Изобретение относится к новым производным имидазопиримидина формулы (I)
где
R1 представляет собой фенил или тиенил, где фенил и тиенил необязательно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего галогеноалкила, низшего галогеноалкокси, низший алкокси - низшего алкила, -ОС(O)-низшего алкила, -ОСН2С(O)-низшего алкокси и фенила;
R2 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N и О, где гетероарил необязательно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из 
, атома галогена, гидроксила, нитро, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкокси, низший алкокси-С(О)-, низшего гидроксиалкила, низшего галогеноалкила, низший алкокси - низшего алкила, низший алкил-С(О)-, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и амино, необязательно замещенного гетероарилом, где два заместителя R2 вместе с гетероарилом, к которому они присоединены, могут образовать 9- или 10-членное бициклическое кольцо;
R3 и R3' независимо представляют собой атом водорода, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший цианоалкил, низший галогеноалкил, низший алкокси - низший алкил, циклоалкил, цианоциклоалкил, гетероциклил или арил, где низший алкил необязательно замещен низшим галогеноалкокси, циклоалкилом, арилом или гетероарилом, где гетероарил необязательно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, нитро, циано, низшего алкила, низшего галогеноалкила, низшего алкокси и циклоалкила, и где гетероциклил необязательно замещен низшим алкилом, или
R3 и R3' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, 2,5-дигидро-1 Н-пиррол, 2-метил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, где гетероциклил необязательно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3, гидроксилом, оксо, низшим алкилом или гетероарилом;
R8 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси или низший алкокси - низший алкил;
или к их фармацевтически приемлемым солям.
Далее, изобретение относится к способу получения вышеописанных соединений, к фармацевтическим препаратам, которые содержат такие соединения, а также к применению этих соединений для получения фармацевтических препаратов.
Шизофрения является прогрессирующим и изнуряющим неврологическим заболеванием, характеризующимся эпизодическими позитивными симптомами, такими как бредовые состояния, галлюцинации, расстройства мышления и психозы, и постоянными негативными симптомами, такими как аффективная тупость, нарушенное внимание и социальное отчуждение, и когнитивными нарушениями (Lewis DA and Lieberman JA, Neuron,, 28:325-33, 2000). В течение десятилетий исследования сосредоточены на гипотезе "дофаминергической гиперактивности", которая привела к терапевтическим вмешательствам, включающим блокаду дофаминергической системы (Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000). Данный фармацевтический метод, несмотря на ослабление позитивных симптомов у пациентов с шизофренией, слабо борется с негативными и когнитивными симптомами, которые являются лучшими предсказателями функционального исхода болезни (Sharma Т., Br.J. Psychiatry, 174 (suppl. 28): 44-51, 1999). Кроме того, современная антипсихотическая терапия ассоциирована с побочными эффектами, такими как прибавление массы тела, экстрапирамидальные симптомы или эффекты на метаболизм глюкозы и липидов, связанными с ее неспецифической фармакологией.
В итоге, все еще существует необходимость в разработке новых антипсихотических средств с улучшенной эффективностью и профилем безопасности. Комплементарная модель шизофрении была предложена в середине 1960-х годов на основании психодислептического действия, вызванного блокадой глутаматной системы соединениями, такими как фенциклидин (РСР) и родственные агенты (кетамин), которые являются неконкурентными антагонистами рецептора NMDA. Интересно, что у здоровых волонтеров РСР-индуцированное психодислептическое действие включает как позитивные и негативные симптомы, так и когнитивную дисфункцию, таким образом, близко напоминая шизофрению у пациентов (Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999).
Циклические нуклеотиды циклоаденозинмонофосфат (цАМФ) и циклогуанозинмонофосфат (цГМФ) являются повсеместными вторичными мессенджерами, ответственными за посредничество биологического ответа на ряд внеклеточных сигналов, включающих нейротрансмиттеры, свет и гормоны. цАМФ и цГМФ регулируют ряд внутриклеточных процессов, в частности, в нейронах центральной нервной системы, за счет активации цАМФ- и цГМФ-зависимых киназ, которые затем фосфорилируют белки, вовлеченные в регуляцию синаптической передачи, дифференциации и выживания нейронов.
Принципиальным механизмом контроля внутриклеточных уровней циклических нуклеотидов и, следовательно, передачи сигнала циклическими нуклеотидами, является механизм посредством гидролиза 3',5'-фосфодиэфирной связи фосфодиэстеразами. Фосфодиэстеразы (PDE) представляют собой семейство широко экспрессируемых ферментов, кодируемых 21 различным геном у людей, где каждый ген кодирует несколько вариантов сплайсинга (Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748; Conti, M., Jin, S.L, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38; Soderling, S.H., Beavo, JA, Curr. Opin. Cell Biol. 2000,12, 174-179, Manallack, D.T. et al. J. Med. Chem. 2005, 48(10), 3449-3462).
Семейства PDE различаются по их субстратной специфичности к циклическим нуклеотидам, механизму их регуляции и их чувствительности к ингибиторам. Кроме того, они дифференциально локализованы в организме среди клеток органа и даже внутри клеток. Эти различия приводят к дифференцированной вовлеченности семейств PDE в различные физиологические функции.
PDE10A является PDE двойной субстратной специфичности, кодируемой единственным геном, как сообщили в 1999 г. Три различных исследовательских группы (Fujishige К., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3): 1118-1127, Soderling S.H., et al., ProcNatI Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076, Loughney К., et al., Gene (1999) 234(1): 109-117). PDE10A является уникальной по сравнению с другими членами полигенного семейства в отношении аминокислотной последовательности (779 ак), тканеспецифического паттерна экспрессии, сродства к цАМФ и цГМФ и эффекта на активность PDE специфичных и общих ингибиторов.
PDE10A имеет одно из наиболее ограниченных распределений среди семейства PDE, экспрессируясь, в основном, в головном мозге, в частности, в прилежащем ядре и хвостатом ядре - путамене. Кроме того, таламус, обонятельная луковица, гиппокамп и фронтальная кора проявляют умеренные уровни экспрессии PDE10A. Предположили, что все эти области головного мозга вовлечены в патофизиологию шизофрении и психоза, что позволяет предположить центральную роль PDE10A в этом изнурительном психическом заболевании. Вне центральной нервной системы экспрессию транскрипта PDE10A также наблюдают в периферических тканях, таких как щитовидная железа, надпочечники, клетки поджелудочной железы, секретирующие инсулин, и семенники (Fujishige, К. et al., J. Вiоl. Chem. 1999, 274, 18438-18445, Sweet, L. (2005) WO 2005/012485). С другой стороны, экспрессию белка PDE10A наблюдали только в брюшных ганглиях, в семеннике и в эпидидимальной сперме (Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006,54(11), 1205-1213).
В стриатуме как мРНК, так и белок экспрессируются только в GABA (у-аминомасляная кислота)-содержащих средних проекционных шипиковых нейронах, что делает их интригующей мишенью для лечения заболеваний центральной нервной системы (Fujishige, К. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126). Средние проекционные шипиковые нейроны стриатума являются главным сайтом ввода и первым сайтом интеграции информации в цепи базальных ганглиев головного мозга млекопитающих. Базальные ганглии представляют собой серию взаимосвязанных подкорковых ядер, которые интегрируют широко разбросанный кортикальный ввод информации с дофаминергической передачей сигнала, чтобы планировать и выполнять соответствующие моторные и когнитивные паттерны при подавлении нежелательных или не соответствующих паттернов (Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000).
Папаверин, относительно специфичный ингибитор PDE10A, и нокаут-мыши по PDE10A использованы для исследования физиологии этого фермента и положительной терапевтической применимости ингибирования PDE10A. Ингибирование этого фермента фармакологически или посредством прерывания гена вызывает снижение активности и сниженный ответ на психомоторные стимуляторы. Ингибирование также уменьшает условную реакцию избегания, поведенческую реакцию, которая является предсказательной для клинической антипсихотической активности (Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396; Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385).
Кроме того, ингибирование PDE10A несет потенциал для улучшения негативных и когнитивных симптомов, ассоциированных с шизофренией. Действительно, показано, что папаверин ослабляет дефициты реверсированного научения, индуцированные у крыс субхронической обработкой РСР, парадигму гипофункции рецептора NMDA на животных (Rodefer, J,S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076). Кроме того, наблюдали повышенное социальное взаимодействие у мышей, дефицитных по PDE10A2 (Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556).
Заболевания, которые можно лечить ингибиторами PDE10A, включают, но не ограничены ими, заболевания, которые считают отчасти опосредованными дисфункцией базальных ганглиев, других частей центральной нервной системы и других тканей, экспрессирующих PDE10A. В частности, можно лечить заболевания, где ингибирование PDE10A может обладать терапевтическими эффектами.
Эти заболевания включают, но не ограничены ими, некоторые психотические расстройства, такие как шизофрения, позитивные, негативные и/или когнитивные симптомы, обусловленные шизофренией, бредовое расстройство или психотическое расстройство, индуцированное химическим веществом, тревожные расстройства, такие как паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство или генерализованное тревожное расстройство, обсессивные/компульсивные расстройства, лекарственные зависимости, двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона или синдром усталых ног, расстройства, связанные с когнитивным дефицитом, такие как болезнь Альцгеймера или мультиинфарктная деменция, расстройства настроения, такие как депрессия или биполярные расстройства, или нейропсихиатрические состояния, такие как психоз, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) или родственные расстройства внимания.
Соединения по настоящему изобретению также пригодны для лечения диабета и родственных расстройств, таких как ожирение, посредством регуляции системы передачи сигнала цАМФ.
Ингибиторы PDE10A могут быть также полезны при предотвращении нейронов от прохождения апоптоза посредством повышения уровней цАМФ и цГМФ и, следовательно, могут обладать противовоспалительными свойствами. Нейродегенеративные расстройства, поддающиеся лечению ингибиторами PDE10A, включают, но не ограничены ими, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, удар или повреждение спинного мозга.
Рост раковых клеток ингибируется цАМФ и цГМФ. Таким образом, посредством повышения уровней цАМФ и цГМФ ингибиторы PDE10A можно также применять для лечения различных солидных опухолей и гематологических злокачественных опухолей, таких как почечно-клеточный рак или рак молочной железы.
Если не указано иное, приведенные ниже определения представлены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых для описания изобретения в данной заявке.
Должно быть отмечено, что, как используют в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если контекстом четко не продиктовано иное.
При указании числа заместителей термин "один или более чем один" означает число заместителей от одного до самого высокого возможного числа замещения, то есть от замены одного атома водорода до замены всех атомов водорода заместителями.
В данном описании термин "низший" используют для обозначения группы, состоящей из атомов углерода в количестве от одного до семи, более конкретно от одного до четырех.
Термин "галоген" относится к атому фтора, хлора, брома и йода, более конкретно фтора, хлора и брома.
Термин "алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу из атомов углерода в количестве от одного до двадцати, более конкретно от одного до шестнадцати атомов углерода, еще более конкретно от одного до десяти атомов углерода.
Термин "низший алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному алкильному радикалу из атомов углерода в количестве от одного до семи, более конкретно от одного до четырех атомов углерода. Дополнительными примерами этого термина, приведенными для таких радикалов, являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, emop-бутил, mpem-бутил и тому подобное.
Термин "алкенил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к прямоцепочечному или разветвленому углеводородному остатку, содержащему олефинную связь и вплоть до 20, предпочтительно вплоть до 16 атомов углерода. Термин "низший алкенил" относится к прямоцепочечному или разветвленому углеводородному остатку, содержащему олефинную связь и вплоть до 7, предпочтительно вплоть до 4 атомов углерода, как, например, этенил или 2-пропенил.
Термин "циклоалкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к одновалентному карбоциклическому радикалу из атомов углерода в количестве от 3 до 10, более конкретно от 3 до 6 атомов углерода, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Термин "цианоциклоалкил" относится к циклоалкилу, который является моно- или полизамещенным группой циано. Примером цианоалкила является, например, 1-цианоциклопропил.
Термин "низший галогеноалкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к низшим алкильным группам, которые являются моно- или полизамещенными атомом галогена, в частности, фторо. Примерами низших галогеноалкильных групп являются, например, -CFH2, -CF2H, -CF3, CF3CH2-, СF3(СН2)2-, (СF3)2СН- и CF2H-CH2-.
Термин "алкокси" относится к группе R'-O-, где R' представляет собой алкил. Термин "низший алкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к группе R'-O-, где R' представляет собой низший алкил.
Термин "низший алкокси - низший алкил" относится к низшим алкильным группам, которые являются моно- или полизамещенными низшим алкокси. Примерами низший алкокси - низших алкильных групп являются, например, -СН2-O-СН3, -СН2-СН2-O-СН3 и -СН2-O-СН2-СН3.
Термин "низший гидроксиалкил" относится к низшей алкильной группе, как определено выше, которая замещена гидроксигрупами в количестве от 1 до 3. Примерами низших гидроксиалкильных групп являются, например, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипроп-2-ил, 2,3-дигидроксипропил и 1,3-дигидроксипроп-2-ил.
Термин "низший галогеноалкокси" относитя к группе формулы низший галогеноалкил-O-.
Термин "низший цианоалкил" относится к низшей алкильной группе, как определено выше, которая замещена цианогруппами в количестве от 1 до 3. Примерами низших цианоалкильных групп являются, например, цианометил и цианоэтил.
Термин "амино" относится к одновалентной группе, которая имеет атом азота и два атома водорода (представленной -NH2).
Термин "оксо" при отнесении к заместителям на гетероциклиле означает, что атом кислорода присоединен к гетероциклильному кольцу. Таким образом, "оксо" может либо замещать два атома водорода на атоме углерода, либо может быть просто присоединена к атому серы, так что атом серы существует в окисленной форме, то есть несущей один или два атома кислорода.
Термин "гетероциклил" относится к одновалентному насыщенному 4-6-членному моноциклическому кольцу, содержащему один, два или три кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода, где где точка присоединения может быть через атом углерода или гетероатом. Примерами гетероциклила являются, например, морфолинил, тетрагидропиранил и пиперидинил.
Термин "арил" относится к одновалентному ароматическому углеводородному кольцу. Арильная группа более конкретно включает от 6 до 10 атомов углерода. Примерами арильных групп являются, например, фенил и нафтил.
Термин "гетероарил" относится к ароматическому 5- или 6-членному моноциклическому кольцу или 9- или 10-членному бициклическому кольцу, которое содержит от 1 до 4 атомов, независимо выбранных из азота, кислорода и/или серы, такому как фурил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, пирролил, пиразолил, тиазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, бензимидазолил, индолил, индазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил и изохинолинил.Примерами гетероарильных групп являются пиридинил, пиримидинил, пиразинил, хинолинил или имидазолил.
Термин "бициклическое кольцо" относится к двум кольцам, которые являются конденсированными. Каждое кольцо независимо является ароматическим или неароматическим. В некоторых формах осуществления оба кольца являются ароматическими. В некоторых формах осуществления оба кольца являются неароматическими. В некоторых формах осуществления одно кольцо является ароматическим, и одно кольцо является неароматическим.
Соединения формулы (I) могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются соли соединений формулы (I) с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к таким солям. Соединения формулы (I), которые содержат кислотную группу, такую как, например, группа СООН, могут дополнительно образовывать соли с основаниями. Примерами таких солей являются щелочные, щелочноземельные и аммониевые соли, такие как, например, соль Na-, K-, Са- и триметиламмония. Термин "фармацевтически приемлемые соли" также относится к таким солям. Конкретными солями являются соли, полученные путем присоединения кислоты.
Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" охватывает производные соединений формулы (I), в которых карбоксигруппа преобразована в сложный эфир. Низший алкил-, гидрокси-низший алкил-, низший алкокси-низший алкил-, амино-низший алкил-, моно- или ди-низший алкил-амино-низший алкил-, морфолино-низший алкил-, пирролидино-низший алкил-, пиперидино-низший алкил-, пиперазино-низший алкил-, низший алкил-пиперазино-низший алкил- и аралкилэфиры являются примерами подходящих сложных эфиров. Конкретными сложными эфирами являются метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый и бензиловый сложные эфиры. Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры", кроме того, охватывает соединения формулы (I), в которых гидроксигруппы преобразованы в соответствующие сложные эфиры неорганическими или органическими кислотами, такими как азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобное, которые являются нетоксичными для живых организмов.
В подробностях настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где
R1 представляет собой фенил или тиенил, где фенил и тиенил необязательно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего галогеноалкила, низшего галогеноалкокси, низший алкокси - низшего алкила, -ОС(O)-низшего алкила, -ОСН2С(O)-низшего алкокси и фенила;
R2 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N и О, где гетероарил необязательно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из , атома галогена, гидроксила, нитро, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкокси, низший алкокси-С(О)-, низшего гидроксиалкила, низшего галогеноалкила, низший алкокси - низшего алкила, низший алкил-С(О)-, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и амино, необязательно замещенного гетероарилом, где два заместителя R2 вместе с гетероарилом, к которому они присоединены, могут образовать 9- или 10-членное бициклическое кольцо;
R3 и R3' независимо представляют собой атом водорода, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший цианоалкил, низший галогеноалкил, низший алкокси - низший алкил, циклоалкил, цианоциклоалкил, гетероциклил или арил, где низший алкил необязательно замещен низшим галогеноалкокси, циклоалкил, арил или гетероарил, где гетероарил необязательно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, нитро, циано, низшего алкила, низшего галогеноалкила, низшего алкокси и циклоалкила, и где гетероциклил необязательно замещен низшим алкилом, или
R3 и R3', вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, 2,5-дигидро-1 Н-пиррол, 2-метил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, где гетероциклил необязательно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3, гидроксилом, оксо, низшим алкилом или гетероарилом;
R8 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси или низший алкокси - низший алкил;
или к их фармацевтически приемлемым солям.
Соединения формулы (I) могут иметь один или более чем один асимметрический атом С, и поэтому могут существовать в виде энантиомерной смеси, смеси стереоизомеров или в виде оптически чистых соединений.
