ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ПРЕРЫВИСТОГО ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРА FGFR Российский патент 2018 года по МПК C07D471/04 C07D487/04 A61K31/437 A61K31/519 A61P35/00 

Область техники

[0001] Перекрестная ссылка на родственные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет согласно патентной заявке Японии № 2013-149963, поданной 18 июля 2013, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0002] Настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству, содержащему ингибитор FGFR в качестве активного ингредиента, и предназначенному для прерывистого введения.

Уровень техники в данной области

[0003] Различные типы рака показывают аберрантную передачу сигнала (гиперэкспрессию, амплификацию генов, мутацию и транслокацию) факторов роста фибробластов (FGF)/рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR). Имеется много сообщений об участии аберрантной передачи сигнала FGF/FGFR при росте, развитии и прогнозе рака (например, непатентный источник 1, непатентный источник 2 или непатентный источник 3). Таким образом, считается, что ингибирование этого пути передачи сигнала может привести к подавлению развития рака и внесет вклад в обеспечение эффективной и новой терапии для пациентов, больных раком. Между тем сообщается, что в почках Klotho/FGFR1 и его лиганд FGF23 играют важную роль в элементе управления уровня фосфата в сыворотке крови (непатентный источник 4). Предполагается, что из-за дисфункции Klotho/FGFR1-FGF23 реабсорбция фосфора в почках увеличивается, что приводит к увеличению уровня фосфора в крови и причиненной, таким образом, последующей кальцификацией (непатентный источник 5 или непатентный источник 6).

Перечень ссылок

Непатентные источники

[0004] Непатентный источник 1: J. Clin. Oncol. 24, 3664-3671 (2006)

Непатентный источник 2: Mol. Cancer Res. 3, 655-667 (2005)

Непатентный источник 3: Cancer Res. 70, 2085-2094 (2010)

Непатентный источник 4: Bone. 40, 1190-1195 (2007)

Непатентный источник 5: J Clin Invest. 113, 561-568 (2004)

Непатентный источник 6: Nephrol Dial Transplant. 20, 2032-2035 (2005)

Сущность изобретения

Техническая проблема

[0005] Проблема, на решение которой направлено настоящее изобретение, заключается в предоставлении мощного и высокоселективного нового ингибитора FGFR и противоопухолевого средства, обладающего сниженными побочными эффектами, такими потеря веса и повышенный уровень фосфора в крови, при сохранении противоопухолевого эффекта ингибитора FGFR.

Решение проблемы

[0006] Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и в результате обнаружили, что увеличение уровня фосфора в крови может быть значительно подавлено, когда специфическое 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят в прерывистом режиме введения с интервалом дозирования по меньшей мере один день. Настоящее изобретение основано на этом новом открытии.

[0007] Таким образом, настоящее изобретение предоставлено следующей группой пунктов:

Пункт 1. Противоопухолевое средство, включающее 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль, которое применяется таким образом, что 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят в режиме введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день, причем 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представлено формулой (I):

[0008]

[0009] где R₁ является одинаковым или различным, и каждый представляет собой C₁-C₆алкил;

X₁ и X₂ независимо представляют собой N или CH;

Y является группой, представленной формулой (A):

[0010]

,

[0011] где двухвалентный фрагмент, представленный

[0012]

,

[0013] представляет собой азотсодержащую C₃-C₁₀гетероциклоалкиленовую группу,

группой, представленной формулой (B):

[0014]

,

[0015] где двухвалентный фрагмент, представленный

[0016]

,

[0017] представляет собой C₃-C₁₀циклоалкиленовую группу, или

группой, представленной формулой (C):

[0018]

,

[0019] где двухвалентный фрагмент, представленный

[0020]

,

[0021] представляет собой C₆-C₁₂ариленовую группу;

R₂ представляет собой водород, C₂-C₆алкинил, -C(=O)OR_x, -C(=O)N(R_x)(R_y), гидрокси-C₁-C₆алкил, ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил или C₂-C₉гетероарил, необязательно имеющий R₃; и

R₃ представляет собой C₁-C₆алкил или ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил;

Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇;

R₄, R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, галоген, C₁-C₆алкил, необязательно имеющий R₈, или группу, представленную формулой (D):

[0022]

,

[0023] где одновалентный фрагмент, представленный

[0024]

,

[0025] представляет собой азотсодержащую C₃-C₁₀гетероциклоалкильную группу,

R₇ представляет собой водород, C₁-C₆алкил или гидрокси-C₁-C₆алкил;

R₈ представляет собой -OR_x или -N(R_x)(R_y);

R₉ представляет собой C₁-C₆алкил, галоген или -OR_x;

R_x и R_y являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₁₀циклоалкил, ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкил;

l является целым числом 0-3;

m является целым числом 1-3; и

n является целым числом 0-2.

[0026] Пункт 2. Способ лечения пациента, болеющего раком, включающий введение 3,5-дизамещенного бензолалкинильного соединения, представленного формулой (I) выше, где R₁, X₁, X₂, Y, и Z являются такими, как определено выше, или его соли, в режиме введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день.

[0027] Пункт 3. 3,5-Дизамещенное бензолалкинильное соединение, представленное формулой (I) выше, где R₁, X₁, X₂, Y, и Z являются такими, как определено выше, или его соль для лечения пациента, болеющего раком, вводимое в режиме введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день.

[0028] Пункт 4. Применение 3,5-дизамещенного бензолалкинильного соединения, представленного формулой (I) выше, где R₁, X₁, X₂, Y и Z являются такими, как определено выше, или его соли для получения противоопухолевого средства, которое применяется таким образом, что 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят в режиме введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день.

[0029] Пункт 5. Противоопухолевое средство по пункту 1, способ по пункту 2, соединение или его соль по пункту 3, или применение по пункту 4, где в формуле (I), (1) когда X₂ является N, X₁ представляет собой N или CH, и (2) когда X₂ является CH, X₁ представляет собой CH.

[0030] Пункт 6. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-5, где в формуле (I) l равен 0 или 1.

[0031] Пункт 7. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-6, где в формуле (I), (1) когда Y является группой, представленной формулой (A), группа, представленная

[0032]

,

[0033] представляет собой азетидинилен, пирролидинилен, пиперидинилен, пиперазинилен или морфолинилен, (2) когда Y является группой, представленной формулой (B), группа, представленная

[0034]

,

[0035] представляет собой циклопропилен или циклобутилен, и (3) когда Y является группой, представленной формулой (C), группа, представленная

[0036]

,

[0037] является фениленом.

[0038] Пункт 8. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-7, где в формуле (I), (1) когда Y является группой, представленной формулой (A), Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇, и (2) когда Y является группой, представленной формулой (B) или (C), Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆).

[0039] Пункт 9. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-8, где в формуле (I) R₁ представляет собой метил или этил.

[0040] Пункт 10. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-9, где в формуле (I) R₂ представляет собой C₂-C₆алкинил, -C(=O)OR_x, гидрокси-C₁-C₄алкил или C₂-C₉гетероарил, необязательно имеющий R₃.

[0041] Пункт 11. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-10, где 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение выбрано из

(1) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,

(2) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ин-1-она,

(3) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диэтоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,

(4) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,

(5) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-гидроксибут-2-ин-1-она,

[0042] (6) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она,

(7) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(циклопропиламино)бут-2-ен-1-она,

(8) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(изопропиламино)бут-2-ен-1-она,

(9) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(этил(метил)амино)бут-2-ен-1-она,

(10) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(циклобутиламино)бут-2-ен-1-она,

(11) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(диэтиламино)бут-2-ен-1-она,

(12) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(трет-бутиламино)бут-2-ен-1-она,

(13) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(изопропил(метил)амино)бут-2-ен-1-она,

[0043] (14) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(15) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-фторпирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(16) (R)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-фторпирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(17) 1-((2S,4S)-4-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,

(18) 1-(2S,4S)-4-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-этинилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,

(19) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она,

(20) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,

[0044] (21) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(22) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(23) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)бут-2-ин-1-она,

(24) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-гидрокси-4-метилпент-2-ин-1-она,

(25) 1-((S)-3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(26) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(27) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,

(28) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она,

[0045] (29) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(30) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(азетидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(31) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(этил(метил)амино)бут-2-ен-1-она,

(32) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(изопропиламино)бут-2-ен-1-она,

(33) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(диэтиламино)бут-2-ен-1-она,

(34) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)бут-2-ен-1-она,

(35) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(36) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(37) (R)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,

(38) (2S,4S)-метил-1-акрилоил-4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-карбоксилата,

(39) 1-((2S,4S)-4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и

(40) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она.

[0046] Пункт 12. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-11, где 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представляет собой (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.

[0047] Пункт 13. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-12, где режим введения основан на 1-недельном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят по меньшей мере дважды каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.

[0048] Пункт 14. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-13, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят 4-7 раз каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.

[0049] Пункт 15. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-14, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 4, день 8 и день 11.

[0050] Пункт 16. Противоопухолевое средство, способ, соединение или его соль, или применение по любому из пунктов 1-14, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 3, день 5, день 7, день 9, день 11 и день 13.

Преимущественные эффекты изобретения

[0051] 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль, которое является активным ингредиентом настоящего изобретения, обладает превосходной FGFR ингибирующей активностью и проявляет ингибирующее действие на рост раковых клеток. Соответственно, данное соединение или его соль полезно в качестве профилактического и/или терапевтического средства против рака. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет эффективный способ введения соединения (I), которое ингибирует FGFR, для проявления противоопухолевого действия при одновременном снижении системной токсичности, выраженной в непрерывном увеличении уровня фосфора в крови и подавлении увеличения массы тела, наблюдаемых при ингибировании FGFR. Поддержание действия и развития снижения токсичности приводит к повышению лечебного воздействия и способствует благоприятному воздействию на пациентов, больных раком.

[0052] Настоящее изобретение предполагает, что, при сравнении с ежедневным введением, введение с соответствующими интервалами (прерывистое введение) может дополнительно увеличить баланс между эффектами и токсичностью ингибитора FGFR, ведущих к улучшению способов лечения.

Краткое описание фигур

[0053] На фиг.1 показаны результаты измерения уровней фосфора в крови в примере тестирования 6.

На фиг.2 показаны относительные уровни фосфора, когда уровень фосфора в крови в день 1 взят за 1 в примере тестирования 6.

На фиг.3 показано среднее изменение массы [BWC (%)] относительно массы тела в день 1 в примере тестирования 6.

На фиг.4 показаны относительные объемы опухоли по отношению к объему опухоли в день 1 в примере тестирования 7.

На фиг.5 показаны относительные объемы опухоли по отношению к объему опухоли в день 1 в примере тестирования 8.

На фиг.6 показано BWC (%) относительно массы тела в день 1 в примере тестирования 8.

Описание вариантов осуществления

[0054] В настоящем изобретении предоставлено противоопухолевое средство, содержащее 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение, представленное формулой (I) выше, или его соль, которое применяется таким образом, что 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят в режиме введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день. В настоящем описании соединение, представленное формулой (I), которое является активным ингредиентом противоопухолевого средства по настоящему изобретению, для простоты называется “соединением (I)”.

[0055] Настоящее изобретение проявляет эффект снижения побочных эффектов, таких как потеря веса и увеличение уровней фосфора в крови, при сохранении противоопухолевого действия, путем использования режима введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день.

[0056] В настоящем изобретении режим введения особенно не ограничен, до тех пор, пока он удовлетворяет условиям введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день.

[0057] Примеры режима введения включают:

режим введения, основанный на 1-недельном цикле, в котором соединение (I) или его соль вводят по меньшей мере дважды каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более;

режим введения, основанный на 14-дневном цикле, в котором соединение (I) или его соль вводят 4-7 раз каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более;

режим введения, основанный на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, соединение (I) или его соль вводят в день 1, день 4, день 8 и день 11;

режим введения, основанный на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, соединение (I) или его соль вводят в день 1, день 3, день 5, день 7, день 9, день 11 и день 13;

режим введения, основанный на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, соединение (I) или его соль вводят в день 1, день 3, день 5, день 8, день 10 и день 12;

и тому подобное.

[0058] В настоящем изобретении введение “по меньшей мере дважды в неделю” означает, что число доз на каждую неделю всегда составляет две или более, вместо среднего количества доз в неделю, полученного путем деления общего количества доз в режиме введения за весь период, составляющего две или более. Например, при 4-недельном режиме введения, когда введение осуществляют 3 раза в первую неделю, 4 раза во вторую неделю, один раз в течение третьей недели и один раз в течение четвертой недели, введение осуществляют 9 раз за четыре недели. В этом случае, среднее количество доз в неделю превышает два; однако количество доз за третью и четвертую недели составляет менее двух. Таким образом, этот случай не удовлетворяет условиям по настоящему изобретению, т.е. “введению по меньшей мере дважды в неделю” (за исключением случаев, когда предоставляются перерывы в приеме лекарственного средства, описанные ниже).

[0059] Когда последняя неделя режима введения не включает 7 дней, введение “по меньшей мере дважды в неделю” означает, что число доз на каждую неделю от первой недели до недели перед последней неделей всегда составляет две или более, и что число доз за неделю, рассчитанное из числа доз за последнюю неделю, составляет две или более (например, одна или более в два дня, одна или более в три дня, две или более в четыре дня, две или более в пять дней и две или более в шесть дней). Когда последняя неделя включает только один день, условие согласно настоящему изобретению, т.е. “по меньшей мере дважды в неделю”, выполняется до тех пор, пока число доз за каждую неделю от первой недели до недели перед последней неделей всегда составляет две или более, независимо от того, будет ли введение осуществляться в последний день. Аналогичным образом, в варианте осуществления режима введения, основанного на 14-дневном цикле, последний цикл необязательно включают 14 дней. В этом случае, достаточно, чтобы количество доз для 14 дней, рассчитанное из числа доз в последнем цикле, удовлетворяло условию согласно настоящему изобретению, как в указанном выше случае.

[0060] Кроме того, при режиме введения по настоящему изобретению, до тех пор, пока лечение продолжается в режиме по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день для определенного периода времени (например, 1 неделя или более, 10 дней или более, или 14 дней или более), лечение может быть затем приостановлено, и лечение может быть возобновлено после определенного периода перерыва в приеме лекарственного средства. Аналогичным образом, режим введения по настоящему изобретению включает режим, имеющий множественные перерывы в приеме лекарственного средства. В варианте осуществления, имеющем такой перерыв в приеме лекарственного средства, является достаточным, чтобы условия “по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день” удовлетворялись в период дозирования до перерыва в приеме лекарственного средства и дозирования в период после перерыва в приеме лекарственного средства. Когда предоставляются два или более перерывов в приеме лекарственного средства, достаточным является, чтобы условия “по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день” удовлетворялись в период дозирования до первого перерыва в приеме лекарственного средства, в период дозирования между перерывами в приеме лекарственного средства и в период дозирования после второго перерыва в приеме лекарственного средства. Период перерыва в приеме лекарственного средства особенно не ограничен, и может быть надлежащим образом установлен в зависимости от состояния пациента и т.д. Период перерыва в приеме лекарственного средства можно надлежащим образом установить, например, в интервале 1-35 дней, предпочтительно 1-14 дней и более предпочтительно 1-7 дней.

[0061] Соединение представленной выше формулы (I), которое является особенно предпочтительным в качестве активного ингредиента противоопухолевого средства по настоящему изобретению, представляет собой 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение, содержащее конденсированную гетероарильную группу, замещенную α,β-ненасыщенным амидом посредством спейсерной группы.

[0062] В настоящем описании термин “C₁-C₆алкил” относится к прямой или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода. Их конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и подобные. C₁-C₆алкилом предпочтительно является прямая или разветвленная алкильная группа, имеющая 1-4 атома углерода (C₁-C₄алкильная группа), и более предпочтительно метил, этил, изопропил и трет-бутил.

[0063] В данном описании термин “C₃-C₁₀циклоалкил” относится к моноциклической или полициклической циклоалкильной группе, имеющей 3-10 атомов углерода, и предпочтительно представляет собой моноциклическую циклоалкильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода (C₃-C₆циклоалкильная группа). Их конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декалил и подобные. Циклопропил и циклобутил являются предпочтительными. В данном описании двухвалентный фрагмент, представленный

[0064]

,

группы, представленной формулой (A):

[0065]

,

[0066] (где R₂ и l являются такими, как определено выше)

[0067] является двухвалентной C₃-C₁₀гетероциклоалкиленовой группой, содержащей по меньшей мере один атом азота в кольце и дополнительно содержащей 0-2 одинаковых или различных гетероатома, выбранных из атомов кислорода и серы, в кольце (азотсодержащая C₃-C₁₀гетероциклоалкиленовая группа), и предпочтительно представляет собой C₃-C₅гетероциклоалкиленовую группу, содержащую 1-3 атома азота в кольце и дополнительно содержащую 0-1 атом кислорода в кольце (азотсодержащая C₃-C₅гетероциклоалкиленовая группа). Их конкретные примеры включают азетидинилен, пирролидинилен, пиперидинилен, пиперазинилен, морфолинилен, октагидрохинолинилен, октагидроиндолилен и подобные. Среди них, азетидинилен, пирролидинилен, пиперидинилен, пиперазинилен и морфолинилен являются предпочтительными.

Группа, представленная формулой (A):

[0068]

,

[0069] относится к двухвалентной азотсодержащей C₃-C₁₀гетероциклоалкиленовой группе, представленной

[0070]

,

[0071] которая с одной стороны имеет атом азота, и с другой стороны присоединена к заместителю (-(CH₂)_l-), и заместитель R₂ присутствует на кольце.

