2-(2,4-дифтор-фенил)-бензол-1,2-диамина (стадия А) (1,98 г, 6,62 ммоль).

Промежуточное соединение L: 6-Бром-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол

Стадия А

4-Бром-N2-пиридин-4-ил-бензол-1,2-диамин, белое твердое вещество (0,31 г, 30%), МС (ИСП) m/z=266,3 [(М+Н)⁺], т.пл. 137,5°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия А) из имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (0,865 г, 3,93 ммоль) и 4-амино-пиридина (0,37 г, 3,93 ммоль).

Стадия В

Соединение, указанное в заголовке, белое твердое вещество (207 мг, 67%), МС (ИСП) m/z=274,3 [(М+Н)⁺], т.пл. 132°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия В) из 4-бром-N2-пиридин-4-ил-бензол-1,2-диамина (стадия А) (0,3 г, 1,14 ммоль).

Промежуточное соединение М: 6-Бром-1-(4-хлор-2-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазол

Стадия А

4-Бром-N2-(4-хлор-2-фтор-фенил)-бензол-1,2-диамин, светло-коричневое масло (1,4 г, 49%), МС (ИСП) m/z=317,3 [(М+Н)⁺], было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия А) из имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (2 г, 9,09 ммоль) и 4-хлор-2-фтор-анилина (2,65 г, 18,2 ммоль).

Стадия В

Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (1,33 г, 92%), МС (ИСП) m/z=327,3 [(М+Н)⁺], т.пл. 154°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия В) из 4-бром-N2-(4-хлор-2-фтор-фенил)-бензол-1,2-диамина (стадия А) (1,4 г, 4,44 ммоль).

Промежуточное соединение N: 6-Бром-1-(4-метокси-фенил)-1Н-бензо[d]имидазол

Стадия А

4-Бром-N2-(4-метокси-фенил)-бензол-1,2-диамин, темно-красное твердое вещество (2,48 г, 93%), МС (ИСП) m/z=293,4 [(М+Н)⁺], т.пл. 96°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия А) из имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (2,0 г, 9,09 ммоль) и 4-метокси-анилина (2,24 г, 18,2 ммоль).

Стадия В

Соединение, указанное в заголовке, светло-розовое твердое вещество (2,3 г, 90%), МС (ИСП) m/z=305,4 [(М+Н)⁺], т.пл. 122°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия В) из 4-бром-N2-(4-метокси-фенил)-бензол-1,2-диамина (стадия А) (2,47 г, 8,43 ммоль).

Промежуточное соединение О: 6-Бром-1-(4-метилсульфонил-фенил)-1Н-бензо[d]имидазол

Стадия А

4-Бром-N2-(4-метилсульфонил-фенил)-бензол-1,2-диамин, светло-коричневое твердое вещество (186 мг, 10%), МС (ISN) m/z=339,5 [(М-Н)^-], т.пл. 179°С, было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия А) из имеющегося в продаже 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (1,21 г, 5,49 ммоль) и 4-метилсульфонил-анилина (0,94 г, 5,49 ммоль).

Стадия В

Соединение, указанное в заголовке, беловатая пена (147 мг, 79%), МС (ИСП) m/z=353,3 [(М+Н)⁺], было получено в соответствии с общим способом промежуточного соединения Е (стадия В) из 4-бром-N2-(4-метилсульфонил-фенил)-бензол-1,2-диамина (стадия А) (0,18 г, 0,53 ммоль).

Пример 1

1-пара-Толуил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

К смеси 6-бром-1-пара-толуил-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение F) (100 мг, 348 мкмоль) и 1-пара-толуил-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение В) (91,5 мг, 453 мкмоль) в 1,2-диметоксиэтане (3 мл) добавляли 2 М раствор карбоната натрия (696 мкл, 1,39 ммоль), и реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин в ультразвуковой бане. К перемешанной смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (80,5 мг, 69,6 мкмоль) при комнатной температуре, и реакционной смеси давали перемешиваться в условиях кипячения с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, наливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (1×20 мл), высушивали (MgSO₄) и выпаривали. Неочищенное вещество (200 мг) очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат 1:1), и в результате растирания с диэтиловым эфиром/гептаном получили соединение, указанное в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (55 мг, 43%), МС (ИСП) m/z=365,2 [(М+Н)⁺], т.пл. 165°С.