Конкретная форма осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), как описано выше, где R1 выбран из группы, состоящей из:
и 
где R4 представляет собой атом водорода, гидроксил, атом галогена, низший алкокси, низший галогеноалкокси, -ОС(O)-низший алкил, -ОCH2C(O)-низший алкокси или фенил, и R5 представляет собой атом галогена. Более конкретно R4 представляет собой атом водорода, гидроксил, хлоро, фторо, бромо, метокси, фторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, -ОС(O)СН3, -ОСН2С(O)ОСН3 или фенил, и R5 представляет собой хлоро. Еще более конкретно R1 представляет собой фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 3-бромфенил, 4-фторфенил, 3-метоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 5-хлортиофен-2-ил, 3-(фторметокси)фенил, 3-гидроксифенил, 3-(2-фторэтокси)фенил, 3-ацетоксифенил, 3-ацетоксиметоксифенил, дифенил-3-ил.
Конкретные соединения формулы (I) описаны в примерах как в виде индивидуальных соединений, так и в виде их фармацевтически приемлемых солей, а также фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Кроме того, заместители, которые находятся в конкретных примерах, описанных ниже, индивидуально составляют конкретные формы осуществления настоящего изобретения.
Другая форма осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), как описано выше, где R8 представляет собой атом водорода или низший алкокси - низший алкил, более конкретно атом водорода или метоксиметил, еще более конкретно атом водорода.
Другая форма осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia) или к их фармацевтически приемлемым солям
где
А1 представляет собой -NH-, -N=, -NR6- или -СН=;
А2 представляет собой -N= или -NR6'-;
А3 представляет собой -N=, -NR6''- или -СН=;
R6 представляет собой низший алкил;
R6' представляет собой низший алкил;
R6'' представляет собой низший алкил or низший алкенил;
R1 представляет собой фенил или тиенил, где фенил и тиенил необязательно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкокси, низшего галогеноалкокси, -ОС(O)-низшего алкила, -ОСH2(О)-низшего алкокси и фенила;
R3 и R3' независимо представляют собой атом водорода, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший цианоалкил, низший галогеноалкил, низший алкокси - низший алкил, циклоалкил, цианоциклоалкил, гетероциклил или арил, где низший алкил необязательно замещен низшим галогеноалкокси, циклоалкилом, арилом или гетероарилом, где гетероарил необязательно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, нитро, циано, низшего алкила, низшего галогеноалкила, низшего алкокси и циклоалкила, и где гетероциклил необязательно замещен низшим алкилом, или
R3 и R3' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, 2,5-дигидро-1 Н-пиррол, 2-метил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, где гетероциклил необязательно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3, гидроксилом, оксо, низшим алкилом или гетероарилом;
R8 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси или низший алкокси - низший алкил.
Более конкретно 
формулы (Ia) выбран из группы, состоящей из:
где R6 представляет собой низший алкил, более конкретно метил; R6' представляет собой низший алкил, более конкретно метил; R6'' представляет собой низший алкил или низший алкенил, более конкретно метил, этил или аллил.
Конкретная форма осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Iа), как описано выше, где R1 выбран из группы, состоящей из:
и
где R4 представляет собой атом водорода, гидроксил, атом галогена, низший алкокси, низший галогеноалкокси, -ОС(O)-низший алкил, -ОСH2(О)-низший алкокси или фенил, и R5 представляет собой атом галогена. Более конкретно R4 представляет собой атом водорода, гидроксил, хлоро, фторо, бромо, метокси, фторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, -ОС(O)СН3, -ОСН2С(O)ОСН3 или фенил, и R5 представляет собой хлоро. Еще более конкретно R1 представляет собой фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 3-бромфенил, 4-фторфенил, 3-метоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 5-хлортиофен-2-ил, 3-(фторметокси)фенил, 3-гидроксифенил, 3-(2-фторэтокси)фенил, 3-ацетоксифенил, 3-ацетоксиметоксифенил, дифенил-3-ил.
Другая форма осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia), как описано выше, где R3 и R3' независимо представляют собой атом водорода, метил, циклопропилметил, цианометил, оксазол-2-илметил, оксазол-4-илметил, изоксазол-5-илметил, 3-метилизоксазол-5-илметил, 5-метилизоксазол-3-илметил, 3-этилизоксазол-5-ил метил, 2-циклопропил-5-метилоксазол-4-илметил, 3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-илметил, 5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-илметил, 3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-6-илметил, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-илметил, 1Н-пиразол-5-илметил, 1,3-диметил-4-нитро-1Н-пиразол-5-илметил, 5-метил-1Н-пиразол-3-илметил, 1-метил-1Н-пиразол-3-илметил, 4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-илметил, 1-пропил-1Н-пиразол-3-илметил, 5-циклопропил-1Н-пиразол-3-илметил, 2-метилтиазол-4-илметил, 6-метилтиазол-2-илметил, 4-цианотиазол-2-илметил, 1Н-тетразол-5-илметил, пиридин-2-илметил, пиридин-4-илметил, 5-бромпиридин-2-илметил, 6-хлорпиридин-3-илметил, 6-метилпиридин-2-илметил, 6-(трифторметил)пиридин-3-илметил, 2-метоксипиридин-3-илметил, 6-цианопиридин-3-илметил, имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил, имидазо[2,1-b]тиазол-6-илметил, бензо[d]оксазол-2-илметил, этил, 2-гидроксиэтил, 2-цианоэтил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-метоксиэтил, 2-(2-фторэтокси)этил, 1-(пиридин-3-ил)этил, пропил, изопропил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3,3,3-трифторпропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, изобутил, трет-бутил, 3-метоксипропил, циклопропил, 1-цианоциклопропил, циклобутил, оксетан-3-ил, 3-метилоксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, фенил или бензил, либо R3 и R3' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое кольцо, 3-фторазетидиновое кольцо, 3,3-дифторазетидиновое кольцо, 3-гидроксиазетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, 2-метилпирролидиновое кольцо, 2,5-дигидро-1Н-пиррольное кольцо, пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо, 1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолиновое кольцо, 3-(пиридин-3-ил)морфолиновое кольцо, 2-метил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразольное кольцо, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептановое кольцо.
Конкретные соединения формулы (Ia) представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из
5-(Азетидин-1-карбонил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
1Н-[1,2,3]Триазол-4,5-дикарбоновой кислоты 6-(этилметиламид) 4-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-метиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(3-хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}4-метиламида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}4-метиламида,
4-(3,3-Дифторазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксиэтил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(3-Гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(3-гидроксипропил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(3-метоксипропил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид] 4-[(тетрагидрофуран-3-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидрокси-1-метилэтил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксипропил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диэтиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-4-(пирролидин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-этиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-циклопропиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-4-(пиперидин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксиэтил)-метиламид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(изопропилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)-метиламид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(метилпропиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]4-пропиламида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-циклопропилметиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-циклобутиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-изопропиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-трифторметоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
2-Этил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-метиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
1Н-[1,2,3]Триазол-4,5-дикарбоновой кислоты 5-метиламид 4-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
3-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
1-Метил-1Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-(этилметиламид) 4-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
1-Метил-1Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-этил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-цианоэтил)-метиламид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(изобутил-метил-амид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидрокси-2-метилпропил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Этил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(5-хлортиофен-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-гидроксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
N5-(2-(3-гидроксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,N4,1-триметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид},
N4-этил-N5-(2-(3-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1 -диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-этил-N5-(2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1 -диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N5-(2-(3-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,N4,1-триметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-этил-N5-(2-(3-(2-фторэтокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1 -диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-(2-фторэтокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(Азетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
3-(7-(4-(Диметилкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)фенилацетата,
N5-(2-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,N4,1-триметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(2-фторэтил)-N4,1-диметил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-({2-[3-(2-фторэтокси)-фенил]-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил}-амид)4-[(2-метоксиэтил)-метиламид],
N4-этил-N5-(2-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1-диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(3-фторметокси-фенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}4-[(2-метоксиэтил)-метил-амид],
Метил-2-(3-(7-(4-(этил(метил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)фенокси)ацетата,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)-метил-амид] 3-{[2-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид},
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-({2-[3-(2-фтор-этокси)-фенил]-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил}-амид),
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[3-(2-фторэтокси)-фенил]-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил}-амид,
N4-(2-фторэтил)-N5-(2-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1-диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
3-(7-(4-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)фенилацетата,
N4-(2-(2-фторэтокси)этил)-N4,1-диметил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(3-фторфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}4-[(2-метоксиэтил)-метиламид],
N4-(2-фторэтил)-N5-(2-(3-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1-диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(2-(2-фторэтокси)этил)-N5-(2-(3-(2-фторэтокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1-диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(2-(2-фторэтокси)этил)-N5-(2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-N4,1-диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(2-фторэтил)-N5-(2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1-диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-(оксазол-4-илметил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((1Н-пиразол-5-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
4-(2,5-Дигидро-1Н-пиррол-1-карбонил)-1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
1-Метил-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(Азетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-бромфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(цианометил)-N4,1-диметил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Аллил-4-(азетидин-1-карбонил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
1-Метил-N4-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-(оксазол-2-илметил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(2-фторэтил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(цианометил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-((3-метилизоксазол-5-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
4-(Азетидин-1-карбонил)-N-(2-(дифенил-3-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
N4-(2,2-дифторэтил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(изоксазол-5-илметил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
1-Метил-N4-фенил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-(3-метилоксетан-3-ил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4,1-диметил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((5-бромпиридин-2-ил)метил)-N4,1-диметил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-4-(3-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
N4-трет-бутил-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-(1-(пиридин-3-ил)этил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((1,3-диметил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N5-(оксетан-3-ил)-N4-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((6-цианопиридин-3-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-N4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(1-цианоциклопропил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N5-(5-(метоксиметил)-2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1-диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((1Н-тетразол-5-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-(пиридин-4-илметил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N5-(2-метоксиэтил)-N4-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((4-цианотиазол-2-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(имидазо[2,1-b]тиазол-6-илметил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N5-пропил-1Н-1,2,3-триазол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N5-циклопропил-N4-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((3-этилизоксазол-5-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-бензил-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-((1-пропил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((2-циклопропил-5-метилоксазол-4-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-4-(2-метил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-5-карбонил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
N4-(бензо[d]оксазол-2-илметил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
или их фармацевтически приемлемых солей.
Другая форма осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia), как описано выше, где R1 представляет собой фенил или тиенил, где фенил и тиенил необязательно замещены атомом галогена или низшим алкокси; R3 и R3' независимо представляют собой низший алкил или низший алкокси - низший алкил, либо R3 и R3' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, где азетидиновое кольцо необязательно замещено 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и атома галогена.
Конкретные соединения формулы (Ia) представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из:
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-(3,3-Дифторазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-(3-Гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
2-Метил-4-(пирролидин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-4-(пиперидин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)-метиламид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-этил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Этил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(5-хлортиофен-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
или их фармацевтически приемлемых солей.
Другая форма осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, как описано выше, где R2 представляет собой 
,
где
R7 представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкокси-С(O)- или гетероарил, более конкретно атом водорода, бромо, хлоро, этоксикарбонил или изоксазол-5-ил;
R7' представляет собой атом водорода, низший алкил или нитро, более конкретно атом водорода, метил или нитро;
R7'' представляет собой низший алкил, циклоалкил или арил, более конкретно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, emop-бутил, изобутил, циклопентил или фенил.
Конкретные соединения формулы (I) представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из:
4-Хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Хлор-2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Фенил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Бром-2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Бром-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Хлор-2-этил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Хлор-2-пропил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Бутил-4-хлор-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Хлор-2-изопропил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-втор-Бутил-4-хлор-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Хлор-2-изобутил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Изобутил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Циклопентил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Этил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Изопропил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Изоксазол-5-ил-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
1-Этил-5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этилового эфира,
или их фармацевтически приемлемых солей.
Еще одни конкретные соединения формулы (I) представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из:
Изоксазол-5-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4,5,6,7-Тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
5-(2-Фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-3Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты метилового эфира,
1-Метил-3-(пиримидин-5-иламино)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида
или их фармацевтически приемлемых солей.
Другая форма осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, как описано выше, где R2 представляет собой 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:
где гетероарил замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из бромо, хлоро, метила, метокси, циклопропила, -С(O)NНСН2СF3, 
и пиримидин-5-иламино.
Конкретные соединения формулы (I) представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из:
3,6-Диметилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Хлор-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-изоникотинамида,
6-Хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
6-Метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
5-Бром-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Бром-3,6-диметилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
6-Метилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
Пиразин-2,3-дикарбоновой кислоты 2-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]3-[(2,2,2-трифторэтил)-амид],
2-(Азетидин-1-карбонил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-никотимамида,
6-Циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метокси-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)никотинамида, 5-Хлор-2-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиримидин-4-карбоксамида,
2-Метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)изоникотинамида,
2-Хлор-6-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)изоникотинамида
или их фармацевтически приемлемых солей.
Другая форма осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I')
где
R1 представляет собой фенил или тиенил, где фенил и тиенил необязательно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего галогеноалкила, низшего галогеноалкокси и низший алкокси - низшего алкила;
R2 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N и О, где гетероарил необязательно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из , атома галогена, гидроксила, нитро, низшего алкила, низшего алкокси, низший алкокси-С(О)-, низшего гидроксиалкила, низшего галогеноалкила, низшего алкокси низшего алкила, низший алкил-С(О)-, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и амино, необязательно замещенного гетероарилом, где два заместителя R2 вместе с гетероарилом, к которому они присоединены, могут образовать 9- или 10-членное бициклическое кольцо;
R3 и R3' независимо представляют собой атом водорода, низший алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, низший гидроксиалкил, низший цианоалкил, низший галогеноалкил, низший алкокси - низший алкил, циклоалкил или гетероциклил, либо
R3 и R3' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный атомами галогена в количестве от 1 до 3, гидроксилом или оксо;
или к их фармацевтически приемлемым солям.
Конкретная форма осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (1I'), как описано выше, где R1 выбран из группы, состоящей из:
и
где
R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкокси или низший галогеноалкокси;
R5 представляет собой атом галогена.
Другая форма осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia')
где
А1 представляет собой -NH-, -N=, -NR6- or -CH=;
А2 представляет собой -N= или -NR6'-;
А3 представляет собой -N=, -NR6''- или -СН=;
R6 представляет собой низший алкил;
R6' представляет собой низший алкил;
R6'' представляет собой низший алкил;
R1 представляет собой фенил или тиенил, где фенил и тиенил необязательно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшего алкокси и низшего галогеноалкокси;
R3 и R3' независимо представляют собой атом водорода, низший алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, низший гидроксиалкил, низший цианоалкил, низший алкокси - низший алкил, циклоалкил или гетероциклил, либо
R3 и R3' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный 1 или 2 атомами галогена, гидроксилом или оксо.
Конкретные соединения формулы (Ia') представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из:
5-(Азетидин-1-карбонил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
1Н-[1,2,3]Триазол-4,5-дикарбоновой кислоты 6-(этилметиламид) 4-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-метиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(3-хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}4-метиламида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}4-метиламида,
4-(3,3-Дифторазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксиэтил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(3-Гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(3-гидроксипропил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(3-метоксипропил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид] 4-[(тетрагидрофуран-3-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидрокси-1-метилэтил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксипропил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диэтиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-4-(пирролидин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-этиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-циклопропиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-4-(пиперидин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксиэтил)-метиламид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(изопропилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)-метиламид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(метилпропиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]4-пропиламида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-циклопропилметиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-циклобутиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-изопропиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-трифторметоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
2-Этил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-метиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
1Н-[1,2,3]Триазол-4,5-дикарбоновой кислоты 5-метиламид 4-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
3-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
1-Метил-1Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-(этилметиламид) 4-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
1-Метил-1Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-этил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-цианоэтил)-метиламид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(изобутил-метил-амид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидрокси-2-метилпропил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Этил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(5-хлортиофен-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
или их фармацевтически приемлемых солей.
Другая форма осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia'), как описано выше,
где
R1 представляет собой фенил или тиенил, где фенил и тиенил необязательно замещены атомом галогена или низшим алкокси;
R3 и R3' независимо представляют собой низший алкил или низший алкокси - низший алкил, либо
R3 и R3', вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое кольцо или пирролидиновое кольцо.
Конкретные соединения формулы (Ia') представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из:
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
2-Метил-4-(пирролидин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)-метиламид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-этил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Этил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
или их фармацевтически приемлемых солей.
Еще одни конкретные соединения формулы (Ia') представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из:
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(5-хлортиофен-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
или их фармацевтически приемлемых солей.
Другая форма осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I'), как описано выше, где R2 представляет собой
где
R7 представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкокси-С(O)- или гетероарил;
R7' представляет собой атом водорода, низший алкил или нитро;
R7'' представляет собой низший алкил, циклоалкил или арил.
Конкретные соединения формулы (I') представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из:
4-Хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Хлор-2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Фенил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Бром-2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Бром-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Хлор-2-этил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Хлор-2-пропил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Бутил-4-хлор-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Хлор-2-изопропил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-втор-Бутил-4-хлор-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Хлор-2-изобутил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Изобутил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Циклопентил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Этил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Изопропил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Изоксазол-5-ил-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
1-Этил-5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этилового эфира,
или их фармацевтически приемлемых солей.
Еще одни конкретные соединения формулы (I') представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из:
Изоксазол-5-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4,5,6,7-Тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
5-(2-Фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-3Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты метилового эфира,
1-Метил-3-(пиримидин-5-иламино)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
или их фармацевтически приемлемых солей.
Другая форма осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I'), как описано выше, где R2 представляет собой 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:
где гетероарил замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из бромо, хлоро, метила, метокси, циклопропила, -С(O)NHСН2СF3, и пиримидин-5-иламино.