В данном описании двухвалентный фрагмент, представленный

[0072]

,

[0073] группы, представленной формулой (B):

[0074]

,

(где R₂ и l являются такими, как определено выше)

[0075] относится к моноциклической или полициклической двухвалентной циклоалкиленовой группе, имеющей 3-10 атомов углерода (C₃-C₁₀циклоалкиленовая группа), и предпочтительно к моноциклической двухвалентной циклоалкиленовой группе, имеющей 3-6 атомов углерода (C₃-C₆циклоалкиленовая группа). Их конкретные примеры включают циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен, декалилен и подобные. Циклопропилен и (1,2- или 1,3-)циклобутилен являются предпочтительными.

Формула (B)

[0076]

[0077] относится к двухвалентной C₃-C₁₀циклоалкиленовой группе, представленной

[0078]

,

[0079] которая с одной стороны присоединена к соседней аминогруппе (NH) и с другой стороны присоединена к заместителю (-(CH₂)_l-), и заместитель R₂ присутствует на кольце.

В настоящем описании двухвалентный фрагмент, представленный

[0080]

,

[0081] группы, представленной формулой (C):

[0082]

(где R₂ и l являются такими, как определено выше)

[0083] относится к двухвалентной ариленовой группе, имеющей 6-12 атомов углерода (C₆-C₁₂ариленовая группа). Их конкретные примеры включают фенилен, нафтилен, бифенилен и подобные. Фенилен является предпочтительным.

Формула (C):

[0084]

[0085] относится к двухвалентной C₆-C₁₂ариленовой группе, представленной

[0086]

,

[0087] которая с одной стороны присоединена к соседней аминогруппе (NH) и с другой стороны присоединена к заместителю (-(CH₂)_l-), и заместитель R₂ присутствует на кольце.

В данном описании одновалентный фрагмент, представленный

[0088]

,

[0089] группы, представленной формулой (D):

[0090]

(где R₉, m и n являются такими, как определено выше)

[0091] относится к C₃-C₁₀гетероциклоалкильной группе, содержащей по меньшей мере один атом азота в кольце и дополнительно содержащей 0-2 одинаковых или различных гетероатома, выбранных из атомов кислорода и серы, в кольце (азотсодержащая C₃-C₁₀гетероциклоалкильная группа), и предпочтительно представляет собой C₃-C₅гетероциклоалкильную группу, содержащую 1-3 атома азота в кольце и дополнительно содержащую 0-1 атом кислорода в кольце (азотсодержащая C₃-C₅гетероциклоалкильная группа). Их конкретные примеры включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, октагидрохинолинил, октагидроиндолил и подобные. Азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил являются предпочтительными.

Формула (D):

[0092]

[0093] обозначает азотсодержащую C₃-C₁₀гетероциклоалкильную группу, представленную

[0094]

,

[0095] где атом азота связан с заместителем (-(CH₂)_m-), и на кольце присутствует n заместителей (-(R₉)_n).

[0096] В данном описании “C₂-C₉гетероарил” относится к моноциклической или бициклической C₂-C₉гетероарильной группе, содержащей 1-3 одинаковых или различных гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; и предпочтительно является моноциклической C₂-C₅гетероарильной группой, содержащей 1-3 одинаковых или различных гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы (C₂-C₅гетероарильная группа). Их конкретные примеры включают тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изобензофурил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил и подобные. 1,3,4-Оксадиазолил является предпочтительным.

[0097] В данном описании термин “C₂-C₆алкинил” относится к прямой или разветвленной C₂-C₆алкинильной группе, имеющей по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Их конкретные примеры включают этинил, 2-пропинил, 2-гексинил и подобные. Этинил является предпочтительным.

[0098] В данном описании термин “гидрокси-C₁-C₆алкил” относится к прямой или разветвленной C₁-C₆алкильной группе, имеющей одну гидроксигруппу. Их конкретные примеры включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил, гидроксигексил и подобные. Среди них, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил и 2-гидроксибутил являются предпочтительными.

[0099] В данном описании термин “ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил” относится к прямой или разветвленной C₁-C₆алкильной группе, имеющей аминогруппу, содержащую две прямые или разветвленные C₁-C₆алкильные группы. Прямая или разветвленная C₁-C₄алкильная группа, имеющая аминогруппу, содержащую две прямые или разветвленные C₁-C₄алкильные группы (ди(C₁-C₄алкил)амино-C₁-C₄алкильная группа) является предпочтительной. Их конкретные примеры включают диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, диметиламинобутил, диметиламинопентил, диметиламиногексил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил, диэтиламинопропил, диэтиламинобутил, диэтиламинопентил, диэтиламиногексил, дипропиламинометил, дибутиламинометил, дипентиламинометил, дигексиламинометил, этил(метил)аминометил и подобные. Диметиламинометил и диэтиламинометил являются предпочтительными.

[0100] В данном описании термин “C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкил” относится к прямой или разветвленной C₁-C₆алкильной группе, имеющей прямую или разветвленную C₁-C₆алкоксигруппу. Он предпочтительно представляет собой прямую или разветвленную C₁-C₄алкильную группу, имеющую прямую или разветвленную C₁-C₄алкоксигруппу (C₁-C₄алкокси-C₁-C₄алкильная группа). Конкретные примеры таких групп включают метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, метоксибутил, метоксипентил, метоксигексил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил, этоксибутил, этоксипентил, этоксигексил, пропоксиметил, бутоксиметил, пентилоксиметил, гексилоксиметил и подобные. Среди них, 2-метоксиэтил является предпочтительным.

[0101] В данном описании примеры “галогена” включают хлор, бром, фтор и йод. Фтор является предпочтительным.

В формуле (I) следующие комбинации X₁ и X₂ являются предпочтительными. (1) Когда X₂ является N, X₁ представляет собой N или CH. (2) Когда X₂ является CH, X₁ представляет собой CH.

В формуле (I) l предпочтительно равен 0 или 1.

В формуле (I) Y предпочтительно представляет собой группу, представленную формулой (A):

[0102]

[0103] (где R₂ и l являются такими, как определено выше) или группу, представленную формулой (C):

[0104]

[0105] (где R₂ и l являются такими, как определено выше). Более предпочтительно, двухвалентный фрагмент, представленный

[0106]

,

[0107] группы, представленной формулой (A), представляет собой пирролидинилен, азетидинилен или пиперидинилен, или двухвалентный фрагмент, представленный

[0108]

,

[0109] группы, представленной формулой (C), является фениленом.

В формуле (I) следующие комбинации Y и Z являются предпочтительными. Когда Y является группой, представленной формулой (A):

[0110]

,

[0111] (где R₂ и l являются такими, как определено выше), Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇. Когда Y является группой, представленной формулой (B) или (C):

[0112]

[0113] (где R₂ и l являются такими, как определено выше), Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆).

[0114] В формуле (I) R₁ предпочтительно представляет собой C₁-C₄алкил, и более предпочтительно метил или этил.

[0115] В формуле (I) R₂ предпочтительно представляет собой водород, C₂-C₆алкинил, -C(=O)OR_x, гидрокси-C₁-C₄алкил или C₂-C₉гетероарил, необязательно имеющий R₃, и более предпочтительно этинил, метоксикарбонил, гидроксиметил или 1,3,4-оксадиазолил, необязательно имеющий R₃.

[0116] В формуле (I) R₃ предпочтительно представляет собой C₁-C₄алкил или ди(C₁-C₄алкил)амино-C₁-C₄алкил, и более предпочтительно метил или диметиламинометил.

[0117] В формуле (I) R₄ предпочтительно представляет собой водород или галоген, более предпочтительно водород или фтор, и еще более предпочтительно водород.

[0118] В формуле (I) R₅ и R₆ предпочтительно являются водородом, C₁-C₄алкильной группой, необязательно имеющей R₈, или группой, представленной формулой (D):

[0119]

[0120] (где R₉, m и n являются такими, как определено выше), и более предпочтительно водородом, метилом, имеющим R₈, или группой, представленной формулой (D):

[0121]

[0122] (где R₉, m и n являются такими, как определено выше).

В формуле (I) m предпочтительно равен 1.

В формуле (I) R₉ предпочтительно представляет собой C₁-C₄алкил, фтор или гидрокси, и более предпочтительно метил, фтор или гидрокси.

В формуле (I) n предпочтительно равен 0 или 1.

[0123] В формуле (I) R₇ предпочтительно представляет собой водород, C₁-C₄алкил или гидрокси-C₁-C₄алкил, и более предпочтительно водород, гидроксиметил, метил или 2-гидрокси-2-метилэтил.

[0124] В формуле (I) R₈ предпочтительно представляет собой гидрокси или -N(R_x)(R_y). В данной формуле R_x и R_y предпочтительно являются водородом, C₁-C₄алкилом, C₃-C₁₀циклоалкилом или C₁-C₄алкокси-C₁-C₄алкилом, и более предпочтительно водородом, метилом, этилом, трет-бутилом, изопропилом, циклопропилом, циклобутилом или 2-метоксиэтилом.

[0125] Предпочтительными соединениями (I) являются соединения, представленные формулой (I), где R₁ представляет собой C₁-C₄алкил; X₁ и X₂ независимо представляют собой N или CH; Y является группой, представленной формулой (A) или (C):

[0126]

[0127] R₂ представляет собой водород, C₂-C₆алкинил, -C(=O)OR_x, гидрокси-C₁-C₄алкил или C₂-C₉гетероарил, необязательно имеющий R₃; R₃ представляет собой C₁-C₄алкил или ди(C₁-C₄алкил)амино-C₁-C₄алкил; Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇; R₄ представляет собой водород или галоген; R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, C₁-C₄алкил, необязательно имеющий R₈, или группу, представленную формулой (D):

[0128]

[0129] R₇ представляет собой водород, C₁-C₄алкил или гидрокси-C₁-C₄алкил; R₈ представляет собой гидрокси или -N(R_x)(R_y); R₉ представляет собой C₁-C₄алкил, фтор или гидрокси; R_x и R_y являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, C₁-C₄алкил, C₃-C₁₀циклоалкил или C₁-C₄алкокси-C₁-C₄алкил; и l равен 0 или 1, m равен 1, и n равен 0 или 1.

[0130] Более предпочтительными соединениями (I) являются соединения, представленные формулой (I), где R₁ представляет собой C₁-C₄алкил; X₁ и X₂ являются такими, что (1) когда X₂ является N, X₁ представляет собой N или CH, и (2) когда X₂ является CH, X₁ представляет собой CH; в Y двухвалентный фрагмент, представленный

[0131]

,

[0132] группы, представленной формулой (A):

[0133]

,

[0134] представляет собой пирролидинилен, азетидинилен или пиперидинилен, или двухвалентный фрагмент, представленный

[0135]

,

[0136] группы, представленной формулой (C):

[0137]

,

[0138] является фениленом;

(a) когда Y является группой, представленной формулой (A):

[0139]

,

[0140] (где R₂ представляет собой водород, этинил, метоксикарбонил, гидроксиметил или 1,3,4-оксадиазолил, необязательно имеющий R₃; R₃ представляет собой C₁-C₄алкил; и l равен 0 или 1), Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇, (b) когда Y является группой, представленной формулой (C):

[0141]

,

[0142] (где R₂ представляет собой водород; и l равен 0 или 1), Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆);

R₄ представляет собой водород или фтор; R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, C₁-C₄алкил, необязательно имеющий R₈, или группу, представленную формулой (D):

[0143]

;

[0144] R₇ представляет собой водород, гидроксиметил, метил или 2-гидрокси-2-метилэтил; R₈ представляет собой -N(R_x)(R_y); R₉ представляет собой C₁-C₄алкил, фтор или гидрокси; R_x и R_y являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, C₁-C₄алкил, C₃-C₁₀циклоалкил или C₁-C₄алкокси-C₁-C₄алкил, m равен 1, и n равен 0 или 1.

[0145] Еще более предпочтительными соединениями (I) являются соединения, представленные формулой (I), где R₁ представляет собой метил или этил; X₁ и X₂ являются такими, что (1) когда X₂ является N, X₁ представляет собой N или CH, и (2) когда X₂ является CH, X₁ представляет собой CH; в Y двухвалентный фрагмент, представленный

[0146]

,

[0147] представляет собой пирролидинилен, азетидинилен, пиперидинилен, или двухвалентный фрагмент, представленный

[0148]

,

[0149] является фениленом;

(a) когда Y является группой, представленной формулой (A):

[0150]

,

[0151] (где R₂ представляет собой водород, этинил, метоксикарбонил, гидроксиметил или 1,3,4-оксадиазолил, необязательно имеющий метил; и l равен 0 или 1), Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇, (b) когда Y является группой, представленной формулой (C):

[0152]

,

[0153] (где R₂ представляет собой водород; и l равен 1),

Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆); R₄ представляет собой водород; R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, метил, имеющей R₈, или одновалентный фрагмент, представленный

[0154]

,

[0155] группы, представленной формулой (D):

[0156]

,

[0157] представляет собой пирролидинил, пиперидинил, азетидинил, пиперазинил или морфолинил; R₇ представляет собой водород, гидроксиметил, метил или 2-гидрокси-2-метилэтил; R₈ представляет собой -N(R_x)(R_y); R₉ представляет собой метил, фтор или гидрокси, R_x и R_y являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, метил, этил, трет-бутил, изопропил, циклопропил, циклобутил или 2-метоксиэтил; и m равен 1, и n равен 0 или 1.

[0158] Конкретные примеры предпочтительных соединений (I) включают следующие:

(1) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (соединение примера 2),

(2) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ин-1-он (соединение примера 5),

(3) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диэтоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (соединение примера 8),

(4) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (соединение примера 9),

(5) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-гидроксибут-2-ин-1-он (соединение примера 10),

[0159] (6) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он (соединение примера 12),

(7) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(циклопропиламино)бут-2-ен-1-он (соединение примера 13),

(8) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(изопропиламино)бут-2-ен-1-он (соединение примера 14),

(9) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(этил(метил)амино)бут-2-ен-1-он (соединение примера 15),

(10) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(циклобутиламино)бут-2-ен-1-он (соединение примера 16),

(11) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(диэтиламино)бут-2-ен-1-он (соединение примера 17),

(12) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(трет-бутиламино)бут-2-ен-1-он (соединение примера 18),

[0160] (13) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(изопропил(метил)амино)бут-2-ен-1-он (соединение примера 19),

(14) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (соединение примера 20),

(15) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-фторпирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (соединение примера 22),

(16) (R)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-фторпирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (соединение примера 23),

(17) 1-((2S,4S)-4-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (соединение примера 28),

(18) 1-(2S,4S)-4-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-этинилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (соединение примера 32),

(19) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он (соединение примера 38),

[0161] (20) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (соединение примера 39),

(21) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (соединение примера 40),

(22) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (соединение примера 42),

(23) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)бут-2-ин-1-он (соединение примера 46),

(24) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-гидрокси-4-метилпент-2-ин-1-он (соединение примера 47),

(25) 1-((S)-3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (соединение примера 49),

(26) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (соединение примера 50),

[0162] (27) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (соединение примера 51),

(28) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он (соединение примера 52),

(29) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (соединение примера 53),

(30) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(азетидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (соединение примера 55),

(31) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(этил(метил)амино)бут-2-ен-1-он (соединение примера 56),

(32) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(изопропиламино)бут-2-ен-1-он (соединение примера 57),

(33) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(диэтиламино)бут-2-ен-1-он (соединение примера 59),

[0163] (34) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)бут-2-ен-1-он (соединение примера 60),

(35) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (соединение примера 61),

(36) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (соединение примера 62),

(37) (R)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (соединение примера 63),

(38) (2S,4S)-метил-1-акрилоил-4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-карбоксилат (соединение примера 66),

(39) 1-((2S,4S)-4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (соединение примера 68) и

(40) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (соединение примера 73).

Далее будет описан способ получения соединения (I), которое является активным ингредиентом противоопухолевого средства согласно настоящему изобретению. Соединение (I) может быть получено, например, согласно следующим способам получения или способам, описанным в примерах. Однако способ получения соединения (I) не ограничивается такими реакционными примерами.

[0164] Способ получения 1

[0165]

[0166] (где P₁ представляет собой защитную группу аминогруппы, содержащуюся в Y; и R₁, X₁, X₂, Y и Z являются такими, как определено выше.)

(Стадия 1) На данной стадии защитную группу аминогруппы соединения формулы (II) подвергают удалению, с получением соединения формулы (III). Способ удаления защитной группы может быть осуществлен согласно известному способу, такому как способ, описанный в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); или аналогичными ему способам. Примером защитной группы является трет-бутилоксикарбонил. Если трет-бутилоксикарбонильная группа используется в качестве защитной группы, удаление защиты предпочтительно осуществляют в кислотных условиях. Примеры кислот, которые могут быть использованы, включают хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и подобные. Такую кислоту предпочтительно используют в количестве 1-100 молей на моль соединения (II).

[0167] Может быть использован любой растворитель, который не оказывает влияния на реакцию. Его примеры включают спирты (например, метанол), углеводороды (например, бензол, толуол и ксилол), галогенированные углеводороды (например, метиленхлорид, хлороформ и 1,2-дихлорэтан), нитрилы (например, ацетонитрил), простые эфиры (например, диметоксиэтан и тетрагидрофуран), апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и гексаметилфосфорамид) или их смесь. Время реакции составляет 0,1-100 часов, и предпочтительно 0,5-24 часа. Температура реакции составляет 0-120°C, и предпочтительно 0-90°C.

[0168] Полученное таким образом соединение формулы (III) может быть подвергнуто последующей стадии после или без выделения и очистки известными средствами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование в вакууме, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение и хроматография.

[0169] (Стадия 2) На данной стадии соединение формулы (III) подвергают амидированию карбоновой кислотой, представленной Z-COOH, или галогенангидридом, представленным Z-C(=O)-L (где L представляет собой хлор или бром), с получением соединения формулы (I).

