ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] В настоящей заявке испрашивается преимущество и приоритет на основании предварительной заявки на патент США №62/809230, поданной 22 февраля 2019 года. Полное описание заявки, указанной в данном абзаце, включено в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее описание, в целом, относится к соединениям, обладающим ингибирующей активностью в отношении ферментов, фармацевтическим композициям, содержащим указанное соединение, а также способам применения указанных соединений для лечения заболеваний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] α-синуклеин входит в состав большого семейства белков, включающего β- и γ-синуклеин и синоретин. В нормальном состоянии α-синуклеин экспрессируется в ассоциации с синапсами, и считается, что он играет роль в нейропластичности, обучении и памяти. Несколько исследований показали, что α-синуклеин играет центральную роль в патогенезе болезни Паркинсона. Молекулярные изменения в белке α-синуклеине, которые усиливают неправильное сворачивание и агрегацию белка, играют непосредственную роль в патогенезе заболевания. Агрегация α-синуклеина способствует образованию телец Леви и нейритов - патологических признаков болезни Паркинсона и а-синуклеинопатий. Активация тирозинкиназы с-abl способствует индуцированной а-синуклеином ней роде гене рации.
[0004] Тирозинкиназа c-abl является строго регулируемой нерецепторной протеинтирозинкиназой, вовлеченной в широкий спектр клеточных процессов, включая рост, выживание и реакцию на стресс (Nat Rev Mol Cell Biol, 2004, 5:33-44), и c-abl участвует в регуляции нескольких клеточных процессов, а также задействована в развитии центральной нервной системы путем контроля нейрогенеза. В последнее время также было выявлено все больше данных, полученных из различных экспериментальных модельных систем, о том, что с abl активируется при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезни Неймана-Пика типа С и видах таупатии. (Human Molecular Genetics, 2014, том 23, №11)
[0005] Передающая сигнал о стрессе нерецепторная тирозинкиназа с-аЫ вовлекает паркин в развитие спорадических форм болезни Паркинсона посредством фосфорилирования тирозина. Фосфорилирование тирозина в паркине тирозинкиназой с-abl является основной посттрансляционной модификацией, которая приводит к потере функции паркина и прогрессированию заболевания при спорадической форме болезни Паркинсона. Ингибирование с-abl открывает новые терапевтические возможности для блокирования прогрессирования болезни Паркинсона. (The Journal of Neuroscience, 2011, 31 (1):157-163) Боковой амиотрофический склероз (ALS) представляет собой неизлечимое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей гибелью моторных нейронов. Нокдаун c-abl с помощью малых интерферирующих РНК (siRNA) также предотвращал дегенерацию моторных нейронов при ALS. (Imamura et al., Sci, Transl. Med, 9, 2017) Множественная системная атрофия (MSA) является редким, быстро прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, для которого в настоящее время отсутствует какое-либо лечение. При MSA происходит накопление а-синуклеина в нейронах и олигодендроцитах черного вещества, полосатого тела, оливопонтоцеребеллярных структур и спинного мозга. (J Neural Trans Vienna Austria 1996. 2016; 123(6))
[0006] Введение ингибитора тирозинкиназы нилотиниба снижает активность c-abl и улучшает клиренс α-синуклеина за счет аутофагии в моделях с трансгенным и лентивирусным переносом генов. Активация c-abl в переднем мозге мыши индуцирует нейродегенерацию в гиппокампе и полосатом теле. Следовательно, увеличение активности c-abl посредством фосфорилирования может быть ассоциировано с патологией α-синуклеина, выявленной при болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваниях. (Hum Mol Genet. 15 августа 2013 г. ).
[0007] c-abl является потенциальной терапевтической мишенью в случае α-синуклеинопатии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, ALS, деменции с тельцами Леви и MSA.
[0008] Мутации в гене богатой лейцином повторной киназы 2 (LRRK2) являются наиболее распространенной причиной наследственной формы болезни Паркинсона с аутосомно-доминантным наследованием. LRRK2 играла важную роль в гибели нейронов посредством прямого фосфорилирования регулирующей сигнал к апоптозу киназы 1 в сайте Thr832 и активизирования активности киназы. Мутация G2019S в гене LRRK2 нарушает интернализацию дофаминового рецептора D1, что приводит к изменению сигнальной трансдукции. Мутации в LRRK2, ассоциированные с болезнью Паркинсона, повышают экспрессию митохондриального кальциевого унипортера, митохондриального переносчика кальция, а затем способствуют поглощению дендритного и митохондриального кальция в кортикальных нейронах и фибробластах пациентов с наследственной формой болезни Паркинсона. (Frontiers in aging Neuroscience, 2018 April (10)) Соответственно, LRRK2 стала перспективной терапевтической мишенью для обуславливающей заболевание модификации при болезни Паркинсона.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] Согласно настоящему описанию предложено соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении киназ с-abl LRRK2, композиция, содержащая указанное соединение, и способ, применимый для лечения нейродегенеративного заболевания.
[0010] Согласно одному варианту реализации предложено соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемая соль:
где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено ниже в настоящей заявке.
[0011] Согласно другому варианту реализации в соответствии с настоящим описанием предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения, описанного в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемый носитель.
[0012] Согласно еще одному варианту реализации в соответствии с настоящим описанием предложены способы подавления или лечения нейродегенеративного заболевания, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0013] Следующее описание имеет лишь иллюстративный характер и не предназначено для ограничения настоящего раскрытия, применения или вариантов использования.
Определения
[0014] Общие термины, применяемые в настоящем описании, в настоящей заявке определены с целью ясности.
[0015] В настоящем описании термины «заместитель», «радикал», «группа», «фрагмент» и «фрагмент молекулы» используются взаимозаменяемо.
[0016] В настоящей заявке термин «алкенил» относится к линейной или разветвленной углеводородной группе с по меньшей мере одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной двойной связью sp2. Согласно одному варианту реализации алкенил содержит от 2 до 12 атомов углерода. Согласно некоторым вариантам реализации алкенил представляет собой С2-С10алкенильную группу или С2-С6алкенильную группу. Примеры алкенильной группы включают, но не ограничиваются ими, этилен или винил (-СН=СН2), аллил (-СН2СН=СН2), циклопентенил (-С5Н7) и 5-гексенил (-СН2СН2СН2СН2СН=СН2).
[0017] В настоящей заявке термин «алкокси» относится к RO-, где R представляет собой алкил. Неограничивающие примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси и пропокси.
[0018] В настоящей заявке термин «алкоксиалкил» относится к алкильному фрагменту, замещенному алкоксигруппой. Примеры алкоксиалкильных групп включают метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил и этоксиэтил.
[0019] В настоящей заявке термин «алкоксикарбонил» относится к ROC(O)-, где R представляет собой алкильную группу, как определено в настоящей заявке. Согласно различным вариантам реализации R представляет собой C1-С10алкильную группу или C1-С6алкильную группу.
[0020] В настоящей заявке термин «алкил» относится к линейной или разветвленной углеводородной группе. Согласно одному варианту реализации алкил содержит от 1 до 12 атомов углерода. Согласно некоторым вариантам реализации алкил представляет собой C1-С10алкильную группу или C1-С6алкильную группу. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил. «Низший алкил» означает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода.
[0021] В настоящей заявке термин «алкиламино» относится к аминогруппе, замещенной одной или более алкильными группами. «N-(алкил)амино» представляет собой RNH-, и «N,N-(алкил)2амино» представляет собой R2N-, где группы R представляют собой алкил, как определено в настоящей заявке, и являются одинаковыми или различными. Согласно различным вариантам реализации R представляет собой C1-С10алкильную группу или C1-С6алкильную группу. Примеры алкиламиногрупп включают метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино и метилэтиламино.
[0022] В настоящей заявке термин «алкиламиноалкил» относится к алкильному фрагменту, замещенному алкиламиногруппой, где алкиламино является таким, как определено в настоящей заявке. Примеры алкиламиноалкильных групп включают метиламинометил и этиламинометил.
[0023] В настоящей заявке термин «алкинил» относится к группе с линейной или разветвленной углеродной цепью с по меньшей мере одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной тройной связью sp. Согласно одному варианту реализации алкинил содержит от 2 до 12 атомов углерода. Согласно некоторым вариантам реализации алкинил представляет собой С2-С10алкинильную группу или С2-С6алкинильную группу. Примеры алкинильных групп включают ацетиленовую (-C≡CH) и пропаргильную (-СН2С≡СН).
[0024] В настоящей заявке термин «арил» относится к любому моноциклическому или бициклическому углеродному кольцу из не более 7 атомов в каждом кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, или ароматической кольцевой системе из 5-14 атомов углерода, которая включает карбоциклическую ароматическую группу, конденсированную с 5- или 6-членной циклоалкильной группой. Типичные примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, толил, ксилил, нафтил, тетрагидронафтил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и инданил. Карбоциклическая ароматическая группа может быть незамещенной или необязательно замещенной.
[0025] В настоящей заявке термин «циклоалкил» относится к нециклической углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру и присоединенной посредством атома углерода в кольце. Согласно различным вариантам реализации он относится к насыщенному или частично ненасыщенному С3-С12циклическому фрагменту, примеры которого включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил. «Циклоалкилокси» представляет собой RO-, где R представляет собой циклоалкил.
[0026] В настоящей заявке термины «галоген» и «галогено» относятся к хлору (-Cl), брому (-Br), фтору (-F) или йоду (-I). «Галогеналкокси» относится к алкоксигруппе, замещенной одной или более галогеносодержащими группами, при этом примеры галогеналкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -OCF3, -OCHF2 и -OCH2F. «Галогеналкоксиалкил» относится к алкильному фрагменту, замещенному галогеналкоксигруппой, где галогеналкокси является таким, как определено в настоящей заявке. Примеры галогеналкоксиалкильных групп включают трифторметоксиметил, трифторэтокси метил и трифторметоксиэтил. «Галогеналкил» относится к алкильному фрагменту, замещенному одной или более галогеносодержащими группами. Примеры галогеналкильных групп включают -CF3 и -CHF2.
[0027] В настоящей заявке термин «гетероалкил» относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 14 атомов углерода (согласно некоторым вариантам реализации от 2 до 10 атомов углерода) в цепи, из которых один или более были заменены гетероатом, выбранным из S, О, Р и N. Типичные гетероалкилы включают простые алкиловые эфиры, вторичные и третичные алкиламины, амиды, алкилсульфиды и т.п.
[0028] В настоящей заявке термин «гетероциклил» включает гетероарилы, определенные ниже, и относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической, бициклической или трициклической группе, содержащей от 2 до 14 атомов углерода в кольце и в дополнение к атомам углерода в кольце от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Р, N, О и S. Согласно различным вариантам реализации гетероциклическая группа присоединена к другому фрагменту посредством атома углерода или посредством гетероатома и необязательно замещена по атому углерода или гетероатому. Примеры гетероциклила включают азетидинил, бензоимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидроизохинолинил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-онил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиенил, а также их N-оксиды. «Гетероциклилокси» представляет собой RO-, где R представляет собой гетероциклил. «Гетероциклилтио» представляет собой RS-, где R представляет собой гетероциклил.
[0029] В настоящей заявке термин «3- или 4-членный гетероциклил» относится к моноциклическому кольцу, содержащему 3 или 4 атома в кольце, где по меньшей мере один атом в кольце представляет собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S. Неограничивающие примеры 3- или 4-членного гетероциклила включают азиридинил, 2Н-азиринил, оксиранил, тииранил, азетидинил, 2,3-дигидроазетил, азетил, 1,3-диазетидинил, оксетанил, 2Н-оксетил, тиетанил и 2Н-тиэтил.
[0030] В настоящей заявке термин «гетероарил» относится к моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему не более 7 атомов в каждом кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и содержит от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Неограничивающие примеры гетероарила включают пиридил, тиенил, фуранил, пиримидил, имидазолил, пиранил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазоил, пирролил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, дибензофуранил, дибензотиофенил, бензотиенил, индолил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензимидазолил, изоиндолил, бензотриазолил, пуринил, тианафтенил и пиразинил. Присоединение гетероарила может быть обеспечено посредством ароматического кольца или, если гетероарил является бициклическим или трициклическим, и одно из колец не является ароматическим или не содержит гетероатомов, посредством неароматического кольца или кольца, не содержащего гетероатомов. Термин «гетероарил» также подразумевает включение производного в форме N-оксида любого азотсодержащего гетероарила. «Гетероарилокси» представляет собой RO-, где R представляет собой гетероарил.
[0031] В настоящей заявке термин «гидроксиалкокси» относится к алкоксигруппе, замещенной гидроксильной группой (-ОН), где алкокси является таким, как определено в настоящей заявке. Примером гидроксиалкокси является гидроксиэтокси.