Конкретные соединения формулы (I') представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из:
3,6-Диметилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Хлор-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-изоникотинамида,
6-Хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
6-Метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
5-Бром-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Бром-3,6-диметилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
6-Метилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
Пиразин-2,3-дикарбоновой кислоты 2-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]3-[(2,2,2-трифторэтил)-амид],
2-(Азетидин-1-карбонил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-никотинамида,
6-Циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида
или их фармацевтически приемлемых солей.
Понятно, что соединения общей формулы (I) в данном изобретении могут быть дериватизированы при функциональных группах с получением производных, которые способны к обратному преобразованию в исходное соединение in vivo.
Далее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), как определено выше, который включает:
взаимодействие соединения формулы 3
с соединением формулы 2
где R1, R2 и R8 являются такими, как определено выше, и, если желательно, преобразование соединений в их фармацевтически приемлемые соли.
Вышеописанное взаимодействие можно осуществлять в условиях, которые описаны в описании и в примерах, или в условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Соединения формулы 2 и 3 могут быть получены способами, известными в данной области техники, или, как описано ниже, либо по аналогии с этим.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), как определено выше, полученным способом, как описано выше.
Соединения формулы 1 могут быть получены из строительных блоков 2 и 3 в соответствии со схемой 1. Преобразование, общеизвестное как амидное сочетание, может быть достигнуто несколькими путями. При одном способе кислоту 2 активируют реагентом сочетание, таким как 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) или пропилфосфоновый ангидрид, и преобразуют путем добавления амина 3 в желаемый продукт 1. При другом способе кислоту 2 активируют преобразованием в хлорангидрид, например, путем взаимодействия с тионилхлоридом. Затем этот хлорангидрид преобразуют путем добавления амина 3 в желаемый продукт 1. Основание, например, диизопропилэтиламин (DIPEA), обычно добавляют для связывания высвобождающейся HCl.
Схема 1
Соединения формулы 3 могут быть получены в соответствии со схемой 2: 2,4-диаминопиримидин (4) подвергают взаимодействию с соединением 5, таким как (замещенный) 2-бромацетофенон, или таким как (замещенный) 2-бром-1-тиофен-2-илэтанон, с подходящим основанием, таким как NaHCO3, с получением 3. 2,4-Диаминопиримидин 4 имеется в продаже; соединения 5 либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники.
Схема 2
Соединения формулы 2, где R2 представляет собой производное пиразолилкарбоновой кислоты, могут быть получены в соответствии со схемой 3, где R6ээ является таким, как определено выше: Соединение 6 подвергают взаимодействию с гидразином 7 или его солью с получением пиразола 8 (подобно способу A.Hanzlowsky, В.Jelencic, S.Recnik, J.Svete, A.Golobic, B.Stanovnik J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-498). В результате селективного моноомыления сложного диэфира 8 получают, в зависимости от условий реакции, соединение 2а или его изомер, соединение 2b.
Схема 3
Соединения формулы 1, где R2 представляет собой низший алкоксикарбонил-замещенное гетероароматическое кольцо, могут быть дополнительно преобразованы в соответствии со схемой 4, где R3 и R3' являются такими, как определено выше. Например, соединения общей формулы 1-COOEt можно подвергать омылению подходящими способами, например, путем взаимодействия с КОН, с получением 1-СООН. При активации подходящим реагентом, таким как TBTU, 1-СООН можно преобразовать в первичный или вторичный амин с получением 1-CONR3R3'. Альтернативно 1-COOEt можно непосредственно преобразовать в 1-СОNR3R3', например, путем взаимодействия с амином, таким как метиламин.
Схема 4
Альтернативно соединения формулы 1, где R2 представляет собой амид-замещенное пиразольное кольцо, могут быть получены в соответствии со схемой 5: При активации подходящим реагентом, таким как TBTU, 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (9) можно преобразовать первичным или вторичным амином в 10. Можно добавлять подходящее основание, такое как триэтиламин. В результате металлирования подходящим агентом, таким как tBuLi, и последующего взаимодействия с СO2 получают карбоновую кислоту 11. На стадии металлирования можно добавлять комплексообразующий агент, такой как пентаметилдиэтилентриамин. Сочетание 11 с 3 при близкой аналогии со схемой 1 приводит к получению 1-пиразолиламида.
Схема 5
Все реакции типично проводят в подходящем растворителе и в атмосфере аргона или азота.
Соответствующие соли с кислотами могут быть получены стандартными способами, известными специалистам в данной области техники, например, путем растворения соединения формулы (I) в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или ТГФ, и добавления подходящего количества соответствующей кислоты. Продукты обычно можно выделить фильтрованием или с помощью хроматографии. Преобразование соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль с основанием можно осуществить путем обработки такого соединения таким основанием. Одним из возможных способов образования такой соли является, например, добавление 1/n эквивалентов основной соли, такой как, например, М(ОН)n, где М представляет собой катион металла или аммония, и n представляет собой число гидроксидных анионов, растворение соединения в подходящем растворителе (например, в этаноле, смеси этанол-вода, смеси тетрагидрофуран-вода) и удаление растворителя выпариванием или путем лиофилизации.
Преобразование соединений формулы (I) в фармацевтически приемлемые сложные эфиры можно осуществить, например, путем обработки подходящей карбоксигруппы, присутствующей в молекуле, подходящим спиртом, используя, например, реагент конденсации, такой как бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), N,N-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI) или O-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-N,N,N,N-тетраметилурония тетрафторборат (TPTU), или путем прямого взаимодействия с подходящим спиртом в кислых условиях, как, например, в присутствии сильной минеральной кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота и тому подобное. Соединения, имеющие гидроксильную группу, можно преобразовать в сложные эфиры подходящими кислотами аналогичными способами.
Если их получение не описано в примерах, как соединения формулы (I), так и все промежуточные продукты могут быть получены в соответствии с аналогичными способами или в соответствии со способами, изложенными выше. Исходные вещества имеются в продаже, известны на уровне техники или могут быть получены способами, известными в данной области техники, или по аналогии сними.
Как описано выше, обнаружено, что новые соединения по настоящему изобретению ингибируют активность PDE10A. Соединения по настоящему изобретению, таким образом, можно применять, либо отдельно, либо в комбинации с другими лекарственными средствами, для лечения и/или профилактики заболеваний, которые модулируются ингибиторами PDE10A. Эти заболевания включают, но не ограничены ими, некоторые психотические расстройства, такие как шизофрения, позитивные, негативные и/или когнитивные симптомы, обусловленные шизофренией, бредовое расстройство или психотическое расстройство, индуцированное химическим веществом, тревожные расстройства, такие как паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство или генерализованное тревожное расстройство, обсессивные/компульсивные расстройства, лекарственные зависимости, двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона или синдром усталых ног, расстройства, связанные с когнитивным дефицитом, такие как болезнь Альцгеймера или мультиинфарктная деменция, расстройства настроения, такие как депрессия или биполярные расстройства, или нейропсихиатрические состояния, такие как психоз, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) или родственные расстройства внимания. Другие расстройства представляют собой диабет и родственные расстройства, такие как сахарный диабет типа 2, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, удар или повреждение спинного мозга, солидные опухоли и гематологические злокачественные опухоли, такие как почечно-клеточный рак и рак молочной
железы.
Таким образом, изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение, как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
Подобным образом, изобретение охватывает соединения, как описано выше, для применения в качестве терапевтически активных веществ, в частности, в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, которые модулируются ингибиторами PDE10A, в частности, в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики психотических расстройств, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией, бредового расстройства, психотического расстройства, индуцированного химическим веществом, тревожных расстройств, панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, острого стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства, лекарственных зависимостей, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома усталых ног, расстройств, связанных с когнитивным дефицитом, болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, биполярных расстройств, нейропсихиатрических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, родственных расстройств внимания, диабета и родственных расстройств, сахарного диабета типа 2, нейродегенеративных расстройств, болезни Гентингтона, рассеянного склероза, удара, повреждения спинного мозга, солидных опухолей, гематологических злокачественных опухолей, почечно-клеточного рака и рака молочной железы.
В другой форме осуществления изобретение относится к способу терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, которые модулируются ингибиторами PDE10A, в частности, терапевтического и/или профилактического лечения психотических расстройств, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией, бредового расстройства, психотического расстройства, индуцированного химическим веществом, тревожных расстройств, панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, острого стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства, лекарственных зависимостей, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома усталых ног, расстройств, связанных с когнитивным дефицитом, болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, биполярных расстройств, нейропсихиатрических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, родственных расстройств внимания, диабета и родственных расстройств, сахарного диабета типа 2, нейродегенеративных расстройств, болезни Гентингтона, рассеянного склероза, удара, повреждения спинного мозга, солидных опухолей, гематологических злокачественных опухолей, почечно-клеточного рака и рака молочной железы, где данный способ включает введение соединения, как определено выше, человеку или животному.
Изобретение также охватывает применение соединений, как определено выше, терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, которые модулируются ингибиторами PDE10A, в частности, терапевтического и/или профилактического лечения психотических расстройств, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией, бредового расстройства, психотического расстройства, индуцированного химическим веществом, тревожных расстройств, панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, острого стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства, лекарственных зависимостей, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома усталых ног, расстройств, связанных с когнитивным дефицитом, болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, биполярных расстройств, нейропсихиатрических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, родственных расстройств внимания, диабета и родственных расстройств, сахарного диабета типа 2, нейродегенеративных расстройств, болезни Гентингтона, рассеянного склероза, удара, повреждения спинного мозга, солидных опухолей, гематологических злокачественных опухолей, почечно-клеточного рака и рака молочной железы.
Изобретение также относится к применению соединений, как описано выше, для получения лекарственных средств терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, которые модулируются ингибиторами PDE10A, в частности, терапевтического и/или профилактического лечения психотических расстройств, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией, бредового расстройства, психотического расстройства, индуцированного химическим веществом, тревожных расстройств, панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, острого стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства, лекарственных зависимостей, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома усталых ног, расстройств, связанных с когнитивным дефицитом, болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, биполярных расстройств, нейропсихиатрических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, родственных расстройств внимания, диабета и родственных расстройств, сахарного диабета типа 2, нейродегенеративных расстройств, болезни Гентингтона, рассеянного склероза, удара, повреждения спинного мозга, солидных опухолей, гематологических злокачественных опухолей, почечно-клеточного рака и рака молочной железы. Такие лекарственные средства содержат соединение, как описано выше.
В другой форме осуществления изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, для лечения или профилактики терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, которые модулируются ингибиторами PDE10A, в частности, терапевтического и/или профилактического лечения психотических расстройств, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией, бредового расстройства, психотического расстройства, индуцированного химическим веществом, тревожных расстройств, панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, острого стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства, лекарственных зависимостей, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома усталых ног, расстройств, связанных с когнитивным дефицитом, болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, биполярных расстройств, нейропсихиатрических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, родственных расстройств внимания, диабета и родственных расстройств, сахарного диабета типа 2, нейродегенеративных расстройств, болезни Гентингтона, рассеянного склероза, удара, повреждения спинного мозга, солидных опухолей, гематологических злокачественных опухолей, почечно-клеточного рака и рака молочной железы.
Предупреждение и/или лечение шизофрении является конкретным показанием. Еще одним конкретным показанием является предупреждение и/или лечение позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией.
Приведенный ниже тест был проведен с целью определения активности соединений по настоящему изобретению. Активность PDE10 соединений по настоящему изобретению определяли, используя метод, основанный на сцинтилляционном анализе сближения (SPA), подобный описанному ранее (Fawcett, L. et al., ProcNatl Acad Sci USA (2000) 97(7):3702-3707).
Полноразмерный анализ PDE10A человека проводили в 96-луночных микротитрационных планшетах. Реакционная смесь 50 мкл содержала 20 мМ ГЭПЭС рН=7,5/10 мМ MgCl2/0,05 мг/мл БСА (Sigma, № по каталогу А-7906), 50 нМ цГМФ (Sigma, №по каталогу G6129) и 50 нМ [3H]-цГМФ (GE Healthcare, №по каталогу TRK392 S.A. 13,2 Ки/ммоль), 3,75 нг/лунка фермента PDE10A (Enzo Life Science, Lausen, Switzerland, №по каталогу SE-534) со специфичным тестируемым соединением или без него. Диапазон концентраций потенциального ингибитора использовали для получения данных для вычисления концентрации ингибитора, приводящей в результате к 50% эффекта (например, IC50, концентрация активности конкурентного ингибирования PDE10A на 50%). Неспецифичную активность тестировали без фермента. Реакцию инициировали добавлением раствора субстрата (цГМФ и [3H]-цГМФ) и давали возможность протекать в течение 20 минут при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением 25 мкл сцинтилляционных гранул YSi-SPA (GE Healthcare, № по каталогу RPNQ0150) в 18 мМ растворе сульфата цинка (останавливающий реагент). После 1 ч при встряхивании планшет центрифугировали в течение одной минуты при 170 g, чтобы дать возможность гранулам осесть. Затем измеряли радиоактивный счет на считывающем устройстве для планшетов Perkin Elmer TopCount Scintillation.
Соединения в соответствии с формулой (I) имеют значение IC50 ниже 10 мкМ, более конкретно ниже 5 мкМ, еще более конкретно ниже 1 мкМ. В приведенной ниже таблице представлены данные для некоторых примеров.
Соединения формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов для энтерального, парентерального или местного введения. Их можно вводить, например, перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например, в форме суппозиториев, парентерально, например, в форме инъекционных растворов или суспензий или инфузионных растворов, или местно, например, в форме мазей, кремов или масел.
Получение фармацевтических препаратов можно осуществлять способом, который хорошо знаком любому специалисту в данной области техники, путем приведения описанных соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в форму галенова препарата для введения вместе с подходящим нетоксичным, инертным, терапевтически совместимым твердым или жидким веществом-носителем и, если желательно, с обычными фармацевтическими адъювантами.
Подходящими веществами-носителями являются не только неорганические вещества-носители, но также органические вещества-носители. Так, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли можно использовать в качестве веществ-носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими веществами-носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры и полутвердые и жидкие полиолы (в зависимости от природы активного ингредиента в случае мягких желатиновых капсул носители могут, однако, не требоваться). Подходящими веществами-носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и тому подобное. Подходящими веществами-носителями для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Подходящими веществами-носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры и полужидкие или жидкие полиолы. Подходящими веществами-носителями для местных препаратов являются глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрогенизированные масла, жидкие воски, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стерины, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы.
Обычные стабилизаторы, консерванты, увлажняющие и эмульгирующие агенты, агенты, улучшающие консистенцию, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферные вещества, солюбилизаторы, красители, а также маскирующие агенты и антиоксиданты рассматривают как фармацевтические адъюванты.
Дозировка соединений формулы (I) может варьировать в широких пределах в зависимости от заболевания, подлежащего контролю, возраста и индивидуального состояния пациента и режима введения, и, конечно, ее следует регулировать по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. Для взрослых пациентов рассматривают суточную дозировку примерно от 0,1 до 2000 мг, в частности, примерно от 1 до 500 мг. В зависимости от тяжести заболевания и точного фармакокинетического профиля соединение можно вводить в одной или нескольких стандартных дозах в сутки, например, от 1 до 3 стандартных доз.
Фармацевтические препараты обычно содержат примерно 0,1-500 мг, более конкретно 1-200 мг, соединения формулы (I).
Приведенные ниже примеры служат для более подробной иллюстрации настоящего изобретения. Они, однако, никоим образом не предназначены для ограничения его объема.
Примеры
Пример 1
4-Хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Стадия 1: 2-Фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин
Бромацетофенон (2,71 г, 14 ммоль) добавляли к раствору 2,4-диаминопиримидина (1,00 г, 9 ммоль) в ацетоне (40 мл), и смесь нагревали до образования флегмы в течение 5 ч. Охлажденную суспензию фильтровали, осадок промывали (ацетоном), а затем перемешивали в течение 15 мин в смеси 10 мл воды и 15 мл NH4OH (25%). Суспензию фильтровали, промывали (водой) и высушивали в вакууме. Сырой продукт (1,9 г, количественно) использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
MC (m/e)=211,1 [M+H+].
Стадия 2: 4-Хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-каобоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
TBTU (2-[1Н-бензотриазол-1-ил]-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат, 180 мг, 0,56 ммоль) и диизопропилэтиламин (181 мг, 1,4 ммоль) добавляли к раствору 4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (ArtChem, 75 мг, 0,47 ммоль) в ДМФ (2 мл), и смесь перемешивали в течение 30 мин. 2-Фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин (100 мг, 0,48 ммоль) добавляли к раствору черного цвета, и смесь перемешивали в течение ночи при КТ. В связи с неполным преобразованием добавляли дополнительные количества 4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида, TBTU и диизопропилэтиламина, и смесь перемешивали дополнительно в течение 24 ч. Реакционную смесь растворяли в этилацетате, промывали (водой), высушивали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Соединение, указанное в заголовке (17 мг, 10%), было получено из остатка с помощью препаративной ВЭЖХ (254 нм, Agilent Zorbax XdB-C18, пробег: 7 мин, скорость тока: 30 мл/мин, градиент: 0,0 мин: 95/5 H2O/CH3CN; 0,5 мин: 95/5 H2O/CH3CN 4,5 мин: 5/95 H2O/CH3CN; 6,9 мин 5/95 H2O/CH3CN; 7 мин 95/5 Н2О/CH3CN).
МС (m/e)=353,2 [M+H+].
Пример 2
Изоксазол-5-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Триэтиламин и 5-этил-изоксазол-3-карбонилхлорид добавляли к раствору 2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламина (пример 1, стадия 1) в дихлорметане, и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Соединение, указанное в заголовке (29 мг, 16%), было выделено из смеси с помощью препаративной ВЭЖХ (254 нм, Agilent Zorbax XdB-C18, Пробег: 7 мин, Скорость тока: 30 мл/мин, Градиент: 0,0 мин: 95/5 H2O/CH3CN; 0,5 мин: 95/5 H2O/CH3CN 4,5 мин: 5/95 H2O/CH3CN; 6,9 мин 5/95 H2O/CH3CN; 7 мин 95/5 H2O/CH3CN).