[0170] Когда карбоновую кислоту, представленную Z-COOH, используют в качестве аминирующего реагента, данную реакцию осуществляют, используя карбоновую кислоту в количестве 0,5-10 молей и предпочтительно 1-3 моля на моль соединения формулы (III) в присутствии подходящего конденсирующего агента. Карбоновая кислота может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получена согласно известному способу.

[0171] Может быть использован любой реакционный растворитель, который не оказывает влияния на реакцию. Примеры предпочтительных растворителей включают изопропанол, трет-бутиловый спирт, толуол, бензол, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид и смесь указанных растворителей. Температура реакции составляет обычно от -78 до 200°C, и предпочтительно 0-50°C. Время реакции составляет обычно от 5 минут до 3 дней, и предпочтительно от 5 минут до 10 часов.

[0172] Примеры конденсирующего агента включают дифенилфосфорилазид, N,N’-дициклогексилкарбодиимид, бензотриазол-1-илокситрисдиметиламинофосфониевые соли, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, комбинацию 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1-гидроксибензотриазола, 2-хлор-1,3-диметилимидазолинийхлорид, гексафторфосфат O-(7-азабензотриазо-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония и подобные.

[0173] Для реакции может быть необязательно добавлено основание. Примеры используемых оснований включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лютидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и бутиллитий; и неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидрид натрия. Такое основание добавляют в количестве 1-100 молей, и предпочтительно 1-10 молей на моль соединения формулы (III).

[0174] Когда галогенангидрид кислоты, представленный Z-C(=O)-L (где L представляет собой хлор или бром) используют в качестве амидирующего реагента, галогенангидрид кислоты используют в количестве 0,5-5 молей и предпочтительно 0,9-1,1 молей на моль соединения формулы (III). Галогенангидрид кислоты может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получен согласно известному способу.

[0175] Может быть использован любой реакционный растворитель, который не оказывает влияния на реакцию. Примеры предпочтительных растворителей включают толуол, бензол, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон и смешанные из них растворители. Температура реакции составляет обычно от -78 до 200°C и предпочтительно от -20 до 0°C. Время реакции составляет обычно от 5 минут до 3 дней и предпочтительно от 5 минут до 10 часов.

[0176] Для реакции необязательно может быть добавлено основание. Примеры используемых оснований включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лютидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и бутиллитий; и неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидрид натрия. Такое основание добавляют в количестве 1-100 молей, предпочтительно 1-10 молей на моль соединения формулы (III).

[0177] Полученное таким образом соединение формулы (I) может быть выделено и очищено известными средствами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование в вакууме, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение и хроматография.

[0178] Среди соединений (I), соединение формулы (I’) или (I’’) также может быть получено способом получения 2 при использовании, например, соединения (III), полученного на стадии 1 способа получения 1, в качестве исходного соединения, и при использовании специфического амина.

[0179] Способ получения 2

[0180]

[0181] (где L₁ и L₂ представляют собой галоген; H группы Y-H представляет собой водород, непосредственно связанный с атомом азота; и X₁, X₂, Y, R_x, R_y, R₁,

[0182]

,

[0183] m и n являются такими, как определено выше.)

(Стадия 3) На данной стадии соединение формулы (III) подвергают амидированию галогенангидридом, представленным формулой (IV), с получением соединения формулы (V).

[0184] Примеры атомов галогена, представленных L₁ или L₂ в формуле (IV), включают бром и хлор. Соединение, представленное формулой (IV), может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено согласно известному способу.

[0185] Соединение формулы (IV) используют в количестве 0,5-5 молей и предпочтительно 0,9-1,1 молей на моль соединения (III).

[0186] Для реакции необязательно может быть добавлено основание. Примеры используемых оснований включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лютидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и бутиллитий; и неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидрид натрия. Такое основание может быть добавлено в количестве 1-100 молей и предпочтительно 1-10 молей на моль соединения формулы (III).

[0187] Может быть использован любой реакционный растворитель, который не оказывает влияния на реакцию. Примеры предпочтительных реакционных растворителей включают толуол, бензол, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон и смешанные из них растворители. Температура реакции составляет обычно от -78 до 200°C и предпочтительно 0-50°C. Время реакции составляет обычно от 5 минут до 3 дней и предпочтительно от 5 минут до 10 часов.

[0188] Полученное таким образом соединение формулы (V) может быть введено в следующую стадию после или без выделения и очистки известными средствами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование в вакууме, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение и хроматография.

[0189] (Стадия 4) На данной стадии соединение формулы (V) подвергают алкилированию с амином, представленным формулой (VI) или (VI’), с получением соединения формулы (I’) или (I’’).

[0190] Соединение формулы (VI) или (VI’) может быть использовано в количестве 1-20 молей и предпочтительно 1-10 молей на моль соединения формулы (V).

[0191] Дополнительно для реакции необязательно может быть добавлено основание. Примеры таких оснований включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лютидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и бутиллитий; и неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидрид натрия. Такое основание может быть добавлено в количестве 1-100 молей и предпочтительно 1-20 молей на моль соединения формулы (V).

[0192] Может быть использован любой реакционный растворитель, который не оказывает влияния на реакцию. Например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N-метилпирролидин-2-он, ацетонитрил и подобные могут использоваться отдельно или в виде смеси. Время реакции составляет 0,1-100 часов и предпочтительно 0,5-24 часа. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно 0-100°C.

[0193] Полученное таким образом соединение формулы (I’) или (I’’) может быть выделено и очищено известными средствами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование в вакууме, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение и хроматография.

Соединение формулы (II), используемое для получения соединения (I), может быть получено, например, способом получения 3 или 4.

[0194] Способ получения 3

[0195]

[0196] (где L₃ и L₄ представляют собой уходящие группы; и R₁, X₁, X₂, Y и P₁ являются такими, как определено выше.)

(Стадия 5) На данной стадии соединение формулы (VII) подвергают реакции сочетания (Соногашира) с соединением формулы (VIII), с получением соединения формулы (IX). Данная стадия может быть осуществлена согласно общеизвестному способу (см., например, Chemical Reviews, vol. 107, p. 874, 2007), например, в присутствии катализатора переходного металла и основания в растворителе, который не оказывает влияния на реакцию.

[0197] В формуле (VII) уходящей группой, представленной L₃, является бром или йод. Соединение формулы (VII) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено известным способом.

[0198] На данной стадии соединение формулы (VIII) может быть использовано в количестве 1-10 молей и предпочтительно 1-3 моля на моль соединения формулы (VII).

[0199] Примеры катализаторов переходного металла, которые могут быть использованы на данной стадии, включают палладиевые катализаторы (например, ацетат палладия, трис(дибензилиденацетон)дипалладий и дихлорметановый комплекс 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорида). При необходимости, может быть добавлен лиганд (например, трифенилфосфин и три-трет-бутилфосфин), и медный реагент (например, йодид меди и ацетат меди) может быть использован в качестве сокатализатора. Количество используемого катализатора переходного металла может варьироваться в зависимости от типа катализатора. Катализатор переходного металла обычно используют в количестве 0,0001-1 моль и предпочтительно 0,01-0,5 молей на моль соединения формулы (VII). Количество используемого лиганда обычно составляет 0,0001-4 моля и предпочтительно 0,01-2 моля на моль соединения формулы (VII). Количество используемого сокатализатора обычно составляет 0,0001-4 моля и предпочтительно 0,01-2 моля на моль соединения формулы (VII).

[0200] Для реакции необязательно может быть добавлено основание. Примеры используемых оснований включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лютидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и бутиллитий; и неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидрид натрия. Среди них органические основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин являются предпочтительными. Количество используемого основания обычно составляет 0,1-50 молей, предпочтительно 1-20 молей на моль соединения формулы (VII).

[0201] Может быть использован любой реакционный растворитель, который не оказывает влияния на реакцию. Примеры используемых растворителей включают углеводороды (например, бензол, толуол и ксилол), нитрилы (например, ацетонитрил), простые эфиры (например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан), спирты (например, метанол и этанол), апротонные полярные растворители (например, диметилформамид, диметилсульфоксид и гексаметилфосфорамид), воду и их смеси. Время реакции составляет 0,1-100 часов и предпочтительно 0,5-24 часа. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно 0-150°C.

[0202] Полученное таким образом соединение формулы (IX) может быть подвергнуто последующей стадии после или без выделения и очистки известными средствами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование в вакууме, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение и хроматография.

[0203] (Стадия 6) На данной стадии соединение формулы (IX) используют с соединением формулы (X) или (XI), с получением соединения формулы (II).

[0204] Когда соединение формулы (X) используют в качестве алкилирующего реагента, соединение формулы (II) может быть получено в присутствии основания. В формуле (X) L₄ может представлять собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, эфир метансульфоновой кислоты или п-толуолсульфоновой кислоты. Алкилирующий реагент может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получен согласно известному способу. Соединение формулы (X) может быть использовано в количестве 1-10 молей, предпочтительно 1-5 молей на моль соединения формулы (IX).

[0205] Примеры используемых оснований включают неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид цезия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, лютидин и коллидин. Такое основание может быть использовано в количестве 1-100 молей, предпочтительно 2-10 молей на моль соединения формулы (IX).

[0206] В качестве растворителя, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N-метилпирролидин-2-он, ацетонитрил и подобные могут быть использованы отдельно или в виде смеси. Время реакции составляет 0,1-100 часов и предпочтительно 0,5-24 часа. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно 0-100°C.

[0207] Когда соединение формулы (XI) используют в качестве алкилирующего реагента, соединение формулы (II) может быть получено с использованием реакции Мицунобу. Данная стадия может быть осуществлена согласно общеизвестному способу (см., например, Chemical Reviews, Vol. 109, p. 2551, 2009), например, в присутствии реагентов Мицунобу и фосфинового реагента, в растворителе, который не оказывает влияния на реакцию. Данную стадию осуществляют с использованием соединения формулы (XI) в количестве 1-10 молей на моль соединения формулы (IX).

[0208] Примеры реагентов Мицунобу включают диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и подобные. Такие реагенты Мицунобу используют в количестве 1-10 молей и предпочтительно 1-5 молей на моль соединения формулы (IX).

[0209] Примеры фосфиновых реагентов включают трифенилфосфин, трибутилфосфин и подобные. Такой фосфиновый реагент используют в количестве 1-10 молей и предпочтительно 1-5 молей на моль соединения формулы (IX).

[0210] Может быть использован любой реакционный растворитель, который не оказывает влияния на реакцию. Примеры предпочтительных реакционных растворителей включают толуол, бензолтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид и смешанные из них растворители.

[0211] Температура реакции составляет обычно от -78 до 200°C и предпочтительно 0-50°C. Время реакции составляет обычно от 5 минут до 3 дней и предпочтительно от 10 минут до 10 часов.

[0212] Полученное таким образом соединение формулы (II) может быть использовано после или без выделения и очистки известными средствами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование в вакууме, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение и хроматография, с получением соединения (I).

[0213] Способ получения 4

[0214]

[0215] (где L₃, L₄, R₁, X₁, X₂, Y и P₁ являются такими, как определено выше.)

(Стадия 7) Данная стадия может быть осуществлена по методике, аналогичной стадии 6.

[0216] (Стадия 8) Данная стадия может быть осуществлена по методике, аналогичной стадии 5.

[0217] Соединение формулы (XII), использованное при получении соединения (I), также может быть получено, например, способом получения 5.

[0218] Способ получения 5

[0219]

[0220] (где L₃, L₄, X₁, X₂, Y и P₁ являются такими, как определено выше.)

(Стадия 9) Данная стадия может быть осуществлена по методике, аналогичной стадии 6.

[0221] (Стадия 10) На данной стадии соединение формулы (XIV) подвергают взаимодействию с аммиаком или его солью, с получением соединения формулы (XII).

[0222] Аммиак или его соль обычно используют на данной стадии от эквимолярного до избыточного молярного количества на моль соединения формулы (XIII). Может быть использован любой реакционный растворитель, который не оказывает влияния на реакцию. Примеры предпочтительных реакционных растворителей включают воду, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и смешанные из них растворители.

[0223] Температура реакции составляет обычно 0-200°C и предпочтительно от комнатной температуры до 150°C. Время реакции составляет обычно от 5 минут до 7 дней и предпочтительно от 30 минут до 24 часов.

[0224] Полученное таким образом соединение формулы (XIV) может быть подвергнуто последующей стадии 8 после или без выделения и очистки известными средствами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование в вакууме, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение и хроматография.

[0225] Соединение формулы (IX), использованное при получении соединения (I), также может быть получено, например, способом получения 6.

[0226] Способ получения 6

[0227]

[0228] (где L₃, X₁ и X₂ являются такими, как определено выше, и SEM представляет собой триметилсилилэтоксиметил.)

(Стадия 11) На данной стадии соединение формулы (XIII) подвергают взаимодействию с SEMCl (триметилсилилэтоксиметилхлорид) в присутствии основания, с получением соединения формулы (XV). Соединение формулы (XIII) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено согласно известному способу.

[0229] SEMCl обычно используется на данной стадии от эквимолярного до избыточного молярного количества на моль соединения формулы (XIII). Может быть использован любой реакционный растворитель, который не оказывает влияния на реакцию. Примеры предпочтительных реакционных растворителей включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, хлороформ, метиленхлорид, диметилформамид, N-метилпирролидон и смешанные из них растворители.

[0230] Примеры используемых оснований включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и 4-диметиламинопиридин; и неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия и трет-бутират калия.

[0231] Такое основание обычно используется от эквимолярного до избыточного молярного количества и предпочтительно 1-3 моля на моль соединения формулы (XIII).

[0232] Температура реакции составляет обычно от -78 до 50°C и предпочтительно от 0°C до комнатной температуры. Время реакции составляет обычно от 5 минут до 7 дней и предпочтительно от 10 минут до 24 часов.

Полученное таким образом соединение формулы (XV) может быть подвергнуто последующей стадии после или без выделения и очистки известными средствами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование в вакууме, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение и хроматография.

[0233] (Стадия 12) Данная стадия может быть осуществлена по методике, аналогичной стадии 10.

[0234] Полученное таким образом соединение формулы (XVI) может быть подвергнуто последующей стадии после или без выделения и очистки известными средствами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование в вакууме, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение и хроматография.

[0235] (Стадия 13) Данная стадия может быть осуществлена по методике, аналогичной стадии 5.

[0236] (Стадия 14) На данной стадии соединение формулы (XVII) подвергают удалению защитных групп в кислотных условиях, с получением соединения формулы (IX). Удаление защитных групп может быть осуществлено известным способом, таким как способ, описанный в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); или аналогичным ему способом.

Примеры используемых кислот включают хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и подобные. Такую кислоту используют в количестве 1-100 молей на моль соединения формулы (XVII).

[0237] Может быть использован любой растворитель, который не оказывает влияния на реакцию. Примеры используемых растворителей включают спирты (например, метанол), углеводороды (например, бензол, толуол и ксилол), галогенированные углеводороды (например, метиленхлорид, хлороформ и 1,2-дихлорэтан), нитрилы (например, ацетонитрил), простые эфиры (например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан), апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и гексаметилфосфорамид) и их смеси. Время реакции составляет 0,1-100 часов и предпочтительно 0,5-24 часа. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя и предпочтительно 0-100°C.

[0238] Полученное таким образом соединение формулы (IX) может быть использовано на стадии 6 после или без выделения и очистки известными средствами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование в вакууме, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение и хроматография.

[0239] В приведенных выше способах получения 1-6, для функциональных групп, имеющих активный протон, таких как амино, имино, гидрокси, карбокси и амидогруппы, и индол, могут быть использованы защитные реагенты или введены защитные группы в такие функциональные группы согласно обычным способам, и затем защитная группа может быть удалена на подходящей стадии в каждом из способов получения.

[0240] “Защитная группа аминогруппы или защитная группа иминогруппы” особенно не ограничивается, если она обладает функцией защиты. Примеры таких защитных групп включают аралкильные группы, такие как бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, бензгидрил, тритил и кумил; низшие алканоильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, пивалоил, трифторацетил и трихлорацетил; бензоил; арилалканоильные группы, такие как фенилацетил и феноксиацетил; низшие алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил; аралкилоксикарбонильные группы, такие как п-нитробензилоксикарбонил и фенетилоксикарбонил; низшие алкилсилильные группы, такие как триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил; тетрагидропиранил; триметилсилилэтоксиметил; низшие алкилсульфонильные группы, такие как метилсульфонил, этилсульфонил и трет-бутилсульфонил; низшие алкилсульфинильные группы, такие как трет-бутилсульфинил; арилсульфонильные группы, такие как бензолсульфонил и толуолсульфонил; и имидогруппы, такие как фталимидо. В частности, трифторацетил, ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, триметилсилилэтоксиметил, кумил и подобные являются предпочтительными.

[0241] “Гидроксизащитная группа” не ограничивается, если она обладает функцией защиты. Примеры таких защитных групп включают низшие алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил и трет-бутил; низшие алкилсилильные группы, такие как триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил; низшие алкоксиметильные группы, такие как метоксиметил и 2-метоксиэтоксиметил; тетрагидропиранил; триметилсилилэтоксиметил; аралкильные группы, такие как бензил, п-метоксибензил, 2,3-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил и тритил; и ацильные группы, такие как формил, ацетил и трифторацетил. В частности, метил, метоксиметил, тетрагидропиранил, триметилсилилэтоксиметил, трет-бутилдиметилсилил, ацетил и подобные являются предпочтительными.