[0032] В настоящей заявке термин «гидроксиалкил» относится к линейной или разветвленной одновалентной C1-С10углеводородной группе, замещенной по меньшей мере одной гидроксигруппой, при этом примеры гидроксиалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и гидроксибутил.
[0033] В настоящей заявке термин «фармацевтически приемлемый» означает подходящий для применения в фармацевтических препаратах, обычно рассматриваемый как безопасный для такого применения, официально одобренный регуляторным органом национального правительства или правительства штата для такого применения или включенный в Фармакопею США или другую общепризнанную фармакопею для применения у животных, и в особенности у людей.
[0034] В настоящей заявке термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к разбавителю, адъюванту, вспомогательному веществу или носителю или другому ингредиенту, который является фармацевтически приемлемым и с которым вводят соединение согласно настоящему изобретению.
[0035] В настоящей заявке термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которая может усиливать желаемую фармакологическую активность. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими или органическими кислотами, соли металлов и аминные соли. Примеры солей присоединения кислоты, образованных с неорганическими кислотами, включают соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты и фосфорной кислоты. Примеры солей присоединения кислоты, образованных с органическими кислотами, включают соли кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1 -карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-нафтоевая)кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсульфоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота. Примеры солей металлов включают соли с ионами натрия, калия, кальция, магния, алюминия, железа и цинка. Примеры аминных солей включают соли с аммиаком и органические азотистые основания, достаточно сильные для образования солей с карбоновыми кислотами.
[0036] В настоящей заявке термин «терапевтически эффективное количество» применительно к соединению согласно настоящему изобретению предназначен для обозначения количества соединения, которое является достаточным для улучшения, смягчения, стабилизации, изменения хода, замедления или задержки прогрессирования расстройства или болезненного состояния или симптомов расстройства или заболевания. Согласно одному варианту реализации способ в соответствии с настоящим изобретением предусматривает введение комбинаций соединений. В таких случаях «терапевтически эффективное количество» представляет собой количество соединения согласно настоящему изобретению в комбинации, достаточное, чтобы вызвать предполагаемый биологический эффект.
[0037] В настоящей заявке термины «лечение» или «осуществление лечения» подразумевают улучшение или изменение прогрессирования или тяжести заболевания или расстройства или улучшение или изменение одного или более симптомов или побочных эффектов такого заболевания или расстройства. Термины «лечение» или «осуществление лечения» в настоящей заявке также означают подавление или блокирование, например, за счет задержки, остановки, сдерживания, затруднения или препятствования развитию системы, состояния или болезненного состояния или расстройства. Для целей настоящего изобретения «лечение» или «осуществление лечения» дополнительно означает подход для достижения полезных или желаемых клинических результатов, при этом «полезные или желаемые клинические результаты» включают, но не ограничиваются ими, ослабление симптома, снижение степени расстройства или заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) болезненное состояние или состояние расстройства, задержку или замедление болезненного состояния или состояния расстройства, улучшение или смягчение болезненного состояния или состояния расстройства и ремиссию заболевания или расстройства, причем частичную или полную.
[0038] Согласно другому варианту реализации соединения формулы (I) применяют для модулирования активности протеинкиназы c-abl.
[0039] В настоящей заявке термин «модулирующий» или «модуляция» относится к изменению каталитической активности протеинкиназы. В частности, модуляция относится к активации или ингибированию каталитической активности протеинкиназы в зависимости от концентрации соединения или соли, воздействию которых подвергается протеинкиназа, или более предпочтительно к ингибированию каталитической активности протеинкиназы. Термин «каталитическая активность» в настоящей заявке относится к скорости фосфорилирования тирозина, серина или треонина под воздействием, прямым или опосредованным, протеинкиназы.
[0040] Три основных класса, по которым классифицируют фармакологические ингибиторы киназной активности, представляют собой: (1) I тип, или АТФ-конкурентные ингибиторы «DFG-in», которые непосредственно конкурируют с АТФ в сайте связывания АТФ (т.е. ингибитор Src и Abl дазатиниб, (2) II тип, или АТФ-конкурентные ингибиторы «DFG-out», которые, помимо связывания сайта связывания АТФ, также задействуют смежный сайт гидрофобного связывания, который доступен только тогда, когда киназа находится в инактивированной конфигурации (т.е. петля активации ориентирована в конформации, которая блокирует связывание субстрата) (т.е. иматиниб, нилотиниб) и (3) АТФ-неконкурентные ингибиторы, которые связываются в сайтах, которые влияют на активность киназы, располагающихся вне сайта связывания АТФ (т.е. GNF-2).
[0041] В настоящей заявке фраза «соединение(-я) согласно данному/настоящему описанию" включает любое(-ые) соединение(-я) формулы (I), а также его (их) клатраты, гидраты, сольваты или полиморфы. И даже если термин «соединение(-я) согласно настоящему описанию» не ссылается на его (их) фармацевтически приемлемую соль, этот термин предусматривает его (их) соли. Согласно одному варианту реализации соединения согласно настоящему описанию включают стереохимически чистые соединения, например, те, которые по сути не содержат (например, более 85% ее, более 90% ее, более 95% ее, более 97% ее или более 99% ее) других стереоизомеров. То есть, если соединения формулы (I) согласно настоящему описанию или их соли являются таутомерными изомерами и/или стереоизомерами (например, геометрическими изомерами и конформационными изомерами), такие выделенные изомеры и их смеси также включены в объем настоящего описания. Если соединения согласно настоящему описанию или их соли содержат асимметрический атом углерода в своих структурах, их активные оптические изомеры и их рацемические смеси также включены в объем настоящего описания.
[0042] В настоящей заявке термин «полиморф» относится к твердым кристаллическим формам соединения согласно настоящему описанию или его комплекса. Различные полиморфы одного и того же соединения могут проявлять разные физические, химические и/или спектроскопические свойства. Различные физические свойства включают, но не ограничиваются ими, стабильность (например, при воздействии нагревания или света), сжимаемость и плотность (что важно при изготовлении состава и продукта) и скорости растворения (которые могут влиять на биодоступность). Различия в стабильности могут быть обусловлены изменениями химической реакционной способности (например, дифференциальным окислением таким образом, что лекарственная форма обесцвечивается быстрее, когда состоит из одного полиморфа, чем когда она состоит из другого полиморфа) или механических характеристик (например, таблетки разрушаются при хранении, так как кинематически предпочтительный полиморф превращается в термодинамически более стабильный полиморф) или обеих характеристик (например, таблетки одного полиморфа в большей степени подвержены распаду при высокой влажности). Различные физические свойства полиморфов могут влиять на их обработку. Например, один полиморф может с большей вероятностью образовывать сольваты, или в большей степени могут быть затруднены его фильтрация или промывка от примесей, чем другого, например, из-за формы или распределения частиц по размеру.
[0043] В настоящей заявке термин «сольват» означает соединение или его соль в соответствии с настоящим описанием, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными силами межмолекулярного взаимодействия. Предпочтительные растворители являются летучими, нетоксичными и/или приемлемыми для введения людям в следовых количествах.
[0044] В настоящей заявке термин «гидрат» означает соединение или его соль согласно настоящему описанию, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными силами межмолекулярного взаимодействия.
[0045] В настоящей заявке термин «клатрат» означает соединение или его соль в форме с кристаллической решеткой, которая содержит пространства (например, каналы), в которых гостевая молекула (например, растворитель или вода) захвачена внутри.
Соединения согласно настоящему описанию
[0046] Согласно настоящему описанию предложены соединения в соответствии с формулой (I):
[0047] или их фармацевтически приемлемая соль, где:
[0048] R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, или 4-членный гетероциклил, причем R1 необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидроксиалкила, галоген ал кил а и моноалкиламиноалкила,
[0049] R2 и R3 независимо представляют собой-Н, галоген, алкил, алкокси, -CF3, -CHF2, -CH2F или -OCF3,
[0050] R4 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил или гетероалкил, причем R4 необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, галоген ал кил а, гидроксиалкила, диалкиламиноалкила, триметилсилилэтоксиметила, -CH2NHC(O)СН3, -NO2, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -ORa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)NRaRb, -SRa. азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, фуранила, пирролидинила, пирролила, пиразолила, тиофенила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, фуразанила, оксадиазолила, тиадиазолила, фенила, тетрагидропиранила, пиранила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила и тиоморфолинил а, при этом Ra и Rb независимо представляют собой -Н, галоген, амино, алкил или галогеналкил, и
[0051] R5 представляет собой Н, галоген или алкил.
[0052] Согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой циклопропил или циклобутил, причем R1 необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3алкила, С1-С3гидроксиалкила и С1-С3 галогеналкила; R2 и R3 независимо представляют собой -Н, галоген, С1-С3алкил, С1-С3алкокси, -CF3, -CHF2, -CH2F или -OCF3; R4 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, причем R4 необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С1-С3алкила, С2-С3алкенила, С2-С3алкинила, С3-С4циклоалкила, C1-С3галoгeналкила, моно- С1-С3алкиламино, ди- С1-С3алкиламино, -NO2, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -ORa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)NRaRb, -SRa, азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, фуранила, пирролидинила, пирролила, пиразолила, тиофенила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, фуразанила, оксадиазолила, тиадиазолила, фенила, тетрагидропиранила, пиранила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила и тиоморфолинила; при этом Ra и Rb независимо представляют собой -Н, галоген, амино, С1-С3алкил или С1-С3галогеналкил; и R5 представляет собой Н, F-, Cl-, Br- или метил.
[0053] Согласно различным вариантам реализации R1 представляет собой циклопропил или циклобутил, причем R1 необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3алкила, С1-С3гидроксиалкила и С1-С3галогеналкила. Согласно конкретным вариантам реализации R1 представляет собой циклопропил, фторциклопропил, гидроксициклопропил, гидроксиметил циклопропил, дифторциклопропил, метиламинометилциклопропил, циклобутил, фторциклобутил или дифторциклобутил. Согласно другим конкретным вариантам реализации R1 представляет собой циклопропил, фторциклопропил, циклобутил или фторциклобутил.
[0054] Согласно некоторым другим вариантам реализации R1 представляет собой 4-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3алкила, С1-С3гидроксиалкила и С1-С3галогеналкила. Согласно конкретным вариантам реализации 4-членный гетероциклил выбран из группы, состоящей из азиридинила, 2Н-азиринила, оксиранила, тииранила, азетидинила, 2,3-дигидроазетила, азетила, 1,3-диазетидинила, оксетанила, 2Н-оксетила, тиетанила и 2Н-тиэтила.
[0055] Согласно некоторым вариантам реализации R2 и R3 независимо представляют собой -Н, метил или фтор.