МС (m/e)=306,3 [М+H+].
Пример 3
4-Хлор-2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
4-Хлор-2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,57 ммоль) и диизопропилэтиламин (369 мг, 2,86 ммоль) добавляли к раствору 2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламина (пример 1, стадия 1, 100 мг, 0,48 ммоль) в этилацетате (3 мл). При 0°С к смеси добавляли по каплям пропилфосфоновой кислоты ангидрид (1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид, 50% в этилацетате, 0,7 мл, 2,5 экв.). После перемешивания в течение 30 мин при 0°С смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь растворяли в этилацетате, промывали (водой), высушивали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Соединение, указанное в заголовке (16 мг, 9%), было получено из остатка с помощью препаративной ВЭЖХ (254 нм, Agilent Zorbax XdB-C18, Пробег: 7 мин, Скорость тока: 30 мл/мин, Градиент: 0,0 мин: 95/5 H2O/CH3CN; 0,5 мин: 95/5 H2O/CH3CN 4,5 мин: 5/95 H2O/CH3CN; 6,9 мин 5/95 Н2О/CH3CN; 7 мин 95/5 H2O/CH3CN).
MC(m/e)=367,1 [M+H+].
Пример 4
2-Фенил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 4-хлор-2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
МС (m/e)=381,2 [М+H+].
Пример 5
4-Бром-2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 4-бром-2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
MC (m/e)=411,2 [M+H+].
Пример 6
4-Бром-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
МС (m/e)=397,2
[M+H+].
Пример 7
4-Хлор-2-этил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 4-хлор-2-этил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (ArtChem).
МС (m/e)=367,2 [М+H+].
Пример 8
4-Хлор-2-пропил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 4-хлор-2-пропил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (ArtChem).
МС (m/e)=381,2 [М+Н+].
Пример 9
2-Бутил-4-хлор-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 4-хлор-2-бутил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (ArtChem).
МС (m/e)=395,1 [M+H+].
Пример 10
4-Хлор-2-изопропил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 4-хлор-2-изопропил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (ArtChem).
МС (m/e)=381,3 [М+H+].
Пример 11
2-втор-Бутил-4-хлор-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 2-втор-бутил-4-хлор-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (ArtChem).
МС (m/e)=395,2 [M+H+].
Пример 12
4-Хлор-2-изобутил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 4-хлор-2-изобутил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (ArtChem).
МС (m/e)=395,1 [M+H+].
Пример 13
2-Изобугил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 2-изобутил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (ArtChem).
МС (m/e)=406,3 [M+H+].
Пример 14
2-Циклопентил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 2-циклопентил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (ArtChem).
MC (m/e)=418,3 [M+H+].
Пример 15
2-Этил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 2-этил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (ArtChem).
МС (m/e)=378,3 [M+H+].
Пример 16
2-Изопропил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 2-изопропил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (ArtChem).
МС (m/e)=392,2 [M+H+].
Пример 17
3,6-Диметилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Стадия 1: 3,6-Диметилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Триметилсилилдиазометан 2 М в эфире (5,7 мл, 11,4 ммоль, 1,4 экв.) добавляли по каплям при КТ к суспензии 3,6-диметилпиридин-2-карбоновой кислоты (содержащей хлорид калия) (3,07 г, 25%, 8,12 ммоль, 1 экв.) в бензоле (24 мл) и метаноле (8 мл), и суспензию желтого цвета перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Эту желтую смесь разбавляли этилацетатом, промывали один раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, один раз водой, один раз рассолом, высушивали сульфатом магния, и растворители удаляли в вакууме. В результате очистки остатка (914 мг) хроматографией на картридже 20 г силикагеля Silicycle (элюент гептан/этилацетат 5-40% 20 мин) получили 3,6-диметилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (714 мг, 53,2%) в виде бесцветной жидкости.
МС (m/e)=166,3 [М+Н+].
Стадия 2: 3,6-Диметилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
К суспензии белого цвета 2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламина (пример 1, стадия 1, 80 мг, 0,38 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли при КТ раствор триметилалюминия 2 М в толуоле (0,8 мл, 1,52 ммоль, 4 экв.). Смесь перемешивали в течение 45 мин при КТ. Затем добавляли раствор 3,6-диметилпиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (63 мг, 0,38 ммоль, 1 экв.) в диоксане (0,4 мл), и светло-коричневый раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Коричневый раствор наносили на 2 г силикагеля и очищали хроматографией на картридже 12 г силикагеля RediSep (элюент гептан/этилацетат 30-70% 15 мин) с получением 3,6-диметил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиколинамида (57 мг, 43,6%) в виде белого твердого вещества.
МС (m/e)=344,2 [M+H+].
Пример 18
4,5,6,7-Тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол-3-карбоновой кислоты (ArtChem).
МС (m/e)=360,3 [M+H+].
Пример 19
2-Хлор-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-изоникотинамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 2-хлоризоникотиновой кислоты.
МС (m/e)=350,3 [M+H+].
Пример 20
4-Изоксазол-5-ил-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 4-(5-изоксазолил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
МС (m/e)=386,1 [M+H+].
Пример 21
6-Хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 6-хлорпиколиновой кислоты.
МС (m/e)=350,1 [M+H+].
Пример 22
6-Метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 6-метоксипиколиновой кислоты.
МС (m/e)=346,1 [M+H+].
Пример 23
5-Бром-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
К продутому аргоном раствору 2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (пример 1, стадия 1, 80 мг, 0,381 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли раствор триметилалюминия (0,571 мл, 1,14 ммоль, 3 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 часа при КТ. Затем добавляли метил-5-бром-3-метилпиколинат (88 мг, 0,381 ммоль), и смесь нагревали до образования флегмы и перемешивали в течение 18 часов. Соединение, указанное в заголовке (84 мг, 54%), было выделено из сырого продукта флэш-хроматографией на колонке 20 г SiO2 с использованием дихлорметана/метанола 0-10% в качестве элюента.
МС (m/e)=408,2 [M+H+].
Пример 24
4-Бром-3,6-диметилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 23 из этил-4-бром-3,6-диметилпиколината.
(Этил-4-бром-3,6-диметилпиколинат может быть получен способом G.Jaeschke, W.Spooren, E.Vieira, PCT Int. Appl. WO 2007093542.)
МС (m/e)=424,0 [M+H+].
Пример 25
6-Метилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 23 из этил-4-бром-3,6-диметилпиколината.
МС (m/e)=330,2 [M+H+].
Пример 26
5-(2-Фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-3Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 1Н-[1,2,3]триазол-4,5-дикарбоновой кислоты 5-метилового эфира. (1Н-[1,2,3]триазол-4,5-дикарбоновой кислоты 5-метиловый эфир может быть получен способом J.Aszodi, M.Lampilas, В.Musicki, D.A.Rowlands, P.Collette, PCT Int. Appl. WO 2002100860.)
МС (m/e)=364,1 [M+H+].
Пример 27
5-(Азетидин-1-карбонил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Стадия 1: 5-(2-Фенилимидазо[1,2-а1пиримидин-7-илкарбамоил)-3Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновая кислота
NaOH (3 н., 1,47 мл) добавляли к раствору 5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-3Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 26, 800 мг, 2,2 ммоль) в метаноле/ТГФ=1:1 (16 мл), и смесь перемешивали в течение 6 ч при КТ. Смесь подкисляли (рН=3) HCl (2 н.), суспензию перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Осажденное соединение, указанное в заголовке (590 мг, 77%), высушивали в вакууме и использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (m/e)=348,3 [M-H+].
Стадия 2: 5-(Азетидин-1-карбонил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Диизопропилэтиламин (89 мг, 0,69 ммоль) и TBTU (88 мг, 0,27 ммоль) добавляли к раствору 5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-3Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты (80 мг, 0,23 ммоль) в ДМФ (1 мл), и темно-коричневый раствор перемешивали в течение 30 мин при КТ. Добавляли азетидин (39 мг, 0,68 ммоль), и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Соединение, указанное в заголовке (25 мг, 28%), было получено из реакционной смеси с помощью препаративной ВЭЖХ (254 нм, Agilent Zorbax XdB-C18, Пробег: 7 мин, Скорость тока: 30 мл/мин, Градиент: 0,0 мин: 95/5 Н2О/CH3CN; 0,5 мин: 95/5 H2O/CH3CN 4,5 мин: 5/95 Н2О/CH3CN; 6,9 мин 5/95 Н2О/CH3CN; 7 мин 95/5 H2O/CH3CN).
МС (m/e)=389,3 [M+H+].
Пример 28
1Н-[1,2,3]Триазол-4,5-дикарбоновой кислоты 5-(этилметиламид) 4-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27 из этилметиламина.
МС (m/e)=391,2[М+H+].
Пример 29
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Стадия 1: 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты диэтиловый эфир
В атмосфере аргона метилгидразин (1,15 г, 25 ммоль) и HCl (36,5% в воде, 2,5 мл) добавляли к раствору 2-диметиламинометилен-3-оксоянтарной кислоты диэтилового эфира (6,07 г, 25 ммоль, получен способом Hanzlowsky et al., J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-498) в этаноле (200 мл). Смесь нагревали до 60°С до тех пор, пока анализ ВЭЖХ не показал исчезновение исходного вещества (2 ч). Растворитель выпаривали, и остаток растворяли в дихлорметане и промывали (водой). Органический слой высушивали (Na2SO4), растворитель выпаривали, и соединение, указанное в заголовке (2,06 мг, 36%), выделяли из смеси колоночной хроматографией (силикагель, гептан: этилацетат=100:0-60:40). (Региоизомерный 1-метил-1Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты диэтиловый эфир можно также выделить, и его можно отличить от желаемого продукта с помощью ЯЭО-1Н-ЯМР (ЯМР с ядерным эффектом Оверхаузера)). МС (m/e)=227,2 [M+H+].
Стадия 2: 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-этиловый эфир
(Это соединение было получено по близкой аналогии со способом Perez et al., испанская заявка на патент ES 493459). 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты диэтиловый эфир (2,06 г, 9,1 ммоль) суспендировали в растворе NaOH (0,5 М в воде, 20 мл, 10 ммоль) и нагревали до образования флегмы (30 мин). Если после того времени преобразование было неполным, как показано с помощью контроля ВЭЖХ, небольшие количества NaOH добавляли через 30 мин интервалы. Реакционную смесь охлаждали, добавляли HCl и перемешивали дополнительно в течение 30 мин (КТ). Осадок фильтровали, промывали (водой, небольшим количеством) и высушивали в вакууме. Соединение, указанное в заголовке, было получено в виде белого твердого вещества (1,27 г, 70%) и использовано в следующей стадии без дополнительной очистки. МС (m/e)=198 [М+Н+].
Стадия 3: 5-Хлоркарбонил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир
Смесь 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-этилового эфира (6,00 г) и тионилхлорида (82,8 г) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилълорида удаляли при пониженном давлении; полученный сырой продукт (7,26 г, допустимая чистота ~60%, 66%) использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: 1-Метил-5-(2-Фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир
5-Хлоркарбонил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир (3,60 г, допустимая чистота 60%, 10 ммоль) медленно добавляли к охлажденному (0°С) раствору 2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (пример 1, стадия 1, 2,52 г, 12 ммоль) и триэтиламина (2,02 г, 20 ммоль) в дихлорметане (50 мл), и суспензию перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь растворяли в дихлорметане и промывали водой. Объединенные органические слои высушивали (Na2S04), фильтровали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Соединение, указанное в заголовке (2,75 г, 71%), было выделено из остатка колоночной хроматографией (силикагель, гептан: этилацетат=100:0-60:40).
МС (m/e)=391,2 [М+Н+].
Стадия 5: 1-Метил-5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
NaOH (3 н., 6,9 мл) добавляли к раствору 1-метил-5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этилового эфира (2,70 г, 6,9 ммоль) в ТГФ/этаноле=1:1 (40 мл), смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Воду (10 мл) и HCl (концентрированная, примерно 3 мл) добавляли к охлажденной смеси (0°С) до тех пор, пока рН смеси не был равен 3. Суспензию перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Осадок промывали небольшим количеством воды и высушивали в вакууме. Продукт, полученный таким образом (910 мг, 36%), использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
M/C (m/e)=361,3 [M-H+].
Стадия 6: 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
TBTU (213 мг, 0,66 ммоль) и диизопропилэтиламин (214 мг, 1,66 ммоль) добавляли к раствору 1-метил-5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (200 мг, 0,55 ммоль) в ДМФ (2 мл), и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли азетидин (95 мг, 1,66 ммоль), и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли воду (6 мл), и суспензию перемешивали в течение 15 мин при КТ, а затем фильтровали. Осадок суспендировали в смеси ДМФ (2 мл) и метанола (1 мл). Суспензию перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Полученное соединение, указанное в заголовке, высушивали в вакууме.
МС (m/e)=402,4 [M+H+].
Пример 30
2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя морфолин на последней стадии.
МС (m/e)=432,3 [M+H+].
Пример 31
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-метиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Метиламин (2 н. в метаноле, 1,54 мл, 3,1 ммоль) добавляли к раствору 1-метил-5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этилового эфира (пример 29, Стадия 4, 100 мг, 0,26 ммоль) в ТГФ (1,5 мл), и смесь перемешивали в течение выходных дней при КТ. Растворитель выпаривали, к остатку добавляли ДМФ (1,5 мл), и смесь перемешивали в течение 5 мин. Осажденное соединение, указанное в заголовке (20 мг, 21%), собирали фильтрованием, и остаточный ДМФ удаляли в вакууме.
МС (m/e)=376,4 [M+H+].
Пример 32
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(3-хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}4-метиламид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 31 из 5-[2-(3-хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этилового эфира. 5-[2-(3-Хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир был получен по аналогии с примером 29, используя 2-(3-хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин на стадии 4. 2-(3-Хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин был получен по аналогии с примером 1, стадия 1, из 2-бром-1-(3-хлорфенил)-этанона.
MC (m/e)=410,2 [M+H+].
Пример 33
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид} 4-метиламид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 31 из 5-[2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этилового эфира. 5-[2-(4-Фторфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир был получен по аналогии с примером 29, используя 2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин на стадии 4. 2-(4-Фторфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин был получен по аналогии с примером 1, стадия 1, из 2-бром-1-(4-фторфенил)-этанона.
МС (m/e)=394,1 [M+H+].
Пример 34
4-(3,3-Дифторазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 3,3-дифторазетидин на последней стадии.
МС (m/e)=438,3 [M+H+].
Пример 35
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксиэтил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 2-аминоэтанол на последней стадии.
МС (m/e)=406,4 [M+H+].
Пример 36
4-(3-Гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя азетидин-3-ол на последней стадии.
МС (m/e)=418,3 [М+H+].
Пример 37
4-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя тиоморфолин-1,1-диоксид на последней стадии.
МС (m/e)=480,2 [M+H+].
Пример 38
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(3-гидроксипропил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид] он
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 3-аминопропан-1-ол на последней стадии.
МС (m/e)=420,2 [M+H+].
Пример 39
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(3-метоксипропил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 3-метоксипропиламин на последней стадии.
МС (m/e)=434,3 [М+Н+].
Пример 40
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид] 4-[(тетрагидрофуран-3-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя тетрагидрофуран-3-иламин на последней стадии.
МС (m/e)=432,3 [M+H+].
Пример 41
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидрокси-1-метил-этил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 2-аминопропан-1-ол на последней стадии.
МС (m/e)=420,1 [М+H+].
Пример 42
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксипропил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 1-аминопропан-2-ол на последней стадии.
МС (m/e)=420,2 [М+Н+].
Пример 43
Пиразин-2,3-дикарбоновой кислоты 2-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]3-[(2,2,2-трифторэтил)-амид]
Стадия 1: 3-(2-Фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-пиразин-2-карбоновой кислоты
Фуро[3,4-b]пиразин-5,7-дион (736 мг, 4,9 ммоль) и DMAP (58 мг, кат.) добавляли к раствору 2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламина (пример 1, стадия 1, 1,00 г, 4,8 ммоль) в ДМФ (25 мл). Смесь нагревали до 78°С в течение ночи и охлаждали до КТ. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, и остаточный растворитель удаляли в вакууме. Полученный таким образом сырой продукт (800 мг, 47%) использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
MC (m/e)=361,3 [M+H+].
Стадия 2: Пиразин-2,3-дикарбоновой кислоты 2-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид] 3-[(2,2,2-трифторэтил)-амид]
В герметично закрываемой пробирке TBTU (75 мг, 0,23 ммоль), 3-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-пиразин-2-карбоновую кислоту (70 мг, 0,19 ммоль) и диизопропилэтиламин (75 мг, 0,58 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл) и встряхивали в течение 1 ч при КТ. Затем добавляли трифторэтиламин (23 мг, 0,23 ммоль), и смесь встряхивали при КТ в течение ночи. Соединение, указанное в заголовке, выделяли из реакционной смеси с помощью препаративной ВЭЖХ (254 нм, Agilent Zorbax XdB-C18, Пробег: 7 мин, Скорость тока: 30 мл/мин, Градиент: 0,0 мин: 95/5 H2O/CH3CN; 0,5 мин: 95/5 H2O/CH3CN 4,5 мин: 5/95 Н2О/CH3CN; 6,9 мин 5/95 H2O/CH3CN; 7 мин 95/5 Н2О/CH3CN).
МС (m/e)=442,2 [M+H+].