[0242] “Карбоксизащитная группа” не ограничивается, если она обладает функцией защиты. Примеры таких защитных групп включают низшие алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил и трет-бутил; галоген-низшие-алкильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтил; низшие алкенильные группы, такие как аллил; триметилсилилэтоксиметил; и аралкильные группы, такие как бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил, бензгидрил и тритил. В частности, метил, этил, трет-бутил, аллил, бензил, п-метоксибензил, триметилсилилэтоксиметил и подобные являются предпочтительными.

[0243] “Карбонилзащитная группа” не ограничивается, если она обладает функцией защиты. Примеры таких защитных групп включают кетали и ацетали, такие как этиленкеталь, триметиленкеталь, диметилкеталь, этиленацеталь, триметиленацеталь и диметилацеталь.

[0244] Способ удаления такой защитной группы может варьировать в зависимости от типа защитной группы, стабильности требуемого соединения (I) и т.д. Например, могут быть использованы следующие способы: сольволиз с использованием кислоты или основания согласно способу, описанному в публикации (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, T.W. Green, John Wiley & Sons (1999)) или аналогичному ему способу, т.е. реакционный способ с использованием, например, 0,01 моля или большого избытка кислоты, предпочтительно трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты или хлористоводородной кислоты, или с использованием от эквимолярного количества до большого избытка основания, предпочтительно гидроксида калия или гидроксида кальция; химическое восстановление с использованием комплекса гидрида металла или подобного; или каталитическое восстановление с использованием платинового катализатора на углероде, никеля Ренея или подобного.

[0245] Соединение (I) может быть легко выделено и очищено общеизвестными средствами выделения и очистки. Примеры таких средств включают экстракцию растворителем, перекристаллизацию, препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию с обращенной фазой, колоночную хроматографию, препаративную тонкослойную хроматографию и им подобные.

[0246] Когда соединение (I) имеет изомеры, такие как оптические изомеры, стереоизомеры, позиционные изомеры и ротаизомеры, любые изомеры и их смеси включены в объем соединения (I). Например, когда соединение (I) имеет оптические изомеры, оптические изомеры, выделенные из рацемической смеси, также входят в объем соединения (I). Каждый из таких изомеров может быть получен в виде отдельного соединения известными средствами синтеза и разделения (например, концентрированием, экстракцией растворителем, колоночной хроматографией и перекристаллизацией).

[0247] Соединение (I) или его соль может быть кристаллическим. Его отдельная кристаллическая форма или его полиморфная смесь включены в объем соединения (I) или его соли. Такие кристаллы могут быть получены путем кристаллизации согласно способу кристаллизации, известному в данной области как таковому. Соединение (I) или его соль может быть в форме сольвата (например, гидрата) или в несольватированной форме. Любая из таких форм включена в объем соединения (I) или его соли. Соединения, меченные изотопом (такими как ³H, ¹⁴C, ³⁵S или ¹²⁵I) также включены в объем соединения (I) или его соли.

[0248] Пролекарство соединения (I) или его соли относится к соединению, которое может быть преобразовано в соединение (I) или его соль посредством взаимодействия с ферментом, желудочной кислотой или подобным в физиологических условиях in vivo, т.е. соединение, которое может быть преобразовано в соединение (I) или его соль ферментативным окислением, восстановлением, гидролизом или подобным; или соединение, которое может быть преобразовано в соединение (I) или его соль гидролизом с желудочной кислотой или подобным. Кроме того, пролекарством соединения (I) или его соли могут быть соединения, которые могут быть преобразованы в соединение (I) или его соль в физиологических условиях, таких как описано в “Iyakuhin no Kaihatsu [Development of Pharmaceuticals],” Vol. 7, Molecular Design, опубликованном в 1990 by Hirokawa Shoten Co., pp. 163-198.

[0249] Соль соединения (I) относится к обычной соли, используемой в области органической химии. Примеры таких солей включают аддитивные соли основания с карбоксилом, когда соединение имеет карбоксильную группу, и кислотно-аддитивные соли с амино или основной гетероциклической группой, когда соединение имеет амино или основную гетероциклическую группу.

[0250] Примеры аддитивных солей основания включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния; аммонийные соли; и соли с органическими аминами, такие как соли триметиламина, соли триэтиламина, соли дициклогексиламина, соли этаноламина, соли диэтаноламина, соли триэтаноламина, соли прокаина и соли N,N’-дибензилэтилендиамина.

[0251] Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлориды, сульфаты, нитраты, фосфаты и перхлораты; соли с органической кислотой, такие как ацетаты, форматы, малеаты, фумараты, тартраты, цитраты, аскорбаты и трифторацетаты; и сульфонаты, такие как метансульфонаты, изетионаты, бензолсульфонаты и п-толуолсульфонаты.

[0252] Соединение (I) или его соль обладает превосходной FGFR ингибирующей активностью и полезно в качестве противоопухолевого средства. Кроме того, соединение (I) или его соль обладает превосходной селективностью в отношении FGFR и имеет преимущество в уменьшении побочных эффектов, вызываемых другими киназами. Хотя целевой рак особенно не ограничен, его примеры включают рак головы и шеи, рак пищевода, рак желудка, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак печени, рак желчного пузыря, холангиокарциному, рак желчевыводящих путей, рак поджелудочной железы, рак легких, рак молочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак эндометрия, рак почек, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, опухоль яичка, остеосаркому, саркому мягких тканей, рак крови, множественную миелому, рак кожи, опухоль головного мозга и мезотелиому. Предпочтительно, целевым раком являются различные типы рака крови, такие как B-клеточная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз, периферийная Т-клеточная лимфома, миелодиспластический синдром, острый миелобластный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз.

[0253] Когда соединение (I) или его соль используется в виде фармацевтического препарата, может быть добавлен фармацевтический носитель, если требуется, тем самым формируя подходящую дозированную форму для профилактических и лечебных целей. Примеры дозированной формы включают пероральные препараты, инъекции, суппозитории, мази, патчи и подобные. Из них, пероральные препараты являются предпочтительными. Такие дозированные формы могут быть сформированы способами, обычно известными специалистам в данной области.

[0254] В качестве фармацевтического носителя в твердые препараты могут быть примешаны различные обычные органические или неорганические материалы носителей, используемые в качестве препаративных материалов, такие как эксципиент, связующее, дезинтегрант, лубрикант или краситель; или в качестве растворителя в жидкие препараты, солюбилизирующий агент, суспендирующее средство, изотонический агент, буфер или успокаивающее средство. Более того, также могут быть добавлены препаративные фармацевтические добавки, такие как антисептики, антиоксиданты, красители, подсластители и стабилизаторы, если требуется.

[0255] Пероральные твердые препараты могут быть получены следующим образом. Эксципиент, необязательно вместе со связующим, дезинтегрантом, лубрикантом, красителем, маскирующим вкус агентом или вкусовыми добавками и т.д., добавляют к соединению (I) или его соли, с получением таблеток, покрытых таблеток, гранул, порошков, капсул или подобных, с использованием общепринятого способа.

[0256] При получении инъецируемого препарата к соединению (I) или его соли может быть добавлен регулятор pH, буфер, стабилизатор, изотонирующий агент, местный анестетик и т.д.; и полученная смесь может быть переработана в подкожную, внутримышечную или внутривенную инъекцию согласно общепринятому способу.

[0257] Количество соединения (I) или его соли, содержащегося в такой единичной дозированной форме, варьируется в зависимости от состояния данного пациента, дозированной формы и т.д. Желаемое количество в единичной дозированной форме, как правило, составляет от 0,05 до 1000 мг в случае перорального препарата, 0,01-500 мг в случае инъекции и 1-1,000 мг в случае суппозитория.

[0258] Кроме того, ежедневная доза лекарственного препарата, представленного в описанной выше дозированной форме, может варьироваться в зависимости от состояния, массы тела, возраста и пола пациента, и т.д., и не может быть обобщенной. Например, дневная доза соединения (I) или его соли составляет от 0,05 до 1000 мг, предпочтительно 4-1000 мг и более предпочтительно 100-500 мг на взрослого (массы тела: 50 кг) в день. Такая доза лекарственного препарата вводится один раз в день.

[0259] Примеры млекопитающих, которым вводят соединение (I) или его соль, включают людей, обезьян, мышей, крыс, кроликов, собак, кошек, коров, лошадей, свиней, овец и подобных.

Соединение (I) или его соль может содержаться в наборе, который применяется таким образом, что соединение (I) или его соль вводят согласно приведенному выше режиму введения. Данный набор также может включать устройство (например, шприц) для введения соединения (I) или его соли, документ, в котором расписан указанный выше режим введения, и подобные.

Примеры

[0260] Настоящее изобретение объясняется более подробно ниже со ссылкой на примеры и примеры тестирования; однако объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.

[0261] В данных примерах могут быть использованы коммерчески доступные реагенты, если специально не указано иное. Purif-Pack (зарегистрированная торговая марка) SI, произведенную фирмой Moritex Corp.; KP-Sil (зарегистрированная торговая марка) заполненную силикагелем колонку, произведенную фирмой Biotage; или HP-Sil (зарегистрированная торговая марка) заполненную силикагелем колонку, произведенную фирмой Biotage, использовали при проведении колоночной хроматографии на силикагеле. Purif-Pack (зарегистрированная торговая марка) NH, произведенную фирмой Moritex Corp; или KP-NH (зарегистрированная торговая марка) упакованную колонку, произведенную фирмой Biotage, использовали при проведении колоночной хроматографии на основном силикагеле. Kieselgel TM 60F 254, Art. 5744, произведенный фирмой Merck, или NH₂ Silica Gel 60F254 Plate, произведенный фирмой Wako, использовали при проведении препаративной тонкослойной хроматографии. Спектр ЯМР снимали с использованием AL400 (400 МГц; произведенного фирмой JEOL), Mercury 400 (400 МГц; произведенного фирмой Agilent Technologies, Inc.) спектрометра, или Inova 400 (400 МГц; произведенного фирмой Agilent Technologies, Inc.) модели спектрометра, оборудованного OMNMR для проб (произведен фирмой Protasis). Когда дейтерированный растворитель содержал тетраметилсилан, тетраметилсилан использовали в качестве внутреннего стандарта; и когда тетраметилсилан не содержался, в качестве стандарта использовали растворитель ЯМР. Все значения дельта приведены в м.д. (миллионные доли). Реакции при микроволновом облучении осуществляли с использованием Discover S-class, произведенного фирмой CEM Corporation.

[0262] Спектр ЖХМС снимали с использованием Acquity SQD (квадруполь), произведенного фирмой Waters Corporation, в следующих условиях.

Колонка: YMC-Triart C18, 2,0×50 мм, 1,9 мкм (произведена фирмой YMC)

МС детекция: ESI положительный

UV детекция: 254 и 210 нм

Скорость потока колонки: 0,5 мл/мин

Подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота)

Вводимый объем: 1 мкл

Таблица 1
Градиент Время (мин) Вода Ацетонитрил 0 95 5 0,1 95 95 2,1 5 3,0 стоп

[0263] Очистку препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой осуществляли с использованием препаративной разделительной системы, доступной от Waters Corporation, в следующих условиях.

Колонка: соединенные YMC-Actus Triart C18, 20×50 мм, 5 мкм (произведенная фирмой YMC) и YMC-Actus Triart C18, 20×10 мм, 5 мкм (произведенная фирмой YMC).

UV детекция: 254 нм

МС детекция: ESI положительный

Скорость потока колонки: 25 мл/мин

Подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота)

Вводимый объем: 0,1-0,5 мл

Каждый символ имел следующие значения.

с: синглет

д: дублет

т: триплет

кв: квартет

дд: дублет дублетов

дт: дублет триплетов

тд: триплет дублетов

т: триплет триплетов

ддд: дублет дублета дублетов

ддт: дублет дублета триплетов

дтд: дублет триплета дублетов

тдд: триплет дублета дублетов

м: мультиплет

ушир.: широкий

ушир.с: широкий синглет

ДМСО-d₆: дейтерированный диметилсульфоксид

CDCl₃: дейтерированный хлороформ

CD₃OD: дейтерированный метанол

ТГФ: тетрагидрофуран

ДМФА: N,N-диметилформамид

NMP: 1-метил-2-пирролидинон

ДМСО: диметилсульфоксид

TFA: трифторуксусная кислота

SEMCl: 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид

PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂: дихлорметановый комплекс 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорида

WSC: гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида

HOBt: моногидрат 1-гидроксибензотриазола

HATU: гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония

HBTU: гексафторфосфат о-бензотриазол-N,N,N’,N’-тетраметилурония

DIAD: диизопропилазодикарбоксилат

TBAF: тетрабутиламмонийфторид

DIPEA: диизопропилэтиламин

Boc₂O: ди-трет-бутилдикарбонат

DMAP: диметиламинопиридин

[0264] Пример 1

Синтез 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 1)

(Стадия 1) Синтез 3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина

PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ (163 мг) добавляли к смеси 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (520 мг), синтезированного по способу, описанному в WO 2007/126841, 1-этинил-3,5-диметоксибензола (504 мг), йодида меди(I) (57,3 мг) и триэтиламина (0,56 мл) в ДМФА (10 мл). После продувания азотом, образовавшуюся в результате смесь перемешивали при 90°C в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли хлороформ и воду для отделения органического слоя. После промывания насыщенным раствором хлорида натрия органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель затем отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол), с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневого твердого вещества (120 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 296,0.

[0265] (Стадия 2) Синтез трет-бутил 3-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилата

N-Boc-3-пирролидинол (1000 мг) растворяли в хлороформе (20 мл). Туда добавляли триэтиламин (1,15 мл) и метансульфонилхлорид (498 мкл) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,0 часа, туда добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. После промывания насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония и водой, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого соединения (1,2 г). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 266,1.

[0266] (Стадия 3) Синтез трет-бутил 3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата

Суспензию 3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (62 мг), полученного на стадии 1, трет-бутил 3-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилата (217 мг), полученного на стадии 2, и карбоната калия (221 мг), в ДМФА (2,0 мл) перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Туда добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого аморфного вещества (36,2 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 465,1.

[0267] (Стадия 4) Синтез соединения примера 1

Смесь 4Н хлористоводородная кислота/1,4-диоксан (4 мл) добавляли к трет-бутил 3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилату (32 мг), полученному на стадии 3, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После отгонки растворителя из полученной реакционной смеси при пониженном давлении, проводили азеотропную перегонку толуола, с получением неочищенного продукта 3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1-(пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (32 мг). Хлороформ (2,0 мл) и триэтиламин (20 мкл) добавляли к части полученного неочищенного продукта (12 мг). После охлаждения до 0°C, туда добавляли хлорангидрид акриловой кислоты (2.3 мкл) растворенный в хлороформе (100 мкл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После прекращения реакции при использовании насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, полученный в результате продукт экстрагировали этилацетатом. После сушки над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6,5 мг). В таблице 1 выше показаны его физические свойства.

[0268] Пример 2

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 2)

(Стадия 1) Синтез (R)-трет-бутил 3-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилата

(R)-N-Boc-3-пирролидинол (935 мг) растворяли в хлороформе (15 мл), и туда добавляли триэтиламин (1,04 мл) и метансульфонилхлорид (467 мкл) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часов, туда добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. После промывания насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония и водой, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого соединения (1,1 г). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 266,1.

[0269] (Стадия 2) Синтез (S)-трет-бутил 3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата

Суспензию 3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (334 мг), полученного в примере 1 (стадия 1), (R)-трет-бутил 3-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилата (379 мг), полученного на (стадии 1) выше, и карбоната калия (391 мг) в ДМФА (4,0 мл) перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Туда добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель затем отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого аморфного вещества (149 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 465,1.

[0270] (Стадия 3) Синтез соединения примера 2

Согласно примеру 1 (стадия 4), за исключением того, что (S)-трет-бутил 3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат, полученный на стадии 2 выше, использовали вместо трет-бутил 3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата, неочищенный продукт (S)-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1-(пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина получали удалением Boc группы в кислотных условиях. После этого проводили амидирование, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. В таблице 1 показаны его физические свойства.

[0271] Пример 3

Синтез 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она (соединение примера 3)

Согласно примеру 1 (стадия 4), за исключением того, что 2-бутеноилхлорид использовали вместо хлорангидрида акриловой кислоты, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. В таблице 1 показаны его физические свойства.

[0272] Пример 4

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 4)

Неочищенный продукт (5,6 мг) (S)-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1-(пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере 2 в виде промежуточного продукта, гидрохлорид 4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты (6,3 мг) и HATU (15 мг) растворяли в ДМФА (1,0 мл). Туда добавляли DIPEA (50 мкл) с последующим перемешиванием в течение ночи. К реакционной смеси добавляли хлороформ и воду для отделения органического слоя. После промывания насыщенным раствором хлорида натрия, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель затем отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота)), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (2,3 мг). В таблице 1 показаны его физические свойства.

[0273] Пример 5

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ин-1-она (соединение примера 5)

Неочищенный продукт (16 мг) (S)-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1-(пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере 2 в виде промежуточного продукта, 3-(триметилсилил)пропионовую кислоту (10 мг), HATU (28 мг) растворяли в ДМФА (0,5 мл). Туда добавляли DIPEA (31 мкл) с последующим перемешиванием в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для отделения органического слоя. После сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 мг). В таблице 2 показаны его физические свойства.

[0274] Пример 6

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-2-фторпроп-2-ен-1-она (соединение примера 6)

Согласно примеру 4, за исключением того, что 2-фторакриловую кислоту использовали вместо гидрохлорида 4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 2 показаны его физические свойства.