Пример 2

1-Фенил-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (36 мг, 29%), МС (ИСП) m/z=337,3 [(М+Н)⁺], т.пл. 194°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-фенил-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение Е) (100 мг, 366 мкмоль) и имеющейся в продаже 1-фенил-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты [CAS №1238702-56-1] (89,5 мг, 476 мкмоль).

Пример 3

6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-фенил-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (39 мг, 30%), МС (ИСП) m/z=355,2 [(М+Н)⁺], т.пл. 201°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-фенил-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение Е) (100 мг, 366 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты, (промежуточное соединение А) (98,0 мг, 476 мкмоль).

Пример 4

1-Фенил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, беловатая пена (36 мг, 28%), МС (ИСП) m/z=351,3 [(М+Н)⁺], было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-фенил-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение Е) (100 мг, 366 мкмоль) и 1-пара-толуил-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение В) (96,2 мг, 476 мкмоль).

Пример 5

6-(2-Фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (27 мг, 22%), МС (ИСП) m/z=351,3 [(М+Н)⁺], т.пл. 146°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-пара-толуил-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение F) (100 мг, 348 мкмоль) и имеющейся в продаже 1-фенил-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты [CAS №1238702-56-1] (85.1 мг, 453 мкмоль).

Пример 6

6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (22 мг, 17%), МС (ИСП) m/z=369,2 [(М+Н)⁺], т.пл. 149°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-пара-толуил-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение F) (100 мг, 348 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение А) (93,3 мг, 453 мкмоль).

Пример 7

1-(4-Фтор-фенил)-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (26 мг, 21%), МС (ИСП) m/z=355,2 [(М+Н)⁺], т.пл. 194°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение G) (100 мг, 344 мкмоль) и имеющейся в продаже 1-фенил-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты [CAS №1238702-56-1] (83,9 мг, 447 мкмоль).

Пример 8

1-(4-Фтор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, белое твердое вещество (40 мг, 31%), МС (ИСП) m/z=373,1 [(М+Н)⁺], т.пл. 173°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение G) (100 мг, 344 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение А) (92,0 мг, 447 мкмоль).

Пример 9

1-(4-Фтор-фенил)-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневая пена (78 мг, 61%), МС (ИСП) m/z=369,2 [(М+Н)⁺], было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение G) (100 мг, 344 мкмоль) и 1-пара-толуил-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение В) (90,2 мг, 447 мкмоль).

Пример 10

1-(4-Фтор-фенил)-6-[2-(4-трифторметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, желтое твердое вещество (45 мг, 31%), МС (ИСП) m/z=423,5 [(М+Н)⁺], т.пл. 167°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение G) (100 мг, 344 мкмоль) и 1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение С) (96,7 мг, 378 мкмоль).

Пример 11

6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (28 мг, 21%), МС (ИСП) m/z=389,4 [(М+Н)⁺], т.пл. 180°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение G) (100 мг, 344 мкмоль) и 1-(4-хлор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение D) (84,0 мг, 378 мкмоль).

Пример 12

1-(4-Хлор-фенил)-6-[2-(4-трифторметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1H-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (56 мг, 39%), МС (ИСП) m/z=439,4 [(М+Н)⁺], т.пл. 198°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-хлор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение Н) (100 мг, 325 мкмоль) и 1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение С) (91,6 мг, 358 мкмоль).

Пример 13

1-(4-Хлор-фенил)-6-[2-(4-хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (29 мг, 22%), МС (ИСП) m/z=405,4 [(М+Н)⁺], т.пл. 182°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-хлор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение Н) (100 мг, 325 мкмоль) и 1-(4-хлор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение D) (79,6 мг, 358 мкмоль).

Пример 14

6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (37 мг, 29%), МС (ИСП) m/z=439,4 [(М+Н)⁺], т.пл. 196°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение I) (100 мг, 293 мкмоль) и 1-(4-хлор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение D) (71,7 мг, 322 мкмоль).