Пример 44 2-(Азетидин-1-карбонил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-никотинамид
Стадия 1: 3-Хлоркарбонилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты 2-метиловый эфир (500 мг, 2,76 ммоль) растворяли в тионилхлориде (8,21 г, 68 ммоль) и нагревали до образования флегмы в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удаляли в вакууме. Полученный сырой продукт (620 мг, допустимая чистота 60%, выход 68%) использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 3-[(2-Фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-(пиридин-2-[карбоновой кислоты метиловый эфир]-3-карбонил)-карбамоил]-пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
3-Хлоркарбонилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (620 мг, 3,1 ммоль) медленно добавляли к раствору 2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламина (стадия 1, пример 1, 470 мг, 2,2 ммоль) и триэтиламина (566 мг) в дихлорметане (7 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь разбавляли дополнительным количеством дихлорметана и промывали водой. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), растворитель выпаривали, и соединение, указанное в заголовке (490 мг, 49%), было получено из остатка колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан: метанол=50:50-0:100).
МС (m/e)=374,2 [M+H+].
Стадия 3: 3-(2-Фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-пиридин-2-карбоновая кислота
NaOH (3 н., 2,2 мл, 6,6 ммоль) добавляли к раствору 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-(пиридин-2-[карбоновой кислоты метиловый эфир]-3-карбонил)-карбамоил]-пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (1,18 г, 2,2 ммоль) в метаноле/ТГФ=1:1, и смесь перемешивали в течение 5 ч при КТ. Смесь подкисляли до рН=3 добавлением HCl (конц.), и летучие растворители выпаривали при пониженном давлении. К полученной суспензии добавляли воду, и смесь перемешивали в течение 15 мин при КТ. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали в вакууме. Полученный таким образом продукт (290 мг, 37%) использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (m/e)=358,3 [M-H+].
Стадия 4: 2-(Азетидин-1-карбонил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-никотинамид
TBTU (107 мг, 0,33 ммоль), 3-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-пиридин-2-карбоновую кислоту (70 мг, 0,19 ммоль) и диизопропилэтиламин (108 мг, 0,3 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл) и встряхивали в течение 30 мин при КТ. Затем добавляли азетидин (48 мг, 0,84 ммоль), и смесь встряхивали при КТ в течение ночи. Соединение, указанное в заголовке (9 мг, 8%), выделяли из реакционной смеси с помощью препаративной ВЭЖХ (254 нм, Agilent Zorbax XdB-C18, Пробег: 7 мин, Скорость тока: 30 мл/мин, Градиент: 0,0 мин: 95/5 Н2О/CH3CN; 0,5 мин: 95/5 H2O/CH3CN 4,5 мин: 5/95 H2O/CH3CN; 6,9 мин 5/95 Н2О/CH3CN; 7 мин 95/5 H2O/CH3CN).
МС (m/e)=399,2 [M+H+].
Пример 45
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 29, используя 2-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин на первой стадии. 2-(3-Метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин может быть получен по аналогии с примером 1, стадия 1, из 2-бром-1-(3-метоксифенил)-этанона.
МС (m/e)=432,2 [M+H+].
Пример 46
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 2-метоксиэтиламин на последней стадии.
МС (m/e)=420,2 [M+H+].
Пример 47
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диэтиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя диэтиламин на последней стадии.
МС (m/e)=418,3 [М+H+].
Пример 48
2-Метил-4-(пирролидин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя пирролидин на последней стадии.
МС (m/e)=416,3 [М+H+].
Пример 49
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя этилметиламин на последней стадии.
МС (m/e)=404,4 [M+H+].
Пример 50
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-этиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя этиламин на последней стадии.
МС (m/e)=390,3 [M+H+].
Пример 51
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-циклопропиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя циклопропиламин на последней стадии.
МС (m/e)=402,4 [M+H+].
Пример 52
2-Метил-4-(пиперидин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя пиперидин на последней стадии.
МС (m/e)=430,4 [M+H+].
Пример 53
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксиэтил)-метиламид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 2-метиламиноэтанол на последней стадии.
МС (m/e)=420,2 [M+H+].
Пример 54
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(изопропилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя изопропилметиламин на последней стадии.
MC (m/e)=418,3 [M+H+].
Пример 55
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)~ метиламид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя (2-метоксиэтил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=434,4 [M+H+].
Пример 56
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(метилпропиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя метилпропиламин на последней стадии.
MC (m/e)=418,3 [M+H+].
Пример 57
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид] 4-пропиламид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя пропиламин на последней стадии.
МС (m/e)=404,4 [М+H+].
Пример 58
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-циклопропилметиламид3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя циклопропилметиламин на последней стадии.
МС (m/e)=416,4 [М+H+].
Пример 59
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-циклобутиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя циклобутиламин на последней стадии.
МС (m/e)=416,4 [М+H+].
Пример 60
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-изопропиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя изопропиламин на последней стадии.
МС (m/e)=404,4 [M+H+].
Пример 61
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-трифторметоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 2-(3-трифторметоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин. 2-(3-Трифторметоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин может быть получен по аналогии с примером 1, стадия 1, из 2-бром-1-(3-трифторметоксифенил)-этанона.
МС (m/e)=486,3 [M+H+].
Пример 62
1-Этил-5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир
Стадия 1: 2Н-Пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты диэтиловый эфир
В атмосфере аргона гидразина моногидрата гидрохлорид (1,91 г, 28 ммоль) и HCl (36,5% в воде, 2,8 мл) добавляли к раствору 2-диметиламинометилен-3-оксоянтарной кислоты диэтилового эфира (6,8 г, 28 ммоль) в этаноле (100 мл). Смесь нагревали до 60°С (3 ч). Растворитель выпаривали, и остаток растворяли в дихлорметане и промывали (водой). Органический слой высушивали (Na2SO4), растворитель выпаривали, и соединение, указанное в заголовке (1,81 мг, 31%), выделяли из смеси колоночной хроматографией (силикагель, гептан: этилацетат=100:0-60:40).
МС (m/e)=383,3 [M+H+].
Стадия 2: 2-Этил-2Н-пиразол-3.4-дикарбоновой кислоты диэтиловый
эфир
Раствор этанолята натрия готовили свежим путем растворения натрия (240 мг) в этаноле (30 мл). 2Н-Пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты диэтиловый эфир (800 мг, 3,77 ммоль) растворяли в том растворе танолята натрия (11 мл) и перемешивали в течение 10 мин при КТ, после чего добавляли по каплям этилиодид (1,4 г, 9 ммоль). После завершения добавления смесь нагревали до образования флегмы до тех пор, пока все исходное вещество не было израсходовано (1 ч). Затем растворитель выпаривали, остаток растворяли в этилацетате и промывали (водой). Органический слой высушивали (Na2SO4), выпаривали, и соединение, указанное в заголовке (280 мг, 31%), выделяли из смеси колоночной хроматографией (силикагель, гептан: этилацетат=100:0-60:40). (Региоизомерный 1-этил-1Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты диэтиловый эфир может быть также выделен, и его можно отличить от желаемого продукта с помощью ЯЭО-1Н-ЯМР).
МС (m/e)=241,1 [M+H+].
Стадия 3: 2-Этил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-этиловый эфир
2-Этил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты диэтиловый эфир (280 мг, 1,2 ммоль) суспендировали в растворе NaOH (0,5 М в воде, 2,8 мл) и перемешивали при КТ до тех пор, пока анализ ВЭЖХ не показал расходование исходного вещества (4 ч). Добавляли HCl (1 н., 1 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), выпаривали, и соединение, указанное в заголовке (200 мг, 81%), выделяли из смеси колоночной хроматографией (силикагель, гептан: этилацетат=100:0-60:40).
МС (m/e)=211,1 [M-H+].
Стадия 4: 1-Этил-5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир
TBTU (1,1 г) и диизопропилэтиламин (1,1 г) добавляли к раствору 2-этил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-этилового эфира (610 мг) в ДМФ (7 мл), и смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ. 2-Фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин (пример 1, стадия 1, 725 мг) добавляли к светло-желтому раствору, и смесь перемешивали в течение выходных дней при КТ. Добавляли воду (15 мл), и смесь перемешивали дополнительно в течение 15 мин. Для очистки осадок суспендировали в ДМФ (5 мл) и воде (10 мл) и фильтровали; этот процесс повторяли 4 раза. Полученное таким образом соединение, указанное в заголовке (150 мг, 13%), высушивали в вакууме.
МС (m/e)=405,4 [M+H+].
Пример 63
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 2-(3-хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин на первой стадии. 2-(3-Хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин может быть получен по аналогии с примером 1, стадия 1, из 2-бром-1-(3-хлорфенил)-этанона.
МС (m/e)=436,2 [М+H+].
Пример 64
2-Этил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-метиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Стадия 1: Этил-5-(хлоркарбонил)-1-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилат 2-Этил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-этиловый эфир (пример 62, стадия 3, 1,47 г, 6,93 ммоль) и тионилхлорид (19,0 г, 11,6 мл, 159 ммоль) объединяли с получением светло-желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Избыток тионилхлорида удаляли при пониженном давлении, и остаточный тионилхлорид удаляли в вакууме. Соединение, указанное в заголовке (1,6 г, оцениваемая чистота 37%, выход 37%), использовали без дополнительной очистки в следующей стадии.
МС (m/e)=390,3 [М+H+].
Стадия 2: Этил-1-этил-5-(2-сренилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1Н-пиоазол-4-карбоксилат
2-Фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-амин (пример 1, стадия 1, 648 мг, 3,08 ммоль) и триэтиламин (519 мг, 715 мкл, 5,13 ммоль) объединяли с дихлорметаном (15 мл) с получением светло-коричневого раствора. Этил-5-(хлоркарбонил)-1-этил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (1,6 г, 2,57 ммоль) разводили в дихлорметане и добавляли по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь наливали в 20 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 50 г, от 50% до 100% EtOAc в гептане). Полученный продукт содержал имид (2 хлорангидрида, присоединенных к амину) в качестве примеси, но его использовали в следующей стадии (где соединение, указанное в заголовке, и примесь дают одинаковый продукт). Соединение, указанное в заголовке, было получено в виде светло-коричневого твердого вещества (510 мг, 49,1%).
МС (m/e)=405,4 [M+H+].
Стадия 3: 2-Этип-2Н-пиразоп-3,4-дикарбоновой кислоты 4-метиламид 3-[(2-сренилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Метиламин (2 н. раствор в метаноле, 0,61 мл) добавляли к раствору этил-1-этил-5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (33 мг) в ТГФ (0,6 мл), и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель выпаривали, и соединение, указанное в заголовке (16 мг, 50%), выделяли из остатка с помощью препаративной ВЭЖХ (254 нм, Agilent Zorbax XdB-С18, Пробег: 7 мин, Скорость тока: 30 мл/мин, Градиент: 0,0 мин: 95/5 Н2О/CH3CN; 0,5 мин: 95/5 H2O/CH3CN 4,5 мин: 5/95 Н2О/CH3CN; 6,9 мин 5/95 H2O/CH3CN; 7 мин 95/5 H2O/CH3CN).
МС (m/e)=390,3 [M+H+].
Пример 65
1Н-[1,2,3]Триазол-4,5-дикарбоновой кислоты 5-метиламид 4-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 31 из 5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-ЗН-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты метилового эфира (пример 26).
МС (m/e)=363,2 [M+H+].
Пример 66
3-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Стадия 1: 1-Метил-4-{2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир
При 0°С пропилфосфоновой кислоты ангидрид (1-пропансульфоновой кислоты циклический ангидрид, 50% в этилацетате, 7,4 мл, 2.5 экв.) медленно добавляли к раствору 2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (пример 1, стадия 1, 1,27 г, 6 ммоль), 1-метил-1Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-этилового эфира (1,00 г, 5 ммоль) и этилдиизопропилэтиламина (2,0 мл, 15 ммоль) в этилацетате (20 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, а затем при КТ в течение 48 ч. Смесь растворяли в этилацетате и промывали водой. Объединенные водные слои доводили до рН=9 (NaOH) и экстрагировали дихлорметаном. Все органические слои объединяли, высушивали (Na2SO4) и выпаривали. Соединение, указанное в заголовке (580 мг, 29%), было получено из остатка колоночной хроматографией (силикагель, гептан: этилацетат=100:0-80:20). (1-Метил-1Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-этиловый эфир был получен способом Perez et al., испанская заявка на патент ES 493459).
МС (m/e)=391,2 [М+H+].
Стадия 2: 1-Метил-4-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
NaOH (3 н., 1,5 мл) добавляли к раствору 1-метил-4-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (390 мг, 1,5 ммоль) в смеси ТГФ (5 мл) и метанола (5 мл), и смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Добавляли воду (10 мл), и смесь подкисляли (рН=3) добавлением HCl. Смесь перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Полученный осадок промывали небольшим количеством воды и высушивали в вакууме. Полученное таким образом соединение, указанное в заголовке (240 мг, 45%), было достаточно чистым, чтобы использовать его в следующей стадии.
МС (m/e)=363,3 [M+H+].
Стадия 3: 3-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, стадия 6, из 1-метил-4-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
МС (m/e)=402,3 [M+H+].
Пример 67
1-Метил-1Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-(этилметиламид) 4-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 66 из этилметиламина.
МС (m/e)=404,2 [M+H+].
Пример 68
1-Метил-1Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено в качестве побочного продукта в процессе получения примера 67, в основном, через промежуточное соединение имидного типа во время конечной стадии сочетания.
MC (m/e)=404,2 [М+H+].
Пример 69
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-этил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Стадия 1: 1-Этил-5-(2-фенилимидазо[1,2-а1пиримидин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, стадия 5, из этил-1-этил-5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (пример 56, стадия 2).
MC (m/e)=377,3 [M+H+].
Стадия 2: 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-этил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, стадия 6, из 1-этил-5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
МС (m/e)=416,3 [М+H+].
Пример 70
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-цианоэтил)-метиламид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, стадия 6, из (2-цианоэтил)-метиламина.
MC (m/e)=429,3 [M+H+].
Пример 71
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(изобутилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке было получено по аналогии с примером 29, стадия 6, из изобутилметиламина.
МС (m/e)=432,4 [M+H+].
Пример 72
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидрокси-2-метилпропил)-амид]3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, стадия 6, из 2-гидрокси-2-метилпропиламина.
МС (m/e)=434,3 [M+H+].
Пример 73
2-Этил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 69, стадия 2, из этилметиламина.
MC (m/e)=418,3 [M+H+].
Пример 74
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(5-хлортиофен-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 2-(5-хлортиофен-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин. 2-(5-Хлортиофен-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин может быть получен по аналогии с примером 1, стадия 1, из 2-бром-1-(5-хлортиофен-2-ил)-этанона.
МС (m/e)=442,2 [M+H+].
Пример 75
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, стадия 6, из диметиламина гидрохлорида.
МС (m/e)=390,3 [M+H+].
Пример 76
1-Метил-3-(пиримидин-5-иламино)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Стадия 1: 1-Метил-3-(пиримидин-5-иламино)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир
В атмосфере аргона ацетат палладия(И) (79 мг), а затем ксантфос (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантин, 256 мг) добавляли к смеси 5-бромпиридима (2,0 г), 3-амино-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этилового эфира (1,5 г), К2СО3 (2,2 г), воды (0,33 мл) и орто-ксилола (20 мл). Смесь нагревали до 140°С в течение 17 ч. После охлаждения и добавления дихлорметана (50 мл) смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение, указанное в заголовке (1,52 г, 69%), было получено из остатка колоночной хроматографией (силикагель, градиент циклогексан/этилацетат).
МС (m/e)=248,2 [M+H+].
Стадия 2: 1-Метил-3-(пиримидин-5-иламино)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Триметилалюминий (2 М раствор в толуоле, 0,3 мл) добавляли к перемешанной суспензии 2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламина (пример 1, стадия 1, 128 мг) в диоксане (5 мл), и смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем добавляли 1-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир (50 мг) одной порцией, и смесь нагревали до 100°С в течение 17 ч. После охлаждения добавляли воду (0,5 мл), а затем небольшие количества метанола и дихлорметана с получением почти прозрачного раствора. Добавляли некоторое количество MgSO4, смесь перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и соединение, указанное в заголовке (23 мг, 28%), выделяли из остатка колоночной хроматографией (силикагель, градиент дихлорметан/метанол) с последующим растиранием (метанол).
MC (m/e)=412,2 [M+H+].
Пример 77
6-Циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Стадия 1: 6-ииклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты этиловый эфир
В атмосфере аргона ацетат палладия(II) (101 мг), а затем ксантфос (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантин, 325 мг) добавляли к смеси 5-бромпиридина (2,5 г), 3-амино-6-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты этилового эфира (2,32 г), К2СО3 (2,8 г), воды (0,43 мл) и орто-ксилола (30 мл). Смесь нагревали до 140°С в течение 17 ч. После охлаждения и добавления дихлорметана (50 мл) смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение, указанное в заголовке (2,59 г, 81%), было получено из остатка колоночной хроматографией (силикагель, градиент циклогексан/этилацетат).
(3-Амино-6-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты этиловый эфир может быть получен способом Georg Jaeschke et al., U.S. Pat. Appl. Publ. (2006) US 2006199960).
MC (m/e)=285,2 [M+H+].
Стадия 2: 6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-сренилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид
Триметилалюминий (2 М раствор в толуоле, 0,26 мл) добавляли к перемешанной суспензии 2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламина (пример 1, стадия 1, 111 мг) в диоксане (5 мл), и смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем добавляли 6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (50 мг) одной порцией, и смесь нагревали до 100°С в течение 17 ч. После охлаждения добавляли воду (0,5 мл), а затем небольшие количества метанола и дихлорметана с получением почти прозрачного раствора. Добавляли некоторое количество MgSO4, смесь перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и соединение, указанное в заголовке (44 мг, 56%), выделяли из остатка колоночной хроматографией (силикагель, градиент дихлорметан/метанол) с последующим растиранием (метанол).
MC (m/e)=449,2 [М+Н+].