[0275] Пример 7

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-2-(пирролидин-1-илметил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 7)

Согласно примеру 4, за исключением того, что 2-(пирролидин-1-илметил)уксусную кислоту (Synth. Commun. 1995, 641) использовали вместо гидрохлорида 4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 2 показаны его физические свойства.

[0276] Пример 8

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диэтоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 8)

(Стадия 1) Синтез 1,3-диэтокси-5-этинилбензола

Тетрабромид углерода (4,78 г) растворяли в дихлорэтане (14 мл) и туда добавляли трифенилфосфин (7,56 г) при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 5 минут, туда добавляли раствор 3,5-диэтоксибензальдегида (1,40 г) в дихлорметане (7 мл) с последующим перемешиванием в течение 20 минут. Без проведения дополнительной обработки реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением 1-(2,2-дибромвинил)-3,5-диэтоксибензола. Полученное соединение использовали для последующей реакции без дополнительной очистки. Соединение, полученное выше, растворяли в ТГФ (30 мл). Туда добавляли 1,63M раствор н-бутиллития в гексане (10,5 мл) при -78°C. Образовавшуюся в результате смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь подвергали экстракции с использованием этилацетата. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, и органический слой затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (1,31 г). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 191,0.

[0277] (Стадия 2) Согласно примеру 1, за исключением того, что 1,3-диэтокси-5-этинилбензол, полученный на стадии 1, использовали вместо 1-этинил-3,5-диметоксибензола, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 2 показаны его физические свойства.

[0278] Пример 9

Синтез 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 9)

(Стадия 1) Синтез трет-бутил 3-(метилсульфонилокси)азетидин-1-карбоксилата

N-Boc-3-гидроксиазетидин (1,73 г) растворяли в хлороформе (20 мл). Туда добавляли триэтиламин (2,09 мл) и метансульфонилхлорид (856 мкл) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 часов, туда добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. После промывания насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония и водой, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем отгоняли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого соединения (2,32 г). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 252,0.

[0279] (Стадия 2) Синтез трет-бутил 3-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата

Суспензию трет-бутил 3-(метилсульфонилокси)азетидин-1-карбоксилата (1,32 г), полученного на стадии 1 выше, 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,37 г) и карбоната цезия (3,47 г) в ДМФА (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 10 часов. Туда добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого аморфного вещества (482 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 417,0.

[0280] (Стадия 3) Синтез трет-бутил 3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата

PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ (39 мг) добавляли к смеси трет-бутил 3-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (200 мг), полученного на стадии 2 выше, 1-этинил-3,5-диметоксибензола (117 мг), йодида меди(I) (14 мг) и триэтиламина (0,5 мл) в ТГФ (5 мл). После продувания азотом, образовавшуюся в результате смесь перемешивали при 80°C в течение 1,5 часов. Этилацетат и воду добавляли в реакционную смесь для отделения органического слоя. После промывания насыщенным раствором хлорида натрия, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (185 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 451,1.

[0281] (Стадия 4) Синтез соединения примера 9

Согласно примеру 1 (стадия 4), за исключением того, что трет-бутил 3-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилат, полученный на стадии 3 выше, использовали вместо трет-бутил 3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата, неочищенный продукт 1-(азетидин-3-ил)-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина получали удалением Boc группы в кислотных условиях. После этого проводили амидирование, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. В таблице 2 показаны его физические свойства.

[0282] Пример 10

Синтез 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-гидроксибут-2-ин-1-она (соединение примера 10)

Неочищенный продукт (6,0 мг) 1-(азетидин-3-ил)-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере 9 в виде промежуточного продукта, 4-гидроксибут-2-иновую кислоту (3,7 мг) и HATU (11 мг) растворяли в ДМФА (1,0 мл). Туда добавляли DIPEA (30 мкл) с последующим перемешиванием в течение ночи.

[0283] К реакционной смеси добавляли хлороформ и воду для отделения органического слоя. После промывания насыщенным раствором хлорида натрия, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота)), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (1,4 мг). В таблице 3 показаны его физические свойства.

[0284] Пример 11

Синтез 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-гидрокси-4-метилпент-2-ин-1-она (соединение примера 11)

Согласно примеру 10, за исключением того, что 4-гидрокси-4-метилпент-2-иновую кислоту использовали вместо 4-гидроксибут-2-иновой кислоты, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 3 показаны его физические свойства.

[0285] Пример 12

Синтез 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 12)

Согласно примеру 10, за исключением того, что гидрохлорид 4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты использовали вместо 4-гидроксибут-2-иновой кислоты, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 3 показаны его физические свойства.

[0286] Пример 13

Синтез 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(циклопропиламино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 13)

(Стадия 1) Синтез 4-бромбут-2-еноилхлорида

Тионилхлорид (3,0 мл) добавляли в 4-бромкротоновую кислоту (329 мг), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем проводили азеотропную перегонку толуола, с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта (394 мг).

[0287] (Стадия 2) Синтез 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-бромбут-2-ен-1-она

Неочищенный продукт (140 мг) 1-(азетидин-3-ил)-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере 9 в виде промежуточного продукта, суспендировали в ТГФ (4,5 мл), туда добавляли DIPEA (178 мкл), и полученную смесь охлаждали до 0°C. Раствор 4-бромбут-2-еноилхлорида (66 мг), полученного на стадии 1 выше, в ТГФ (0,5 мл) добавляли по каплям к смеси и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. После прекращения реакции при использовании насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, полученный в результате продукт экстрагировали этилацетатом. После сушки над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта (160 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 497,0, 499,0.

[0288] (Стадия 3) Синтез соединения примера 13

Неочищенный продукт (12 мг) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-бромбут-2-ен-1-она, полученного на стадии 2 выше, растворяли в ДМФА (0,5 мл). Туда добавляли циклопропиламин (5 мкл) и DIPEA (10 мкл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении, полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота)), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (3,4 мг). В таблице 3 показаны его физические свойства.

[0289] Пример 14

Синтез 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(изопропиламино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 14)

Согласно примеру 13 (стадия 3), за исключением того, что изопропиламин использовали вместо циклопропиламина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 4 показаны его физические свойства.

[0290] Пример 15

Синтез 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(этил(метил)амино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 15)

Согласно примеру 13 (стадия 3), за исключением того, что этилметиламин использовали вместо циклопропиламина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 4 показаны его физические свойства.

[0291] Пример 16

Синтез 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(циклобутиламино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 16)

Согласно примеру 13 (стадия 3), за исключением того, что циклобутиламин использовали вместо циклопропиламина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 4 показаны его физические свойства.

[0292] Пример 17

Синтез 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(диэтиламино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 17)

Согласно примеру 13 (стадия 3), за исключением того, что диэтиламин использовали вместо циклопропиламина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 5 показаны его физические свойства.

[0293] Пример 18

Синтез 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(трет-бутиламино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 18)

Согласно примеру 13 (стадия 3), за исключением того, что трет-бутиламин использовали вместо циклопропиламина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 5 показаны его физические свойства.

[0294] Пример 19

Синтез 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(изопропил(метил)амино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 19)

Согласно примеру 13 (стадия 3), за исключением того, что изопропилметиламин использовали вместо циклопропиламина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 5 показаны его физические свойства.

[0295] Пример 20

Синтез 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она (соединение примера 20)

Согласно примеру 13 (стадия 3), за исключением того, что пиперидин использовали вместо циклопропиламина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 5 показаны его физические свойства.

[0296] Пример 21

Синтез 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-морфолинoбут-2-ен-1-она (соединение примера 21)

Согласно примеру 13 (стадия 3), за исключением того, что морфолин использовали вместо циклопропиламина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 6 показаны его физические свойства.

[0297] Пример 22

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-фторпирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она

Согласно примеру 13 (стадия 3), за исключением того, что (S)-3-фторпирролидин использовали вместо циклопропиламина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 6 показаны его физические свойства.

[0298] Пример 23

Синтез (R)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-фторпирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она

Согласно примеру 13 (стадия 3), за исключением того, что (R)-3-фторпирролидин использовали вместо циклопропиламина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 6 показаны его физические свойства.

[0299] Пример 24

Синтез 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диэтоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 24)

Согласно примеру 9, за исключением того, что 1,3-диэтокси-5-этинилбензол использовали вместо 1-этинил-3,5-диметоксибензола, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 7 показаны его физические свойства.

[0300] Пример 25

Синтез 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диэтоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 25)

Согласно примеру 12, за исключением того, что 1,3-диэтокси-5-этинилбензол использовали вместо 1-этинил-3,5-диметоксибензола, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 7 показаны его физические свойства.

[0301] Пример 26

Синтез 1-(3-((4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 26)

(Стадия 1) Синтез трет-бутил 3-((4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилата

DIAD (197 мкл) добавляли в суспензию 3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (148 мг), полученного в примере 1 (стадия 1), N-Boc-3-гидроксиметилпирролидина (154 мг), трифенилфосфин на полимерной подложке (до 3,0 ммоль/г, 334 мг) в ТГФ (5,0 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Нерастворившиеся вещества отфильтровывали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (94,5 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 479,1.

[0302] (Стадия 2) Синтез соединения примера 26

Согласно примеру 1 (стадия 4), за исключением того, что трет-бутил 3-((4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат, полученный на стадии 1 выше, использовали вместо трет-бутил 3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. В таблице 7 показаны его физические свойства.

[0303] Пример 27

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 27)

Согласно примеру 26, за исключением того, что (R)-1-Boc―3-гидроксипиперидин использовали вместо N-Boc-3-гидроксиметилпирролидина, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. В таблице 7 показаны его физические свойства.

[0304] Пример 28

Синтез 1-((2S,4S)-4-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 28)

(Стадия 1) Синтез (2S,4R)-трет-бутил 2-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата

1-N-Boc-(2S,4R)-4-гидрокси-2-(гидроксиметил)пирролидин (500 мг) растворяли в ДМФА (4,0 мл) и к раствору добавляли имидазол (164 мг). После охлаждения до 0°C, к смеси добавляли трет-бутилхлордифенилсилан (616 мкл) и перемешивали в течение 1 часа. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь для отделения органического слоя. После промывания насыщенным раствором хлорида натрия, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (655 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 456,2.

[0305] (Стадия 2) Синтез (2S,4S)-трет-бутил 2-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)-4-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилата

(2S,4R)-трет-Бутил 2-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (300 мг), полученный на стадии 1 выше, растворяли в хлороформе (3,0 мл). К полученному раствору добавляли триэтиламин (137 мкл) и метансульфонилхлорид (56 мкл) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,0 часов, туда добавляли хлороформ и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого соединения (389 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 534,1.

[0306] (Стадия 3) Синтез (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата

(2S,4S)-трет-бутил 2-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)-4-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилат (389 мг), полученный на стадии 2 выше, 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (188 мг) и карбонат калия (363 мг) суспендировали в ДМФА (4,0 мл), с последующим перемешиванием в течение ночи при 80°C. Туда добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (191 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 699,1.

[0307] (Стадия 4) Синтез (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата

PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ (13 мг) добавляли к смеси (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (113 мг), полученного на стадии 3 выше, 1-этинил-3,5-диметоксибензола (52 мг), йодида меди(I) (6 мг) и триэтиламина (0,4 мл) в ТГФ (4 мл). После продувания азотом, полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 3 часов. Этилацетат и воду добавляли в реакционную смесь для отделения органического слоя. После промывания насыщенным раствором хлорида натрия, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (100 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 733,3.

[0308] (Стадия 5) Синтез (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата

(2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат (25 мг), полученный на стадии 4 выше, растворяли в ТГФ (1,0 мл). Туда добавляли тетрабутиламмонийфторид на силикагелевой подложке (по 1,5 ммоль/г, 34 мг), с последующим перемешиванием в течение ночи. Туда дополнительно добавляли тетрабутиламмонийфторид на силикагелевой подложке (до 1,5 ммоль/г, 30 мг), и полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 2 дней. После отфильтровывания реагентов, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (62 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 495,1.

[0309] (Стадия 6) Синтез соединения примера 28

Согласно примеру 1 (стадия 4), за исключением того, что 4-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат, полученный на стадии 5 выше, использовали вместо трет-бутил 3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. В таблице 8 показаны его физические свойства.

[0310] Пример 29

Синтез 1-(3-((4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 29)

Согласно примеру 26, за исключением того, что 1-Boc―3-гидроксиметилазетидин использовали вместо N-Boc-3-гидроксиметилпирролидина, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества. В таблице 8 показаны его физические свойства.

[0311] Пример 30

Синтез N-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклобутил)акриламида (соединение примера 30)

Согласно примеру 1, за исключением того, что трет-бутил 3-гидроксициклобутилкарбамат использовали вместо N-Boc-3-гидроксипирролидина, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества. В таблице 8 показаны его физические свойства.

[0312] Пример 31

Синтез 1-(4-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 31)

Согласно примеру 1, за исключением того, что трет-бутил 4-бромпиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил 3-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилата, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. В таблице 8 показаны его физические свойства.

[0313] Пример 32

Синтез 1-((2S,4S)-4-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-этинилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 32)

(Стадия 1) Синтез (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-этинилпирролидин-1-карбоксилата

3-((3,5-Диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (14 мг), полученный в примере 1 (стадия 1), (2S,4R)-трет-бутил 2-этинил-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (15 мг), синтезированный по способу, описанному в WO2005/007083, и трифенилфосфин (23 мг) суспендировали в ТГФ (1,0 мл). К суспензии добавляли DIAD (18 мкл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в ДМСО. Полученный раствор очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота)), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (5,0 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 489,2.

[0314] (Стадия 2) Синтез соединения примера 32

Согласно примеру 1 (стадия 4), за исключением того, что (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-этинилпирролидин-1-карбоксилат, полученный на стадии 1 выше, использовали вместо трет-бутил 3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. В таблице 9 показаны его физические свойства.

[0315] Пример 33

Синтез 1-(4-((4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 33)

Согласно примеру 26, за исключением того, что 1-Boc―4-гидроксиметилпиперидин использовали вместо N-Boc-3-гидроксиметилпирролидина, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества. В таблице 9 показаны его физические свойства.

[0316] Пример 34

Синтез N-(3-((4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)фенил)акриламида (соединение примера 34)

Согласно примеру 26, за исключением того, что (3-аминофенил)метанол использовали вместо N-Boc-3-гидроксиметилпирролидина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 9 показаны его физические свойства.

[0317] Пример 35

Синтез 1-(3-((4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)азетидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 35)

Согласно примеру 4, за исключением того, что 1-(азетидин-3-илметил)-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (т.е. промежуточное соединение, полученное в примере 29) использовали вместо (S)-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1-(пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества. В таблице 9 показаны его физические свойства.

[0318] Пример 36

Синтез 1-(4-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 36)

Согласно примеру 4, за исключением того, что 3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (т.е. промежуточное соединение, полученное в примере 31) использовали вместо (S)-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1-(пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества. В таблице 9 показаны его физические свойства.

[0319] Пример 37

Синтез 1-(4-((4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 37)

Согласно примеру 4, за исключением того, что 3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1-(пиперидин-4-илметил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (т.е. промежуточное соединение, полученное в примере 33) использовали вместо (S)-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1-(пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества. В таблице 10 показаны его физические свойства.

[0320] Пример 38

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 38)

(Стадия 1) Синтез (S)-трет-бутил 3-(4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-карбоксилата

DIAD (1,41 мл) добавляли в раствор 4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (1,00 г), (R)-N-Boc-3-пирролидинола (1,01 г) и трифенилфосфина (1,88 г) в тетрагидрофуране (40 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и промывали этилацетатом, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,04 г). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 448,9.

[0321] (Стадия 2) Синтез (S)-трет-бутил 3-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-карбоксилата

Тетрагидрофуран (2,5 мл) и 28% водный аммиак (2,5 мл) добавляли в (S)-трет-бутил 3-(4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-карбоксилат (400 мг), полученный на стадии 1 выше. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1,5 часов с использованием микроволнового реактора. Туда добавляли хлороформ и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (382 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 430,3.

[0322] (Стадия 3) Синтез (S)-трет-бутил 3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-карбоксилата

PdCl₂(dppf)₂CH₂Cl₂ (122 мг) добавляли к смеси (S)-трет-бутил 3-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-карбоксилата (660 мг), полученного на стадии 2 выше, 1-этинил-3,5-диметоксибензола (374 мг), йодида меди(I) (44 мг) и триэтиламина (2,0 мл) в ТГФ (15 мл). После продувания азотом, образовавшуюся в результате смесь перемешивали при 80°C в течение 3,5 часов. Этилацетат и воду добавляли в реакционную смесь для отделения органического слоя. После промывания насыщенным раствором хлорида натрия, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (714 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 464,1.

[0323] (Стадия 4) Синтез соединения примера 38

Смесь 4Н хлористоводородная кислота/1,4-диоксан (2 мл) добавляли к (S)-трет-бутил 3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-карбоксилату (30 мг), полученному на стадии 3 выше, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После отгонки растворителя из полученной реакционной смеси при пониженном давлении, проводили азеотропную перегонку толуола, с получением неочищенного продукта (S)-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7-(пирролидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (30 мг). Порцию полученного неочищенного продукта (10 мг), гидрохлорид 4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты (5,9 мг) и HATU (14 мг) растворяли в ДМФА (1,0 мл). Туда добавляли DIPEA (50 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли хлороформ и воду для отделения органического слоя. После промывания насыщенным раствором хлорида натрия, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота)), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (3,9 мг). В таблице 10 показаны его физические свойства.

[0324] Пример 39

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 39)

Согласно примеру 1 (стадия 4), за исключением того, что (S)-трет-бутил 3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-карбоксилат, полученный в примере 38 (стадия 3), использовали вместо трет-бутил 3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата, неочищенный продукт (S)-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7-(пирролидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина получали удалением Boc группы в кислотных условиях. После этого проводили амидирование, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. В таблице 10 показаны его физические свойства.