Пример 15

1-(2,4-Дифтор-фенил)-6-[2-(4-трифторметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (48 мг, 34%), МС (ИСП) m/z=441,4 [(М+Н)⁺], т.пл. 129°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение K) (100 мг, 324 мкмоль) и 1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение С) (91,1 мг, 356 мкмоль).

Пример 16

6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (29 мг, 22%), МС (ИСП) m/z=407,4 [(М+Н)⁺], т.пл. 133°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение K) (100 мг, 324 мкмоль) и 1-(4-хлор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение D) (79,2 мг, 356 мкмоль).

Пример 17

1-(2,4-Дифтор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (69 мг, 55%), МС (ИСП) m/z=391,5 [(М+Н)⁺], т.пл. 152°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение K) (100 мг, 324 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение А) (79,9 мг, 388 мкмоль).

Пример 18

6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (67 мг, 54%), МС (ИСП) m/z=423,3 [(М+Н)⁺], т.пл. 204°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение I) (100 мг, 293 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение А) (72,5 мг, 352 мкмоль).

Пример 19

1-(4-Хлор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (44 мг, 35%), МС (ИСП) m/z=389,4 [(М+Н)⁺], т.пл. 173°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-хлор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение Н) (100 мг, 325 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение А) (80,3 мг, 390 мкмоль).

Пример 20

6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-илъ-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (62 мг, 48%), МС (ИСП) m/z=356,4 [(М+Н)⁺], т.пл. 199°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазола (промежуточное соединение L) (100 мг, 365 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение А) (90,2 мг, 438 мкмоль).

Пример 21

6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, белое твердое вещество (50 мг, 37%), МС (ИСП) m/z=372.4 [(М+Н)⁺], т.пл. 203°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазола (промежуточное соединение L) (100 мг, 365 мкмоль) и 1-(4-хлор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение D) (97,4 мг, 438 мкмоль).

Пример 22

1-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-6-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, белое твердое вещество (46 мг, 37%), МС (ИСП) m/z=407,5 [(М+Н)⁺], т.пл. 153°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-хлор-2-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение М) (100 мг, 307 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение А) (76,0 мг, 369 мкмоль).

Пример 23

1-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-6-[2-(4-хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, белое твердое вещество (23 мг, 18%), МС (ИСП) m/z=423,4 [(М+Н)⁺], т.пл. 158°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-хлор-2-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение М) (100 мг, 307 мкмоль) и 1-(4-хлор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение D) (82,1 мг, 369 мкмоль).

Пример 24

6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метокси-фенил)-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (34 мг, 27%), МС (ИСП) m/z=385,5 [(М+Н)⁺], т.пл. 143°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-метокси-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение N) (100 мг, 330 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение А) (81,6 мг, 396 мкмоль).

Пример 25

6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метокси-фенил)-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (16 мг, 12%), МС (ИСП) m/z=401,5 [(М+Н)⁺], т.пл. 163°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-метокси-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение N) (100 мг, 330 мкмоль) и 1-(4-хлор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение D) (88,1 мг, 396 мкмоль).

Пример 26

6-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонил-фенил)-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, белое твердое вещество (12 мг, 14%), МС (ИСП) m/z=433,4 [(М+Н)⁺], т.пл. 247°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-метилсульфонил-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение О) (70 мг, 199 мкмоль) и 1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение А) (49,2 мг, 239 мкмоль).

Пример 27

6-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонил-фенил)-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, белое твердое вещество (13 мг, 15%), МС (ИСП) m/z=449,4 [(М+Н)⁺], т.пл. 280°С, было получено в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бром-1-(4-метилсульфонил-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение О) (70 мг, 199 мкмоль) и 1-(4-хлор-фенил)-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (промежуточное соединение D) (53,2 мг, 239 мкмоль).