[0056] Согласно некоторым вариантам реализации R4 представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, индолинил, пиразолил, тиазолил, оксоиндолинил, пирролопиридинил, пиразолил, пиразолопиридинил, оксодигидропирролопиридинил, оксодигидробензотиазолил, бензоимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, тиофенил, пирролопиридинил или изотиазолил, причем R4 необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкенила, алкинила, гидроксиалкила, амино, циано, ацетила, гидрокси и галогеналкила. Согласно конкретным вариантам реализации R4 представляет собой фторметилфенил, фторгидроксиметилфенил, хлоргидроксиметилфенил, метилгидроксиметилфенил, дифторгидроксиметилфенил, хлорфторгидроксиметилфенил, фторметилгидроксиметилфенил, хлорметилфенил, диметилфенил, ацетамидометилфенил, гидроксиметилфенил, гидроксипропанилметилфенил, метилпропенилфенил, метилпиридинилэтинилфенил, метилпирролилфенил, метилтиазолилфенил, имидазолилметилфенил, цианометилфенил, метилпиразолилфенил, этинилметилфенил, метилпиридинил, фторметилметиламинофенил, диметилпиридинил, фторметилпиридинил, фторметилметилпиридинил, цианопиридинил, трифторметилметилпиридинил, гидроксиметилпиридинил, гидроксиметилметилпиридинил, гидроксиэтилметилпиридинил, хлорметилпиридинил, аминопиридинил, ацетилметилпиридинил, аминодиметилпиридинил, гидроксиэтилметилпиридинил, метилиндолил, метилоксоиндолил, триметилсилилэтоксиметилиндолил, ацетилметилиндолинил, метилпиримидинил, диметилпиримидинил, трифторметилпиримидинил, пиразолил, метилтиазолил, метилоксоиндолинил, пирролопиридинил, метилпирролопиридинил, метилтетрагидропиранил, метил пиразол ил, метилоксодигидродибензотиазолил, пиразолопиридинил, оксодигидропирролопиридинил, метилизотиазолил, хлорметилизотиазолил, диметилизотиазолил или фторметилиндолил. Согласно конкретным вариантам реализации R4 представляет собой фторметилфенил, фторгидроксиметилфенил, хлоргидроксиметилфенил, метилгидроксиметилфенил, дифторгидроксиметилфенил, хлорфторгидроксиметилфенил, фторметилгидроксиметилфенил, хлорметилфенил, диметилфенил, ацетамидометилфенил, гидроксилметилфенил, метилпропенилфенил, этинилметилфенил, фторметилметиламинофенил, фторгидроксилметилфенил, метилметиламинофенил, метилпирролилфенил, метилтиазолилфенил, цианометилфенил, имидазолилметилфенил, метилпиридинил, хлорметилпиридинил, фторметилпиридинил, фторметилметилпиридинил, диметилпиридинил, аминопиридинил, аминодиметилпиридинил, метоксипиридинил, ацетилметилпиридинил, гидроксиметилпиридинил, гидроксиметилметилпиридинил, гидроксиэтилметилпиридинил, цианопиридинил, трифторметилпиридинил, метилтиофенил, метилиндолинил, метилпиримидинил, диметилпиримидинил, пиразолил, метилпиразолил, метилиндолинил, метилоксоиндолинил, пирролопиридинил, метилпирролопиридинил, метилпирролил, пиразолопиридинил, дигидропирролопиридинил, метилизотиазолил, диметилизотиазолил, метилиндазолил или метилбензотиазолил. Согласно конкретным вариантам реализации R4 представляет собой пиридинил или фенил, которые характеризуются одним или более замещениями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, галогена, гидроксила, гидроксиалкила, гало гена л кил а, циано, амино, алкокси, алкоксиалкоксиалкила, алкоксиалкила и галогеналкокси. Согласно некоторым конкретным вариантам реализации R4 выбран из группы, состоящей из:
[0057] Согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой циклопропил, фторциклопропил, дифторциклопропил, циклобутил, фторциклобутил или дифторциклобутил; R2 и R3 независимо представляют собой -Н, метил или фтор; и R4 представляет собой фторметилфенил, фторгидроксиметилфенил, хлорметилфенил, диметилфенил, ацетамидометилфенил, гидроксилметилфенил, метилпропенилфенил, этинилметилфенил, фторметилметиламинофенил, метилпирролилфенил, метилтиазолилфенил, цианометилфенил, имидазолилметилфенил, метилпиридинил, хлорметилпиридинил, фторметилпиридинил, фторметилметилпиридинил, диметилпиридинил, аминопиридинил, аминодиметилпиридинил, метокси пиридин ил, ацетилметилпиридинил, гидроксиметилпиридинил, гидроксиметилметилпиридинил, гидроксиэтилметил п иридинил, цианоп иридинил, трифторметил пиридинил, метилтиофенил, метил индолинил, метилпиримидинил, диметилпиримидинил, пиразолил, метил пиразол ил, метилиндолинил, метилоксоиндолинил, пирролопиридинил, метилпирролопиридинил, метилпирролил, пиразолопиридинил, дигидропирролопиридинил, метилизотиазолил, диметилизотиазолил, метилиндазолил или метилдибензотиазолил.
[0058] Соединения, описанные в настоящей заявке, обладают ингибирующей активностью в отношении с-abl и селективностью в отношении с-abl Соединения являются эффективными для лечения нейродегенеративных заболеваний.
[0059] Согласно одному варианту реализации R1 представляет собой циклопропил, фторциклопропил, циклобутил, фторциклобутил или дифторциклобутил; R2 и R3 представляют собой -Н; R4 представляет собой фенил, пиридинил, пиразолил, пирролопиридинил, индолинил, оксоиндолинил, бензотиазолил, бензоимидазолил, бензооксазолил или тиофенил, где R4 необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкила, гало гена л кил а, гидроксиалкила, циклоалкила, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, алкиламиноалкила, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -ORa, -SRa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, фуранила или пирролила; причем Ra и Rb независимо представляют собой -Н, галоген, амино, алкил или галогеналкил; и R5 представляет собой -Н, галоген или С1-С3алкил.
[0060] Согласно различным вариантам реализации R1 представляет собой фторциклопропил, при этом такие соединения включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения и их соли:
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(3-хлор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(3-хлор-6-(2-фтор-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(3-метил-6-(4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(3-хлор-6-(4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1 -карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
метил-3-(2-(2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-4-метилбензоат;
2-фтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-метил-1Н-индол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(3-хлор-6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-циано-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид; 2-фтор-N-(6-(4-метил-1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)цикпопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(4-хлорпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2,3-диметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-амино-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(метиламино)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-ацетамидо-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-хлор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1Н-пиразол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(4-хлор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(3-хлор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2,4-диметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(3-фтор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2,5-диметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-оксоиндолин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(4-цианопиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(4-фтор-2,3-диметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(4-фтор-2,6-диметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(4-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1Н-пиррол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-метилтиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2,6-диметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(4-фтор-5-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1 -карбоксамид;
N-(6-(3,4-дифтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(3,6-дифтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(4-хлор-3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-фтор-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-амино-3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-метил-2-оксоиндолин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2-хлор-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-оксо-2,3-дигидробензо[d]тиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(6-аминопиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(3-бром-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(2-циано-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
N-(6-(2-хлор-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
N-(6-(2,3-дифторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
N-(6-(3,5-диметил-1Н-индол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(метоксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(фуран-2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(метилтио)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(2-ацетил-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
N-(6-(6-(диметиламино)-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(2-(аминометил)-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
N-(6-(2-(ацетамидометил)-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
2,2-дифтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-((метиламино)метил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-((изопропиламино)метил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-((2-гидроксиэтокси)метил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(2-((диметиламино)метил)-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
N-(6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(4-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(о-толил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-гидроксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(2-амино-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-метил-1Н-индол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(6-метил-1Н-индол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(2-(диметиламино)-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(2-этил-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(трифторметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(2-цикпопропил-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(метиламино)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-метилбензо[d]оксазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-метил-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(6-метилбензо[d]тиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-метилбензо[d]оксазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-метилбензо[d]тиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(7-метилбензо[d]тиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-метил-3-(трифторметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(трифторметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2,6-диметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2-этил-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид
N-(6-(4-ацетил-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторцикпопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2-хлор-3,4-дифторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2-хлор-3,6-дифторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(фуран-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(тиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)цикпопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(тиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-метилизотиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-метилтиазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)-8-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(8-(дифторметил)-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)-8-(фторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(8-фтор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(7-фтор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(4-фтор-2-метилфенил)-8-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(8-(дифторметил)-6-(4-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(4-фтор-2-метилфенил)-8-(фторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(8-фтор-6-(4-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(7-фтор-6-(4-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-фтор-2-метилфенил)-8-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(8-(дифторметил)-6-(5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-фтор-2-метилфенил)-8-(фторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(8-фтор-6-(5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(7-фтор-6-(5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)-8-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(8-(дифторметил)-6-(2-фтор-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)-8-(фторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(8-фтор-6-(2-фтор-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(7-фтор-6-(2-фтор-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(3-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2-фтор-6-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(3-хлор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбосамид;
N-(6-(3-хлор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(4-хлор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(4-хлор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-хлор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(5-хлор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2-хлор-6-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(2-хлор-6-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2-(гидроксиметил)-3-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-(гидроксиметил)-3-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2-(гидроксиметил)-4-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-(гидроксиметил)-4-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2-(гидроксиметил)-5-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-(гидроксиметил)-5-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2-(гидроксиметил)-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-(гидроксиметил)-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(3,4-дифтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(3,4-дифтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1 -карбоксамид;
N-(6-(4,5-дифтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(4,5-дифтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2,3-дифтор-6-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(2,3-дифтор-6-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(3,6-дифтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(3,6-дифтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(3-хлор-4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(3-хлор-4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(4-хлор-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(4-хлор-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(3-хлор-2-фтор-6-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(3-хлор-2-фтор-6-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(6-хлор-3-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(6-хлор-3-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(4-фтор-2-(гидроксиметил)-3-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(4-фтор-2-(гидроксиметил)-3-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-4-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-4-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
М-(6-(2-фтор-6-(гидроксиметил)-3-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-(гидроксиметил)-3-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
М-(6-(3-фтор-2-(гидроксиметил)-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(гидроксиметил)-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(4-хлор-3-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(4-хлор-3-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(3-фтор-2-(гидроксиметил)-4-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(гидроксиметил)-4-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(3,5-дифтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(3,5-дифтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-хлор-3-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(5-хлор-3-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(3-фтор-2-(гидроксиметил)-5-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(гидроксиметил)-5-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-хлор-4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(5-хлор-4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(3,4-дифтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(3,4-дифтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2,4-дифтор-6-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(2,4-дифтор-6-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2-хлор-4-фтор-6-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(2-хлор-4-фтор-6-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(4-фтор-2-(гидроксиметил)-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(4-фтор-2-(гидроксиметил)-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2-хлор-3-фтор-6-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(2-хлор-3-фтор-6-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(3,5-дифтор-2-(гидроксиметил)-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(3,5-дифтор-2-(гидроксиметил)-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(3-хлор-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(6-(3-хлор-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-6-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-6-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-4-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-4-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N(6-(3-хлор-6-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-6-(3-хлор-6-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-6-(б-фтор-2-(гидроксиметил)-3-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(6-фтор-2-(гидроксиметил)-3-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-6-(4-хлор-2-фтор-6-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-6-(4-хлор-2-фтор-6-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-6-(2-фтор-6-(гидроксиметил)-4-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-(гидроксиметил)-4-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N(6-(5-(гидроксиметил)-1Н-индол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-(гидроксиметил)-1Н-индол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N(6-(2-(гидроксиметил)-5-(1Н-пиразол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-(гидроксиметил)-5-(1Н-пиразол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-6-(2-(гидроксиметил)-5-(1Н-пиррол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-(гидроксиметил)-5-(1Н-пиррол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(3-(гидроксиметил)тиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-(гидроксиметил)тиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-(гидроксиметил)-2-оксоиндолин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-(гидроксиметил)-2-оксоиндолин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(3-(гидроксиметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-(гидроксиметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2-(гидроксиметил)-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-(гидроксиметил)-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-(гидроксиметил)-3-метил-1Н-индол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-(гидроксиметил)-3-метил-1Н-индол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(4-(гидроксиметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(4-(гидроксиметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-(гидроксиметил)-1Н-индол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-(гидроксиметил)-1Н-индол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(б-(гидроксиметил)-1Н-индол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(6-(гидроксиметил)-1Н-индол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-(гидроксиметил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-(гидроксиметил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-(гидроксиметил)бензо[d]оксазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-(гидроксиметил)бензо[d]оксазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-(гидроксиметил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-(гидроксиметил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-(гидроксиметил)бензо[d]тиазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-(гидроксиметил)бензо[d]тиазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-(гидроксиметил)бензо[d]оксазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-(гидроксиметил)бензо[d]оксазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-(гидроксиметил)бензо[d]тиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-(гидроксиметил)бензо[d]тиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(7-(гидроксиметил)бензо[d]тиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(7-(гидроксиметил)бензо[d]тиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(5-(гидроксиметил)тиазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид и
2-фтор-N-(6-(5-(гидроксиметил)тиазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид.
[0061] Согласно одному варианту реализации R1 представляет собой фторциклопропил; R2 и R3 представляют собой -Н; R4 представляет собой фенил, индолинил, оксоиндолинил или бензотиазолил, причем R4 необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкила, алкиламино и пирролила; и R5 представляет собой -Н, галоген или С1-С3алкил. Согласно различным вариантам реализации такие соединения включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения и их соли:
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(3-хлор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(3-хлор-6-(2-фтор-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторцикпопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-метил-1Н-индол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2,3-диметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(метиламино)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2,4-диметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(3-фтор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2,5-диметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-оксоиндолин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1Н-пиррол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(2,6-диметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(4-фтор-5-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-метил-2-оксоиндолин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
N-(3-бром-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
N-(6-(3,5-диметил-1 Н-индол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(5-метил-1Н-индол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
2-фтор-N-(6-(6-метмл-1Н-индол-5-ил)иыидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид и
2-фтор-N-(6-(5-метмлбензо[d]тиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-мл)циклопропанкарбоксамид.
[0062] Согласно одному варианту реализации соединение формулы (I) выбрано из соединений в соответствии с формулой (II) и их фармацевтически приемлемых солей:
[0063] где R6 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C3алкила, C1-C3гидроксиалкила и C1-C3галогеналкила, и R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше.
[0064] Согласно одному варианту реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение, в котором R1 представляет собой циклопропил. Согласно одному варианту реализации соединение формулы (I) представляет собой N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид или его соль.
[0065] Согласно другому варианту реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение, в котором R1 представляет собой циклобутил, который необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, ал кил а, гидроксиалкила, галогеналкила и моноалкиламиноалкила; и R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше. Согласно различным вариантам реализации соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из следующих соединений и их солей:
N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклобутанкарбоксамида;
3-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклобутанкарбоксамида и
3,3-дифтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклобутанкарбоксамида.