[0325] Пример 40

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она (соединение примера 40)

(Стадия 1) Синтез гидрохлорида 4-(пирролидин-1-ил)бут-2-еновой кислоты

Метил-4-бромкротонат (1,79 г) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл), туда добавляли пирролидин (1,67 мл) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли диэтиловый эфир и воду для отделения органического слоя. После промывания насыщенным раствором хлорида натрия, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному продукту добавляли 3Н хлористоводородную кислоту (40 мл), и полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и затем полученный в результате остаток промывали смешанным растворителем из изопропанола и этилацетата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (939 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 156,0.

[0326] (Стадия 2) Синтез соединения примера 40

Согласно примеру 4 (стадия 1), за исключением того, что использовали (S)-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7-(пирролидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (промежуточное соединение, полученное в примере 38 (стадия 4)) и гидрохлорид 4-(пирролидин-1-ил)бут-2-еновой кислоты, полученный на стадии 1 выше, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 10 показаны его физические свойства.

[0327] Пример 41

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-она (соединение примера 41)

(Стадия 1) Синтез (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-бромбут-2-ен-1-она

Неочищенный продукт (100 мг) (S)-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7-(пирролидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (т.е. промежуточное соединение, полученное в примере 38 (стадия 4)) суспендировали в хлороформе (3,0 мл). К суспензии добавляли DIPEA (117 мкл), и полученную смесь охлаждали до 0°C. Туда по каплям добавляли раствор 4-бромбут-2-еноилхлорида (46 мг), полученного в примере 16 (стадия 1), в хлороформе (0,3 мл), и образовавшуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. После прекращения реакции при использовании насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, полученный в результате продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта (140 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 509,9, 511,9.

[0328] (Стадия 2) Синтез соединения примера 41

Неочищенный продукт (12 мг) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-бромбут-2-ен-1-она, полученного на стадии 1 выше, растворяли в ДМФА (0,5 мл). Туда добавляли N-метилпиперазин (4 мг) и DIPEA (10 мкл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования при пониженном давлении, полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота)), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (3,0 мг). В таблице 11 показаны его физические свойства.

[0329] Пример 42

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она (соединение примера 42)

Согласно примеру 41 (стадия 2), за исключением того, что 4-гидроксипиперидин использовали вместо N-метилпиперазина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 11 показаны его физические свойства.

[0330] Пример 43

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(4-фторпиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она (соединение примера 43)

Согласно примеру 41 (стадия 2), за исключением того, что 4-фторпиперидин использовали вместо N-метилпиперазина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 11 показаны его физические свойства.

[0331] Пример 44

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она (соединение примера 44)

Согласно примеру 41 (стадия 2), за исключением того, что 3,3-дифторпирролидин использовали вместо N-метилпиперазина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 12 показаны его физические свойства.

[0332] Пример 45

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она (соединение примера 45)

Согласно примеру 41 (стадия 2), за исключением того, что 4,4-дифторпиперидин использовали вместо N-метилпиперазина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 12 показаны его физические свойства.

[0333] Пример 46

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)бут-2-ин-1-она (соединение примера 46)

Согласно примеру 4 (стадия 1), за исключением того, что использовали (S)-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7-(пирролидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (т.е. промежуточное соединение, полученное в примере 38 (стадия 4)) и 2-бутиновую кислоту, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 12 показаны его физические свойства.

[0334] Пример 47

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-гидрокси-4-метилпент-2-ин-1-она (соединение примера 47)

Согласно примеру 4 (стадия 1), за исключением того, что использовали (S)-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7-(пирролидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (т.е. промежуточное соединение, полученное в примере 38 (стадия 4)) и 4-гидрокси-4-метилпент-2-иновую кислоту, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 12 показаны его физические свойства.

[0335] Пример 48

Синтез 1-((S)-3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она (соединение примера 48)

Согласно примеру 41 (стадия 2), за исключением того, что (R)-3-фторпирролидин использовали вместо N-метилпиперазина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 13 показаны его физические свойства.

[0336] Пример 49

Синтез 1-((S)-3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она (соединение примера 49)

Согласно примеру 41 (стадия 2), за исключением того, что (S)-3-фторпирролидин использовали вместо N-метилпиперазина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 13 показаны его физические свойства.

[0337] Пример 50

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она (соединение примера 50)

Согласно примеру 41 (стадия 2), за исключением того, что пиперидин использовали вместо N-метилпиперазина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 13 показаны его физические свойства.

[0338] Пример 51

Синтез 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 51)

(Стадия 1) Синтез трет-бутил 3-(4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-карбоксилата

DIAD (1,41 мл) добавляли к раствору 4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (1,00 г), N-Boc-3-гидроксиазетидина (930 мг) и трифенилфосфина (1,85 г) в тетрагидрофуране (40 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. После концентрирования, реакционную смесь промывали этилацетатом, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,07 г). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 435,0.

[0339] (Стадия 2) Синтез трет-бутил 3-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-карбоксилата

Тетрагидрофуран (2,5 мл) и 28% водный аммиак (2,5 мл) добавляли в трет-бутил 3-(4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-карбоксилату (350 мг), полученному на стадии 1 выше. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1,5 часов с использованием микроволнового реактора. Туда добавляли хлороформ и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (340 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 416,0.

[0340] (Стадия 3) Синтез трет-бутил 3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-карбоксилата

PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ (122 мг) добавляли к смеси трет-бутил 3-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-карбоксилата (639 мг), полученного на стадии 2 выше, 1-этинил-3,5-диметоксибензола (374 мг), йодида меди(I) (44 мг) и триэтиламина (2,0 мл) в ТГФ (15 мл). После продувания азотом, образовавшуюся в результате смесь перемешивали при 80°C в течение 3,5 часов. Этилацетат и воду добавляли в реакционную смесь для отделения органического слоя. После промывания насыщенным раствором хлорида натрия, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (704 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 450,1.

[0341] (Стадия 4) Синтез соединения примера 51

Согласно примеру 1 (стадия 4), за исключением того, что трет-бутил 3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-карбоксилат, полученный на стадии 3, использовали вместо трет-бутил 3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата, неочищенный продукт 7-(азетидин-3-y)-5-((3,5-)диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина получали удалением Boc группы в кислотных условиях. После этого проводили амидирование, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. В таблице 13 показаны его физические свойства.

[0342] Пример 52

Синтез 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 52)

Согласно примеру 4 (стадия 1), за исключением того, что трет-бутил 3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-карбоксилат, полученный в примере 51 (стадия 3), использовали вместо трет-бутил 3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 14 показаны его физические свойства.

[0343] Пример 53

Синтез 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она (соединение примера 53)

Согласно примеру 4 (стадия 1), использовали 7-(азетидин-3-ил)-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, полученный в примере 51 (стадия 4) в виде промежуточного продукта, и гидрохлорид 4-(пирролидин-1-ил)бут-2-еновой кислоты, полученный в примере 40 (стадия 1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 14 показаны его физические свойства.

[0344] Пример 54

Синтез 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)бут-2-ин-1-она (соединение примера 54)

Согласно примеру 4 (стадия 1), использовали 7-(азетидин-3-ил)-5-((3,5-)диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, полученный в виде промежуточного продукта в примере 51 (стадия 4), и 2-бутиновую кислоту, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 14 показаны его физические свойства.

[0345] Пример 55

Синтез 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(азетидин-1-ил)бут-2-ен-1-она (соединение примера 55)

(Стадия 1) Синтез 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-бромбут-2-ен-1-она

Неочищенный продукт 7-(азетидин-3-ил)-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (160 мг), полученного в примере 52 (стадия 4) в виде промежуточного продукта, суспендировали в ТГФ (3,0 мл). Туда добавляли DIPEA (202 мкл), и полученную смесь охлаждали до 0°C. Раствор 4-бромбут-2-еноилхлорида (75 мг), полученного в примере 16 (стадия 1), в ТГФ (0,5 мл) добавляли по каплям к смеси и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. После прекращения реакции с использованием насыщенного раствора бикарбоната натрия, полученный в результате продукт экстрагировали этилацетатом. После сушки над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта (204 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 496,0, 498,0.

[0346] (Стадия 2) Синтез соединения примера 55

Неочищенный продукт 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-бромбут-2-ен-1-она (10 мг), полученного на стадии 1 выше, суспендировали в ТГФ (0,5 мл). Туда добавляли азетидин (7 мкл), и образовавшуюся в результате смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. После концентрирования при пониженном давлении, полученный в результате остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота)), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (1,6 мг). В таблице 14 показаны его физические свойства.

[0347] Пример 56

Синтез 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(этил(метил)амино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 56)

Согласно примеру 55 (стадия 2), за исключением того, что этилметиламин использовали вместо азетидина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 15 показаны его физические свойства.

[0348] Пример 57

Синтез 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(изопропиламино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 57)

Согласно примеру 55 (стадия 2), за исключением того, что изопропиламин использовали вместо азетидина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 15 показаны его физические свойства.

[0349] Пример 58

Синтез 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(изопропил(метил)амино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 58)

Согласно примеру 55 (стадия 2), за исключением того, что изопропилметиламин использовали вместо азетидина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 15 показаны его физические свойства.

[0350] Пример 59

Синтез 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(диэтиламино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 59)

Согласно примеру 55 (стадия 2), за исключением того, что диэтиламин использовали вместо азетидина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 16 показаны его физические свойства.

[0351] Пример 60

Синтез 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 60)

Согласно примеру 55 (стадия 2), за исключением того, что 2-метокси-N-метилэтанамин использовали вместо азетидина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 16 показаны его физические свойства.

[0352] Пример 61

Синтез 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она (соединение примера 61)

Согласно примеру 55 (стадия 2), за исключением того, что 4-гидроксипиперидин использовали вместо азетидина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 16 показаны его физические свойства.

[0353] Пример 62

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она (соединение примера 62)

Согласно примеру 55 (стадия 2), за исключением того, что (S)-3-гидроксипирролидин использовали вместо азетидина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 17 показаны его физические свойства.

[0354] Пример 63

Синтез (R)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она (соединение примера 63)

Согласно примеру 55 (стадия 2), за исключением того, что (R)-3-гидроксипирролидин использовали вместо азетидина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 17 показаны его физические свойства.

[0355] Пример 64

Синтез 1-(4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 64)

Согласно примеру 39, за исключением того, что N-Boc-4-пиперидинол использовали вместо (R)-N-Boc-3-пирролидинола, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества. В таблице 17 показаны его физические свойства.

[0356] Пример 65

Синтез 1-(4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 65)

Согласно примеру 38, за исключением того, что N-Boc-4-пиперидинол использовали вместо (R)-N-Boc-3-пирролидинола, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества. В таблице 17 показаны его физические свойства.

[0357] Пример 66

Синтез (2S,4S)-метил 1-акрилоил-4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-карбоксилата (соединение примера 66)

(Стадия 1) Синтез 4-хлор-5-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина

4-Хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (7,01 г), синтезированный по способу, описанному в WO2005/042556, растворяли в безводном ТГФ (125 мл). После охлаждения до 0°C, к полученному добавляли 60% гидрид натрия (4,02 г), и образовавшуюся в результате смесь перемешивали в течение 20 минут. Затем туда добавляли SEMCl (13,3 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После повторного охлаждения до 0°C, к смеси добавляли воду и реакцию останавливали. Полученный в результате продукт экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (7,28 г). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 410,0.

[0358] (Стадия 2) Синтез 5-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина

4-Хлор-5-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (200 мг), полученный на стадии 1 выше, растворяли в ТГФ (2,0 мл). Туда добавляли 28% водный аммиак (2 мл), и реакционную смесь затем перемешивали при 105°C в течение 1,5 часов с использованием микроволнового реактора. Полученный в результате продукт экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (192 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 391,0.

[0359] (Стадия 3) Синтез 5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина

Согласно примеру 1 (стадия 1), за исключением того, что 5-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, полученный на стадии 2 выше, использовали вместо 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества. Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 425,4.

[0360] (Стадия 4) Синтез 5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина

A раствор 5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (4,27 г), полученного на стадии 3, в метиленхлориде (20 мл) охлаждали до 0°C и туда добавляли TFA (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. ТГФ (50 мл) добавляли к остатку, и полученную смесь охлаждали до 0°C. Туда добавляли 4Н водный гидроксид натрия (12,5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученное экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к полученному в результате остатку добавляли хлороформ. Полученную смесь подвергали фильтрованию, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,60 г). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 295,3.

[0361] (Стадия 5) Синтез 1-трет-бутил-2-метилового эфира (2S,4R)-4-(метилсульфонилокси)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

Согласно примеру 1 (стадия 2), за исключением того, что 1-трет-бутил-2-метиловый эфир (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты использовали вместо N-Boc-3-пирролидинола, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества.

[0362] (Стадия 6) Синтез (2S,4S)-1-трет-бутил-2-метил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата

Согласно примеру 1 (стадия 3), за исключением того, что 5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, полученный на стадии 4, 1-трет-бутил-2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(метилсульфонилокси)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, полученный на стадии 5, гидрид натрия и NMP использовали индивидуально вместо 3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина, трет-бутил 3-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилата, карбоната калия и ДМФА, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 522,4.

[0363] (Стадия 7) Синтез (2S,4S)-метил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-карбоксилата

A раствор (2S,4S)-1-трет-бутил-2-метил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (24 мг), полученного на стадии 6 выше, в метиленхлориде (2,0 мл) и TFA (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол). Таким образом, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества (11,9 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 422,1.

[0364] (Стадия 8) Синтез соединения примера 66

Метиленхлорид (2,0 мл) и триэтиламин (16 мкл) добавляли к (2S,4S)-метил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-карбоксилату (12 мг), полученному на стадии 7 выше. После охлаждения до 0°C, к образовавшейся в результате смеси добавляли хлороформ (100 мкл), в котором был растворен акрилоилхлорид (5 мкл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После прекращения реакции с использованием насыщенного раствора бикарбоната натрия, полученный в результате продукт экстрагировали этилацетатом. После сушки над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (4,2 мг). В таблице 18 показаны его физические свойства.

[0365] Пример 67

Синтез 1-((2S,4S)-4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 67)

(Стадия 1) Синтез (2S,4S)-трет-бутил-2-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)-4-(4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-карбоксилата

Раствор трифенилфосфина (443 мг) в ТГФ (25 мл) охлаждали до 0°C и туда по каплям добавляли DIAD (340 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Туда добавляли 4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (363 мг) и (2S,4R)-трет-бутил-2-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (651,6 мг), полученный в примере 28 (стадия 1), и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этилацетат и воду добавляли для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого аморфного вещества (400 мг). m/z [M+H]⁺ 718,5.

[0366] (Стадия 2) Синтез (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата

ТГФ (10 мл) и 8Н метанольный раствор аммиака (5 мл) добавляли к (2S,4S)-трет-бутил 2-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)-4-(4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-карбоксилату (400 мг), полученному на стадии 1. Полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 2 часов при микроволновом облучении, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/этанол), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (293 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 698,5.

[0367] (Стадия 3) Синтез (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата

Boc₂O (188 мг) и DMAP (7 мг) добавляли к раствору (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (200 мг), полученного на стадии 2, в ТГФ (5 мл), и образовавшуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этилацетат и воду добавляли в реакционную смесь для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого аморфного вещества (238 мг). m/z [M+H]⁺ 898,5.

[0368] (Стадия 4) Синтез (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата

Тетрабутиламмонийфторид на силикагелевой подложке (700 мг) (до 1,5 ммоль/г) добавляли к раствору (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (237,5 мг), полученного на стадии 3, в ТГФ (5 мл), и образовавшуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Силикагель отделяли фильтрованием, и растворитель из фильтрата отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого аморфного вещества (185 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 660,2.

[0369] (Стадия 5) Синтез (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-формилпирролидин-1-карбоксилата

Периодинан Десс-Мартина (51 мг) добавляли к раствору (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (66 мг), полученного на стадии 4, в метиленхлориде (2 мл), и образовавшуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Туда дополнительно добавляли периодинан Десс-Мартина (100 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Дополнительно добавляли периодинан Десс-Мартина (70 мг), и образовавшуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду для отделения органического слоя. Органический слой промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и 10% водным раствором тиосульфата натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого аморфного вещества (68 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 658,1.

[0370] (Стадия 6) Синтез (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-карбоксилата

ТГФ 1M раствор диметиламина (0,3 мл) и уксусную кислоту (0,2 мл) добавляли к раствору (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-формилпирролидин-1-карбоксилата (68 мг), полученного на стадии 5, в метиленхлориде (2 мл), и образовавшуюся в результате смесь охлаждали до 0°C. К реакционной смеси добавляли Триацетоксиборогидрид натрия (127 мг) и перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Реакционную смесь нейтрализовали с использованием водного раствора гидрокарбоната натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого аморфного вещества (31,9 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 687,2.

[0371] (Стадия 7) Синтез (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-карбоксилата

Согласно примеру 1 (стадия 1), за исключением того, что (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-карбоксилат, полученный на стадии 6, использовали вместо 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества. Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 721,5.

[0372] (Стадия 8) Синтез 5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7-((3S,5S)-5-((диметиламино)метил)пирролидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина

Согласно примеру 66 (стадия 7), за исключением того, что (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-карбоксилат, полученный на стадии 7, использовали вместо (2S,4S)-1-трет-бутил-2-метил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества. Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 421,1.