Пример 78
2-Метокси-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)никотинамид
Смесь 2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (200 мг, 951 мкмоль, экв.: 1,00), 2-метоксиникотиновой кислоты (146 мг, 951 мкмоль, экв.: 1,00), диизопропилэтиламина (369 мг, 498 мкл, 2,85 ммоль, экв.: 3) и пропилфосфонового ангидрида в этилацетате 50% (1,21 г, 1,12 мл, 1,9 ммоль, экв.: 2) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение 18 часов при 60°С. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 2 раза водой и один раз рассолом, органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Сырое вещество наносили на силикагель и очищали флэш-хроматографией на колонке 20 г силикагеля, используя этилацетат/метанол 0-10% в качестве элюента, с получением 2-метокси-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)никотинамида (36 мг, 11%) в виде светло-желтого твердого вещества. MC: m/e=346,1 (М+Н+), т.пл.: 225-226°С.
Пример 79
5-Хлор-2-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиримидин-4-карбоксамид
Смесь 5-хлор-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,579 ммоль), 2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (146 мг, 0,695 ммоль, 1,2 экв.), диизопропилэтиламина (304 мкл, 1,74 ммоль, 3 экв.) и пропилфосфонового ангидрида в этилацетате 50% (854 мкл, 1,45 ммоль, 2,5 экв.) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали в течение 1 суток при 25°С. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 2 раза водой, органический слой высушивали над сульфатом магния и выпаривали. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией на колонке 20 г силикагеля, используя этилацетат 100% в качестве элюента, с получением 5-хлор-2-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиримидин-4-карбоксамида (64 мг, 30,3%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/e=365,1 (М+Н+), т.пл.: >250°С.
Пример 80
2-Метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)изоникотинамид
Смесь 2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (156 мг, 0,766 ммоль, 1 экв.), 2-метилизоникотиновой кислоты (116 мг, 0,842 ммоль, 1,1 экв.), пропилфосфонового ангидрида в этилацетате 50% (1,13 мл, 1,91 ммоль, 2,5 экв.) и этилдиизопропиламина (0,535 мл, 3,06 ммоль, 4 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Затем раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой, высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. В результате очистки остатка хроматографией на картридже 12 г силикагеля RediSep, используя дихлорметан+5% метанол в качестве элюента, получили 2-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-изоникотинамид (45 мг, 17,8%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/e=330,2 (М+Н+), т.пл.: 255-7°С.
Пример 81
2-Хлор-6-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)изоникотинамид
Смесь 2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (141 мг, 0,671 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-6-метилизоникотиновой кислоты (127 мг, 0,738 ммоль, 1,1 экв.), пропилфосфонового ангидрида в этилацетате 50% (0,98 мл, 1,68 ммоль, 2,5 экв.) и этилдиизопропиламина (0,47 мл, 2,68 ммоль, 4 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, дважды водой, высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. В результате очистки остатка хроматографией на картридже 12 г силикагеля RediSep, используя этилацетат в качестве элюента, получили 2-хлор-6-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-изоникотинамид (129 мг, 52,9%) в виде желтого твердого вещества (кристаллизация из гептана/этилацетата 7/3). МС: m/e=364,0 (М+Н+), т.пл.: 148-151°С.
Промежуточные соединения формулы 3, используемые в Примерах 82-111
2-(3-Фторфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин
2-Бром-1-(3-фторфенил)этанон (10,9 г, 50 ммоль) добавляли к раствору 2,4-диаминопиримидина (3,70 г, 34 ммоль) в ацетоне (185 мл), и смесь нагревали до образования флегмы в течение 6 ч. Охлажденную суспензию фильтровали, и осадок промывали ацетоном (50 мл). Твердое вещество ресуспендировали в воде (35 мл) и водном NH4OH (25%, 50 мл), затем его собирали на фильтровальной бумаге из стекловолокна, и фильтрат промывали H2O (75 мл). После высушивания в вакууме был получен продукт (5,56 г, 72%) в виде желтого твердого вещества.
MC (m/z)=229,1 [М+Н+].
3-(7-Аминоимидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)-фенола гидробромид
2-(3-Метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин (2,5 г, 10,4 ммоль; промежуточное соединение к примеру 45) объединяли с 25 мл водной HBr (48%) с получением светло-желтой суспензии. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждения до КТ добавляли H2O, и коричневую суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали Н2О и высушивали в высоком вакууме при 40°С с получением соединения, указанного в заголовке (2,75 г, 86%), в виде белого твердого вещества.
МС (m/z)=227,2 [М+Н+].
2-(3-Фторметоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин
В герметично закрытой пробирке 3-(7-аминоимидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)фенола гидробромид (260 мг, 0,85 ммоль) объединяли с ДМФ (3 мл) с получением коричневого раствора. Толуол-4-сульфоновой кислоты фторметиловый эфир (249 мг, 1,22 ммоль; CAS №114435-86-8) растворяли в ДМФ и добавляли. Добавляли Cs2CO3 (527 мг, 1,62 ммоль). Реакционную смесь нагревали в атмосфере аргона до 70°С в течение 9 ч, затем перемешивание продолжали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь разбавляли H2O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме, и сырой продукт очищали флэш-хроматографией (50 г SiO2, ДХМ/МеОН/водный NH3 140:10:1). Соединение, указанное в заголовке (105 мг, 48%), было получено в виде желтого твердого вещества.
МС (m/z)=259,1 [М+Н+].
2-[3-(2-Фторэтокси)-фенил]-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин
В герметично закрытой пробирке 3-(7-аминоимидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)фенола гидробромид (800 мг, 2,6 ммоль) объединяли с ДМФ (4,0 мл) с получением светло-коричневой суспензии. Добавляли 1-бром-2-фторэтан (476 мг, 3,75 ммоль), растворенный в ДМФ (4,0 мл), и Cs2CO3 (1,62 г, 4,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 23 ч при 70°С. К реакционной смеси добавляли H2O (50 мл), и продукт Экстрагировали EtOAc (3×40 мл). После высушивания над MgSO4, фильтрования и концентрирования в вакууме сырой продукт (оранжевое масло) очищали флэш-хроматографией (картридж 50 г SiO2-NH2, элюент: от CH2Cl2 до CH2Cl2/MeOH 95:5) с получением соединения, указанного в заголовке (150 мг, 21%).
MC (m/z)=273,1 [М+Н+].
Уксусной кислоты 3-(7-аминоимидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)-фениловый эфир
Во флакон для микроволновой печи добавляли 3-(7-аминоимидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)фенола гидробромида (500 мг, 1,63 ммоль), уксусный ангидрид (199 мг, 185 мкл, 1,95 ммоль) и пиридин (5,00 мл). Флакон закрывали крышкой и нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли H2O, и рН устанавливали примерно при 7-8 добавлением 10% водного раствора NaHCO3. Продукт Экстрагировали CH2Cl2, затем растворитель частично выпаривали, и образовавшееся твердое вещество собирали и очищали флэш-хроматографией (картридж SiO2; элюент: CH2Cl2/МеОН/водный NH3 140:10:1). Белое твердое вещество (207 мг, 45%).
MC (m/z)=269,1 [М+Н+].
[3-(7-Аминоимидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)-фенокси]-уксусной кислоты метиловый эфир
3-(7-Аминоимидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)фенола гидробромид (100 мг, 0,33 ммоль) объединяли с ДМФ (0,2 мл) с получением светло-коричневой суспензии. Добавляли метил-2-бромацетат (55 мг, 0,36 ммоль) и Cs2CO3 (424 мг, 1,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали 2 ч в герметично закрытой пробирке при 65°С. Реакционную смесь непосредственно наносили на колонку, и продукт выделяли с помощью флэш-хроматографии (картридж SiO2-NH2; элюент: CH2Cl2/MeOH 95:05) с получением соединения, указанного в заголовке (57 мг, 58%), в виде светло-желтого твердого вещества.
МС (m/z)=299,1 [М+Н+].
Карбоново-кислотные промежуточные соединения, используемые в Примерах 82-111
4-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Стадия 1: Азетидин-1-ил-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-метанон
1-Метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (1,0 г, 7,93 ммоль; CAS №5952-92-1) объединяли с ДМФ (10,0 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли Et3N (2,41 г, 3,32 мл, 23,8 ммоль) и 2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония тетрафторборат (TBTU, 2,8 г, 8,72 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли азетидин (475 мг, 8,33 ммоль), и перемешивание продолжали в течение ночи. ДМФ частично удаляли в высоком вакууме, к остатку добавляли H2O и 10% водный раствор NaHCO3, и соединение экстрагировали EtOAc. После высушивания над Na2SO4, фильтрования и концентрирования в вакууме сырой продукт очищали флэш-хроматографией (картридж 50 г SiO2-NH2; элюент: CH2Cl2/MeOH 95:05). Дополнительное количество продукта выделяли из водной фазы в результате полного выпаривания и второе хроматографии. Белое твердое вещество (971 мг, 74%).
МС (m/z)=166,2 [М+Н+].
Стадия 2: 4-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Азетидин-1-ил(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метанон (467,2 мг, 2,83 ммоль) объединяли в атмосфере N2 с ТГФ (10,0 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли 1,1,4,7,7-пентаметилдиэтилентриамин (539 мг, 650 мкл, 3,11 ммоль), раствор охлаждали до -78°С и добавляли по каплям 1,6 М tBuLi в гептане (2,65 мл, 4,24 ммоль, экв.: 1,50). После перемешивания в течение 30 мин осторожно добавляли избыток сухого льда. После 5 мин при -78°С желтой суспензии давали нагреться до КТ. После перемешивания в течение 1 ч к реакционной смеси добавляли H2O и проводили экстракцию (CH2Cl2). Слой H2O подкисляли, используя 1 н. раствор HCl, и кислоту экстрагировали (CH2Cl2). После высушивания над Na2SO4, фильтрования и концентрирования в вакууме продукт высушивали в высоком вакууме. Беловатое твердое вещество (496 мг, 84%).
MC (m/z)=210,1 [M+H+].
Приведенные ниже карбоново-кислотные производные были получены по аналогии с 4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислотой: 4-(Диметилкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты
Стадия 1: N,N-1-Триметил-1H-пиразол-4-карбоксамид
Из 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,00 г, 7,93 ммоль) и диметиламина гидрохлорида (679 мг, 8,33 ммоль). Беловатое твердое вещество (1,12 г, 92%).
MC (m/z)=154,1 [M+H+].
Стадия 2: 4-(Диметилкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Из N,N-1-триметил-1H-пиразол-4-карбоксамида (300 мг, 1,96 ммоль). Белое твердое вещество (329 мг, 82%).
MC (m/z)=198,1 [M+H+].
4-(Этил(метил)карбамоил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновая кислота
Стадия 1: N-Этил-N-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Из 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1 г, 7,93 ммоль) и N-метилэтанамина (492 мг, 715 мкл, 8,33 ммоль). Беловатое твердое вещество (995 мг, 75%).
MC (m/z)=168,1 [М+Н+].
Стадия 2: 4-(Этил(метил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Из N-этил-N-1-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксамида (514,4 мг, 3,08 ммоль). Светло-коричневое твердое вещество (460 мг, 69%).
MC (m/z)=212,1 [M+H+].
4-((2-Фторэтил)(метил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Стадия 1: 1-Метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (2-фторэтил)-метиламид
Из 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 7,93 ммоль) и 2-фтор-N-метилэтанамина гидрохлорида (991 мг, 8,72 ммоль). Желтое масло (1,41 г, 92%).
MC (m/z)=186,1 [M+H+].
Стадия 2: 4-((2-Фторэтил)(метил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Из 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2-фторэтил)-метиламида (500 мг, 2,7 ммоль). Светло-коричневое вязкое масло (307 мг, 50%).
МС (m/z)=230,2 [M+H+].
4-((2-Метоксиэтил)(метил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Стадия 1: N-(2-Метоксиэтил)-N-1-диметил-1H-пиразол-4-карбоксамид
Из 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 3,96 ммоль) и 2-метокси-М-метилэтанамина (389 мг, 4,36 ммоль). Бесцветная жидкость (580 мг, 74%).
MC (m/z)=198,2 [M+H+].
Стадия 2: 4-((2-Метоксиэтил)(метил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Из N-(2-метоксиэтил)-N-1-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксамида (550 мг, 2,79 ммоль). Бесцветное восковое твердое вещество (590 мг, 88%).
МС (m/z)=240,1 [М-Н-].
4-((2-(2-Фторэтокси)этил)(метил)карбамоил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновая кислота
Стадия 1: [2-(2-Фторэтокси)-этил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору (2-гидроксиэтил)-метилкарбаминовой кислоты mpem-бутилового эфира (CAS №57561-39-4; 2,50 г, 14,3 ммоль) в толуоле (35 мл) добавляли порошкообразный КОН (2,8 г, 50 ммоль) и Bu4NHSO4 (0,97 мг, 2,86 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали до 50°С, при этом медленно добавляли чистый 1-бром-2-фторэтан (2,72 г, 21,4 ммоль). Температуру повышали до 80°С и поддерживали в течение 3-5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, добавляли воду (50 мл), и рН доводили до 7 1 н. раствором HCl. В результате экстракции EtOAc (2×150 мл), промывания рассолом, высушивания Na2SO4 и концентрирования в вакууме получили сырой продукт. Это сырое вещество подвергали колоночной хроматографии на силикагеле EtOAc: гексаном (от 10:90 до 20:80) с получением желаемого продукта в виде светло-желтой жидкости (1,2 г, 38%).
МС (m/z)=122,0 [М-Вос+]; 166,2 [M-tBu+].
Стадия 2: [2-(2-Фторэтокси)-этил]-метиламина гидрохлорид
К перемешанному раствору [2-(2-фторэтокси)-этил]-метилкарбаминовой кислоты mpem-бутилового эфира (2,00 г, 0,05 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (20 мл) добавляли 4 М HCl в 1,4-диоксане (22,6 мл, 90 ммоль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме. Сырое вещество промывали гексаном и высушивали в вакууме с получением желаемого продукта [2-(2-фторэтокси)-этил]-метиламина гидрохлорида в виде бледно-желтого твердого вещества (1,2 г, 84%).
MC (m/z)=122,0 [M+H+].
Стадия 3: N-(2-(2-Фторэтокси)этил)-N-1-диметил-1H-пиразол-4-карбоксамид
Из 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,00 г, 7,93 ммоль) и [2-(2-фторэтокси)-этил]-метиламина гидрохлорида. Светло-желтое масло (1,82 г, 95%).
МС (m/z)=230,2 [М+Н+].
Стадия 4: 4-((2-(2-Фторэтокси)этил)(метил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Из N-(2-(2-фторэтокси)этил)-N-1-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксамида (500 мг, 2,18 ммоль). Желтое масло (448 мг, 88%).
МС (m/z)=272,1 [М-Н-].
4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Стадия 1: (3-Фторазетидин-1-ил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метанон
Из 1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 7,93 ммоль) и 3-фторазетидина гидрохлорида (884 мг, 7,93 ммоль). Беловатое твердое вещество (597 мг, 41%).
MC (m/z)=184,1 [М+Н+].
Стадия 2: 4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-каобоновая кислота
Из (3-фторазетидин-1-ил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метанона (500 мг, 2,73 ммоль). Белое твердое вещество (352 мг, 57%).
МС (m/z)=226,2 [М+Н+].
Пример 82
4-(Азетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
2-(3-Фторметоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин (100 мг, 0,387 мкмоль) объединяли с EtOAc (2,0 мл) с получением светло-желтой суспензии. Добавляли 4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (97 мг, 465 мкмоль) и DIPEA (300 мг, 406 мкл, 2,32 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям н-пропилфосфоновой кислоты ангидрид, циклический тример (616 мг, 582 мкл, 968 мкмоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин реакционной смеси давали нагреться и перемешивали при КТ в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли 10% водным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (10 г SiO2; элюент: от CH2Cl2 до CH2Cl2/МеОН/NH3 140:10:1). Полученное вещество растворяли в CH2Cl2, и продукт осаждали Et2O, отфильтровывали, промывали Et2O и высушивали в течение ночи при высоком вакууме. Желтое твердое вещество (89 мг, 47%).
МС (m/z)=450,2 [М+Н+].
Пример 83
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-гидроксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид
3-(7-(4-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамидо)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)фенилацетат (Пример 105; 25 мг, 54,4 мкмоль) объединяли с МеОН (0,7 мл), CH2Cl2 (0,2 мл) и H2O с получением желтого раствора. Добавляли NaHCO3 (4,57 мг, 54,4 мкмоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Осажденное светло-желтое твердое вещество фильтровали и промывали МеОН и Н2О. После высушивания в течение ночи в высоком вакууме продукт (13 мг, 56%) был получен в виде светло-желтого твердого вещества.
MC (m/z)=418,2 [M+H+].
Пример 84
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(3-гидроксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}
3-(7-(4-(Диметилкарбамоил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамидо)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)фенилацетат (Пример 93, 46,7 мг, 104 мкмоль) объединяли с МеОН (1,5 мл) и H2O с получением желтого раствора. Добавляли NaHCO3 (8,77 мг, 0,75 мл, 104 мкмоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь гасили до рН 7 0,1 н. раствором HCl, растворители выпаривали до сухости, и остаток очищали двумя последовательными флэш-хроматографиями (картридж 10 г SiO2; элюент CH2Cl2/МеОН/водный NH3 140:10:1; затем картридж 10 г SiO2-NH2; элюент: CH2Cl2). Светло-желтое твердое вещество (18 мг, 42%).
МС (m/z)=406,3 [М+Н+].
Пример 85
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (100 мг, 416 мкмоль) и 4-(диметилкарбамоил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (98,5 мг, 499 мкмоль). Желтое твердое вещество (86 мг, 48%).
МС (m/z)=420,2 [М+Н+].