[0066] Соединения согласно настоящему описанию включают стереоизомеры соединений, описанных в настоящей заявке. Согласно некоторым вариантам реализации соединения представляют собой стереохимически чистые соединения, например, такие, которые по сути не содержат (например, более 85% ее, более 90% ее, более 95% ее, более 97% ее или более 99% ее) других стереоизомеров. Примеры таких стереоизомеров включают, но не ограничиваются ими,
где R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено выше.
[0067] Согласно одному варианту реализации соединение формулы (I) выбрано из соединений в соответствии с формулой (III) и их фармацевтически приемлемых солей:
[0068] где R6 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C3алкила, C1-C3гидроксиалкила и С1-С3галогеналкила, и R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше. В таблице 1 представлены типичные соединения, характеризующиеся стереохимией формулы (III). Примеры соединения формулы (III) включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения и их соли: (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(3-хлор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(3-хлор-6-(2-фтор-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-
фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(3-метил-6-(4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(3-хлор-6-(4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилф енил)-3-метил имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилф енил)-3-метил имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
метил-3-(2-((1S,2S)-2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-4-метилбензоат;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метил-1Н-индол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(3-хлор-6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(5-циано-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метил-1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(4-хлорпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(2,3-диметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(5-амино-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторцикпопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(метиламино)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(5-ацетамидо-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(5-хлор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1 Н-пиразол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(4-хлор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(3-хлор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(2,4-диметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(3-фтор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(2,5-диметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-оксоиндолин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(4-цианопиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-фтор-2,3-диметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-фтор-2,6-диметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1 Н-пиррол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-метилтиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(2,6-диметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-фтор-5-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(3,4-дифтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(3,6-дифтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(4-хлор-3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(5-амино-3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метил-2-оксоиндолин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(2-хлор-6-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-оксо-2,3-дигидробензо[d]тиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(6-аминопиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N-(3-бром-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(2-циано-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(2-хлор-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(2,3-дифторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(3,5-диметил-1Н-индол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(метоксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(фуран-2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(метилтио)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(2-ацетил-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(6-(диметиламино)-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (1S,2S)-N-(6-(2-(аминометил)-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(2-(ацетамидометил)-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-((метиламино) метил) фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-((изопропиламино)метил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-((2-гидроксиэтокси)метил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(2-((диметиламино)метил)-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(о-толил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-гидроксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(2-амино-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метил-1Н-индол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-метил-1Н-индол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(2-(диметиламино)-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(2-этил-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(трифторметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-N-(6-(2-цикпопропил-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(метиламино)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метилбензо[d]оксазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метил-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-метилбензо[d]тиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метилбензо[d]оксазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метилбензо[d]тиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(7-метилбензо[d]тиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид и
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид.
[0069] Согласно конкретным вариантам реализации соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из следующих соединений и их солей:
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-ка рбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-ка рбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метил-1Н-индол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(метиламино)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-N(6-(2,5-диметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1Н-пиррол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-фтор-5-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-метил-1Н-индол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид и
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метилбензо[d]тиазол-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид.
[0070] В соответствии с настоящим описанием предложены фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных выше. Фармацевтически приемлемые соли являются такими, как определено выше в разделе определений. Согласно некоторым вариантам реализации соль представляет собой соль хлористоводородной кислоты, соль винной кислоты, соль фосфорной кислоты или соль малеиновой кислоты.
[0071] Способы лечения
[0072] Согласно настоящему описанию дополнительно предложены способы лечения нейродегенеративного заболевания или расстройства у субъекта, у которого имеется такое заболевание или расстройство или имеется предрасположенность к ним, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества одного или более соединений, как описано выше. Согласно одному варианту реализации лечение представляет собой профилактическое лечение. Согласно другому варианту реализации лечение представляет собой паллиативное лечение. Согласно другому варианту реализации лечение представляет собой восстановительное лечение.
[0073] 1. Заболевания или состояния
[0074] Соединение согласно настоящему описанию для ингибирования активности c-abl и/или LRRK2 является применимым для лечения или предупреждения нейродегенеративного заболевания или расстройства. Соединение можно применять для ингибирования или снижения активности киназ c-abl и/или LRRK2, а также для лечения нейродегенеративного заболевания или расстройства или для предупреждения обострения такого заболевания. Таким образом, в соответствии с настоящим описанием предложен способ ингибирования или снижения активности c-abl и/или LRRK2 в клетке, при котором клетку приводят в контакт с эффективным количеством соединения согласно настоящему описанию. Согласно одному варианту реализации такая клетка находится у субъекта (например, у пациентов с болезнью Альцгеймера). Согласно другому варианту реализации предложено медицинское применение для лечения или предупреждения нейродегенеративного заболевания или расстройства у субъекта с применением соединения согласно настоящему описанию. Способ согласно настоящему описанию включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении или предупреждении нейродегенеративного заболевания или расстройства, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически или профилактически эффективное количество ингибитора c-abl и/или LRRK2. Нейродегенеративное заболевание или расстройство включает, но не ограничивается ими, α-синуклеопатию, болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви, множественную системную атрофию (MSA), болезнь Альцгеймера или боковой амиотрофический склероз (ALS). Медицинское применение для настоящего описания при этом также предусматривает воспалительное заболевание, воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит или реакцию гиперчувствительности замедленного типа.
[0075] 2. Субъекты
[0076] Подходящие субъекты, подлежащие лечению согласно настоящему описанию, включают субъектов-млекопитающих. Млекопитающие в соответствии с настоящим описанием включают, но не ограничиваются ими, человека, собачьих, кошачьих, бычьих, козьих, лошадиных, баранов, свиньих, грызунов, зайцеобразных, приматов и тому подобных, а также охватывают млекопитающих in utero. Субъекты могут быть любого пола и на любой стадии развития. Согласно одному варианту реализации подходящим субъектом, подлежащим лечению согласно настоящему описанию, является человек.
[0077] 3. Введение и дозы
[0078] Соединения согласно настоящему описанию, как правило, вводят в терапевтически эффективном количестве. Соединения согласно настоящему описанию могут быть введены любым подходящим путем в виде фармацевтической композиции, приспособленной к такому пути, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Эффективная дозировка обычно находится в диапазоне от около 0,001 до около 100 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно от около 0,01 до около 50 мг/кг/сутки в однократных или дробных дозах. В зависимости от возраста, вида и заболевания или состояния, подлежащих лечению, могут быть подходящими уровни дозировки ниже нижнего предела данного диапазона. В других случаях могут использоваться еще большие дозы без вредных побочных эффектов. Более высокие дозы также можно разделить на несколько меньших доз для введения в течение суток. Способы определения подходящих доз хорошо известны в данной области, к которой относится настоящее описание. Например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000.
[0079] Фармацевтические композиции, лекарственные формы и способы введения
[0080] Для лечения заболеваний или состояний, упомянутых выше, соединения, описанные в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены следующим образом:
[0081] Пероральное введение
[0082] Соединения согласно настоящему описанию могут быть введены перорально, в том числе путем проглатывания так, что соединение попадает в желудочно-кишечный тракт или всасываться в кровоток непосредственно из полости рта (например, буккальное или подъязычное введение).
[0083] Подходящие композиции для перорального введения включают твердые, жидкие, гелеобразные или порошкообразные композиции и представлены лекарственной формой, такой как таблетка, пастилка, капсула, гранула или порошок.
[0084] Композиции для перорального введения могут быть составлены с немедленным или модифицированным высвобождением, включая отсроченное или замедленное высвобождение, необязательно с энтеросолюбильным покрытием.
[0085] Жидкие составы могут включать растворы, сиропы и суспензии, которые можно использовать в мягких или твердых капсулах. Такие составы могут включать фармацевтически приемлемый носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, целлюлозу или масло. Состав также может включать один или более эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов.
[0086] В таблетированной лекарственной форме количество присутствующего лекарственного средства может составлять от около 0,05% до около 95% по массе, более типично от около 2% до около 50% по массе лекарственной формы. Кроме того, таблетки могут содержать разрыхлитель, составляющий от около 0,5% до около 35% по массе, более типично от около 2% до около 25% лекарственной формы. Примеры разрыхлителей включают, но не ограничиваются ими, лактозу, крахмал, крахмалгликолят натрия, кросповидон, кроскармеллозу натрия, мальтодекстрин или их смеси.
[0087] Подходящие смазывающие вещества для применения в таблетках могут присутствовать в количествах от около 0,1% до около 5% по массе и включают, но не ограничиваются ими, тальк, диоксид кремния, стеариновую кислоту, стеарат кальция, цинка или магния, стеарилфумарат натрия и тому подобное.
[0088] Подходящие связующие вещества для применения в таблетках включают, но не ограничиваются ими, желатин, полиэтиленгликоль, сахара, камеди, крахмал, поливинилпирролидон, гидроксипро пил целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и тому подобное. Подходящие разбавители для применения в таблетках включают, но не ограничиваются ими, маннит, ксилит, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу и крахмал.
[0089] Подходящие солюбилизаторы для применения в таблетках могут присутствовать в количествах от около 0,1% до около 3% по массе и включают, но не ограничиваются ими, полисорбаты, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, пропиленкарбонат, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилизосорбид, полиэтиленгликоль, касторовое масло (натуральное или гидрогенизированное), HCOR™ (Nikkol), олеиловый эфир, Gelucire™, моно/диглицерид каприловой/каприловой кислоты, сложные эфиры сорбита и жирных кислот и Solutol HS™.
[0090] Парентеральное введение
[0091] Соединения согласно настоящему описанию могут быть введены непосредственно в кровоток, мышцы или внутренние органы. Подходящие способы для парентерального введения включают внутривенный, внутримышечный подкожный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, интратекальный, внутричерепной и тому подобное. Подходящие устройства для парентерального введения включают инъекторы (включая инъекторы игольного и безыгольного типа) и способы инфузии.
[0092] Композиции для парентерального введения могут быть получены с немедленным или модифицированным высвобождением, включая отсроченное или замедленное высвобождение. Большинство парентеральных составов представляют собой водные растворы, содержащие вспомогательные вещества, включающие соли, буферные агенты и изотонические агенты. Парентеральные составы также могут быть получены в дегидратированной форме (например, путем лиофилизации) или в виде стерильных неводных растворов. Указанные составы могут быть использованы с подходящим носителем, таким как стерильная вода. Агенты, повышающие растворимость, также могут быть использованы при получении парентеральных растворов.
[0093] Трансдермальное введение
[0094] Соединения согласно настоящему описанию могут быть применены местно на коже или введены трансдермально. Составы для местного применения могут включать лосьоны, растворы, кремы, гели, гидрогели, мази, пены, имплантаты, пластыри и тому подобное. Фармацевтически приемлемые носители для составов для местного применения могут включать воду, спирт, минеральное масло, глицерин, полиэтиленгликоль и тому подобное. Местное применение или трансдермальное введение также могут быть выполнены путем электропорации, ионофореза, фонофореза и тому подобного.
[0095] Композиции для местного применения могут быть получены с немедленным или модифицированным высвобождением, включая отсроченное или замедленное высвобождение.
[0096] Комбинированная терапия
[0097] Фармацевтическая композиция согласно настоящему описанию может содержать один или более дополнительных терапевтических агентов, например, для повышения эффективности или уменьшения побочных эффектов. Согласно некоторым вариантам реализации, соответственно, фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из активных ингредиентов, применимых для лечения или подавления заболеваний, опосредованных прямо или непрямо киназами c-abl и/или LRRK2. Примерами таких активных ингредиентов являются, но не ограничиваются ими, агенты, такие как DNL151 и DNL201 для лечения нейродегенеративного заболевания или расстройства.
[0098] Ссылки, касающиеся получения фармацевтических композиций
[0099] Способы получения фармацевтических композиций для лечения или предотвращения заболевания или состояния хорошо известны в области техники, к которой относится настоящее описание. Например, на основании Handbook of Pharmaceutical Excipients (7th ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (3rd ed.), or Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems (1978), фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, носители, добавки и так далее могут быть выбраны и затем смешаны с соединениями согласно настоящему описанию для получения фармацевтических композиций.
[0100] В соответствии с настоящим описанием предложены соединение, обладающее различными фармакологическими эффектами благодаря ингибированию активности c-abl и/или LRRK2, фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение в качестве эффективного агента, медицинское применение, в частности для лечения нейродегенеративного заболевания или расстройства, указанного соединения и способ лечения или предупреждения, включающий введение указанного соединения субъекту, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении. Соединения согласно настоящему описанию и их фармацевтически приемлемые соли характеризуются надлежащей безопасностью и высокой селективностью в отношении c-abl и/или LRRK2 и, таким образом, проявляют превосходные свойства в качестве лекарственного средства.