[0373] (Стадия 9) Синтез соединения примера 67

Согласно примеру 66 (стадия 8), за исключением того, что 5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7-((3S,5S)-5-((диметиламино)метил)пирролидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, полученный на стадии 8, использовали вместо (2S,4S)-метил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-карбоксилата, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 18 показаны его физические свойства.

[0374] Пример 68

Синтез 1-((2S,4S)-4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 68)

(Стадия 1) Синтез (2S,4S)-4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

(2S,4S)-1-трет-бутил-2-метил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат (393,8 мг), полученный в примере 66 (стадия 6), растворяли в метаноле (6 мл). После охлаждения до 0°C, туда добавляли 4Н водный раствор гидроксида натрия (3 мл). Полученную реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 5Н хлористоводородную кислоту до pH 5 и добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (280 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 508,3.

[0375] (Стадия 2) Синтез (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(гидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилата

DIPEA (73 мкл) и моногидрат гидразина (46 мкл) добавляли к раствору (2S,4S)-4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (106 мг), полученной на стадии 1 выше, и TBTU (100 мг) в ДМФА (2 мл), и образовавшуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Этилацетат и воду добавляли в реакционную смесь для отделения органического слоя, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого аморфного вещества (93,6 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 522,4.

[0376] (Стадия 3) Синтез (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата

Толуол (3 мл) и триметилортоформиат (79 мкл) добавляли к (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(гидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилату (93,6 мг), полученному на стадии 2, и образовавшуюся в результате смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Уксусную кислоту (400 мкл) добавляли к реакционной смеси и перемешивали при 110°C в течение 6 часов. Этилацетат и воду добавляли в реакционную смесь для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого аморфного вещества (50 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 532,2.

[0377] (Стадия 4) Синтез 7-((3S,5S)-5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-3-ил)-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина

Согласно примеру 66 (стадия 7), за исключением того, что (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (50 мг), полученный на стадии 3, использовали вместо (2S,4S)-1-трет-бутил-2-метил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества (30,3 мг). m/z [M+H]⁺ 432,0.

[0378] (Стадия 5) Синтез соединения примера 68

Согласно примеру 66 (стадия 8), за исключением того, что 7-((3S,5S)-5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-3-ил)-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, полученный на стадии 4, использовали вместо (2S,4S)-метил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-карбоксилата, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества. В таблице 18 показаны его физические свойства.

[0379] Пример 69

Синтез 1-((2S,4S)-4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 69)

(Стадия 1) Синтез (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата

Согласно примеру 68 (стадия 3), за исключением того, что триэтилортоацетат использовали вместо триметилортоформиата, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества. Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 546,5.

[0380] (Стадия 2) Синтез 5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7-((3S,5S)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина

Согласно примеру 66 (стадия 7), за исключением того, что (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат, полученный на стадии 1, использовали вместо (2S,4S)-1-трет-бутил-2-метил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества. Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 466,0.

[0381] (Стадия 3) Синтез соединения примера 69

Согласно примеру 66 (стадия 8), за исключением того, что 5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7-((3S,5S)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, полученный на стадии 2, использовали вместо (2S,4S)-метил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-карбоксилата, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества. В таблице 18 показаны его физические свойства.

[0382] Пример 70

Синтез 1-((2S,4S)-4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(5-((диметиламино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 70)

(Стадия 1) Синтез (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)ацетил)гидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилата

Согласно примеру 68 (стадия 2), за исключением того, что 2-(диметиламино)ацетогидразид использовали вместо моногидрата гидразина, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества. Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 607,3.

[0383] (Стадия 2) Синтез (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(5-((диметиламино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата

DIPEA (105 мкл) и тозилхлорид (56 мг) добавляли к раствору (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)ацетил)гидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилата (100 мг), полученного на стадии 1, в ацетонитриле (3 мл), и полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 1 часа. Этилацетат и воду добавляли в реакционную смесь для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого аморфного вещества (40,5 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 589,2.

[0384] Синтез (стадия 3) 5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7-((3S,5S)-5-(5-((диметиламино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина

Согласно примеру 66 (стадия 7), за исключением того, что (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(5-((диметиламино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат, полученный на стадии (2), использовали вместо (2S,4S)-1-трет-бутил-2-метил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества. Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 489,2.

[0385] (Стадия 4) Синтез соединения примера 70

Согласно примеру 66 (стадия 8), за исключением того, что 5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7-((3S,5S)-5-(5-((диметиламино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, полученный на стадии 3, использовали вместо (2S,4S)-метил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-карбоксилата, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества. В таблице 18 показаны его физические свойства.

[0386] Пример 71

Синтез (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N-метилпирролидин-2-карбоксамида (соединение примера 71)

(Стадия 1) Синтез (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата

Раствор (2S,4S)-4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (25,4 мг), полученной в примере 68 (стадия 1), TBTU (17,7 мг), N,N,N’-триметилэтан-1,2-диамина (13 мкл) и DIPEA (26 мкл) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Этилацетат и воду добавляли для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ/метанол), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого аморфного вещества (3 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 592,4.

[0387] (Стадия 2) Синтез (2S,4S)-4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N-метилпирролидин-2-карбоксамида

Согласно примеру 66 (стадия 7), за исключением того, что (2S,4S)-трет-бутил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат, полученный на стадии 1 выше, использовали вместо (2S,4S)-1-трет-бутил-2-метил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 492,4.

[0388] (Стадия 3) Синтез соединения примера 71

Согласно примеру 66 (стадия 8), за исключением того, что (2S,4S)-4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N-метилпирролидин-2-карбоксамид, полученный на стадии 2, использовали вместо (2S,4S)-метил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-карбоксилата, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 19 показаны его физические свойства.

[0389] Пример 72

Синтез 1-(4-((4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она (соединение примера 72)

Согласно примеру 38, за исключением того, что N-Boc-4-гидроксиметилпиперидин использовали вместо (R)-N-Boc-3-пирролидинола, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества. В таблице 19 показаны его физические свойства.

[0390] Пример 73

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение примера 73)

(Стадия 1) Синтез 4-хлор-3-йод-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

4-Хлор-1H-пирроло[3,2-c]пиридин (247 мг), синтезированный по способу, описанному в WO2007/095223, растворяли в ДМФА (7,0 мл). После охлаждения до 0°C, туда добавляли N-йодсукцинимид (382 мг). Образовавшуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем туда добавляли хлороформ и воду для отделения органического слоя. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневого твердого вещества (455 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 279,1.

[0391] (Стадия 2) Синтез (S)-трет-бутил 3-(4-хлор-3-йод-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата

4-хлор-3-йод-1H-пирроло[3,2-c]пиридин (225 мг), полученный на стадии 1, растворяли в ДМФА (3,0 мл). После охлаждения до 0°C, туда добавляли 60% гидрид натрия (64,5 мг). (R)-трет-бутил 3-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилат (322 мг), полученный в примере 2 (стадия 1), добавляли к реакционной смеси с использованием ДМФА (2,0 мл), и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Дополнительно добавляли 60% гидрид натрия (64,5 мг), и полученную смесь перемешивали при 85°C в течение ночи. Этилацетат и воду добавляли в реакционную смесь для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта (192 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 448,3.

[0392] (Стадия 3) Синтез (S)-трет-бутил 3-(4-хлор-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата

PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ (33 мг) добавляли к смеси неочищенного продукта (S)-трет-бутил 3-(4-хлор-3-йод-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата (180 мг), полученного на стадии 2, 1-этинил 3,5-диметоксибензола (97 мг), йодида меди(I) (15 мг) и триэтиламина (1,0 мл) в ТГФ (4,0 мл). После продувания азотом, образовавшуюся в результате смесь перемешивали при 50°C в течение 30 минут. Этилацетат и воду добавляли в реакционную смесь для отделения органического слоя. После промывания насыщенным раствором хлорида натрия, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель затем отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (133 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 482,4.

[0393] (Стадия 4) Синтез (S)-трет-бутил 3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата

В атмосфере азота (S)-трет-бутил 3-(4-хлор-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат (120 мг), полученный на стадии 3, 2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафталин (BINAP) (26 мг), трет-бутоксид натрия (72 мг), бензофенонимин (92 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (36 мг) суспендировали в толуоле (10 мл), и полученное перемешивали при 115°C в течение 90 минут. После разбавления этилацетатом, проводили фильтрование через целит. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Гидроксиамингидрохлорид (366 мг), бикарбонат натрия (442 мг), метанол (16 мл) и воду (4 мл) добавляли к полученному в результате остатку, и образовавшуюся в смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. После этого, добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида натрия для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (35 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 463,4.

[0394] (Стадия 5) Синтез соединения примера 73

Согласно примеру 1 (стадия 4), за исключением того, что (S)-трет-бутил 3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат, полученный на стадии (3), использовали вместо трет-бутил 3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата, указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. В таблице 19 показаны его физические свойства.

[0395] Ссылочный пример 1

Синтез (R)-1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение ссылочного примера 1)

Соединение синтезировали согласно способу, описанному в WO2008/121742. В таблице 20 показаны его физические свойства.

[0396] Ссылочный пример 2

Синтез 3-циклобутил-1-(фенилэтинил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амина (соединение ссылочного примера 2)

Соединение синтезировали согласно способу, описанному в WO2007/087395. В таблице 20 показаны его физические свойства.

[0397] Ссылочный пример 3

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)пропан-1-она (соединение ссылочного примера 3)

Согласно примеру 1, использовали (S)-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1-(пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин и пропионилхлорид, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. В таблице 20 показаны его физические свойства.

[0398] Ссылочный пример 4

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диизопропилфенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она (соединение ссылочного примера 4)

(Стадия 1) Синтез 1-этинил-3,5-диизопропилбензола

PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ (163 мг) добавляли к смеси триметилсилилацетилена (589 мг), 1-бром-3,5-диизопропилбензола (480 мг), йодида меди(I) (76 мг) и триэтиламина (0,11 мл) в ТГФ (4 мл). После продувания азотом, образовавшуюся в результате смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Этилацетат и воду добавляли в реакционную смесь для отделения органического слоя. После сушки над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении. 2% Метанольный раствор гидроксида калия (10 мл) добавляли к полученному в результате остатку, и полученное перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли хлороформ и воду для отделения органического слоя. После сушки над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (181 мг).

[0399] (Стадия 2) Синтез (S)-трет-бутил 3-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата

Суспензию 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (446 мг), (R)-трет-бутил 3-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилата (450 мг), карбоната калия (692 мг) в ДМФА (5,0 мл) перемешивали при 85°C в течение 6 часов. Туда добавляли этилацетат и воду для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого аморфного вещества (354 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 431,1.

[0400] (Стадия 3) Синтез (S)-трет-бутил 3-(4-амино-3-((3,5-диизопропилфенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата

PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ (8,2 мг) добавляли к смеси 1-этинил-3,5-диизопропилбензола (56 мг), полученного на стадии 1, (S)-трет-бутил 3-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата (43 мг), полученного на стадии 2, йодида меди(I) (3,8 мг) и триэтиламина (0,2 мл) в ТГФ (2,0 мл). После продувания азотом, образовавшуюся в результате смесь перемешивали при 80°C в течение 1,5 часов. Этилацетат и воду добавляли в реакционную смесь для отделения органического слоя. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (42 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 489,2.

[0401] (Стадия 4) Синтез (S)-3-((3,5-диизопропилфенил)этинил)-1-(пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина

Согласно примеру 66 (стадия 7), за исключением того, что (S)-трет-бутил 3-(4-амино-3-((3,5-диизопропилфенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат, полученный на стадии (3), использовали вместо (2S,4S)-1-трет-бутил-2-метил 4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества.

[0402] (Стадия 5) Синтез соединения ссылочного примера 4

Согласно примеру 4, за исключением того, что (S)-3-((3,5-диизопропилфенил)этинил)-1-(пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин, полученный на стадии (4), использовали вместо (S)-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1-(пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества. В таблице 20 показаны его физические свойства.

[0403] Ссылочный пример 5

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-3-((3-метоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она (соединение ссылочного примера 5)

(Стадия 1) Синтез (S)-1-(3-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она

Смесь 4Н хлористоводородная кислота/1,4-диоксан (4 мл) добавляли к (S)-трет-бутил 3-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилату (488 мг), полученному в ссылочном примере 4 (стадия 2), и образовавшуюся в результате смесь перемешивали в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Раствор гидрохлорида 4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты (281 мг) и HATU (647 мг) в ДМФА (5,0 мл) добавляли к полученному в результате остатку. Дополнительно, туда добавляли DIPEA (0,78 мл), и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и хлороформ (50 мл), и к полученному в результате остатку добавляли этанол (50 мл). Нерастворившиеся вещества удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток промывали этилацетатом (5,0 мл) и сушили, с получением неочищенного продукта указанного в заголовке соединения (458 мг). Физические свойства: m/z [M+H]⁺ 442,0.

[0404] (Стадия 2) Синтез соединения ссылочного примера 5

PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ (1,3 мг) добавляли к смеси (S)-1-(3-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она (8,0 мг), полученного на стадии 1, 1-этинил-3-метоксибензола (4,0 мг), йодида меди(I) (0,6 мг) и триэтиламина (8,6 мкл) в ТГФ (1,0 мл). После продувания азотом, образовавшуюся в результате смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и метанолом. Полученный разбавленный раствор обрабатывали основным силикагелем и затем концентрировали. Полученный в результате остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота)), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (1,4 мг). В таблице 20 показаны его физические свойства.

[0405] Ссылочный пример 6

Синтез (S)-N-(3-((4-амино-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)этинил)фенил)ацетамида (соединение ссылочного примера 6)

Согласно ссылочному примеру 5, за исключением того, что N-(3-этинилфенил)ацетамид использовали вместо 1-этинил-3-метоксибензола, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 20 показаны его физические свойства.

[0406] Ссылочный пример 7

Синтез (S)-1-(3-(4-амино-3-(пиридин-3-илэтинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она (соединение ссылочного примера 7)

Согласно ссылочному примеру 5, 3-этинилпиридин использовали вместо 1-этинил-3-метоксибензола, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества. В таблице 20 показаны его физические свойства.

[0407]

Таблица 1 Соединение примера Структурная формула Физические свойства 1 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,29-2,50 (2H, м), 3,55-4,10 (4H, м), 3,77 (6H, с), 5,40-5,55 (1H, м), 5,62-5,72 (1H, м), 6,10-6,20 (1H, м), 6,50-6,70 (1H, м), 6,64 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,90 (2H, д, J=2,3 Гц), 8,26 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 419,0 2 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,29-2,50 (2H, м), 3,55-4,10 (4H, м), 3,77 (6H, с), 5,40-5,55 (1H, м), 5,62-5,72 (1H, м), 6,10-6,20 (1H, м), 6,50-6,70 (1H, м), 6,64 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,90 (2H, д, J=2,3 Гц), 8,26 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 419,0 3 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,81 (1,5H, дд, J=6,8, 1,6 Гц), 1,85 (1,5H, дд, J=6,8, 1,6 Гц), 2,29-2,50 (2H, м), 3,56-3,92 (3,5H, м), 3,77 (6H, с), 4,02-4,10 (0,5H, м), 5,42-5,53 (1H, м), 6,26 (0,5H, дд, J=15,1, 1,6 Гц), 6,34 (0,5H, дд, J=15,1, 1,6 Гц), 6,60 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,64-6,74 (1H, м), 6,91 (2H, д, J=2,4 Гц), 8,26 (0,5H, с), 8,27 (0,5H, с). m/z [M+H]⁺ 433,1 4 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,06 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,20-2,45 (2H, м), 2,95 (1H, д, J=5,9 Гц), 2,99 (1H, д, J=5,9 Гц), 3,30-4,10 (4H, м), 5,30-5,50 (1H, м), 6,29 (0,5H, д, J=15,0 Гц), 6,38 (0,5H, д, J=15,0 Гц) 6,53-6,65 (3H, м), 6,84 (2H, с), 8,12 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 476,1

[0408]

Таблица 2 5 m/z [M+H]⁺ 417,0 6 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,37-2,68(2H, м), 3,74-3,82 (2H, м), 3,82 (6H, с), 4,07-4,21 (2H, м), 5,11-5,19 (1H, м), 5,50-5,56 (1H, м), 5,58 (1H, т, J=6,8, 2,0 Гц), 5,85 (2H, с), 6,54 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,74 (2H, д, J=2,4 Гц), 8,37 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 437,2 7 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,80 (4H, м), 2,42-2,66 (6H, м), 3,20-3,32 (1H, м), 3,40-3,46 (1H, м), 3,76-3,82 (2H, м), 3,82 (6H, с), 3,91-4,15 (3H, м), 5,32-5,56 (3H, м), 5,9l (2H, с), 6,54 (1H, т, J=2,0 Гц) 6,73 (2H, д, J=2,4 Гц), 8,36 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 502,2 8 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (6H, т, J=6,8 Гц), 2,39-2,72 (2H, м), 3,71-3,84 (1H, м), 3,96-4,12 (3H, м), 4,03 (4H, кв, J=6,8 Гц), 5,48-5,76 (2H, м), 5,84 (2H, ушир.с), 6,38-6,56 (3H, м), 6,70-6,73 (2H, м), 8,36-8,38 (1H, м). m/z [M+H]⁺ 447,2 9 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,78 (6H, с), 4,20-4,35 (1H, м), 4,40-4,50 (1H, м), 4,55-4,65 (1H, м), 4,70-4,80 (1H, м), 5,70-5,80 (2H, м), 6,16 (1H, дд, J=17,1, 2,1 Гц), 6,38 (1H, дд, J=17,1, 10,2 Гц), 6,61 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,94 (2H, д, J=2,4 Гц), 8,26 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 405,1

[0409]

