СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЧАСТИЦ МИКРОКАПСУЛИРОВАННОГО ФЕНИБУТА В АЛЬГИНАТЕ НАТРИЯ Российский патент 2018 года по МПК A61K9/00 A61K9/50 A61K31/197 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственных форм в виде микрокапсул, содержащих фенибут, и может быть использовано при создании оболочек для микрокапсул, обладающих заданными свойствами.

Для лекарственных форм перорального применения важнейшими свойствами являются способность защитить заключенное в них лекарственное вещество от деструктивного воздействия среды желудка, доставить лекарственное вещество в нижние отделы желудочно-кишечного тракта, где оно наиболее эффективно всасывается клетками слизистой, и обеспечить пролонгированное, стабильное высвобождение лекарственного вещества. Важность этих свойств будет также справедлива и в отношении микрокапсул, «загруженных» лекарственной субстанцией.

Одними из наиболее перспективных основ для подобного рода лекарственных форм являются природные полисахариды. В частности, соли альгиновой кислоты.

Ранее были известны способы получения микрокапсул с оболочкой натрия альгинат.

Известно изобретение (РФ 2476235, МПК А61K 38/36, А61K 31/734, А61K 9/14, опубл. 1998.04.14) «Композиции на основе биосовместимых микрочастиц альгиновой кислоты, предназначенные для регулируемого высвобождения активных ингредиентов при внутривенном введении». Изобретение также описывает способ получения микрочастиц альгиновой кислоты или ее солей, предназначенных для регулируемого высвобождения активного ингредиента, согласно которому микрокапсулы получают распылительным высушиванием. Недостатками предложенного способа являются длительность процесса и применение специального оборудования, комплекс определенных условий (температура от 140 до 180°С при скорости подачи воздуха от 35 до 40 м³/ч, скорости подачи в распылительную головку от 3,5 до 5 мл/мин и давлении от 4 до 6 фунтов/кв.дюйм).

Известно изобретение по патенту РФ 2598736, МПК А61K 9/50, А61K 35/48, А61Р 3/10, опубл. 27.09.2016) «Способ микроинкапсулирования клеток сертоли, получаемые микрокапсулы и их применение для предотвращения и лечения сахарного диабета 1 типа». Изобретение относится к способу получения микрокапсул на основе гидрогеля, содержащих клетки Сертоли, в качестве оболочки которых используется натрия альгинат в концентрации от 1 до 5% масс/об. Недостатком данного способа является использование достаточно высокой концентрации клеток Сертоли (более 90%) в солевом растворе альгината натрия, что затрудняет процесс микрокапсулирования и приводит к образованию микрокапсул неправильной формы и их слипанию.

Известна международная заявка (WO 03018186, МПК A23L 1/00, A23L 1/0532, A23L 1/30, А61K 9/20, А61K 9/50, А61K 47/04, опубл. 2003.03.06) ʺStable coated microcapsulesʺ, относящаяся к способу получения микрокапсул с Са-альгинатным покрытием, содержащих липофильные компоненты. Способ является достаточно близким аналогом настоящего изобретения, однако речь не идет о контролированном высвобождении инкапсулированного липофильного вещества в условиях ЖКТ.

Известно изобретение (US 5738876, МПК C12N 11/04, C12N 11/00, А61K 9/16, А61K 9/50, C12N 5/06, C12N 5/00, А61K 35/12, А61K 009/14, опубл. 1998.04.14) ʺMethod of solution overcoating with gelling polymerʺ. Данный патент в части способа получения оболочки (последовательное выдерживание ядер капсул в растворе сшивающего агента, растворе гелеобразующего полисахарида), является наиболее близким аналогом. В качестве сшивающего катиона металла авторы используют не только кальций, но и барий, стронций, железо. Главное отличие заключается в предназначении разработанной системы. Авторы предлагают использовать ее для иммобилизации клеток поджелудочной железы. Следовательно, такого рода капсулы изначально не предназначены для введения в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), о чем также свидетельствует использование токсичного стронция.

Таким образом, проведенный анализ патентных документов выявил наличие лишь косвенных аналогов предлагаемого способа получения микрокапсул с фенибутом. Контроль скорости высвобождения необходим в случае использования микрокапсулированных лекарственных препаратов пролонгированного действия или обладающих возможностью адресной доставки действующего вещества на различные участки желудочно-кишечного тракта.

В основу настоящего изобретения положена задача создания технологического процесса, реализация которого позволяет получить оболочку для микрокапсул на основе альгината кальция с различной вязкостью, оказывающей влияние на относительный процент выхода фенибута из ядра капсул в средах, имитирующих условия желудочно-кишечного тракта человека.