ПРИМЕРЫ
[0101] Далее настоящее описание достаточно подробно проиллюстрировано с помощью примеров с целью облегчения понимания настоящего описания специалистами в данной области техники. Однако следующие примеры предложены в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения объема правовой охраны настоящего изобретения. Понятно, что могут быть внесены различные изменения, не выходя за пределы сущности и объема правовой охраны настоящего изобретения или не отступая от всех его материальных преимуществ.
[0102] Синтез соединений формулы (I)
[0103] Способы синтеза А - N применяли для получения следующих соединений. Ниже описаны иллюстративные примеры синтеза некоторых соединений согласно настоящему описанию, при этом другие соединения могут быть получены способом, аналогичным описанному ниже, с использованием разных исходных или реагирующих веществ. [0104] Способ синтеза А
[0105] Пример 1. (1S,2S)-2-Фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида гидрохлорид
[0106] Стадия 1): 6-йодимидазо[1,2-а]пиридин-2-амин
[0107] Смесь соединения 1 (10,000 г, 28,164 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (4,727 г, 112,657 ммоль) в смеси вода (100 мл)/метанол (300 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия, отделяли, высушивали с использованием безводного MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли дихлорметаном (30 мл) и гексаном (200 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали путем фильтрации, промывали гексаном и высушивали с получением соединения 2 в виде коричневого твердого вещества (5,890 г, 80,7%).
[0108] Стадия 2): (1S,2S)-2-фтор-N-(6-йодимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид
[0109] Смесь соединения 2 (5,890 г, 22,737 ммоль), (1S,2S)-2-фторциклопропан-1-карбоновой кислоты (3,076 г, 29,558 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (EDC-HCl, 6,538 г, 34,105 ммоль) в дихлорметане (100 мл) обрабатывали при комнатной температуре N,N-диизопропилэтиламином (2,376 мл, 13,642 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 40 ч. Осадки собирали путем фильтрации, промывали с помощью дихлорметана и высушивали с получением соединения 3 в виде бежевого твердого вещества (3,870 г, 49,3%).
[0110] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,99 (s, 1Н), 8,87 (s, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 7,36-7,23 (m, 2Н), 4,97-4,77 (m, 1Н), 2,09-2,07 (m, 1Н), 1,65-1,57 (m, 1Н), 1,16-1,09 (m, 1Н).
[0111] Стадия 3): (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид
[0112] Соединение 3 (1,000 г, 2,898 ммоль), (3-фтор-2-метилфенил)бороновую кислоту (0,535 г, 3,477 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(И) (Pd(dppf)Cl2, 0,212 г, 0,290 ммоль) и карбонат цезия (1,416 г, 4,346 ммоль) в смеси тетрагидрофуран (12 мл)/вода (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°С в микроволнах в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита с удалением твердых веществ и разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия, отделяли, высушивали (с использованием безводного MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 45 г; градиент этилацетат/гексан от 70% до 100%) с получением неочищенного продукта, который кристаллизовали при комнатной температуре с использованием диэтилового эфира (5 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением соединения 4 в виде белого твердого вещества (0,700 г, 73,8%).
[0113] Стадия 4): (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида гидрохлорид
[0114] Раствор соединения 4 (0,600 г, 1,833 ммоль) в этилацетате (100 мл) смешивали при комнатной температуре с хлористоводородной кислотой (1,00 М раствор в EtOAc, 1,925 мл, 1,925 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 ч. Осадки собирали путем фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением примера 1 в виде белого твердого вещества (0,665 г, 99,7%).
[0115] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,67 (s, 1Н), 8,74 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 7,69 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 7,55 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 7,35-7,30 (m, 1Н), 7,23 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 7,15 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 5,05-4,85 (m, 1Н), 7,21-7,14 (т, 4Н), 1,69-1,63 (m, 1Н), 1,21-1,18 (m, 1Н).
[0116] Способ синтеза В
[0117] Пример 3. (1S,2S)-N-(3-Хлор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид
[0118] Стадия 1): (1S,2S)-N-(3-хлор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамид
[0119] Раствор примера 1 (0,060 г, 0,183 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) смешивали при комнатной температуре с 1-хлорпирролидин-2,5-дионом (NCS, 0,027 г, 0,202 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 3 ч и разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия, отделяли, высушивали (с использованием безводного MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; градиент этилацетат/гексан от 70% до 100%) с получением неочищенного продукта, который кристаллизовали при комнатной температуре с использованием дизтилового эфира (5 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением примера 3 в виде белого твердого вещества (0,015 г, 22,6%).
[0120] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,44 (s, 1Н), 8,21 (s, 1Н), 7,62 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,35 (dd, J=9,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,30 (t, J=7,0 Гц, 1Н), 7,24-7,19 (m, 2Н), 5,01-4,83 (m, 1Н), 2,15 (d, J=2,4 Гц, 3Н), 2,06-2,03 (m, 1Н), 1,64-1,56 (m, 1Н), 1,15-1,08 (m, 1Н).
[0121] Способ синтеза С
[0122] Пример 5. (1S,2S)-2-Фтор-N-(3-метил-6-(4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а1пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид
Стадия 1): (Е)-2-(5-йод-2-(тозилимино)пиридин-1(2Н)-ил)пропанамид
[0123] Смесь соединения 5 и 2-бромпропанамида (4,549 г, 29,931 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) обрабатывали при комнатной температуре N,N-диизопропилэтиламином (5,213 мл, 29,931 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали с получением неочищенного продукта, который повторно растворяли в этилацетате (100 мл) и диэтиловом эфире (300 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали путем фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением соединения 6 в виде бледно-розового твердого вещества (4,220 г, 35,5%).
[0124] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,15 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,87 (dd, J=9,6, 2,4 Гц, 1 Н), 7,75 (s, 1Н), 7,62 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,38 (s, 1Н), 7,24 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,16 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 5,63 (m, 1Н), 2,30 (s, 3Н), 1,60 (d, J=7,2 Гц, 3Н).
[0125] Стадия 2): 2,2,2-трифтор-N-(6-йод-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетамид
[0126] Перемешиваемую взвесь соединения 6 (4,220 г, 9,477 ммоль) в дихлорметане (50 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (8,032 мл, 56,863 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (300 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали путем фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением неочищенного продукта, который повторно растворяли в воде (300 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали с получением соединения 7 в виде бежевого твердого вещества (3,098 г, 88,6%).
[0127] Стадия 3): 6-йод-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-амин
[0128] Соединение 7 (3,098 г, 8,394 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (1,057 г, 25,181 ммоль) в смеси вода (15 мл)/этанол (30 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 140°С в микроволнах в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водным насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали с получением соединения 8 в виде светло-желтого твердого вещества (1,400 г, 61,1%).
[0129] Стадия 4): (1S,2S)-2-фтор-N-(6-йод-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид
[0130] Смесь соединения 8 (1,400 г, 5,127 ммоль), (1S,2S)-2-фторциклопропан-1-карбоновой кислоты (0,640 г, 6,152 ммоль) и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид-гексафторфосфата (HATU, 2,924 г, 7,690 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) обрабатывали при комнатной температуре N,N-диизопропилэтиламином (2,679 мл, 15,380 ммоль), перемешивали при 60°С в течение 48 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (100 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали с получением неочищенного продукта, который повторно растворяли в этилацетате (50 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали путем фильтрации, промывали этилацетатом и высушивали с получением соединения 9 в виде белого твердого вещества (1,070 г, 58,1%).
[0131] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,24 (s, 1Н), 8,51 (s, 1Н), 7,36 (dd, J=9,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 4,97-4,80 (m, 1Н), 2,25 (s, 3Н), 2,03 (m, 1Н), 1,60-1,53 (m, 1Н), 1,11-1,06 (m, 1Н).
[0132] Стадия 5): (1S,2S)-2-фтор-N-(3-метил-6-(4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид
[0133] Соединение 9 (0,200 г, 0,557 ммоль), (4-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту (0,099 г, 0,724 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (Pd(dppf)Cl2, 0,041 г, 0,056 ммоль) и карбонат калия (0,231 г, 1,671 ммоль) в смеси вода (3 мл)/тетрагидрофуран (12 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°С в микроволнах в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия, отделяли, высушивали (с использованием безводного MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 10 г; градиент тетрагидрофуран/этилацетат от 0% до 10%) с получением неочищенного продукта, который растворяли в диэтиловом эфире (5 мл) и гексане (20 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали путем фильтрации, промывали гексаном и высушивали с получением примера 5 в виде бежевого твердого вещества (0,100 г, 55,4%).
[0134] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,25 (s, 1Н), 8,47 (s, 1 Н), 8,44 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,26 (s, 1Н), 7,51 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,24 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 4,99-4,81 (m, 1Н), 2,29 (s, 6Н), 2,07-2,03 (m, 1Н), 1,63-1,56 (m, 1Н), 1,15-1,05 (m, 1Н).
[0135] Способ синтеза D
[0136] Пример 29. (1S,2S)-2-Фтор-N-(6-(2-метил-5-(1Н-пиразол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид
[0137] Стадия 1): (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1Н-пиразол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид
[0138] Пример 26 (0,100 г, 0,291 ммоль), (1Н-пиразол-3-ил)бороновую кислоту (0,042 г, 0,378 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид (Pd(dtbpf)Cl2, 0,019 г, 0,029 ммоль) и карбонат цезия (0,284 г, 0,873 ммоль) в смеси 1,4-диоксан (12 мл)/вода (Змл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 140°С в микроволнах в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия, отделяли, высушивали (с использованием безводного MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 10 г; градиент тетрагидрофуран/этилацетат от 0% до 20%) с получением неочищенного продукта, который растворяли в дихлорметане (3 мл) и гексане (20 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали путем фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением примера 29 в виде бежевого твердого вещества (0,005 г, 4,6%).
[0139] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,82 (s, 1Н), 10,99 (s, 1Н), 8,58 (s, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 7,73-7,69 (m, 2Н), 7,46-7,23 (m, 4Н), 6,70 (s, 1Н), 4,97-4,80 (m, 1Н), 2,25 (s, 3Н), 2,14-2,09 (m, 1Н), 1,66-1,59 (m, 1Н), 1,13-1,08 (m, 1Н).
[0140] Способ синтеза Е
[0141] Пример 34. (1S,2S)-2-Фтор-N-(3-фтор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
[0142] Стадия 1): (1 S,2S)-2-фтор-N-(3-фтор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
[0143] Раствор примера 1 (0,1 г, 0,3055 ммоль) в тетра гидрофура не (4 мл) смешивали при 0°С с 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октандитетрафторборатом (Selectfluor®, 0,162 г, 0,4582 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия, отделяли, высушивали (с использованием безводного Na2SO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; градиент этилацетат/гексан от 0% до 30%) с получением примера 34 в виде желтого твердого вещества (0,021 г, 15%).
[0144] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,56 (s, 1Н), 8,23 (s, 1 Н), 7,49 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,33-7,27 (m, 1Н), 7,24-7,16 (m, 3Н), 5,01-4,81 (m, 1Н), 2,15 (s, 3Н), 2,05-2,05 (m, 1Н), 1,63-1,56 (m, 1Н), 1,17-1,09 (m, 1Н).
[0145] Способ синтеза F
[0146] Пример 41. (1S,2S)-2-Фтор-N-(6-(2-метил-5-(1Н-пиррол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид
[0147] Стадия 1): 3-(2-((1S,2S)-2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-4-метилфенил трифторметансульфонат
[0148] Смесь примера 12 (0,842 г, 2,588 ммоль) и пиридина (0,313 мл, 3,882 ммоль) в дихлорметане (100 мл) обрабатывали при 0°С трифторметансульфоновым ангидридом (0,479 мл, 2,847 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 1 ч и разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия, отделяли, высушивали (с использованием безводного MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 10 г; градиент этилацетат/гексан от 80% до 100%) с получением соединения 10 в виде пурпурного твердого вещества (0,056 г, 4,7%).
[0149] Стадия 2): (1S,2S)-2-фтор-1N-(6-(2-метил-5-(1Н-пиррол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид
[0150] Соединение 10 (0,056 г, 0,122 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол (0,031 г, 0,159 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий(Н) (Pd(dppf)Cl2, 0,009 г, 0,012 ммоль) и карбонат калия (0,051 г, 0,367 ммоль) в смеси вода (3 мл)/тетрагидрофуран (12 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°С в микроволнах в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры и разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия, отделяли, высушивали (с использованием безводного MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж Юг; градиент тетрагидрофуран/этилацетат от 0% до 10%) с получением неочищенного продукта, который растворяли в диэтиловом эфире (5 мл) и гексане (5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали путем фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением примера 41 в виде белого твердого вещества (0,005 г, 10,9%).
[0151] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,97 (s, 1 Н), 10,86 (bs, 1Н), 8,54 (s, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 7,44-7,40 (m, 3Н), 7,23-7,19 (m, 3Н), 6,74 (dd, J=4,4, 2,8 Гц, 1 Н), 6,41 (dd, J=4,4, 2,8 Гц, 1Н), 4,97-4,79 (m, 1Н), 2,20 (s, 3Н), 2,11 (m, 1Н), 1,66-1,59 (m, 1Н), 1,15-1,10 (m, 1Н).