Пример 86
N-4-Этил-N-5-(2-(3-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1-диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 2-(3-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (67,0 мг, 259 мкмоль) и 4-(этил(метил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (65,8 мг, 311 мкмоль). Желтое твердое вещество (24 мг, 20%).
МС (m/z)=452,2 [М+Н+].
Пример 87
N-4-этил-N-5-(2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N-4,1-диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (65 мг, 271 мкмоль) и 4-(этил(метил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (68,6 мг, 325 мкмоль). Беловатое твердое вещество (72 мг, 60%).
МС (m/z)=434,9 [М+Н+].
Пример 88
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(3-фторметоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 2-(3-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (105 мг, 407 мкмоль) и 4-(диметилкарбамоил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (96,2 мг, 488 мкмоль). Светло-желтое твердое вещество (114 мг, 64%).
МС (m/z)=438,2 [М+Н+].
Пример 89
2-Метил-2H-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-({2-[3-(2-фторэтокси)-фенил]-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил}-амид)
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 2-(3-(2-фторэтокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (100 мг, 367 мкмоль) и 4-(этил(метил)карбамоил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (93,1 мг, 441 мкмоль). Желтое твердое вещество (49 мг, 29%).
МС (m/z)=466,2 [М+Н+].
Пример 90
4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[3-(2-фторэтокси)-фенил]-имидазо11,2-а]пиримидин-7-ил}-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 2-(3-(2-фторэтокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (120 мг) и 4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 440 мкмоль). Светло-коричневое твердое вещество (132 мг, 60%).
МС (m/z)=482,2 [М+Н+].
Пример 91
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-фторфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (91,7 мг, 438 мкмоль) и 2-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (100 мг, 438 мкмоль). Желтое твердое вещество (6,5 мг, 3,5%).
МС (m/z)=420,1 [М+Н+].
Пример 92
4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-фторфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 2-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (100 мг) и 4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 440 мкмоль). Желтое твердое вещество (76 мг, 39%).
MC(m/z)=438,1 [М+Н+].
Пример 93
3-(7-(4-(Диметилкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)фенилацетат
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82, стадия 3, из 4-диметилкарбамоил-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (стадия 2, пример 85; 44,1 мг, 224 мкмоль) и уксусной кислоты 3-(7-амино-имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)-фенилового эфира (50 мг, 186 мкмоль). Выход: 53 мг (60%). Желтое твердое вещество.
МС (m/z)=448,2 [М+Н+].
Пример 94
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(3-фтор-фенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 2-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (95 мг, 416 мкмоль) и 4-(диметилкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (98,5 мг, 500 мкмоль). Светло-желтое твердое вещество (31,9 мг, 19%).
MC (m/z)=408,1 [М+Н+].
Пример 95
2-Метил-2H-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-фторэтил)-метил-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (90 мг, 428 мкмоль) и 4-((2-фторэтил)(метил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (118 мг, 514 мкмоль). Светло-желтое твердое вещество (60 мг, 31%).
МС (m/z)=422,2 [М+Н+].
Пример 96
2-Метил-2H-пиразол-3,4-ДИкарбоновой кислоты 3-({2-[3-(2-фторэтокси)-фенил]-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил}-амид)4-[(2-метоксиэтил)-метиламид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 20 82 из 2-(3-(2-фторэтокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (100 мг, 367 мкмоль) и 4-[(2-метилэтил)-метилкарбамоил]-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (106 мг, 441 мкмоль). Желтое твердое вещество (6,7 мг, 3,1%).
МС (m/z)=496,2 [М+Н+].
Пример 97
2-Метил-2H-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-{[2-(3-фторфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 2-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (100 мг, 438 мкмоль) и 4-(этил(метил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (111 мг, 526 мкмоль). Светло-желтое твердое вещество (7,2 мг, 3,9%).
МС (m/z)=422,2 [М+Н+].
Пример 98
4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид F
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 440 мкмоль) и 2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (106). Желтое твердое вещество (142 мг, 72%).
МС (m/z)=450,2 [М+Н+].
Пример 99
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(3-фторметоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид} 4-[(2-метоксиэтил)-метиламид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 2-(3-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (100 мг, 387 мкмоль) и 4-[(2-метилэтил)-метилкарбамоил]-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты (112 мг, 465 мкмоль). Желтое твердое вещество (41 мг, 20%).
МС (m/z)=482,3 [М+Н+].
Пример 100
[3-(7-{[4-(Этилметилкарбамоил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбонил]-амино}-имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)-фенокси]-уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из метил-2-(3-(7-аминоимидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)фенокси)ацетата (105 мг, 352 мкмоль) и 4-(этил(метил)карбамоил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (74,3 мг, 352 мкмоль). Светло-желтое твердое вещество (30 мг, 16%).
МС (m/z)=492,2 [М+Н+].
Пример 101
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)-метиламид] 3-{[2-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (100 мг, 416 мкмоль) и 4-[(2-метилэтил)-метилкарбамоил]-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (120 мг, 499 мкмоль). Светло-желтое твердое вещество (79 мг, 38%).
МС (m/z)=464,2 [М+Н+].
Пример 102
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-({2-[3-(2-фторэтокси)-фенил]-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил}-амид)
Стадия 1: 5-{2-[3-(2-Фторэтокси)-фенил]-имидазо[1,2-а]пиоимидин-7-илкарбамоил}-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир
2-(3-(2-Фторэтокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амин (1 экв.) объединяли с EtOAc (7,50 мл) с получением светло-желтой суспензии. Добавляли 4-(этоксикарбонил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту (1 экв.) и DIPEA (6 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям н-пропилфосфоновой кислоты ангидрид, циклический тример (1,17 г, 1,1 мл, 1,84 ммоль, 2,50 экв.). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин реакционную смесь перемешивали и давали нагреться до КТ в течение ночи. Реакционную смесь (желтый раствор) наливали в 50 мл EtOAc и экстрагировали Н2О (1×30 мл). Водный слой снова экстрагировали ДХМ (3×20 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором NaCl (1×30 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества (207 мг). Сырое вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20 г, от CH2Cl2 до 50% CH2Cl2/МеОН/водный NH3 140:10:1). Желтое твердое вещество (332 мг, 31%).
МС (m/z)=453,2 [М+Н+].
Стадия 2: 5-{2-[3-(2-Фторэтокси)-фенил]-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил}-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновая кислота
Этил-5-(2-(3-(2-фторэтокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (100 мг, 221 мкмоль) объединяли с этанолом (0,570 мл) и ТГФ (0,570 мл) с получением желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. К суспензии добавляли H2O, а затем добавляли 1 н. HCl до тех пор, пока смесь не стала кислой (рН=3). Суспензию перемешивали в течение 30 мин, а затем реакционную смесь фильтровали. Остаточный растворитель удаляли в вакууме. Соединение, указанное в заголовке, было получено в виде светло-желтого твердого вещества (73 мг, 78%).
МС (m/z)=425,2 [М+Н+].
Стадия 3: 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-({2-[3-(2-срторэтокси)-фенил]-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил}-амид)
Диметиламина гидрохлорид (5,76 мг, 70,7 мкмоль) объединяли с EtOAc (0,700 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли 5-(2-(3-(2-фторэтокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (30,0 мг, 70,7 мкмоль) и DIPEA (54,8 мг, 74,1 мкл, 424 мкмоль). Светло-желтую суспензию охлаждали до 0°С и добавляли по каплям н-пропилфосфоновой кислоты ангидрид, циклический тример (112 мг, 177 мкмоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин реакционную смесь перемешивали и давали нагреться до КТ в течение ночи. После разбавления Н2О продукт экстрагировали EtOAc. В результате высушивания (MgSO4) и выпаривания растворителя получили сырой продукт. В результате очистки препаративной ТСХ (силикагель, 1,0 мм, CH3Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1) получили соединение, указанное в заголовке (7,5 мг, 23%), в виде желтого твердого вещества.
МС (m/z)=452,2 [М+Н+].
Пример 103
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[3-(2-фторэтокси)-фенил]-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил}-амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 102 из 2-[3-(2-фторэтокси)-фенил]-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламина. Желтое твердое вещество.
МС (m/z)=464,3 [М+Н+].
Пример 104
2-Метил-2H-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-фторэтил)-метилам ид] 3-{[2-(3-фторфен ил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 2-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (99 мг, 436 мкмоль) и 4-((2-фторэтил)(метил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 436 мкмоль). Желтое твердое вещество (37 мг, 17%).
МС (m/z)=440,2 [М+Н+].
Пример 105
3-(7-(4-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)фенилацетат
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82, стадия 3, из 4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (156 мг, 746 мкмоль) и уксусной кислоты 3-(7-аминоимидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)-фенилового эфира (200 мг, 746 мкмоль). Выход: 158 мг (42%). Желтая пена.
МС (m/z)=459,2 [М+Н+].
Пример 106
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-{[2-(2-фторэтокси)-этил]-метиламид} 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (77, 366 мкмоль) и 4-((2-(2-фторэтокси)этил)(метил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 366 мкмоль). Светло-желтая пена (15 мг, 8,1%).
МС (m/z)=466,2 [М+Н+].
Пример 107
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(3-фторфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}4-[(2-метоксиэтил)-метиламид]
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 2-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (100 мг, 438 мкмоль) и 4-[(2-метилэтил)-метилкарбамоил]-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (127 мг, 526 мкмоль). Желтое твердое вещество (17 мг, 8%).
МС (m/z)=452,2 [М+Н+].
Пример 108
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-фторэтил)-метиламид] 3-{[2-(3-фторметоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 4-((2-фторэтил)(метил)карбамоил)-1 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (89 мг, 387 мкмоль) и 2-(3-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (100 мг, 387 мкмоль). Желтое твердое вещество (4,7 мг, 2%).
МС (m/z)=470,1 [М+Н+].
Пример 109
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-{[2-(2-фторэтокси)-этил]-метиламид} 3-({2-[3-(2-фторэтокси)-фенил]-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил}-амид)
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 2-(3-(2-фторэтокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (100, 366 мкмоль) и 4-((2-(2-фторэтокси)этил)(метил)карбамоил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 366 мкмоль). Светло-желтая пена (18 мг, 9%).
MC (m/z)=528,2 [M+H+].
Пример 110
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-{[2-(2-фторэтокси)-этил]-метиламид} 3-{[2-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (88, 366 мкмоль) и 4-((2-(2-фторэтокси)этил)(метил)карбамоил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 366 мкмоль). Светло-желтая пена (36 мг, 19%).
MC (m/z)=496,2 [M+H+].
Пример 111
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-фторэтил)-метиламид] 3-{[2-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 82 из 2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-амина (105, 436 мкмоль) и 4-((2-фторэтил)(метил)карбамоил)-1 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 436 мкмоль). Цветное твердое вещество (17 мг, 9%).
MC (m/z)=452,2 [M+H+].
Пример 112
1-Метил-N4-(оксазол-4-илметил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-оксазол-4-ил-метиламин на последней стадии.
МС (m/е)=443,3 [М+H+].
Пример 113
N4-((1Н-пиразол-5-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(2Н-пиразол-3-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=442,3 [M+I-Г].
Пример 114
4-(2,5-Дигидро-1Н-пиррол-1-карбонил)-1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 2,5-дигидро-1Н-пиррол на последней стадии. MC(m/e)=414,3[M-H+].
Пример 115
4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 3-фторазетидин на последней стадии. МС (m/e)=420,2 [М+H+].
Пример 116
1-Метил-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 2-метил-пирролидин на последней стадии.
МС (m/e)=430,3 [M+H+].
Пример 117
4-(Азетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-бромфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 2-(3-бромфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин на стадии 4. 2-(3-Бромфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин был получен по аналогии с примером 1, стадия 1, из 2-бром-1-(3-хлорфенил)-этанона.
МС (m/e)=480,2 [M+H+].
Пример 118
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-пиридин-2-ил-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=453,2 [M+H+].
Пример 119
N4-(цианометил)-N4,1-диметил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя метиламиноацетонитрил на последней стадии.
MC(m/e)=415,3[M+H+].
Пример 120
1-Аллил-4-(азетидин-1-карбонил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 64 из 2-аллил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-этилового эфира (стадия 1) и азетидина (стадия 2). 2-Аллил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-этиловый эфир был получен по аналогии с примером 62, используя аллилбромид на стадии 2.
МС (m/e)=428,3 [M+H+].
Пример 121
1-Метил-N4-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=456,4 [М+Н+].
Пример 122
1-Метил-N4-(оксазол-2-илметил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-оксазол-2-ил-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=443,3 [M+H+].
Пример 123
N4-(2-фторэтил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 2-фторэтиламин на последней стадии.
МС (m/e)=408,3 [M+H+].
Пример 124
1-Метил-N4-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(5-метилтиазол-2-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=473,2 [M+H+].
Пример 125
N4-(цианометил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазол[1,2-a]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя аминоацетонитрил на последней стадии.
MC (m/e)=401,3 [M+H+].
Пример 126
1-Метил-Т5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-Т4-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 3,3,3-трифторпропиламин на последней стадии.
МС (m/e)=458,2 [M+H+].
Пример 127
1-Метил-N4-((3-метилизоксазол-5-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(3-метилизоксазол-5-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=457,3 [М+H+].
Пример 128
4-(Азетидин-1-карбонил)-N-(2-(дифенил-3-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
В атмосфере аргона, в 25 мл круглодонной колбе 4-(азетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-бромфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (85 мг, 177 мкмоль, экв: 1,00, пример 117), фенилбороновую кислоту (43,2 мг, 354 мкмоль, экв.: 2), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорида и дихлорметана (14,5 мг, 17,7 мкмоль, экв.: 0,1) и карбонат палладия (73,4 мг, 531 мкмоль, экв.: 3) объединяли с ДМФ (2 мл) и водой (0,2 мл) с получением коричневого раствора. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С. ВЭЖХ-МС показала полное преобразование. Реакционную смесь наливали в 20 мл воды и экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. После добавления 2 мл метанола желаемый продукт кристаллизовали. Суспензию отфильтровывали и промывали 0,5 мл МеОН. Остаточный растворитель удаляли в вакууме. Соединение, указанное в заголовке, было получено в виде светло-коричневого твердого вещества (42 мг, 49,7%). 4-(Азетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-бромфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид был получен по аналогии с примером 29, используя 2-(3-бромфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин на первой стадии. 2-(3-Бромфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-иламин может быть получен по аналогии с примером 1, стадия 1, из 2-бром-1-(3-бромфенил)-этанона.
МС (m/e)=478,2 [M+H+].
Пример 129
N4-(2,2-дифторэтил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 2,2-дифторэтиламин на последней стадии. МС (m/e)=426,1 [M+H+].
Пример 130
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 2,2,2-трифторэтиламин на последней стадии.
МС (m/e)=444,2 [M+H+].
Пример 131
N4-(Изоксазол-5-илметил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-изоксазол-5-ил-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=443,4 [M+H+].
Пример 132
1-Метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан на последней стадии.
МС (m/e)=444,3 [M+H+].
Пример 133
1-Метил-N4-фенил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя анилин на последней стадии.
МС (m/e)=438,2 [M+H+].
Пример 134
1-Метил-N4-(3-метилоксетан-3-ил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 3-метилоксетан-3-иламин на последней стадии.
МС (m/e)=432,3 [М+H+].
Пример 135
N4,1-диметил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя метилпиридин-2-илметиламин на последней стадии.
МС (m/e)=467,3 [М+H+].
Пример 136
N4-((5-бромпиридин-2-ил)метил)-N4,1-диметил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя (5-бромпиридин-2-илметил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=547,1 [M+H+].
Пример 137
1-Метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-4-(3-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 3-пиридин-3-илморфолин на последней стадии.
МС (m/e)=509,4 [М+H+].
Пример 138
N4-трет-бутил-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя трет-бутиламин на последней стадии.
МС(m/e)=418,3[М+H+].
Пример 139
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-(1-(пиридин-3-ил)этил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя метил-(1-пиридин-3-илэтил)-амин на последней стадии.
МС (m/e)=467,3 [M+H+].
Пример 140
N4-((1,3-диметил-4-нитро-1H-пиразол-5-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(2,5-диметил-4-нитро-2Н-пиразол-3-ил)-метиламин на последней стадии.
МС(m/e)=515,3[М+h+].
Пример 141
N5-(оксетан-3-ил)-N4-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя оксетан-3-иламин на последней стадии.
МС (m/e)=405,3 [М+H+].
Пример 142
N4-((6-цианопиридин-3-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 5-аминометилпиридин-2-карбонитрил на последней стадии.
МС (m/e)=490,3 [M+H+].
Пример 143
1-Метил-N4-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-ПИразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(5-метилизоксазол-3-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=457,3 [М+H+].
Пример 144
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=521,3 [М+H+].
Пример 145
N4-(1-цианоциклопропил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 1-аминоциклопропанкарбонитрил на последней стадии.
МС (m/e)=427,2 [M+H+].
Пример 146
N4-(изоксазол-3-илметил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-изоксазол-3-илметиламин на последней стадии.
МС (m/e)=443,3 [М+Н+].
Пример 147
N4-((1Н-тетразол-5-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(1Н-тетразол-5-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=444,4 [M+H+].
Пример 148
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-(пиридин-4-илметил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-пиридин-4-илметиламин на последней стадии.
МС (m/e)=453,3 [M+H+].
Пример 149
N4-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Пример 150
N5-(2-метоксиэтил)-N4-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4,5-дикарбоксамид
Пример 151
N4-((4-цианотиазол-2-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 2-аминометилтиазол-4-карбонитрил на последней стадии.
МС (m/e)=484,3 [M+H+].
Пример 152
N4-((5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=456,4 [M+H+].
Пример 153
N4-(имидазо[2,1-b]тиазол-6-илметил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-имидазо[2,1-b]тиазол-6-илметиламин на последней стадии.
МС (m/e)=498,4 [M+H+].
Пример 154
N4-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(6-хлорпиридин-3-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=487,3 [М+H+].
Пример 155
1-Метил-N4-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(5-метилпиридин-2-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=467,3 [М+H+].
Пример 156
N4-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N5-пропил-1Н-1,2,3-триазол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27, используя пропиламин на последней стадии.
МС (m/e)=391,2 [М+H+].
Пример 157
1-Метил-N4-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=456,3 [M+H+].
Пример 158
N4-((4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=490,3 [M+H+].
Пример 159
N5-циклопропил-N4-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27, используя циклопропиламин на последней стадии.
МС (m/e)=391,2 [M+H+].
Пример 160
N4-((3-этилизоксазол-5-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(3-этилизоксазол-5-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=471,2 [М+H+].
Пример 161
N4-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(2-метоксипиридин-3-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=483,3 [M+H+].
Пример 162
N4-бензил-1-метил-N5-(2-сренилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя бензиламин на последней стадии.
МС (m/e)=452,2 [M+H+].
Пример 163
1-Метил-N4-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(2-метилтиазол-4-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=473,2 [M+H+].
Пример 164
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-((1-пропил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(1-пропил-1Н-пиразол-3-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=484,4 [M+H+].
Пример 165
N4-((2-циклопропил-5-метилоксазол-4-ил)метил)-1-метил-N5-{2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя (2-циклопропил-5-метилоксазол-4-ил)метанамин на последней стадии.
МС (m/e)=497,3 [M+H+].
Пример 166
N4-((5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(5-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=484,4 [M+H+].
Пример 167
N4-((3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=484,4 [М+H+].
Пример 168
1-Метил-N4-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=458,4 [M+H+].
Пример 169
1-Метил-4-(2-метил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-5-карбонил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя 2-метил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол на последней стадии.
МС (m/e)=468,3 [M+H+].
Пример 170
N4-(бензо[d]оксазол-2-илметил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-бензооксазол-2-илметиламин на последней стадии.
МС (m/e)=493,3 [M+H+].
Пример 171
N4-((3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 29, используя С-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-метиламин на последней стадии.
МС (m/e)=486,5 [M+H+].
Пример А
Таблетки с покрытием, содержащие приведенные ниже ингредиенты, могут быть получены общепринятым способом:
Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой, и смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивают с натриевой солью гликолята крахмала и стеаратом магния и прессуют с получением сердцевин 120 или 350 мг соответственно. Сердцевины лакируют водным раствором/суспензией вышеупомянутого пленчного покрытия.
Пример В
Капсулы, содержащие приведенные ниже ингредиенты, могут быть получены общепринятым способом:
Ингредиенты просеивают и смешивают и заполняют в капсулы размера 2.
Пример С
Инъекционные растворы могут иметь приведенную ниже композицию:
Активный ингредиент растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). Доводят pH до 5,0 уксусной кислотой. Объем доводят до 1,0 мл добавлением остального количества воды. Раствор фильтруют, заполняют во флаконы, используя соответствующий допустимый избыток, и стерилизуют.
Пример D
Мягкие желатиновые капсулы, содержащие приведенные ниже ингредиенты, могут быть получены общепринятым способом:
Активный ингредиент растворяют в теплом расплаве остальных ингредиентов, и смесь заполняют в мягкие желатиновые капсулы соответствующего размера. Заполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывают в соответствии с обычными методами.
Пример Е
Пакеты-саше, содержащие приведенные ниже ингредиенты, могут быть получены общепринятым способом:
Активный ингредиент смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и гранулируют со смесью поливинилпирролидона с водой. Гранулят смешивают со стеаратом магния и корригирующими добавками и заполняют в пакеты-саше.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДИНА ИЛИ ИМИДАЗОПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 10А | 2010 |
|
RU2502737C2 |
| КАТАЛИЗИРУЕМОЕ ПАЛЛАДИЕМ СОЧЕТАНИЕ ПИРАЗОЛАМИДОВ | 2014 |
|
RU2663834C2 |
| ХИМИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2007 |
|
RU2469034C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха | 2004 |
|
RU2346944C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ БЕНЗАЗЕПИНА ДИКАРБОКСАМИДА | 2016 |
|
RU2712248C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ | 2007 |
|
RU2364597C1 |
| N-ПИРИДИН-3-ИЛ ИЛИ N-ПИРАЗИН-2-ИЛ КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ АГЕНТОВ, ПОВЫШАЮЩИХ УРОВЕНЬ ХОЛЕСТЕРИНА ЛПВП | 2011 |
|
RU2540069C2 |
| НОВЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ с-MET | 2013 |
|
RU2619130C2 |
| АЗОТОСОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕТЕРОАРИЛОВ | 2011 |
|
RU2559895C2 |
| ГЕТЕРОАРИЛЬНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ПИПЕРАЗИНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ | 2018 |
|
RU2745431C1 |
Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения могут применяться в качестве терапевтически активных веществ, ингибирующих PDE10A. В формуле (I)
R1 представляет собой фенил или тиенил, где фенил и тиенил необязательно замещены 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкокси, низшего галогеноалкокси, -ОС(О)-низшего алкила, -ОСН2С(O)-низшего алкокси и фенила; R2 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N и О, где гетероарил необязательно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из
, атома галогена, нитро, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкокси, низший алкокси-С(О)-, низшего галогеноалкила, низший алкокси - низшего алкила, С3-С6циклоалкила, фенила, 5-членного моноциклического гетероарила, имеющего 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, и амино, замещенного 6-членным гетероарилом, имеющим 2 гетероатома, выбранных из N, где два заместителя R2 вместе с гетероарилом, к которому они присоединены, могут образовать 9-членное бициклическое кольцо; R8 представляет собой атом водорода. Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к соединениям формулы (I'), структурная формула и значения радикалов указаны в формуле изобретения. В изобретении также раскрыты фармацевтические композиции и применение соединений для получения лекарственного средства. Технический результат: получение новых соединений формулы (I), обладающих свойствами ингибитора PDE10A. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 176 пр.
1. Соединение формулы (I)
где R1 представляет собой фенил или тиенил, где фенил и тиенил необязательно замещены 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкокси, низшего галогеноалкокси, -ОС(О)-низшего алкила, -ОСН2С(O)-низшего алкокси и фенила;
R2 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N и О, где гетероарил необязательно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из, атома галогена, нитро, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкокси, низший алкокси-С(О)-, низшего галогеноалкила, низший алкокси - низшего алкила, С3-С6циклоалкила, фенила, 5-членного моноциклического гетероарила, имеющего 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, и амино, замещенного 6-членным гетероарилом, имеющим 2 гетероатома, выбранных из N, где два заместителя R2 вместе с гетероарилом, к которому они присоединены, могут образовать 9-членное бициклическое кольцо;
R3 и R3′ независимо представляют собой атом водорода, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший цианоалкил, низший галогеноалкил, низший алкокси - низший алкил, С3-С6циклоалкил, цианоС3-С6циклоалкил, 4-5-членный гетероциклил, имеющий 1 гетероатом, выбранный из О, или фенил, где низший алкил необязательно замещен низшим галогеноалкокси, С3-С6циклоалкилом, фенилом или 5-6-членным гетероарилом, имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, или 9-членным бициклическим гетероарилом, имеющим 2-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где гетероарил необязательно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, нитро, циано, низшего алкила, низшего галогеноалкила, низшего алкокси и С3-С6циклоалкила, и где гетероциклил необязательно замещен низшим алкилом, либо
R3 и R3′ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, 2,5-дигидро-1Н-пиррол, 2-метил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, где гетероциклил необязательно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 2, гидроксилом, оксо, низшим алкилом или 6-членным гетероарилом, имеющим 1 гетероатом, выбранный из N;
R8 представляет собой атом водорода;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (I′)
где R1 представляет собой фенил или тиенил, где фенил и тиенил необязательно замещены 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, низшего алкокси, и низшего галогеноалкокси;
R2 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N и О, где гетероарил необязательно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из
, атома галогена, нитро, низшего алкила, низшего алкокси, низший алкокси-С(О)-, низшего галогеноалкила, низший алкокси - низшего алкила, С3-С6циклоалкила, фенила, 5-членного моноциклического гетероарила, имеющего 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, и амино, замещенного 6-членным гетероарилом, содержащим 2 гетероатома, выбранных из N, где два заместителя R2 вместе с гетероарилом, к которому они присоединены, могут образовать 9-членное бициклическое кольцо;
R3 и R3′ независимо представляют собой атом водорода, низший алкил, необязательно замещенный С3-С6циклоалкил, низший гидроксиалкил, низший цианоалкил, низший галогеноалкил, низший алкокси - низший алкил, С3-С6циклоалкил или 4-5-членный гетероциклил, имеющий 1 гетероатом, выбранный из О, либо
R3 и R3′ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, необязательно замещенный атомами галогена в количестве от 1 до 2, гидроксилом или оксо;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R1 выбран из группы, состоящей из:
где R4 представляет собой атом водорода, гидроксил, атом галогена, низший алкокси, низший галогеноалкокси, -ОС(O)-низший алкил, -ОСН2С(O)-низший алкокси или фенил;
R5 представляет собой атом галогена.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее формулу (Ia)
где А1 представляет собой -NH-, -N или -СН=;
А2 представляет собой -N=или -NR6′-;
А3 представляет собой -N=, -NR6″ - или -СН=;
R6 представляет собой низший алкил;
R6″ представляет собой низший алкил или низший алкенил;
R1 представляет собой фенил или тиенил, где фенил и тиенил необязательно замещены 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкокси, низшего галогеноалкокси, -ОС(О)-низшего алкила, -ОСН2С(O)-низшего алкокси и фенила;
R3 и R3′ независимо представляют собой атом водорода, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший цианоалкил, низший галогеноалкил, низший алкокси - низший алкил, С3-С6циклоалкил, цианоС3-С6циклоалкил, 4-5-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из О, или фенил, где низший алкил необязательно замещен низшим галогеноалкокси, С3-С6циклоалкилом, фенилом или 5-6-членным гетероарилом, имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, или 9-членным бициклическим гетероарилом, имеющим 2-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где гетероарил необязательно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, нитро, циано, низшего алкила, низшего галогеноалкила, низшего алкокси и С3-С6циклоалкила, и где гетероциклил необязательно замещен низшим алкилом, либо
R3 и R3′ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил, не обязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, 2,5-дигидро-1Н-пиррол, 2-метил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, где гетероциклил необязательно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 2, гидроксилом, оксо, низшим алкилом или 6-членным гетероарилом, имеющим 1 гетероатом, выбранный из N;
R8 представляет собой атом водорода.
5. Соединение по п. 4, выбранное из группы, состоящей из:
5-(Азетидин-1-карбонил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
1Н-[1,2,3]Триазол-4,5-дикарбоновой кислоты 5-(этилметиламид) 4-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-метиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(3-хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}4-метиламида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}4-метиламида,
4-(3,3-Дифторазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксиэтил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(3-Гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(3-гидроксипропил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(3-метоксипропил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид] 4-[(тетрагидрофуран-3-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидрокси-1-метилэтил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксипропил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диэтиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-4-(пирролидин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-этиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-циклопропиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-4-(пиперидин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксиэтил)-метиламид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(изопропилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)-метиламид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(метилпропиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид] 4-пропиламида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-циклопропилметиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-циклобутиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-изопропиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-трифторметоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
2-Этил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-метиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
1Н-[1,2,3]Триазол-4,5-дикарбоновой кислоты 5-метиламид 4-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
3-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
1-Метил-1Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-(этилметиламид) 4-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
1-Метил-1Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-этил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-цианоэтил)-метиламид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(изобутилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидрокси-2-метилпропил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Этил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(5-хлортиофен-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-гидроксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
N5-(2-(3-гидроксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,N4,1-триметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид},
N4-этил-N5-(2-(3-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1-диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-этил-N5-(2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1-диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N5-(2-(3-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,N4,1-триметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-этил-N5-(2-(3-(2-фторэтокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1-диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-(2-фторэтокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(Азетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
3-(7-(4-(Диметилкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)фенилацетата,
N5-(2-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,N4,1-триметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(2-фторэтил)-N4,1-диметил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-({2-[3-(2-фторэтокси)-фенил]-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил}-амид) 4-[(2-метоксиэтил)-метиламид],
N4-этил-N5-(2-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1-диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(3-фторметокси-фенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид} 4-[(2-метоксиэтил)-метил-амид],
Метил-2-(3-(7-(4-(этил(метил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)фенокси)ацетата,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)-метил-амид] 3-{[2-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид},
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-({2-[3-(2-фтор-этокси)-фенил]-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил}-амид),
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[3-(2-фторэтокси)-фенил]-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил}-амид,
N4-(2-фторэтил)-N5-(2-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1-диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
3-(7-(4-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)фенилацетата,
N4-(2-(2-фторэтокси)этил)-N4,1-диметил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(3-фторфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид} 4-[(2-метоксиэтил)-метиламид],
N4-(2-фторэтил)-N5-(2-(3-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1-диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(2-(2-фторэтокси)этил)-N5-(2-(3-(2-фторэтокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1-диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(2-(2-фторэтокси)этил)-N5-(2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1-диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(2-фторэтил)-N5-(2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1-диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-(оксазол-4-илметил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((1Н-пиразол-5-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
4-(2,5-Дигидро-1Н-пиррол-1-карбонил)-1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
1-Метил-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(Азетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-бромфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(цианометил)-N4,1-диметил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Аллил-4-(азетидин-1-карбонил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
1-Метил-N4-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-(оксазол-2-илметил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(2-фторэтил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(цианометил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-((3-метилизоксазол-5-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
4-(Азетидин-1-карбонил)-N-(2-(дифенил-3-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
N4-(2,2-дифторэтил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(изоксазол-5-илметил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
1-Метил-N4-фенил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-(3-метилоксетан-3-ил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4,1-диметил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((5-бромпиридин-2-ил)метил)-N4,1-диметил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-4-(3-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
N4-трет-бутил-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-(1-(пиридин-3-ил)этил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((1,3-диметил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N5-(оксетан-3-ил)-N4-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((6-цианопиридин-3-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(1-цианоциклопропил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((1Н-тетразол-5-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-(пиридин-4-илметил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((4-цианотиазол-2-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(имидазо[2,1-b]тиазол-6-илметил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N5-пропил-1Н-1,2,3-триазол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N5-циклопропил-N4-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((3-этилизоксазол-5-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((2-метоксипиридин-3-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-бензил-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4-((1-пропил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((2-циклопропил-5-метилоксазол-4-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-N4-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-Метил-4-(2-метил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-5-карбонил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
N4-(бензо[d]оксазол-2-илметил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4-((3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-1-метил-N5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 4, где
R1 представляет собой фенил или тиенил, где фенил и тиенил необязательно замещены галогеном или низшим алкокси;
R3 и R3′ независимо представляют собой низший алкил или низший алкокси - низший алкил, либо
R3 и R3′ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, где азетидиновое кольцо необязательно замещено 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и атома галогена.
7. Соединение по п. 6, выбранное из группы, состоящей из:
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-(3,3-Дифторазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-(3-Гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
2-Метил-4-(пирролидин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
2-Метил-4-(пиперидин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)-метиламид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-этил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Этил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(5-хлортиофен-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,
2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R2 представляет собой 
где R7 представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкокси-С(О)- или 5-членный моноциклический гетероарил, имеющий 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О;
R7 представляет собой атом водорода, низший алкил или нитро;
R7′ представляет собой низший алкил, С3-С6циклоалкил или фенил.
9. Соединение по п. 8, выбранное из группы, состоящей из:
4-Хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Хлор-2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Фенил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Бром-2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Бром-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Хлор-2-этил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Хлор-2-пропил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Бутил-4-хлор-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Хлор-2-изопропил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-втор-Бутил-4-хлор-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Хлор-2-изобутил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Изобутил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Циклопентил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Этил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Изопропил-5-нитро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Изоксазол-5-ил-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
1-Этил-5-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этилового эфира,
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
Изоксазол-5-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4,5,6,7-Тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
5-(2-Фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-илкарбамоил)-3Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты метилового эфира,
1-Метил-3-(пиримидин-5-иламино)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R2 представляет собой 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:
где гетероарил замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из бромо, хлоро, метила, метокси, циклопропила, -C(O)NHCH2CF3, 
и пиримидин-5-иламино.
12. Соединение по п. 11, выбранное из группы, состоящей из:
3,6-Диметилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Хлор-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-изоникотинамида,
6-Хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
6-Метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
5-Бром-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
4-Бром-3,6-диметилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
6-Метилпиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
Пиразин-2,3-дикарбоновой кислоты 2-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]-3-[(2,2,2-трифторэтил)-амид],
2-(Азетидин-1-карбонил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-никотинамида,
6-Циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,
2-Метокси-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)никотинамида,
5-Хлор-2-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиримидин-4-карбоксамида,
2-Метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)изоникотинамида,
2-Хлор-6-метил-М-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)изоникотинамида,
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-12 для применения в качестве терапевтически активных веществ, ингибирующих PDE10A.
14. Фармацевтическая композиция для ингибирования PDE10A, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-12 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
15. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-12 для получения лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, которые модулируются ингибиторами PDE10A.
| J | |||
| Kehler et al | |||
| Печь-кухня, могущая работать, как самостоятельно, так и в комбинации с разного рода нагревательными приборами | 1921 |
|
SU10A1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АРИЛ-3-(ГЕТЕРОАРИЛ) ИМИДАЗО [1,2-А] ПИРИМИДИНЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ | 2000 |
|
RU2264403C2 |
| Пресс с бесконечной лентой для выжимки масла из семян и т.п. работ | 1927 |
|
SU9038A1 |
| ЭЛЕКТРОМЕХАНИЧЕСКОЕ РЕЛЕ СЧЕТА ИМПУЛЬСОВ | 0 |
|
SU190108A1 |
| СПОСОБ ПРОИЗВОДСТВА НАПИТКА | 1995 |
|
RU2092086C1 |