Фенибут представляет собой эффективный ноотропный лекарственный препарат, улучшающий передачу нервных импульсов в центральной нервной системе через ГАМК-рецепторы. В настоящее время фенибут выпускается в виде лекарственной формы таблетки. Эта лекарственная форма эффективна при применении, однако она не обеспечивает требуемой пролонгированности и желаемой комфортности. Химическая структура фенибута может быть причиной нестабильности их таблетированной лекарственной формы. Период полувыведения лекарственных препаратов не велик, поэтому требует частого применения. Таким образом, разработка пролонгированных лекарственных форм целесообразна.

Преимуществом настоящего изобретения является то, что высвобождение активного ингредиента из микрокапсул можно регулировать. Степень высвобождения растворимого в воде активного ингредиента из обычной микрокапсулы с жировой матрицей, полученной в системе «жидкость-жидкость», обычно определяется не плавлением жировой матрицы, а диффузией воды в микрокапсулу и последующим перемещением активного ингредиента за пределы капсулы. Скорость выделения активного ингредиента из обычных микрокапсул с жировой матрицей, охлажденных распылением, обычно очень высока: в течение 30 мин выделяется порядка примерно 70%. Новые микрокапсулы, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают намного меньшей скоростью и/или пролонгированным выделением активных ингредиентов, поскольку большая часть активных ингредиентов выделяется, когда затвердевшая гидрофобная оболочка-матрица ʺрасплавляетсяʺ.

Технический результат заключается в разработке способа получения частиц микрокапсулированного фенибута с возможностью регулировки скорости высвобождения фенибута из капсул.

Технический результат достигается тем, что способ получения частиц микрокапсулированного фенибута в альгинате натрия включает получение гомогенной суспензии фенибута в водном растворе альгината натрия; экструзию суспензии внутри иглообразного элемента посредством выпуска потока текучей среды с получением непрерывного потока микрокапель, имеющих одинаковые размеры; введение микрокапель потока в водный раствор, содержащий хлорид кальция, приводящее к гелеобразованию и получению микрокапсул.

На фиг. 1 изображены электронные фотографии микрокапсул фенибута (увеличение 95, 250, 1500); на фиг. 2 представлен график зависимости степени высвобождения фенибута в среду 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной от времени эксперимента; на фиг. 3 приведены ИК-спектры пропускания субстанции фенибута, микрокапсул-плацебо и микрокапсул с фенибутом, подтверждающие наличие субстанции фенибута в полученных микрокапсулах.

Ниже приведен пример конкретного выполнения способа получения микрокапсулированной формы фенибута.

Пример.

Получение микрокапсул фенибута в альгинате натрия

Для получения оболочек на основе солей альгиновой кислоты для микрокапсул фенибута к 50 г 1-2% раствора натрия альгината в воде добавляют 1,0 г лекарственной субстанции. Полученную суспензию по каплям (с помощью шприца) подают в 500 мл 2% раствор кальция хлорида. При этом следует избегать контакта капель друг с другом в растворе во избежание слипания формирующихся микрокапсул. Время нахождения формирующихся микрокапсул в растворе кальция хлорида составляет 10 минут. За это время происходит взаимодействие ионного характера, в результате чего образуются сферические структуры с ядром из вязкого раствора альгината натрия и наружного слоя альгинатного гидрогеля. При этом в результате диффузии катионов кальция и реакции ионотропного гелеобразования происходит образование кальций-альгинатного гидрогеля в ядре микрокапсулы с одновременным насыщением материала микрокапсул избыточным количеством катионов Са²⁺.

Получено 1,4 г порошка микрокапсул. Выход составил 90%.

Результатом предлагаемого метода являются получение микрокапсул в оболочке альгината натрия. Разработанные микрокапсулы обладают пролонгированным действием. К 180 минутам эксперимента в среду 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной высвобождается 95% действующего вещества.

Данный способ получения оболочки микрокапсул пригоден для реализации в лабораторных и полупромышленных условиях.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения микрокапсул фенибута в альгинате натрия, включающему получение гомогенной суспензии фенибута в 1-2% водном растворе альгината натрия, затем добавление полученной суспензии по каплям в 2% раствор хлорида кальция, что приводит к гелеобразованию и получению указанных микрокапсул. Изобретение обеспечивает регулировку скорости высвобождения фенибута из микрокапсул. 1 пр., 3 ил.

Способ получения микрокапсул фенибута в альгинате натрия, включающий получение гомогенной суспензии фенибута в 1-2% водном растворе альгината натрия; добавление полученной суспензии по каплям в 2% раствор хлорида кальция, что приводит к гелеобразованию и получению указанных микрокапсул.