[0152] Способ синтеза G
[0153] Пример 44. (1S,2S)-2-Фтор-N-(6-(4-фтор-5-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-аъпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
[0154] Стадия 1): (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид
[0155] Соединение 3 (0,800 г, 2,318 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан, 1,177 г, 4,636 ммоль), [1,1'-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(И) (Pd(dppf)Cl2, 0,169 г, 0,231 ммоль) и ацетат калия (0,796 г, 8,113 ммоль) смешивали при комнатной температуре в ДМСО (20 мл) и затем перемешивали при 90°С в течение 24 ч, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита с удалением твердых веществ и разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия, отделяли, высушивали с использованием безводного MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; градиент этилацетат/гексан от 0% до 100%) с получением соединения 11 в виде коричневого твердого вещества (0,560 г, 69,9%).
[0156] Стадия 2): (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-фтор-5-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
[0157] Соединение 11 (0,080 г, 0,231 ммоль), 5-бром-2-фтор-4-метилфенол (0,056 г, 0,277 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (Pd(dppf)Cl2, 0,017 г, 0,023 ммоль) и Na2CO3 (0,049 г, 0,462 ммоль) в смеси диоксан (2 мл)/вода (0,5 мл) смешивали при комнатной температуре и затем смесь дегазировали и продували N2 в течение 1 минуты, после чего смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали. Остаток хроматографировали (SiO2, картридж 12 г; градиент этила цетат/гексан от 80% до 100%) с получением примера 44 в виде белого твердого вещества (0,031 г, 39,8%).
[0158] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,98 (s, 1Н), 9,75 (bs, 1Н), 8,47 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,40 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,13 (dd, J=9,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,06 (d, J=12,4 Гц, 1Н), 6,81 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 4,98-4,78 (m, 1Н), 2,14-2,07 (m, 4Н), 1,65-1,58 (m, 1Н), 1,16-1,07 (m, 1Н).
Способ синтеза Н
[0159] Пример 66. (1S,2S)-2-Фтор-N-(6-(3-фтор-2-(метоксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
[0160] Стадия 1): 1-бром-3-фтор-2-(метоксиметил)бензол
[0161] В раствор соединения 12 (500 мг, 2,44 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (10 мл) порциями добавляли NaH (146,31 мг, 3,66 ммоль, чистота 60%, 1,5 экв.) при 0°С в атмосфере N2 и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа в атмосфере N2, после чего добавляли по каплям Mel (692,30 мг, 4,88 ммоль, 303,64 мкл, 2 экв.), затем смесь перемешивали при 20°С в течение еще 1 часа в атмосфере N2. Насыщенный водный раствор NH4Cl (30 мл) добавляли в реакционную смесь, затем смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*2), объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение 13 (510 мг, неочищенное) получали в виде желтого масла.
[0162] 1Н ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 7,41 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,18 (dt, J=5,9, 8,2 Гц, 1Н), 7,10-7,00 (m, 1Н), 4,64 (d, J=2,3 Гц, 2Н), 3,42 (s, 3Н).
[0163] Стадия 2): (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(метоксиметил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
[0164] В раствор соединения 13 (80 мг, 365,21 мкмоль, 1 экв.) и соединения 11 (151,27 мг, 438,25 мкмоль, 1,2 экв.) в диоксане (2 мл) и Н2О (0,4 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (26,72 мг, 36,52 мкмоль, 0,1 экв.) и Na2CO3 (77,42 мг, 730,42 мкмоль, 2 экв.), затем смесь перемешивали при 90°С в течение 12 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл), затем смесь фильтровали через силикагель и фильтрат концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex luna С18 150 * 40 мм * 15 мкм; подвижная фаза: [вода (0,1% ТФУ) - ACN]; В%: 17-47%, 10 мин). Пример 66 (91,3 мг, 193,69 мкмоль, выход 53,03%, чистота 100%, ТФУ) получали в виде белого твердого вещества.
[0165] 1Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ 11,25 (s, 1Н), 8,68 (s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 7,60 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,52 (dt, J=6,0, 7,9 Гц, 1Н), 7,44 (dd, J=1,6, 9,2 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (m, 1Н), 5,11-4,76 (m, 1Н), 4,30 (br d, J=1,3 Гц, 2Н), 3,25 (s, 3Н), 2,23-2,08 (m, 1Н), 1,76-1,59 (m, 1Н), 1,20 (tdd, J=6,3, 9,1, 12,4 Гц, 1Н).
[0166] Способ синтеза I
[0167] Пример 67. (1S,2S)-2-Фтор-N-(6-(3-фтор-2(фуран-2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
[0168] Стадия 1): 2-(2-бром-6-фторфенил)фуран
[0169] В раствор соединения 14 (511,74 мг, 1,70 ммоль, 1,1 экв.) и 2-(фуран-2-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (300 мг, 1,55 ммоль, 1 экв.) в диоксане (3 мл) и НгО (0,6 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (113,13 мг, 154,61 мкмоль, 0,1 экв.) и Na2CO3 (491,61 мг, 4,64 ммоль, 3 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл*2), объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (SiO2, петролейный эфир:этилацетат -3:1). Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (SiO2, петролейный эфир:этилацетат - 1:0). Соединение 15 (70 мг, 290,39 мкмоль, выход 18,78%) получали в виде желтого масла.
[0170] 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,61 (dd, J=0,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,48 (td, J=1,1, 8,0 Гц, 1Н), 7,21 (dt, J=5,8, 8,1 Гц, 1Н), 7,15-7,08 (m, 1Н), 6,70 (td, J=0,9, 3,3 Гц, 1 Н), 6,56 (dd, J=1,8, 3,3 Гц, 1Н).
[0171] Стадия 2): (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(фуран-2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
[0172] В раствор соединения 15 (70 мг, 290,39 мкмоль, 1 экв.) и соединения 11 (110,26 мг, 319,43 мкмоль, 1,1 экв.) в диоксане (1 мл) и Н2О (0,2 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (21,25 мг, 29,04 мкмоль, 0,1 экв.) и Na2CO3 (92,33 мг, 871,17 мкмоль, 3 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь выливали в солевой раствор (10 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл*2), объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворяли в смеси метанол:дихлорметан (1:10, 100 мл), затем смесь фильтровали через силикагель и фильтрат концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi С18 150 * 25 * 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,1% ТФУ) -ACN]; В%: 34-54%, 9 мин). Пример 67 (38,3 мг, 77,63 мкмоль, выход 26,73%, чистота 100%, ТФУ) получали в виде белого твердого вещества.
[0173] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,20 (s, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 8,08 (s, 1 Н), 7,61 (dd, J=0,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,60-7,54 (m, 1Н), 7,45-7,41 (m, 1Н), 7,40-7,36 (т, 2Н), 6,93 (dd, J=1,3, 9,3 Гц, 1Н), 6,56-6,48 (т, 2Н), 5,05-4,83 (m, 1Н), 2,19-2,09 (m, 1Н), 1,75-1,59 (m, 1Н), 1,19 (tdd, J=6,3, 9,1, 12,4 Гц, 1Н). Способ синтеза J
[0174] Пример 72. N-(6-(3-Фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
[0175] Стадия 1): 2,2,2-трифтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетамид
[0176] В раствор соединения 1 (1 г, 2,82 ммоль, 1 экв.) в диоксане (10 мл) и Н2О (1 мл) добавляли соединение 2 (520,30 мг, 3,38 ммоль, 1,2 экв.), Pd(dppf)Cl2 (206,08 мг, 281,65 мкмоль, 0,1 экв.) и Na2CO3 (298,52 мг, 2,82 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли 30 мл воды и экстрагировали этилацетатом (30 мл * 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл * 2), высушивали над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент петролейный эфир:этилацетат от 20:1 до 5:1). Соединение 16 (500 мг, 1,48 ммоль, выход 52,64%) получали в виде белого твердого вещества.
[0177] Стадия 2): 6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-амин
[0178] В раствор соединения 16 (500 мг, 1,48 ммоль, 1 экв.) в МеОН (10 мл) и Н2О (10 мл) добавляли К2СО3 (1,02 г, 7,41 ммоль, 5 экв.). Смесь перемешивали при 75°С в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли 50 мл воды и экстрагировали ее этилацетатом (50 мл * 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл * 2), высушивали над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение 17 (300 мг, 1,24 ммоль, выход 83,88%) получали в виде желтого твердого вещества
[0179] Стадия 3): N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
[0180] В раствор соединения 17 (100 мг, 414,49 мкмоль, 1 экв.) в EtOAc (2 мл) добавляли циклопропанкарбоновую кислоту (53,52 мг, 621,73 мкмоль, 49,10 мкл, 1,5экв.) и DCC (85,52 мг, 414,49 мкмоль, 83,84 мкл, 1 экв.). Смесь перемешивали при 20°С в течение 32 ч. Затем в смесь добавляли ДМАП (5,06 мг, 41,45 мкмоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (20 мл * 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл * 2), высушивали над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Luna С18 150 * 25 мм * 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,1% ТФУ) - ACN]; В%: 22-52%, 10 мин). Пример 72 (45,9 мг, 106,25 мкмоль, выход 25,63%, чистота 98%, ТФУ) получали в виде розового твердого вещества.
[0181] 1Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ 11,22 (br s, 1Н), 8,66 (s, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 7,59 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,40 (br d, J=9,3 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (m, 1Н), 7,28-7,21 (m, 1Н), 7,17 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 2,18 (d, J=2,3 Гц, 3Н), 1,94 (quin, J=6,2 Гц, 1Н), 0,85 (d, J=6,1 Гц, 4Н).
Способ синтеза K
[0182] Пример 77. (1S,2S)-N-(6-(2-(Ацетамидометил)3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид
[0183] Стадия 1): N-(2-бром-6-фторбензил)ацетамид
[0184] В раствор соединения 18 (200 мг, 695,94 мкмоль, 1 экв.) в пиридине (5 мл) добавляли Ас2О (85,26 мг, 835,13 мкмоль, 78,22 мкл, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. С помощью ЖХ-МС детектировали необходимый МС. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. рН остатка доводили до 6 с помощью HCl и экстрагировали остаток с помощью ЕА (30 мл*3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение 19 (130 мг, 412,07 мкмоль, выход 59,21%, чистота 78%) получали в виде светло-желтого твердого вещества.
[0185] Стадия 2): (1S,2S)-N-(6-(2-(ацетамидометил)-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамид
[0186] Смесь соединения 19 (100 мг, 361,68 мкмоль, 1 экв.), соединения 11 (122,35 мг, 354,44 мкмоль, 0,98 экв.), Pd(dppf)Cl2 (26,46 мг, 36,17 мкмоль, 0,1 экв.) и Na2CO3 (76,67 мг, 723,35 мкмоль, 2 экв.) в воде (1 мл) и диоксане (4 мл) дегазировали и продували N2 3 раза и затем смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере N2. С помощью ЖХ-МС детектировали необходимый МС. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex luna С18 250 * 50 мм * 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,1% ТФУ) - ACN]; В%: 10-40%, 9 мин). Пример 77 (15,3 мг, 29,84 мкмоль, выход 8,25%, чистота 97,2%, ТФУ) получали в виде белого твердого вещества.
[0187] 1Н ЯМР (400 МГц, CD30D) δ 8,67 (s, 1Н), 7,81-7,71 (m, 2Н), 7,49-7,47 (m, 1Н), 7,31-7,22 (m, 2Н), 5,04-5,01 (m, 0,5Н), 4,87-4,85 (m, 0,5Н), 4,38 (s, 2Н), 2,16-2,12 (m, 1Н), 1,90-1,84 (m, 1Н), 1,31-1,28 (m, 1Н).
Способ синтеза L
[0188] Пример 84. (1S,2S)-2-Фтор-N-(6-(3-фтор-2-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид, соль ТФУ
[0189] Стадия 1): 1-бром-3-фтор-2-((2-метоксиэтокси)метил)бензол
[0190] Соединение 20 (445,00 мг, 2,17 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА (15 мл), к которым порциями прибавляли NaH (130,22 мг, 3,26 ммоль, чистота 60%, 1,5 экв.) при 0°С. Полученную смесь затем перемешивали в атмосфере N2 в течение 30 мин перед добавлением 1-бром-2-метокси-этана (362,01 мг, 2,60 ммоль, 244,60 мкл, 1,2 экв.) при О°С. Смесь затем перемешивали в атмосфере N2 при 15°С в течение еще 11,5 ч. Смесь гасили EtOH (5 мл), разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЕА (20 мл × 3). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (чистый РЕ - РЕ/ЕА: 4/1) с получением соединения 21 (178 мг, 676,54 мкмоль, выход 31,17%) в виде светло-желтого масла.
