СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕДЬСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФАТА АРАБИНОГАЛАКТАНА Российский патент 2018 года по МПК A61K31/715 A61K33/34 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения медьсодержащих производных сульфата арабиногалактана, представляющих интерес для фармацевтической промышленности и медицины в качестве водорастворимых препаратов пролонгированного действия с низкой токсичностью.

Арабиногалактан - природный полисахарид, является нетоксичным продуктом и рекомендуется к использованию в пищевой, медицинской, ветеринарной и других областях промышленности [Медведева Е.Н., Бабкин B.А., Остроухова Л.А. Арабиногалактан лиственницы - свойства и перспективы использования (обзор) // Химия растительного сырья. 2003. №1. C. 27-37]. Полифункциональность и водорастворимость арабиногалактана позволяет рассматривать его в качестве перспективного реагента для синтеза фармацевтических препаратов. Благодаря своей мембранотропности арабиногалактан способен доставлять лекарственные вещества в клетку, поэтому может быть использован в качестве полимерной основы для синтеза металлопроизводных [US 5478576, опубл. 26.12.1995].

Известен способ получения Pt-производного арабиногалактана путем взаимодействия арабиногалактана с раствором цис-дихлородиамминплатины (II) при нагревании на водяной бане в течение 15 минут, фильтрования и высаживания в спирт [RU 2406508, опубл. 20.12.2010].

Способ позволяет получить металлополимер на основе арабиногалактана, обладающий повышенной растворимостью в воде, сниженной токсичностью для лечения злокачественных опухолей. Способ предназначен для введения в состав препарата только металла платины.

Известны новые кровезаменители рондферрин, спейсферрон, неорондекс и микродез, представляющие собой комплексы полисахарида декстрина с катионами Со²⁺, Cu²⁺, Fe²⁺ и Fe³⁺. Это препараты с гемостимулирующим и противоанемическим действием, отличающиеся от существующих аналогов хорошей био- и гемосовместимостью, более выраженным и длительным эффектом действия [Сибикина О.В., Иозеп А.А., Москвин А.В. Комплексы полисахаридов с катионами металлов: применение и строение (обзор) // Хим. -фарм. журн. 2009. Т. 43, №6. С. 35-39.].

Природные полисахариды, содержащие карбоксильные и сульфогруппы, а также сульфатированные, сульфоалкилированные или карбоксиметилированные полисахариды (амилоза, крахмал, декстран, целлюлоза, инулин, маннан, ксилан, хитин) используются в качестве носителей комплексов (II) и (IV) валентной платины. Такие полимерные комплексы являются потенциальными противоопухолевыми препаратами.

Известен способ получения декстранферрита - железосодержащего препарата на основе полисахарида декстрана, представляющего собой коллоидную стабилизированную систему на основе декстрана и магнетита [Н.А. Брусенцов, В.В. Гогосов, М.В. Лукашевич. Физические и химические критерии ферримагнетиков для биомедицинских целей. Химико-фармацевтический журнал, 1996, 10, с. 48-53]. Способ основан на взаимодействии солей железа со щелочью, последующей обработки образовавшегося феррита соляной кислотой для активации и взаимодействия активированного феррита с декстраном.

Недостатком способа является сложность технологии из-за необходимости предварительной активации феррита. К тому же, полисахарид декстрин малорастворим в воде. Способ предназначен для введения в состав препарата только металла железа.

Известен способ получения коллоидного оксида железа, покрытого арабиногалактаном [US 5336506, опубл. 04.08.1994]. Способ основан на взаимодействии равных объемов растворов хлоридов трех- (58,5 моль) и двухвалентного (31,6 моль) железа и раствора арабиногалактана (60 г) в 120 мл дистиллированной воды при перемешивании, добавлении к полученному раствору 30% раствора гидроксида аммония до рН 10, нагревании смеси при температуре 90°С в течение 15 мин, фильтровании и последующем концентрировании.

Способ сложен, так как необходима очистка арабиногалактана от высокомолекулярных фракций.

Известен способ получения металлопроизводных арабиногалактана, заключающийся во взаимодействии арабиногалактана с растворами солей металлов (кобальта, никеля, хрома, железа, меди и цинка) концентрацией 0,1-10,0% в присутствии гидроксида аммония, кипячении на водяной бане в течение 15 мин, фильтровании и высаживании в спирт. Для синтеза использовалась смесь солей металлов с солями железа. Выход металлосодержащего производного арабиногалактана составил 41-80%, содержание в нем металла - от 0,38 до 3,43% [RU 2194715, опубл. 20.12.2002].

