МЕТАЛЛОПРОИЗВОДНЫЕ АРАБИНОГАЛАКТАНА, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТАЛЛОПРОИЗВОДНЫХ АРАБИНОГАЛАКТАНА Российский патент 2002 года по МПК C08B37/00 A61K47/48 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения металлополимеров на основе арабиногалактана лиственницы сибирской.

Арабиногалактан - природный полисахарид является нетоксичным продуктом и рекомендуется к использованию в пищевой промышленности (А.Б. Мулин. Разработка технологии мучных кондитерских изделий с использованием арабиногалактана. Автореферат дисс. на соиск. уч. степени канд.техн.наук, Москва, 1998). Полифункциональность и водорастворимость арабиногалактана позволяют рассматривать его в качестве перспективного реагента для синтеза различных соединений, в том числе фармацевтических препаратов.

Общеизвестно, что в живых организмах в норме и для лечения большую роль играют металлы. Ряд металлов, таких как железо, кобальт, медь, натрий, калий и многие другие, включен в процессы метаболизма клетки, т.е. являются жизненно важными. Дефицит биологически важных металлов может приводить к тяжелым заболеваниям, например железодефицитная анемия связана с недостатком железа, а некоторые другие типы анемий осложнены и недостатком меди и т. д. Большинство существующих лечебных препаратов не всегда оказывает необходимый терапевтический эффект, так как отличается плохой усваиваемостью. Благодаря своей мембранотропности арабиногалактан способен доставлять лекарственные вещества в клетку (Arabinogalactan derivatives and uses thereof. С. Jung, P. Enriques, S. Palmacci, L. Josephson, J.M. Lewis. US Patent 5478576), поэтому может быть использован в качестве полимерной основы для синтеза металлопроизводных.

Известен способ получения металлопроизводных с использованием в качестве носителя биогеля или сефадекса (И.С. Хромов, С.В. Леонов. Магнитные носители для биологически активных молеку. Биотехнология, 1989, т.5, 5, с.645-646), в котором навеску биогеля или сефадекса помещают в раствор солей металлов на ночь, образовавшийся гель отфильтровывают, подсушивают и обрабатывают 5% раствором аммиака, кипятят в течение 30 мин, далее промывают водой и этиловым спиртом.

Этот способ имеет ряд недостатков:
- использование практически нерастворимых в воде носителей, таких как биогель и сефадекс, ограничивает область применения полученных препаратов;
- длительность процесса.

Известен также способ получения декстранферрита - железосодержащего препарата на основе декстрана, представляющего собой коллоидную стабилизированную систему на основе декстрана и магнетита (Н.А. Брусенцов, В.В. Гогосов, М. В. Лукашевич. Физические и химические критерии ферримагнетиков для биомедицинских целей. Химико-фармацевтический журнал, 1996, 10, с.48-53), путем взаимодействия солей железа со щелочью, последующей обработкой образовавшегося феррита соляной кислотой для активации и взаимодействия активированного феррита с декстраном.

Недостатками этого способа являются:
- предварительная активация феррита;
- малая растворимость декстрана в воде;
- введение в состав препарата только одного металла - железа.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения коллоидного оксида железа, покрытого арабиногалактаном (Targeting of therapeutic agents using polysaccharides. L. Josephson, E.V. Groman, C. Jung, J.M. Lewis, US Patent 5336506), путем взаимодействия равных объемов раствора хлоридов трех- (58,5 моль) и двухвалентного (31,6 моль) железа и раствора арабиногалактана (60 г) в 120 мл дистиллированной воды при перемешивании, добавлением к полученному раствору 30% раствора гидроксида аммония до рН 10, нагреванием смеси при температуре 90^oС в течение 15 мин, фильтрованием и последующим концентрированном.

Недостатками этого способа являются:
- необходимость стадии очистки арабиногалактана от высокомолекулярных фракций;
- введение в состав препарата только одного металла - железа.

Целью изобретения является синтез металлопроизводных природного полисахарида арабиногалактана с рядом жизненно важных металлов.

Техническим результатом данного изобретения является то, что для получения водорастворимых металлосодержащих препаратов в качестве вектора-носителя использовали природный полисахарид арабиногалактан, полифункциональность, водорастворимость и мембранотропность которого являются явными преимуществами по сравнению с другими реагентами, использующимися для синтеза биологически активных металлосодержащих соединений. Данный результат достигается тем, что в качестве биологически активных металлов были выбраны железо, кобальт, никель, медь и цинк, присутствующие в тканях живых организмов и необходимые для их жизнедеятельности. Для синтеза использовали арабиногалактан, который был получен в лабораторных условиях из водного экстракта древесины лиственницы и очищен переосаждением в спирт, и соли металлов FeSO₄, FеСl₃, Ni (NO₃)₂, CoSO₄, ZnCl₂, CuSO₄. В синтезе использовали как индивидуальные соли, так и смеси солей.

Поставленная цель достигается тем, что водные растворы индивидуальных солей металлов концентрацией от 0,1 до 10,0% и их композиций добавляли к водному 50% раствору арабиногалактана при интенсивном перемешивании и оставляли при комнатной температуре в течение 30-90 мин. После этого приливали 30% гидроксид аммония или натрия до рН 10-11. Полученную смесь кипятили на водяной бане в течение 15-30 мин и фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Из фильтрата препарат выделяли высаживанием в спирт.