[0191] Стадия 2): (15,25)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид, соль ТФУ
[0192] Смесь соединения 21 (178 мг, 676,54 мкмоль, 1 экв.) и соединения 11 (210,17 мг, 608,89 мкмоль, 0,9 экв.) растворяли в диоксане (10 мл) и Н2О (2 мл), к которым прибавляли порциями Pd(dppf)Cl2 (99,01 мг, 135,31 мкмоль, 0,2 экв.) и Na2CO3 (215,12 мг, 2,03 ммоль, 3 экв.). Полученную смесь затем перемешивали в атмосфере N2 при 80°С в течение 16 ч. С помощью ЖХ-МС выполняли детектирование при необходимом соотношении m/z. Смесь фильтровали и фильтрат разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (20 мл × 3). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА от 10/1 до 1/1) и затем с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini-NX С18 75 * 30 мм * 3 мкм; подвижная фаза: [вода (0,1% ТФУ) - ACN]; В%: 18-48%, 7 мин) и лиофилизировали с получением примера 84 (32,2 мг, 62,10 мкмоль, выход 9,18%, чистота 99,4%, ТФУ) в виде почти белого твердого вещества.
[0193] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,23-11,19 (br s, 1Н), 8,72 (s, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 7,56-7,50 (m, 3Н), 7,32-7,28 (m, 2Н), 5,04-4,84 (m, 1Н), 4,35 (s, 2Н), 3,47-3,44 (m, 4Н), 3,25 (s, 3Н), 2,16-2,11 (m, 1Н), 1,70-1,64 (m, 1Н), 1,21-1,16 (m, 1Н).
Способ синтеза М
[0194] Пример 85. (1S,2S)-2-Фтор-N-(6-(3-фтор-2-((2-гидроксиэтокси)метил)фенил)имидазо[1,2-а1пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
[0195] Стадия 1): (2-((2-бром-6-фторбензил)окси)этокси)(трет-бутил)диметилсилан
[0196] Соединение 22 (1 г, 4,88 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА (50 мл), порциями добавляли NaH (292,65 мг, 7,32 ммоль, чистота 60%, 1,5 экв.) при 0°С. Полученную смесь затем перемешивали в атмосфере N2 в течение 30 мин перед добавлением 2-бромэтокси-трет-бутил-диметил-силана (1,40 г, 5,85 ммоль, 109,93 мкл, 1,2 экв.) при 0°С. Смесь затем перемешивали в атмосфере N2 при 15°С в течение еще 11,5 ч. По результатам ТСХ образовались новые пятна (РЕ/ЕА - 4/1). Смесь гасили EtOH (5 мл), разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЕА (20 мл × 3). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали вместе с предыдущей партией с помощью хроматографии на силикагеле (чистый РЕ -РЕ/ЕА: 4/1) с получением соединения 23 (372 мг, 1,02 ммоль, выход 20,99%) в виде белого твердого вещества.
[0197] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,52-7,50 (m, 1Н), 7,37-7,36 (m, 1Н), 7,34-7,30 (m, 1Н), 4,61-4,60 (m, 2Н), 3,90-3,80 (m, 2Н), 3,58-3,47 (m, 2Н), 0,835 (s, 9Н), 0,02 (s, 6Н).
[0198] Стадия 2): 2-((2-бром-6-фторбензил)окси)этанол
[0199] Соединение 23 (352 мг, 968,80 мкмоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА (10 мл), добавляли CsF (147,16 мг, 968,80 мкмоль, 35,72 мкл, 1 экв.). Полученную смесь затем перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Исходный материал расходовали в соответствии с результатом ТСХ (РЕ/ЕА - 4/1). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ - РЕ/ЕА: 5/1) с получением соединения 24 (120 мг, 481,78 мкмоль, выход 49,73%) в виде почти белого твердого вещества.
[0200] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,52-7,50 (m, 1Н), 7,36-7,28 (m, 2Н), 4,60-4,59 (m, 2Н), 3,52-3,47 (m, 4Н).
[0201] Стадия 3: (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-((2-гидроксиэтокси)метил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
[0202] Смесь соединения 24 (120 мг, 481,78 мкмоль, 1 экв.) и соединения 11 (149,67 мг, 433,60 мкмоль, 0,9 экв.) растворяли в смеси диоксана (10 мл) и Н2О (2 мл), к которым прибавляли порциями Pd(dppf)Cl2 (35,25 мг, 48,18 мкмоль, 0,1 экв.) и Na2CO3 (153,19 мг, 1,45 ммоль, 3 экв.). Полученную смесь затем перемешивали в атмосфере N2 при 80°С в течение 12 ч. С помощью ЖХ-МС выполняли детектирование при необходимом соотношении m/z. Смесь фильтровали и фильтрат разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (20 мл × 3). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от РЕ/ЕА - 2/1 до ЕА/МеОН - 10/1) и затем с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini-NX С18 75 * 30 мм * 3 мкм; подвижная фаза: [вода (0,1% ТФУ) - ACN]; В%: 12-42%, 9 мин) и лиофилизировали с получением примера 85 (74,1 мг, 143,65 мкмоль, выход 29,82%, чистота 97,2%, ТФУ) в виде почти белого твердого вещества.
[0203] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,21 (s, 1Н), 8,78 (s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 7,58-7,47 (m, 3Н), 7,33-7,29 (m, 2Н), 5,05-4,85 (m, 1Н), 4,36 (s, 2Н), 3,55-3,52 (m, 2Н), 3,47-3,45 (m, 2Н), 2,16-2,13 (m, 1Н), 1,71-1,69 (m, 1 Н), 1,65-1,64 (m, 1Н).
Способ синтеза N
[0204] Пример 105. (18.28)-2-Фтор-N-(6-(2-метил-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамид
[0205] Стадия 1): 3-бром-4-метил-2-нитрофенол
[0206] В раствор соединения 25 (5 г, 26,73 ммоль, 1 экв.) в CHCl350 мл) по каплям добавляли HNO3 (2,85 г, 29,41 ммоль, 2,04 мл, 1,1 экв.) при -50°С, затем реакционную смесь перемешивали при -50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь медленно выливали в ледяную воду (200 мл), затем смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл* 2), объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат: от 1/0 до 100/1). Соединение 26 (550 мг, 2,37 ммоль, выход 8,87%) получали в виде желтого масла.
[0207] 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84-8,20 (m, 1Н), 7,31 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,00 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 2,41 (s, 3Н).
[0208] Стадия 2): 2-амино-3-бром-4-метилфенол
[0209] В раствор соединения 26 (450 мг, 1,94 ммоль, 1 экв.) в EtOH (5 мл) и H2O(5 мл) добавляли Fe (649,83 мг, 11,64 ммоль, 6 экв.) и NH4Cl(622,44 мг, 11,64 ммоль, 6 экв.). Суспензию дегазировали и продували N2 3 раза. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали метанолом (50 мл * 3) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток выливали в воду (50 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл * 2), объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой флеш-хроматографии (MeCN/H2O, CF3COOH), затем смесь концентрировали с удалением MeCN, после чего рН смеси доводили до рН=7 с использованием насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл*2), объединенные органические слои высушивали над насыщенным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение 27 (210 мг, 1,02 ммоль, выход 52,52%, чистота 98%) получали в виде желтого твердого вещества.
[0210] 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,64-6,59 (m, 1Н), 6,54-6,50 (m, 1Н), 2,30 (s, 3Н).
[0211] Стадия 3): 4-бром-5-метилбензо[d]оксазол
[0212] В раствор соединения 27 (210 мг, 1,02 ммоль, 1 экв.) и триметоксиметана (162,14 мг, 1,53 ммоль, 167,50 мкл, 1,5 экв.) в EtOH (3 мл) добавляли трис(трифторметилсульфонилокси)иттербий (14,19 мг, 22,87 мкмоль, 2,25*10-2 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч. С помощью ЖХМС продемонстрировали, что осталось 19% соединения 3, и обнаружили 81% необходимой массы. Триметоксиметан (108,09 мг, 1,02 ммоль, 111,66 мкл, 1 экв.) добавляли в реакционную смесь, затем реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение еще 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Добавляли в остаток насыщенный водный раствор NaHCO3 (50 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл * 3), объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение 28 (160 мг, неочищенное) получали в виде коричневого твердого вещества.
[0213] 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (s, 1 Н), 7,43 (d, J=8,3 Гц, 1 Н), 7,29 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 2,54 (s, 3H).
[0214] Стадия 4): (1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метилбензо[d]оксазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
[0215] В раствор соединения 28 (130 мг, 613,08 мкмоль, 1 экв.) и соединения 11 (253,95 мг, 735,70 мкмоль, 1,2 экв.) в диоксане (2 мл) и Н2О (0,4 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (44,86 мг, 61,31 мкмоль, 0,1 экв.) и Na2CO3 (194,94 мг, 1,84 ммоль, 3 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь выливали в солевой раствор (30 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл * 2), объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворяли в смеси метанол:дихлорметан (1:10, 100 мл), затем смесь фильтровали через силикагель и фильтрат концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Xtimate С18 150 * 40 мм * 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% об/об гидроксид аммония) - ACN]; В%: 25-55%, 10 мин). Пример 105 (118,4 мг, 333,33 мкмоль, выход 54,37%, чистота 98,633%) получали в виде белого твердого вещества.
[0216] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,07 (s, 1Н), 8,70 (s, 1Н), 8,65 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 7,71 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 7,43 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,29 (dd, J=1,6, 9,2 Гц, 1Н), 5,05-4,81 (m, 1Н), 2,38 (s, 3Н), 2,20-2,10 (m, 1Н), 1,73-1,59 (m, 1Н), 1,17 (tdd, J=6,2, 9,1,12,2 Гц, 1 Н).
[0217] В приведенной ниже таблице 1 представлены соединения из примеров вместе с общими способами синтеза, применяемыми для получения соединения, и характеристическими данными.
[0218] 
[0219] Оценка соединений
[0220] Анализ в отношении киназы c-abl
[0221] Набор для анализа ADP-Glo приобретали в компании Promega. Хлорид магния (MgCl2), бычий сывороточный альбумин (БСА), этиленгликоль-бис(В-аминоэтиловый-эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусная кислота (EGTA), тритон X-100, 1,4-дитиотреитол (DTT) и диметилсульфоксид (ДМСО) приобретали в компании Sigma-Aldrich. Буфер HEPES приобретали в компании Gibco. Киназу ABL1 и Abltide приобретали в компании Signalchem.
[0222] Активность киназы с-Abl измеряли с помощью анализа с использованием ADP-Glo ™ от Promega. В данном анализе His-меченную рекомбинантную ABL1 человека (0,25 нг/мкл) инкубировали с 5 мкл соединений (0,5% ДМСО), 5 мкл Abltide (0,01 мкг/мкл) и 5 мкл АТФ (25 мкМ) в буфере (50 мМ HEPES, 7,5; 10 мМ MgCl2; 1 мМ EGTA; 0,05% БСА; 0,01% Тритон Х-100; 2 мМ DTT). Анализ начинали с инкубирования реакционной смеси в 96-луночном планшете при 30°С в течение 30 мин. После инкубации добавляли 25 мкл реактива ADP-Glo и инкубировали реакцию при комнатной температуре в течение 40 мин до остановки реакции и разложения остаточного АТФ. Затем продукт АДФ превращали в АТФ путем добавления 50 мкл на лунку реактива для детектирования. Люминесценцию детектировали после инкубации в течение 30 мин при комнатной температуре с помощью планшета-ридера Molecular device I3X. Значения IC50 рассчитывали на основании ряда значений ингибирования в процентах, определенных в диапазоне концентраций ингибитора, с применением стандартных процедур с использованием программного обеспечения, реализованных в программном обеспечении GraphPad Prism 7 и Sigma Plot 13.0.
[0223] Анализ киназ LRRK2 с G2019S и LRRK2
[0224] Анализы киназ LRRK2 с G2019S и LRRK2 проводили с применением технологии Adapta™ от ThermoFisher Scientific. Данный эксперимент проводили в соответствии с протоколом поставщика. Вкратце, условия анализа были следующими. Смесь субстрата (LRRKtide) и каждой киназы получали в 50 мМ Трис с рН 8,5, 0,01% BRIJ-35, 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 0,02% Na№. Анализы проводили в присутствии 70 мкМ АТФ и 100 мкМ АТФ (КтАТФ) в LRRK2 и LRRK2 с G2019S соответственно. Обеспечивали прогрессирование реакции при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения киназной реакции добавляли 5 мкл смеси для детектирования и через 60 мин времени инкубации рассчитывали коэффициент эмиссии при 665/615 нм.
[0225] В таблице 2 представлены значения IC50 для соединений согласно настоящему изобретению, которые представляют собой + для >1000 нМ, ++ для 101-1000 нМ, +++ для 10-100 нМ, ++++ для <10 нМ.