Пример 28

1-(4-Фтор-фенил)-6-(3-фенил-3Н-имидазол-4-ил)-1Н-бензоимидазол

В реакционную колбу, высушенную в пламени, добавляли имеющийся в продаже 1-фенил-1Н-имидазол (50,5 мг, 0,35 ммоль), ацетат палладия(II) (7,86 мг, 35,0 мкмоль), фторид цезия (106 мг, 0,7 ммоль), трифениларсин (21,4 мг, 70,0 мкмоль) и 6-бром-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазол (промежуточное соединение G) (204 мг, 0,7 ммоль). Из реакционной колбы откачивали воздух и снова заполняли ее аргоном, и данную последовательность повторяли дважды. Затем последовательно добавляли ДМФ (1,75 мл) в потоке аргона с помощью шприца при комнатной температуре. Полученной в результате смеси давали перемешиваться при 140°С в атмосфере аргона в течение 48 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, наливали в воду (20 мл), экстрагировали этилацетатом (2×30 мл) и промывали соляным раствором (20 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO₄) и выпаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле [дихлорметан/МеОН (0-3%)] и кристаллизацией из дихлорметана/гексана с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (23 мг, 19%), МС (ИСП) m/z=355,1 [(М+Н)⁺], т.пл. 216°С.

Пример 29

6-[3-(4-Хлор-фенил)-3Н-имидазол-4-ил]-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, беловатое твердое вещество (20 мг, 15%), МС (ИСП) m/z=389,5 [(М+Н)⁺], т.пл. 254°С, было получено в соответствии с общим способом примера 28 из 6-бром-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение G) (204 мг, 0,7 ммоль) и имеющегося в продаже 1-(4-хлор-фенил)-1Н-имидазола (62,5 мг, 0,35 ммоль).

Пример 30

1-(4-Фтор-фенил)-6-[3-(4-фтор-фенил)-3Н-имидазол-4-ил]-1Н-бензоимидазол

Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневое твердое вещество (26 мг, 20%), МС (ИСП) m/z=373,5 [(М+Н)⁺], т.пл. 247°С, было получено в соответствии с общим способом примера 28 из 6-бром-1-(4-фтор-фенил)-1Н-бензо[d]имидазола (промежуточное соединение G) (204 мг, 0,7 ммоль) и имеющегося в продаже 1-(4-фтор-фенил)-1H-имидазола (56,8 мг, 0,35 ммоль).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям общей формулы I, где R¹ представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена; R² представляет собой атом водорода или атом галогена; X¹ представляет собой N или СН; X² представляет собой N или СН; при условии, что только один из X¹ или X² представляет собой N; X³ представляет собой C(R) или N; и R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена, низший алкокси или SO₂-низший алкил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, его применению и способу лечения заболеваний, основанному на использовании соединения формулы I. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные для стимуляции нейрогенеза из нейрональных стволовых клеток. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 30 пр.

1. Соединение формулы I

где

R¹ представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена;

R² представляет собой атом водорода или атом галогена;

X¹ представляет собой N или СН;

X² представляет собой N или СН;

при условии, что только один из X¹ или X² представляет собой N;

X³ представляет собой C(R) или N;

и R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена, низший алкокси или SO₂-низший алкил.

2. Соединение формулы IA по п.1

где

R¹ представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена;

R² представляет собой атом водорода или атом галогена;

X³ представляет собой C(R) или N;

и R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена, низший алкокси или SO₂-низший алкил.

3. Соединение формулы IA по п.2, где соединения представляют собой следующие соединения:

1-пара-толуил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

1-фенил-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-фенил-1Н-бензоимидазол

1-фенил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол

1-(4-фторфенил)-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

1-(4-фторфенил)-6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

1-(4-фторфенил)-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

1-(4-фторфенил)-6-[2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-фторфенил)-1Н-бензоимидазол

1-(4-хлорфенил)-6-[2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

1-(4-хлорфенил)-6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-бензоимидазол

1-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(2,4-дифторфенил)-1Н-бензоимидазол

1-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-бензоимидазол

1-(4-хлорфенил)-6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол

1-(4-хлор-2-фторфенил)-6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

1-(4-хлор-2-фторфенил)-6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонилфенил)-1Н-бензоимидазол или

6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонилфенил)-1Н-бензоимидазол.