Содержание металлов в полученных препаратах определяли спектрофотометрически с использованием специфических реагентов. Эти результаты хорошо совпадают с результатами атомно-адсорбционного анализа. Количественный анализ полученных заявляемым способом препаратов показал, что в зависимости от условий реакции производные арабиногалактана содержат 0,1-5,0% металлов. Наличие металла в макромолекуле и проведенная химическая обработка незначительно влияет на функциональный состав полимерной матрицы. Полученные препараты водорастворимы и проявляют мембранотропные свойства, как и природный арабиногалактан.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1.

1,2 мл водного раствора соли железа FеСl₃ концентрацией 0,34 ммоль добавляли к 1,2 мл водному (50%) раствору арабиногалактана при интенсивном перемешивании и оставляли при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого проводили обработку полученной смеси 30% гидроксидом аммония или натрия до рН 10-12, количество которого контролировали по рН реакционной среды с помощью универсального индикатора. Полученную смесь кипятили на водяной бане в течение 15 мин и фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили высаживанием в спирт. Выход полученного железосодержащего производного составил 79,45%, содержание в нем железа 3,13%.

Пример 2.

1,2 мл водного раствора соли железа FeSO₄ с концентрацией 0,44 ммоль добавляли к 1,2 мл водному концентрированному (50%) раствору арабиногалактана при интенсивном перемешивании и оставляли при комнатной температуре в течение 30 мин. Обработку полученной смеси 30% гидроксидом аммония или натрия, выделение и очистку препарата проводили также, как описано в примере 1. Выход полученного производного составил 41,58%, содержание в нем железа 0,38%.

Пример 3.

1,2 мл водного раствора смеси солей железа FeCl₃ и FeSO₄ в соотношении 2:1 с концентрацией 0,34 ммоль добавляли к 1,2 мл водному концентрированному (50%) раствору арабиногалактана при интенсивном перемешивании и оставляли при комнатной температуре в течение 30 мин. Обработку полученной смеси 30% гидроксидом аммония или натрия, выделение и очистку препарата проводили также, как описано в примере 1. Выход полученного производного составил 81,82%, содержание в нем железа 3,43%.

Пример 4.

1,2 мл водного раствора смеси солей железа и никеля FeCl₃ и Ni(NО₃)₂ в соотношении 2: 1 с концентрацией 0,57 ммоль добавляли к 1,2 мл водному концентрированному (50%) раствору арабиногалактана при интенсивном перемешивании и оставляли при комнатной температуре в течение фиксированного для всех образцов времени (30 мин). Обработку полученной смеси 30% гидроксидом аммония или натрия, выделение и очистку препарата проводили также, как описано в примере 1. Выход полученного производного составил 69,00%, содержание в нем железа 2,83 %, никеля 1,04%.

Пример 5.

1,2 мл водного раствора смеси солей железа и кобальта FeCl₃ и CoSO₄ в соотношении 2: 1 с концентрацией 0,57 ммоль добавляли к 1,2 мл водному концентрированному (50%) раствору арабиногалактана. Обработку полученной смеси 30% гидроксидом аммония или натрия, выделение и очистку препарата проводили также, как описано в примере 1. Выход полученного производного составил 65,25%, содержание в нем железа 2,20%, кобальта 1,50%
Полученные результаты приведены в таблице.

Предлагаемый способ сохраняет достоинства прототипа и характеризуется следующими преимуществами:
полимерный носитель - арабиногалактан из лиственницы сибирской имеет молекулярную массу 9000-10000 и не требует предварительной очистки от высокомолекулярных фракций;
разработанный метод синтеза позволяет ввести в структуру арабиногалактана широкий спектр биологически активных металлов: железо, кобальт, никель, медь и цинк;
металлосодержащие препараты арабиногалактана сохраняют структурную организацию, водорастворимость и мембранотропность природного полисахарида;
содержание металлов не превышает 5%, что позволит дозировать лекарственные препараты с учетом невысокой концентрационной потребности организмов в микроэлементах;
возможность создания комплексных препаратов, содержащих два металла, необходимых при заболеваниях крови и других нарушениях ионного обмена.

Описывается способ получения металлопроизводных арабиногалактана путем его взаимодействия с растворами солей металлов концентрацией 0,1-10,0% в присутствии гидроксида аммония, кипячения на водяной бане в течение 15 мин, фильтрования и высаживания в спирт, причем в качестве биологически активных металлов используют соли кобальта, никеля, хрома, железа, меди и цинка. Описаны металлопроизводные арабиногалактана формулы AG-Me, где AG - арабиногалактан, Ме - железо, медь, кобальт, никель, цинк или комбинация железа и указанного другого металла, с содержанием металлов 0,1-5,0%, полученные вышеуказанным способом. Указанные соединения водорастворимы и проявляют мембранотропные свойства. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения металлопроизводных арабиногалактана путем его взаимодействия с растворами солей металлов концентрацией 0,1-10,0% в присутствии гидроксида аммония, кипячения на водяной бане в течение 15 мин, фильтрования и высаживания в спирт, отличающийся тем, что в качестве биологически активных металлов используют соли кобальта, никеля, хрома, железа, меди и цинка. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для синтеза используют смеси солей металлов с солями железа. 3. Металлопроизводные арабиногалактана формулы AG-Me, где AG - арабиногалактан, Ме - железо, медь, кобальт, никель, цинк или комбинация железа и указанного другого металла, с содержанием металлов 0,1-5,0%, полученные способом по пп. 1 и 2.