[0226] 
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| БЕНЗОТИАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ | 2018 |
|
RU2778370C2 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ FASN | 2014 |
|
RU2737434C2 |
| АРИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ КАРБОКСАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ ИЛИ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ | 2010 |
|
RU2575168C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ БЛОКАТОРОВ TTX-S | 2011 |
|
RU2535671C1 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ NAMPT | 2011 |
|
RU2617988C2 |
| АМИНОПИРАЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ СО СВОЙСТВАМИ АНТАГОНИСТА A2A | 2015 |
|
RU2727805C2 |
| Соединение на основе оксазолидина и содержащий его селективный агонист андрогенового рецептора | 2015 |
|
RU2702001C2 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ТАКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2014 |
|
RU2634694C2 |
| ПИРИДОПИРИМИДИНОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА N-МЕТИЛ-D-АСПАРТАТА | 2016 |
|
RU2717665C2 |
| Новое производное гидразона, в котором концевая аминогруппа замещена арильной группой или гетероарильной группой, и его применение | 2018 |
|
RU2802444C2 |
Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) значения радикалов следующие: R1 представляет собой циклопропил, замещенный одной или двумя группами галогена; R2 и R3 представляют собой -Н; R4 выбран из группы, состоящей из 6-членного арила, 
, 
,
, 
и 
, причем указанный 6-членный арил необязательно замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C12алкила, C3-C12циклоалкила, C1-C12галогеналкила, C1-C12гидроксиалкила, C1-C12алкокси-C1-C12алкила, C1-C12алкокси-C1-C12алкокси, ди-C1-C12алкиламиноC1-C12алкила, -CH2NHC(O)CH3, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -ORa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -SRa, фуранила, пирролила и пиразолила; Ra и Rb независимо представляют собой -Н или С1-С12алкил; R5 представляет собой Н, галоген или С1-С12алкил. Также предложено соединение, выбранное из группы индивидуальных соединений, указанных в формуле изобретения, и фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения. Предложенные соединения являются ингибиторами с-abl и/или LRRK2 киназы и могут применяться для лечения нейродегенеративных заболеваний. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 2 табл., 14 пр.
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
Формула I,
где R1 представляет собой циклопропил, замещенный одной или двумя группами галогена;
R2 и R3 независимо представляют собой -H;
R4 выбран из группы, состоящей из 6-членного арила, 
, 
, 
, 
и 
, причем указанный 6-членный арил необязательно замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C12алкила, C3-C12циклоалкила, C1-C12галогеналкила, C1-C12гидроксиалкила, C1-C12алкокси-C1-C12алкила, C1-C12алкокси-C1-C12алкокси, ди-C1-C12алкиламиноC1-C12алкила, -CH2NHC(O)CH3, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -ORa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -SRa, фуранила, пирролила и пиразолила;
Ra и Rb независимо представляют собой -H или C1-C12алкил; и
R5 представляет собой H, галоген или C1-C12алкил.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R4 представляет собой 6-членный арил, причем R4 необязательно замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C3алкила, C3-C4циклоалкила, C1-C3галогеналкила, моно-C1-C3алкиламино, ди-C1-C3алкиламино, -CH2NHC(O)CH3, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -ORa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -SRa, фуранила, пирролила и пиразолила; и
R5 представляет собой H, F-, Cl-, Br- или метил.
3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R4 представляет собой фенил, причем R4 необязательно замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C3алкила, C1-C3галогеналкила, моно(C1-C3)алкиламино, ди(C1-C3)алкиламино, -NRaRb, -ORa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -SRa, фуранила и пиразолила.
4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой циклопропил, замещенный одной или двумя группами фтора.
5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой фторциклопропил.
6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой фторметилфенил, фторгидроксиметилфенил, хлорметилфенил, диметилфенил, ацетамидометилфенил, гидроксиметилфенил, гидроксипропанилметилфенил, метилпирролилфенил, цианометилфенил, метилпиразолилфенил или фторметилметиламинофенил.
7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой фторметилфенил, фторгидроксиметилфенил, хлорметилфенил, диметилфенил, ацетамидометилфенил, гидроксилметилфенил, фторметилметиламинофенил, фторгидроксилметилфенил, метилметиламинофенил, метилпирролилфенил или цианометилфенил.
8. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 выбран из группы, состоящей из фенила, причем R4 необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C12алкила, C1-C12гидроксиалкила, амино, циано, ацетила, гидрокси и C1-C12галогеналкила.
9. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 выбран из группы, состоящей из:
и 
.
10. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой фторциклопропил.
11. Соединение по п. 10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой фенил, причем R4 необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C12алкила, C1-C12галогеналкила, C1-C12гидроксиалкила, C3-C12циклоалкила, C1-C12алкокси-C1-C12алкила, C1-C12алкокси-C1-C12алкокси, C1-C12алкиламино-C1-C12алкила, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -ORa, -SRa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, фуранила или пирролила; и R5 представляет собой -H, галоген или метил.
12. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представлено соединением формулы (II)
Формула II,
где R6 представляет собой галоген.
13. Соединение по п. 12 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой фенил, причем R4 необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C12алкила, C1-C12галогеналкила, C1-C12гидроксиалкила, C3-C12циклоалкила, C1-C12алкокси-C1-C12алкила, C1-C12алкокси-C1-C12алкокси, C1-C12алкиламино-C1-C12алкила, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -ORa, -SRa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, фуранила или пирролила; и R5 представляет собой -H, галоген или C1-C12алкил.
14. Соединение по п. 12 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(3-хлор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
N-(3-хлор-6-(2-фтор-6-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)-3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)-3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(5-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
метил-3-(2-(2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-4-метилбензоата;
N-(6-(5-циано-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(2,3-диметилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(5-амино-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(метиламино)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(5-ацетамидо-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(5-хлор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(4-хлор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(3-хлор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(2,4-диметилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(3-фтор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(2,5-диметилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(4-фтор-2,3-диметилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(4-фтор-2,6-диметилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(4-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиррол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(2,6-диметилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(4-фтор-5-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(3,4-дифтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(3,6-дифтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(4-хлор-3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(5-амино-3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(2-хлор-6-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиразол-1-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(3-бром-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(6-(2-циано-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
N-(6-(2-хлор-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
N-(6-(2,3-дифторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(метоксиметил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(фуран-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(метилтио)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(6-(2-ацетил-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(6-(2-(аминометил)-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
N-(6-(2-(ацетамидометил)-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
2,2-дифтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-((метиламино)метил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-((изопропиламино)метил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-((2-гидроксиэтокси)метил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(6-(2-((диметиламино)метил)-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(o-толил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-гидроксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(6-(2-амино-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
N-(6-(2-(диметиламино)-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
N-(6-(2-этил-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(трифторметил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(6-(2-циклопропил-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(метиламино)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-изопропилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(трифторметил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2,6-диметилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(2-этил-6-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(4-ацетил-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(2-хлор-3,4-дифторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(2-хлор-3,6-дифторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)-8-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(8-(дифторметил)-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)-8-(фторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(8-фтор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(7-фтор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(4-фтор-2-метилфенил)-8-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(8-(дифторметил)-6-(4-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(4-фтор-2-метилфенил)-8-(фторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(8-фтор-6-(4-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(7-фтор-6-(4-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(5-фтор-2-метилфенил)-8-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(8-(дифторметил)-6-(5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(5-фтор-2-метилфенил)-8-(фторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(8-фтор-6-(5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(7-фтор-6-(5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)-8-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(8-(дифторметил)-6-(2-фтор-6-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)-8-(фторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(8-фтор-6-(2-фтор-6-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида; и
2-фтор-N-(7-фтор-6-(2-фтор-6-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида.
15. Соединение по п. 12 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(3-хлор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
N-(3-хлор-6-(2-фтор-6-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)-3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)-3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(5-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(2,3-диметилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(метиламино)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(2,4-диметилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(3-фтор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(2,5-диметилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиррол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(2,6-диметилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(4-фтор-5-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(3-бром-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида; и
2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида.
16. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представлено соединением формулы (III)
Формула III,
где R6 представляет собой галоген.
17. Соединение по п. 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой фенил, причем R4 необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C12алкила, C1-C12галогеналкила, C1-C12гидроксиалкила, C3-C12циклоалкила, C1-C12алкоксиC1-C12алкила, C1-C12алкоксиC1-C12алкокси, C1-C12алкиламиноC1-C12алкила, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -ORa, -SRa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, фуранила или пирролила; и R5 представляет собой -H, галоген или C1-C12алкил.
18. Соединение по п. 16 или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбрано из группы, состоящей из:
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(3-хлор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(3-хлор-6-(2-фтор-6-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)-3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-6-метилфенил)-3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
метил-3-(2-((1S,2S)-2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-4-метилбензоата;
(1S,2S)-N-(6-(5-циано-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(2,3-диметилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(5-амино-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(метиламино)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(5-ацетамидо-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(5-хлор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиразол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(4-хлор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(3-хлор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(2,4-диметилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(3-фтор-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(2,5-диметилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-фтор-2,3-диметилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-фтор-2,6-диметилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиррол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-метилтиофен-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(2,6-диметилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-фтор-5-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(3,4-дифтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(3,6-дифтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(4-хлор-3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(5-амино-3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(2-хлор-6-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиразол-1-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(3-бром-6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(2-циано-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(2-хлор-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(2,3-дифторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(метоксиметил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(фуран-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(метилтио)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(2-ацетил-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(2-(аминометил)-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(2-(ацетамидометил)-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-((метиламино)метил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-((изопропиламино)метил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-((2-гидроксиэтокси)метил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(2-((диметиламино)метил)-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(o-толил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-гидроксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(2-амино-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(2-(диметиламино)-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(2-этил-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(трифторметил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(2-циклопропил-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-(метиламино)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида; и
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-изопропилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида.
19. Соединение по п. 16 или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбрано из группы, состоящей из:
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(метиламино)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-метилтиофен-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида; и
(1S,2S)-N-(6-(3,4-дифтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида.
20. Соединение по п. 1, где соль представляет собой соль хлористоводородной кислоты, соль винной кислоты, соль фосфорной кислоты или соль малеиновой кислоты.
21. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
2-фтор-N-(6-(5-метил-1H-индол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(1H-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(2-метил-5-(1H-пиразол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(2-оксоиндолин-6-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-метилтиофен-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(5-метил-2-оксоиндолин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(2-оксо-2,3-дигидробензo[d]тиазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(3,5-диметил-1H-индол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
N-(6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(6-(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(5-метил-1H-индол-6-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(6-метил-1H-индол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(5-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(5-метилбензo[d]оксазол-6-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(5-метил-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(6-метилбензo[d]тиазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(5-метилбензo[d]оксазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(5-метилбензo[d]тиазол-6-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(6-(7-метилбензo[d]тиазол-6-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(6-(3-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
2-фтор-N-(3-метил-6-(4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(3-хлор-6-(4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(3-хлор-6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(4-хлорпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(4-цианопиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(2-фтор-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
N-(6-(6-аминопиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
2-фтор-N-(6-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида; и
N-(6-(6-(диметиламино)-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида.
22. Соединение по п. 21, выбранное из группы, состоящей из:
(1S,2S)-N-(6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-оксоиндолин-6-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метил-2-оксоиндолин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-оксо-2,3-дигидробензo[d]тиазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(3,5-диметил-1H-индол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метил-1H-индол-6-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-метил-1H-индол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метилбензo[d]оксазол-6-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метил-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-метилбензo[d]тиазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метилбензo[d]оксазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метилбензo[d]тиазол-6-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(7-метилбензo[d]тиазол-6-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-метил-1H-индол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(3-метил-6-(4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(3-хлор-6-(4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(3-хлор-6-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(4-хлорпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(4-цианопиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(2-фтор-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-N-(6-(6-аминопиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропан-1-карбоксамида;
(1S,2S)-2-фтор-N-(6-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида; и
(1S,2S)-N-(6-(6-(диметиламино)-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-фторциклопропанкарбоксамида.
23. Фармацевтическая композиция для ингибирования c-abl и/или LRRK2 киназы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-22 или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23, дополнительно содержащая один или более активных ингредиентов, которые являются применимыми для лечения нейродегенеративного заболевания.
| WO 2018017435 A1, 25.01.2018 | |||
| WO 2015134171 A1, 11.09.2015 | |||
| WO 2007095588 A1, 23.08.2007 | |||
| WO 2009026254 A1, 26.02.2009 | |||
| WO 2014004863 A2, 03.01.2014 | |||
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛАМИНОПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОБОГАЩЕННОЙ ЛЕЙЦИНОВЫМИ ПОВТОРАМИ КИНАЗЫ 2 (LRRK2) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА | 2013 |
|
RU2637948C2 |