4. Соединение формулы IA-1 по п.1

где

R¹ представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена;

R² представляет собой атом водорода или атом галогена;

R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена, низший алкокси или SO₂-низший алкил.

5. Соединение формулы IA-1 по п.4, где соединения представляют собой следующие соединения:

1-пара-толуил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

1-фенил-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-фенил-1Н-бензоимидазол

1-фенил-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пара-толуил-1Н-бензоимидазол

1-(4-фторфенил)-6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

1-(4-фторфенил)-6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

1-(4-фторфенил)-6-(2-пара-толуил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензоимидазол

1-(4-фторфенил)-6-[2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-фторфенил)-1Н-бензоимидазол

1-(4-хлорфенил)-6-[2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

1-(4-хлорфенил)-6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-бензоимидазол

1-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(2,4-дифторфенил)-1Н-бензоимидазол

1-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-бензоимидазол

1-(4-хлорфенил)-6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

1-(4-хлор-2-фторфенил)-6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

1-(4-хлор-2-фторфенил)-6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-бензоимидазол

6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонилфенил)-1Н-бензоимидазол или

6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-(4-метансульфонилфенил)-1Н-бензоимидазол.

6. Соединение формулы IA-2 по п.1

где

R¹ представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена;

R² представляет собой атом водорода или атом галогена.

7. Соединение формулы IA-2 по п.6, где соединения представляют собой следующие соединения:

6-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол или

6-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-пиридин-4-ил-1Н-бензоимидазол.

8. Соединение формулы IB по п.1

где

R¹ представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена;

R² представляет собой атом водорода или атом галогена;

X³ представляет собой C(R) или N;

и R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена, низший алкокси или SO₂-низший алкил.

9. Соединение по п.1, где соединения представляют собой следующие соединения:

1-(4-фторфенил)-6-(3-фенил-3Н-имидазол-4-ил)-1Н-бензоимидазол

6-[3-(4-хлорфенил)-3Н-имидазол-4-ил]-1-(4-фторфенил)-1Н-бензоимидазол или

1-(4-фторфенил)-6-[3-(4-фторфенил)-3Н-имидазол-4-ил]-1Н-бензоимидазол.

10. Фармацевтическая композиция, стимулирующая нейрогенез из нейрональных стволовых клеток, содержащая соединение по любому из пп.1-9 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант, для применения при лечении шизофрении, обсессивно-компульсивного личностного расстройства, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений, когнитивной дисфункции, индуцированной химиотерапией, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, тиннитуса, цереброспинальной атаксии, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, удара, радиотерапии, хронического стресса, злоупотребления нейроактивными веществами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин.

12. Соединение по любому из пп.1-9 для применения в качестве нейрогенного агента.

13. Соединение по любому из пп.1-9 для применения в качестве терапевтически активного вещества при лечении шизофрении, обсессивно-компульсивного личностного расстройства, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений, когнитивной дисфункции, индуцированной химиотерапией, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, тиннитуса, цереброспинальной атаксии, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, удара, радиотерапии, хронического стресса, злоупотребления нейроактивными веществами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин.

14. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного личностного расстройства, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений, когнитивной дисфункции, индуцированной химиотерапией, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, тиннитуса, цереброспинальной атаксии, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, удара, радиотерапии, хронического стресса, злоупотребления нейроактивными веществами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин.

15. Способ лечения или профилактики шизофрении, обсессивно-компульсивного личностного расстройства, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений, когнитивной дисфункции, индуцированной химиотерапией, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, тиннитуса, цереброспинальной атаксии, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, удара, радиотерапии, хронического стресса, злоупотребления нейроактивными веществами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин, где данный способ включает введение эффективного количества соединения, как определено в любом из пп.1-9.

16. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения или профилактики шизофрении, обсессивно-компульсивного личностного расстройства, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений, когнитивной дисфункции, индуцированной химиотерапией, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, тиннитуса, цереброспинальной атаксии, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, удара, радиотерапии, хронического стресса, злоупотребления нейроактивными веществами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин.