Способ получения альгинат-хитозановых микрокапсул с винпоцетином Российский патент 2020 года по МПК A61K9/50 A61K31/4545 A61K47/36 

Изобретение относится к производству лекарственных форм в виде микрокапсул, содержащих винпоцетин, в частности к технологии создания оболочек различного состава для таких микрокапсул, обладающих заданными свойствами.

Для лекарственных форм перорального применения важнейшими свойствами являются способность защитить заключенное в них лекарственное вещество от деструктивного воздействия среды желудка, доставить лекарственное вещество в нижние отделы желудочно-кишечного тракта, где оно наиболее эффективно всасывается клетками слизистой, и обеспечить пролонгированное, стабильное высвобождение лекарственного вещества. Важность этих свойств будет также справедлива и в отношении микрокапсул, «загруженных» лекарственной субстанцией.

Одними из наиболее перспективных основ для подобного рода лекарственных форм являются природные полисахариды. В частности, соли альгиновой кислоты и хитозан.

Известно изобретение по патенту РФ 2476235, МПК A61K 38/36, A61K 31/734, A61K 9/14, опубл. 1998.04.14 «Композиции на основе биосовместимых микрочастиц альгиновой кислоты, предназначенные для регулируемого высвобождения активных ингредиентов при внутривенном введении». Изобретение также описывает способ получения микрочастиц альгиновой кислоты или ее солей, предназначенных для регулируемого высвобождения активного ингредиента, согласно которому микрокапсулы получают распылительным высушиванием. Недостатками предложенного способа являются длительность процесса и применение специального оборудования, комплекс определенных условий (температура от 140 до 180°С при скорости подачи воздуха от 35 до 40 м³/ч, скорости подачи в распылительную головку от 3,5 до 5 мл/мин и давлении от 4 до 6 фунтов/кв.дюйм).

Известно изобретение по патенту РФ 2598736, МПК A61K 9/50, A61K 35/48, А61Р 3/10, опубл. 27.09.2016 «Способ микроинкапсулирования клеток сертоли, получаемые микрокапсулы и их применение для предотвращения и лечения сахарного диабета 1 типа». Изобретение относится к способу получения микрокапсул на основе гидрогеля, содержащих клетки Сертоли, в качестве оболочки которых используется натрия альгинат в концентрации от 1 до 5% масс./об. Недостатком данного способа является использование достаточно высокой концентрации клеток Сертоли (более 90%) в солевом растворе альгината натрия, что затрудняет процесс микрокапсулирования и приводит к образованию микрокапсул неправильной формы и их слипанию.

Известно изобретение по патенту РФ 2231531, C08G 77/24, A61K 9/58, A61K 9/52, опубл. 27.06.2004 «Новая мембрана или матрица для регулирования проницаемости лекарственных средств». Техническим результатом является создание эластомера, через который лекарственное вещество проникает с желаемой скоростью. Основой упомянутого эластомера является силоксан, и в его состав не входят хитозан и альгинаты.

Известна международная заявка (WO 03018186, МПК A23L 1/00, A23L 1/0532, A23L 1/30, A61K 9/20, A61K 9/50, A61K 47/04, опубл. 2003.03.06) "Stable coated microcapsules", относящаяся к способу получения микрокапсул с Са-альгинатным покрытием, содержащих липофильные компоненты. Способ является достаточно близким аналогом настоящего изобретения, однако речь не идет о контролированном высвобождении инкапсулированного липофильного вещества в условиях ЖКТ.

Известно изобретение (US 5738876, МПК C12N 11/04, C12N 11/00, A61K 9/16, A61K 9/50, C12N 5/06, C12N 5/00, A61K 35/12, A61K 009/14, опубл. 1998.04.14) "Method of solution overcoating with gelling polymer". Данный патент в части способа получения оболочки (последовательное выдерживание ядер капсул в растворе сшивающего агента, растворе гелеобразующего полисахарида), является близким аналогом. В качестве сшивающего катиона металла авторы используют не только кальций, но и барий, стронций, железо. Главное отличие заключается в предназначении разработанной системы. Авторы предлагают использовать ее для иммобилизации клеток поджелудочной железы. Следовательно, такого рода капсулы изначально не предназначены для введения в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), о чем также свидетельствует использование токсичного стронция.

Известно изобретение по патенту РФ 2411077, МПК A61K 9/50, A61K 35/48, А61Р 3/10, опубл. 27.09.2016) «Способ получения оболочек на основе хитозана и солей альгиновой кислоты для микрокапсул, содержащих фосфолипидные мицеллы». Данный патент в части способа получения оболочки (последовательное выдерживание ядер капсул в растворе сшивающего агента, растворе гелеобразующего полисахарида), является наиболее близким аналогом. Недостатком данного способа является выдерживание готовых микрокапсул в растворе альгината натрия и повторно в растворе хлорида щелочноземельного металла, что удлиняет процесс микрокапсулирования и может приводить к образованию микрокапсул неправильной формы и их слипанию. В качестве сшивающего катиона металла авторы используют не только кальций, но и барий, система не предназначена для контролированного высвобождения инкапсулированных веществ в условиях ЖКТ.

Таким образом, проведенный анализ патентных документов выявил наличие лишь косвенных аналогов предлагаемого способа получения микрокапсул с винпоцетином. Контроль скорости высвобождения необходим в случае использования микрокапсулированных лекарственных препаратов пролонгированного действия или обладающих возможностью адресной доставки действующего вещества на различные участки желудочно-кишечного тракта.

В основу настоящего изобретения положена задача создания способа получения микрокапсул на основе раствора альгината кальция и хитозана, состав оболочки которых оказывает влияние на относительный процент выхода винпоцетина из ядра капсул в средах, имитирующих условия желудочно-кишечного тракта человека.

Винпоцетин является производным алкалоида винкамина. Винкамин обнаружен в надземной части растения Vinca minor (малого барвинка), а также может быть получен из других растительных источников, таких как Voaconga и Crioceras Longiflorus. Растение Vinca minor представляет собой растение с ползучими корнями, которое имеет длинную историю применения в качестве традиционного тонизирующего средства для снятия усталости, особенно типа, связанного с пожилым возрастом, а также в качестве вяжущего средства при чрезмерных менструациях, кровоточащих деснах и стоматитах.

Винпоцетин является активным ингредиентом кавинтона и интелектола. Считается, что винпоцетин проявляет активность в отношении нейронного метаболизма посредством благоприятствования аэробному гликолизу и стимулирования перераспределения кровотока к ишемическим областям. Сообщается также, что винпоцетин действует, усиливая мозговое кровообращение и использование кислорода.

Винпоцетин обычно используют в качестве вспомогательного средства для улучшения памяти, в качестве вспомогательного средства при деятельности, требующей высокого сосредоточения внимания и концентрации, такой как написание технической документации или работа за компьютером, и для борьбы с симптомами старческого слабоумия. Сообщалось также, что винпоцетин показывает обещающие результаты при лечении шума в ушах или звона в ушах, а также других причин ослабленного слуха. Винпоцетин также показан для лечения припадков, симптомов менопаузы и дегенерации желтого пятна. В литературе предполагается, что винпоцетин может также действовать, улучшая состояния, связанные с недостаточным кровотоком в сосудах мозга, включая головокружение и болезнь Меньера, нарушение сна, перемены настроения и депрессию. Химическая структура винпоцетина может быть причиной нестабильности их таблетированной лекарственной формы. Период полувыведения лекарственных препаратов не велик, поэтому требует частого применения. Таким образом, разработка пролонгированных лекарственных форм целесообразна.

Преимуществом настоящего изобретения является то, что высвобождение активного ингредиента из микрокапсул можно регулировать. Степень высвобождения растворимого в воде активного ингредиента из обычной микрокапсулы с жировой матрицей, полученной в системе «жидкость-жидкость», обычно определяется не плавлением жировой матрицы, а диффузией воды в микрокапсулу и последующим перемещением активного ингредиента за пределы капсулы. Скорость выделения активного ингредиента из обычных микрокапсул с жировой матрицей, охлажденных распылением, обычно очень высока: в течение 30 мин выделяется порядка примерно 70%. Новые микрокапсулы, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают пролонгированным выделением активных ингредиентов.

Технический результат заключается в разработке способа получения микрокапсул с пролонгированным выделением активного вещества - винпоцетина; с возможностью регулировки скорости высвобождения винпоцетина из капсул.

Технический результат достигается тем, что в способе получения микрокапсул винпоцетина с оболочкой на основе хитозана и солей альгиновой кислоты, включающем получение гомогенной суспензии винпоцетина в 1-3% водном растворе альгината натрия, экструзию суспензии, содержащей винпоцетин в концентрации 0,2 мг/мл, с помощью шприца с иглой диаметром 100 мкм посредством выпуска потока текучей среды с получением непрерывного потока микрокапель, имеющих одинаковые размеры в 0,5% (вес/объем) раствор хитозана в 1,0% уксусной кислоте, при объемном соотношении гомогенной суспензии винпоцетина в 1-3% водном растворе альгината натрия и 0,5% (вес/объем) раствора хитозана в 1,0% уксусной кислоте 1:10 соответственно; выдержку полученных ядер микрокапсул, в растворе хитозана в 1,0% уксусной кислоте в течение 30 минут; внесение в раствор хитозана, содержащий микрокапсулы, навески порошка хлорида кальция в количестве, необходимом для получения 2,0% раствора при полном растворении реагента при интенсивном перемешивании, последующее выдерживание микрокапсул в полученном растворе еще в течение 30 минут, извлечение микрокапсул из раствора, трижды промывка трижды дистиллированной водой и сушка в сушильном шкафу при температуре 35°С до сохранения постоянной массы.

Оптимальным значением концентрации раствора хитозана (низкой и средней вязкости) было признано значение 0,5% (вес/объем). Концентрация раствора хитозана меньше 0,5% приводит к увеличению времени выдержки формирующихся микрокапсул в его растворе, что приводит к дополнительным потерям действующего вещества вследствие его выхода из ядра микрокапсул во внешнюю жидкую фазу. Увеличение концентрации хитозана приводит к возрастанию вязкости раствора, из-за чего капли подаваемого в раствор альгината, содержащего винпоцетин, остаются на поверхности раствора и не принимают необходимой сферической формы.

На фиг. 1 изображены электронные фотографии микрокапсул винпоцетина (увеличение 70, 400); на фиг. 2 представлен график зависимости эффективности микрокапсулирования от концентрации альгината натрия; на фиг. 3 приведена степень высвобождения винпоцетина из микрокапсул от времени при использовании различной концентрации альгината натрия.

Ниже приведен пример конкретного выполнения способа получения микрокапсулированной формы винпоцетина.

Пример 1.

Получение микрокапсул винпоцетина

Для получения оболочек на основе хитозана и солей альгиновой кислоты для микрокапсул, содержащих винпоцетин, 50 мл 1; 1,5; 2; 2,5, или 3% (вес/объем) раствора альгината натрия, содержащего 0,01 г винпоцетина, с помощью шприца с иглой посредством выпуска потока текучей среды с получением непрерывного потока микрокапель, имеющих одинаковые размеры подают в 500 мл 0,5% (вес/объем) раствора хитозана в 1,0% уксусной кислоте. При этом следует избегать контакта капель друг с другом в растворе альгината во избежание слипания формирующихся микрокапсул. Время нахождения формирующихся микрокапсул в растворе хитозана составляет 30 минут. За это время происходит взаимодействие ионного характера между полисахаридами, в результате чего образуются сферические структуры с ядром из вязкого раствора альгината натрия и наружного слоя хитозан-альгинатного гидрогеля. По истечении 30 минут в раствор хитозана, содержащий микрокапсулы, вносят навеску порошка хлорида кальция в количестве, необходимом для получения 2,0% раствора при полном растворении реагента. После растворения CaCl₂ микрокапсулы выдерживают в полученном растворе еще в течение 30 минут. При этом в результате диффузии катионов кальция и реакции ионотропного гелеобразования происходит образование кальций-альгинатного гидрогеля в ядре микрокапсулы с одновременным насыщением материала микрокапсул избыточным количеством катионов Са²⁺.

Далее микрокапсулы извлекают из раствора, трижды промывают дистиллированной водой и высушивают в сушильном шкафу при температуре 35°С до сохранения постоянной массы.

Получено 1,33 г порошка микрокапсул. Выход составил 59,2%. (концентрация раствора натрия альгината 1%).

Получено 1,31 г порошка микрокапсул. Выход составил 62,5%. (концентрация раствора натрия альгината 1,5%).

Получено 1,24 г порошка микрокапсул. Выход составил 60,5%. (концентрация раствора натрия альгината 2,0%).

Получено 1,32 г порошка микрокапсул. Выход составил 71,0%. (концентрация раствора натрия альгината 2,5%).

Получено 1,30 г порошка микрокапсул. Выход составил 86,8%. (концентрация раствора натрия альгината 3,0%).

Результатом предлагаемого метода является получение альгинат-хитозановых микрокапсул. Разработанные микрокапсулы обладают пролонгированным действием. К 45 минутам эксперимента при использовании 2,5% водного раствора альгината натрия в среду 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной высвобождается 4,9% действующего вещества. К примеру, согласно изобретению (RU №2287983, кл. A61K 9/58, A61K 47/36, B01J 2/00, 2006.11.27) «Способ получения оболочки для кишечнорастворимых полимерных капсул» выход активного вещества составляет 24,5%.

Данный способ получения микрокапсул пригоден для реализации в лабораторных и полупромышленных условиях.

Изобретение относится к производству лекарственных форм в виде микрокапсул, содержащих винпоцетин. Способ получения микрокапсул винпоцетина с оболочкой на основе хитозана и солей альгиновой кислоты включает получение гомогенной суспензии винпоцетина в 1-3% водном растворе альгината натрия, экструзию суспензии, содержащей винпоцетин в концентрации 0,2 мг/мл, с помощью шприца с иглой диаметром 100 мкм посредством выпуска потока текучей среды с получением непрерывного потока микрокапель, имеющих одинаковые размеры, в 0,5% (вес/объем) раствор хитозана в 1,0% уксусной кислоте; выдержку полученных ядер микрокапсул в растворе хитозана в 1,0% уксусной кислоте в течение 30 минут; внесение в раствор хитозана, содержащий микрокапсулы, навески порошка хлорида кальция в количестве, необходимом для получения 2,0% раствора при полном растворении реагента при интенсивном перемешивании, последующее выдерживание микрокапсул в полученном растворе еще в течение 30 минут, извлечение микрокапсул из раствора, трижды промывку трижды дистиллированной водой и сушку в сушильном шкафу при температуре 35°С до сохранения постоянной массы. 3 ил., 1 пр.

Способ получения микрокапсул винпоцетина с оболочкой на основе хитозана и солей альгиновой кислоты, включающий получение гомогенной суспензии винпоцетина в 1-3% водном растворе альгината натрия, экструзию суспензии, содержащей винпоцетин в концентрации 0,2 мг/мл, с помощью шприца с иглой диаметром 100 мкм посредством выпуска потока текучей среды с получением непрерывного потока микрокапель, имеющих одинаковые размеры, в 0,5% (вес/объем) раствор хитозана в 1,0% уксусной кислоте при объемном соотношении гомогенной суспензии винпоцетина в 1-3% водном растворе альгината натрия и 0,5% (вес/объем) раствора хитозана в 1,0% уксусной кислоте 1:10 соответственно; выдержку полученных ядер микрокапсул в растворе хитозана в 1,0% уксусной кислоте в течение 30 минут; внесение в раствор хитозана, содержащий микрокапсулы, навески порошка хлорида кальция в количестве, необходимом для получения 2,0% раствора при полном растворении реагента при интенсивном перемешивании, последующее выдерживание микрокапсул в полученном растворе еще в течение 30 минут, извлечение микрокапсул из раствора, трижды промывку трижды дистиллированной водой и сушку в сушильном шкафу при температуре 35°С до сохранения постоянной массы.