К недостаткам способа следует отнести низкий выход препарата в результате частичной деструкции арабиногалактана, что обусловлено проведением процесса в щелочной среде при рН 10-12. Кроме того, полученные препараты не обладают противоопухолевой активностью, так как в синтезе использовались простые соли.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения медьсодержащих полимеров на основе сульфатированного арабиногалактана из его аммониевой соли методом ионного обмена с использованием ионообменной смолы КУ-2-8 [Кузнецов Б.Н., Васильева Н.Ю., Левданский А.В., Максимов Н.Г., Казаченко А.С., Скворцова Г.П., Дьякович Л., Пинель К. Синтез и изучение медьсодержащих полимеров на основе сульфатов арабиногалактана // Химия растительного сырья. 2016. №4. С. 49-55]. Способ заключается в том, что ионообменную смолу КУ-2-8, вырабатываемую в промышленности в Na⁺-форме, предварительно переводят в Cu²⁺-форму. Для этого через слой ионообменной смолы КУ-2-8 в Na⁺-форме, помещенной в виде гомогенной смеси с дистиллированной водой в вертикальную стеклянную колонку диаметром 20-25 мм, длиной 300-350 мм, снабженную внизу краном, пропускают водный раствор сульфата меди (II). Затем через слой подготовленного катионита пропускают раствор ~2,0-2,5 г, очищенной путем диализа аммониевой соли сульфата арабиногалактана (САГ) в 25 мл дистиллированной воды. После прохождения через колонку 25 мл раствора соли САГ, смолу в колонке промывают дистиллированной водой (3 раза по 25 мл). Собирают промывные жидкости и упаривают раствор на ротационном испарителе до 10-15 мл при температуре перегонки не более 50°С. Из полученного в результате отгонки остатка, Cu-САГ выделяют путем высаживания в 100 мл этанола. Образовавшийся осадок - Cu-САГ отфильтровывают, промывают на фильтре 15-25 мл этанола, высушивают под вакуумом. Cu-САГ хранят для дальнейшего использования в вакуум-эксикаторе при температуре не выше 5°С.

К недостаткам данного способа следует отнести сложность и продолжительность технологического исполнения, связанного с приготовлением и обработкой ионообменной смолы. Предложенный метод ионного обмена существенно затрудняет наработку значительного количества продукта. В цитируемой работе не указан выход медьсодержащих производных сульфатированного арабиногалактана.

Задача изобретения - упрощение процесса и увеличение выхода медьсодержащих производных сульфата арабиногалактана.

Технический результат изобретения - упрощен процесс получения медьсодержащих производных сульфата арабиногалактана, повышен выход целевого продукта и его экономическая эффективность за счет исключения использования ионообменной смолы.

Технический результат достигается тем, что способ получения медьсодержащих производных сульфата арабиногалактана, согласно изобретению, заключается в том, что водный раствор сульфата арабиногалактана обрабатывают хлоридом меди (II) растворенным в 95-96% этаноле.

В отличие от прототипа в предлагаемом изобретении в качестве сырья используют водный раствор сульфата арабиногалактана (в прототипе - аммонийная соль сульфата арабиногалактана, которую еще предварительно очищают диализом). В отличие от прототипа в предлагаемом изобретении в качестве соли меди используют хлорид меди (II), который хорошо растворяется в спирте (в прототипе используют сульфат меди, нерастворимый в спирте). Способ заключается в добавлении спиртового раствора хлорида меди (II) к водному раствору сульфата арабиногалактана с последующим выделением целевого продукта. В процессе прибавления спиртового раствора хлорида меди (II) к водному раствору сульфата арабиногалактана одновременно происходит образование медьсодержащих производных арабиногалактана и их высаживание из реакционного раствора в виде светло-голубых кристаллов.

Благодаря данным отличительным признакам удалось значительно упростить способ и повысить выход целевого продукта.

Способ получения медьсодержащих производных сульфата арабиногалактана подтверждается конкретным примером.

Пример. В 25 мл водного раствора, содержащего 2 г сульфата арабиногалактана, постепенно по каплям вносят 2 г хлорида меди (II) (CuCl₂) растворенных в 80 мл 95-96% этанола. После добавления раствора хлорида меди в этаноле выпадает смолообразный осадок сине-зеленого цвета, который промывают при перемешивании 3-4 раза по 25-30 мл 95-96%-ным этанолом, отфильтровывают и промывают на фильтре ацетоном. В результате он превращается в кристаллический осадок голубого цвета. Выход медной соли сульфата арабиногалактана составил 2,2 г. Состав медьсодержащих производных сульфата арабиногалактана подтвержден элементным анализом.

Наличие меди в полученных медьсодержащих производных сульфата арабиногалактана подтверждено методом рентгеноспектрального анализа. А количественное содержание меди определенное методом комплексонометрического титрования ЭДТА с индикатором мурексид составляет от 8,0-8,4%.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать медьсодержащее производное сульфата арабиногалактана простым, эффективным способом и с высоким выходом.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения медьсодержащих производных сульфата арабиногалактана. Способ получения медьсодержащих производных сульфата арабиногалактана, заключающийся в том, что к водному раствору, содержащему сульфат арабиногалактана, постепенно по каплям вносят хлорид меди (II), растворенный в этаноле, образовавшийся смолообразный осадок промывают этанолом, отфильтровывают, промывают на фильтре ацетоном с получением кристаллического осадка. Вышеописанный способ позволяет упростить процесс получения медьсодержащих производных сульфата арабиногалактана за счет сокращения его продолжительности, повышения его экономической эффективности за счет исключения использования ионообменной смолы. 1 пр.

Способ получения медьсодержащих производных сульфата арабиногалактана, характеризующийся тем, что к 25 мл водного раствора, содержащего 2 г сульфата арабиногалактана, постепенно по каплям вносят 2 г хлорида меди (II) (CuCl₂), растворенного в 80 мл 95-96% этанола, образовавшийся смолообразный осадок промывают 95-96%-ным этанолом, отфильтровывают, промывают на фильтре ацетоном с получением кристаллического осадка.