Таблица 3 10 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,73 (6H, с), 4,12-4,28 (3H, м), 4,35-4,50 (2H, м), 4,55-4,65 (1H, м), 5,55 (1H, ушир.с), 5,67 (1H, ушир.с), 6,56 (1H, с), 6,87 (2H, с), 8,40 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 433,3 11 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,32 (6H, с), 3,70 (6H, с), 4,14-4,19 (1H, м), 4,33-4,44 (2H, м), 4,57 (1H, т, J=9,3 Гц), 5,61-5,70 (2H, м), 6,53 (1H, с), 6,87 (2H, д, J=2,2 Гц), 8,18 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 461,4 12 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,08 (6H, с), 2,97 (2H, д, J=6,2 Гц), 3,72 (6H, д, J=3,7 Гц), 4,15-4,25 (1H, м), 4,30-4,48 (2H, м), 4,67 (1H, т, J=9,0 Гц), 5,60-5,70 (1H, м), 6,11 (1H, д, J=15,0 Гц), 6,55-6,61 (2H, м), 6,88 (2H, д, J=1,8 Гц), 8,20 (1H, с). m/z[M+H]⁺ 462,1 13 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,00-0,03 (2H, м), 0,12-0,18 (2H, м), 1,84-1,90 (1H, м), 3,59 (6H, с), 4,04-4,09 (1H, м), 4,22 (1H, т, J=9,3 Гц), 4,32-4,38 (1H, м), 4,52 (1H, т, J=8,4 Гц), 5,48-5,54 (1H, м), 5,93 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,41 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,54 (1H, дт, J=15,4, 5,5 Гц), 6,75 (2H, д, J=2,3 Гц), 8,07 (1H, с). m/z[M+H]⁺ 474,2

[0410]

Таблица 4 14 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,98 (6H, д, J=6,2 Гц), 2,70-2,76 (1H, м), 3,79 (6H, с), 4,24-4,29 (1H, м), 4,43 (1H, т, J=9,3 Гц), 4,54-4,58 (1H, м), 4,72 (1H, т, J=8,6 Гц), 5,70-5,74 (1H, м), 6,17 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,61 (1H, т, J=2,5 Гц), 6,68-6,80 (1H, м), 6,95 (2H, д, J=2,5 Гц), 8,33 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 476,2 15 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,98 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,13 (3H, с), 2,36 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,11 (2H, д, J=6,2 Гц), 3,79 (6H, с), 4,23-4,30 (1H, м), 4,43 (1H, т, J=9,2 Гц), 4,50-4,58 (1H, м), 4,73 (1H, т, J=8,8 Гц), 5,70-5,74 (1H, м), 6,18 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,60-6,70 (2H, м), 6,95 (2H, д, J=2,6 Гц), 8,28 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 476,2 16 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,70 (4H, м), 2,02-2,10 (2H, м), 3,08-3,15 (1H, м), 3,20-3,25 (2H, м), 3,79 (6H, с), 4,24-4,29 (1H, м), 4,42 (1H, т, J=9,0 Гц), 4,53-4,58 (1H, м), 4,72 (1H, т, J=8,6 Гц), 5,70-5,74 (1H, м), 6,13 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,61 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,67-6,74 (1H, м), 6,95 (2H, д, J=2,3 Гц), 8,27 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 488,1

[0411]

Таблица 5 17 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,96 (6H, т, J=7,1 Гц), 2,42-2,49 (4H, м), 3,19 (2H, д, J=4,8 Гц), 3,79 (6H, с), 4, 25-4,30 (1H, м), 4,43 (1H, т, J=9,2 Гц), 4,52-4,57 (1H, м), 4,73 (1H, т, J=8,6 Гц), 5,69-5,74 (1H, м), 6,19 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,60-6,72 (2H, м), 6,95 (2H, д, J=2,2 Гц), 8,26 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 490,2 18 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,07 (9H, с), 3,78 (6H, с), 4,24-4,29 (1H, м), 4,43 (1H, т, J=9,5 Гц), 4,50-4,60 (1H, м), 4,72 (1H, т, J=8,2 Гц), 5,68-5,75 (1H, м), 6,21 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,61 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,70-6,77 (1H, м), 6,94 (2H, д, J=2,3 Гц), 8,26 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 490,2 19 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,94 (6H, д), 6,6 Гц), 2,09 (3H, с), 2,73-2,80 (1H, м), 3,13 (2H, д, J=5,1 Гц), 3,78 (6H, с), 4,24-4,29 (1H, м), 4,40-4,45 (1H, м), 4,53-4,57 (1H, м), 4,70-4,74 (1H, т, J=8,4 Гц), 5,69-5,73 (1H, м), 6,17 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,60-6,67 (2H, м), 6,95
(2H, д, J=2,2 Гц), 8,32 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 490,2 20 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,36-1,50 (6H, м), 2,32 (4H, ушир.с), 3,05 (2H, д, J=6,2 Гц), 3,78 (6H, с), 4,24-4,30 (1H, м), 4,42 (1H, т, J=9,5 Гц), 4,53-4,57 (1H, м), 4,72 (1H, т, J=8,8 Гц), 5,68-5,74 (1H, м), 6,16 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,60-6,68 (2H, м), 6,94 (2H, д, J=2,2 Гц), 8,29 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 502,2

[0412]

Таблица 6 21 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,31-2,39 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=5,5 Гц), 3,50-3,60 (4H, м), 3,78 (6H, с), 4,23-4,31 (1H, м), 4,43 (1H, т, J=9,2 Гц), 4,45-4,58 (1H, м), 4,73 (1H, т, J=8,8 Гц), 5,67-5,75 (1H, м), 6,20 (1H, д, J=15,0 Гц), 6,61-6,70 (2H, м), 6,94 (2H, д, J=1,8 Гц), 8,26 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 504,1 22 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,75-1,95 (1H, м), 2,07-2,15 (1H, м), 2,32-2,83 (4H, м), 3,20-3,25 (2H, м), 3,78 (6H, с), 4,25-4,30 (1H, м), 4,43 (1H, т, J=9,3 Гц), 4,55-4,60 (1H, м), 4,73 (1H, т, J=8,8 Гц), 5,09-5,13 (0,5H, м), 5,22-5,27 (0,5H, м), 5,69-5,73 (1H, м), 6,19 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,60-6,72 (2H, м), 6,95 (2H, д, J=2,2 Гц), 8,37 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 506,1 23 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,75-1,95 (1H, м), 2,07-2,15 (1H, м), 2,32-2,83 (4H, м), 3,20-3,25 (2H, м), 3,78 (6H, с), 4,25-4,30 (1H, м), 4,43 (1H, т, J=9,3 Гц), 4,55-4,60 (1H, м), 4,73 (1H, т, J=8,8 Гц), 5,09-5,13 (0,5H, м), 5,22-5,27 (0,5H, м), 5,69-5,73 (1H, м), 6,19 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,60-6,72 (2H, м), 6,95 (2H, д, J=2,2 Гц), 8,37 (1H, с). m/z [M+H]+ 506,1

[0413]

Таблица 7 24 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,31 (6H, т, J=7,0 Гц), 4,04 (4H, кв, J=7,0 Гц), 4,30 (1H, дд, J=10,5, 5,4 Гц), 4,41-4,48 (1H, м), 4,58 (1H, дд, J=9,3, 5,4 Гц), 4,71-4,78 (1H, м), 5,68-5,76 (2H, м), 6,16 (1H, дд, J=17,0, 2,1 Гц), 6,38 (1H, дд, J=17,0, 10,4 Гц), 6,57 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,90 (2H, д, J=2,2 Гц), 8,26 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 433,2 25 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,31 (6H, т, J=7,1 Гц), 2,14 (6H, с), 3,00-3,05 (2H, м), 4,04 (4H, кв, J=7,1 Гц), 4,27 (1H, дд, J=10,4, 5,0 Гц), 4,39-4,46 (1H, м), 4,55 (1H, дд, J=9,3, 5,4 Гц), 4,68-4,76 (1H, м), 5,66-5,75 (1H, м), 6,13-6,20 (1H, м), 6,54-6,69 (2H, м), 6,87-6,91 (2H, м), 8,25 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 490,2 26 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: т, 57-1,92 (2H, м), 2,64-2,85 (1H, м), 3,10-3,65 (4H, м), 3,72 (6H, с), 4,28-4,35 (2H, м), 5,53-5,59 (1H, м), 5,95-6,06 (1H, м), 6,38-6,55 (2H, м), 6,83-6,86 (2H, iм), 8,16-8,19 (1H, м). m/z [M+H]⁺ 433,1 27 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55-2,32 (4H, м), 2,87-4,71 (5H, м), 3,78(6H, м), 5,50-5,75 (1H, м), 6,05-6,20 (1H, м), 6,61 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,65-6,91 (1H, м), 6,91 (2H, д, J=2,2 Гц), 8,27 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 433,1

[0414]

Таблица 8 28 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,48-2,50 (2H, м), 3,27-4,35 (11H, м), 4,89 (0,5H, т, J=5,7 Гц), 5,02 (0,5H, т, J=5,7 Гц), 5,28-5,37 (1H, м), 5,66-5,71 (1H, м), 6,13-6,20 (1H, м), 6,60 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=2,3 Гц), 8,26 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 449,1 29 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,20-3,35 (1H, м), 3,81 (6H, с), 3,91-4,02 (1H, м), 4,14-4,38 (3H, м), 4,58-4,70 (2H, м), 5,66 (1H; д, J=10,5 Гц), 5,85-6,05 (2H, м), 6,16 (1H, дд, J=17,0, 10,4 Гц), 6,33 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,54 (1H, с), 6,74 (2H, дд, J=3,3, 2,6 Гц), 8,35 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 419,1 30 m/z [M+H]⁺ 419,2 31 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,08-2,10 (2H, м), 2,20-2,30 (4H, м), 2,81-2,98 (1H, м), 3, 22-3,40 (1H, м), 3,82(6H, с), 4,15-4,25 (1H, м), 4,80-4,88 (1H, м), 4,96-5,04 (1H, м), 5,72 (1H, дд, J=10,8, 2,0 Гц), 6,30 (1H, дд, J=16,8, 2,0 Гц), 6,54 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,61 (1H, дд, J=17,2, 10,8 Гц), 6,73(2H, д, J=2,4 Гц), 8,42 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 433,2

[0415]

Таблица 9 32 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,34-2,42 (1H, м), 2,80-3,10 (2H, м), 3,82 (6H, с), 4,05-4,20 (2H, м), 4,20-4,50 (1H, м), 4,70-4,95 (1H, м), 5,30-5,40 (1H, м), 5,75-5,80 (1H, м), 5,98 (2H, ушир.с), 6,40-6,50 (1H, м), 6,54 (1H, с), 6,70-6,73 (2H, м), 8,38 (1H, м). m/z [M+H]⁺ 443,1 33 m/z [M+H]⁺ 447,2 34 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,77 (6H, с), 5,50 (2H, с), 5,72 (1H, дд, J=10,2, 2,1 Гц), 6,22 (1H, дд, J=17,1, 2,1 Гц), 6,38 (1H, дд, J=17,1, 10,2 Гц), 6,59 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,90 (2H, д, J=2,3 Гц), 7,00 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,29 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,45 (1H, с), 7,63-7,66 (1H, м), 8,28 (1H, с), 10,12 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 455,2 35 m/z [M+H]⁺ 476,2 36 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,09 (2H, д, J=10,7 Гц), 2,29 (8H, м), 2,80-2,98 (1H, м), 3,12 (2H, д, J=4,9 Гц), 3,19-3,40 (1H, м), 3,81 (6H, с), 4,12-4,32 (1H, м), 4,74-4,90 (1H, м), 4,94-4,96 (1H, м), 5,74-5,85 (2H, м), 6,43-6,55 (2H, м), 6,73 (2H, с), 6,80-6,80 (1H, м), 8,37 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 490,2

[0416]

Таблица 10 37 m/z [M+H]⁺ 504,2 38 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,13 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,29-2,49 (2H, м), 3,01 (1H, д, J=6,3 Гц), 3,06 (1H, д, J=6,3 Гц), 3,40-4,10 (4H, м), 3,76 (6H, м), 5,23-5,37 (1H, м), 6,36 (0,5H, д, J=15,0 Гц), 6,43 (0,5H, д, J=15,0 Гц), 6,54 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,60-6,69 (1H, м), 6,74 (2H, д, J=2,2 Гц), 7,71 (0,5H, с), 7,76 (0,5H, с), 8,16 (1H, т, J=2,2 Гц). m/z [M+H]⁺ 475,1 39 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,30-2,50 (2H, м), 3,40-4,15 (4H, м), 3,77 (6H, м), 5,20-5,40 (1H, м), 5,60-5,80 (1H, м), 6,10-6,20 (1H, м), 6,54 (1H, с), 6,54-6,74 (1H, м), 6,74 (2H, с), 7,72 (0,5H, с), 7,76 (0,5H, с), 8,18 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 418,0 40 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,62-1,72 (4H, м), 2,28-2,51 (6H, м), 3,17 (1H, д, J=5,9 Гц), 3,21 (1H, д, J=5,9 Гц), 3,52-3,90 (9,5H, м), 4,02-4,12 (0,5H, м), 5,20-5,35 (1H, м), 6,30-6,45 (1H, м), 6,53 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,60-6,80 (3H, м), 7,71 (0,5H, с), 7,75 (0,5H, с), 8,17 (0,5H, с), 8,18 (0,5H, м). m/z [M+H]⁺ 501,1

[0417]

Таблица 11 41 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,15 (1,5H, с), 2,17 (1,5H, с), 2,18-2,42 (10H, м), 3,05 (1H, д, J=6,2 Гц), 3,10 (1H, д, J=6,2 Гц), 3,47-3,94 (9,5H, м), 4,02-4,10 (0,5H, м), 5,22-5,38 (1H, м), 6,32-6,45 (1H, м), 6,54 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,57-6,70 (1H, м), 6,74 (2H, д, J=1,5 Гц), 7,70 (0,5H, с), 7,75 (0,5H, с), 8,14-8,17 (1H, м). m/z [M+H]⁺ 530,2 42 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,32-1,42 (2H, м), 1,60-1,75 (2H, м), 1,95-2,06 (2H, м), 2,29-2,52 (2H, м), 2,60-2,70 (2H, м), 3,04 (1H, д, J=6,2 Гц), 3,08 (1H, д, J=6,2 Гц), 3,35-3,94 (10,5H, м), 4,05-4,10 (0,5H, м), 5,23-5,37 (1H, м), 6,34 (0,5H, д, J=15,4 Гц), 6,41 (0,5H, д, J=15,4 Гц), 6,53 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,59-6,68 (1H, м), 6,74 (2H, д, J=1,5 Гц), 7,71 (0,5H, с), 7,75 (0,5H, с), 8,15-8,17 (1H, м). m/z [M+H]⁺ 531,1 43 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,60-1,90 (4H, м), 2,20-2,50 (6H, м), 3,07 (1H, д, J=6,1 Гц), 3,12 (1H, д, J=6,1 Гц), 3,52-3,89 (9,5H, м), 4,03-4,10 (0,5H, м), 4,55-4,80 (1H, м), 5,20-5,40 (1H, м), 6,35-6,46 (1H, м), 6,53 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,55-6,70 (1H, м), 6,74 (2H, д, J=2,2 Гц), 7,71 (0,5H, с), 7,76 (0,5H, с), 8,17 (0,5H, с), 8,18 (0,5H, м). m/z [M+H]⁺ 533,1

[0418]

Таблица 12 44 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,18-2,54 (2H, м), 2,66-2,93 (4H, м), 3,18-3,24 (2H, м), 3,65-3,93 (9,5H, м), 4,04-4,10 (0,5H, м), 5,24-5,38 (1H, м), 6,35-6,50 (1H, м), 6,53 (3H, т, J=2,2 Гц), 6,59-6,69 (1H, м), 6,74 (2H, д, J=2,2 Гц), 7,71 (0,5H, с), 7,76 (0,5H, с), 8,17 (0,5H, с), 8,18 (0,5H, м). m/z [M+H]⁺ 537,1 45 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,88-2,02 (4H, м), 2,42-2,54 (6H, м), 3,15 (1H, д, J=6,1 Гц), 3,20 (1H, д, J=6,1 Гц), 3,49-3,92 (9, 5H, м), 4,05-4,10 (0,5H, м), 5,22-5,38 (1H, м), 6,38-6,48 (1H, м), 6,54 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,60-6,70 (1H, м), 6,74 (2H, д, J=2,4 Гц), 7,71 (0,5H, с), 7,76 (0,5H, с), 8,17(0,5H, с), 8,18 (0,5H, м). m/z [M+H]⁺ 551,1 46 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,97 (1,5H, с), 2,04 (1,5H, с), 2,37-2,43 (2H, м), 2,97-3,89 (9,5H, м), 4,05-4,12 (0,5H, м), 5,25-5,35 (1H, м), 6,54 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,74 (2H, д, J=2,4 Гц), 7,74 (0,5H, с), 7,76 (0,5H, с), 8,16 (0,5H, с), 8,17 (0,5H, с). m/z [M+H]⁺ 430,1 47 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30 (3H, с), 1,37 (3H, с), 2,30-2,50 (2H, с), 3,06-4,10 (4H, м), 3,70 (6H, с), 5,20-5,35 (1H, м), 5,56 (0,5H, с), 5,64 (0,5H, с), 6,47 (1H, с), 6,68 (2H, д, J=2,2 Гц), 7,70 (0,5H, с), 7,73 (0,5H, с), 8,10 (0,5H, с), 8,11 (0,5H, м). m/z [M+H]⁺ 474,4

[0419]

Таблица 13 48 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,76-2,85 (8H, м), 3,16-4,08 (12H, м), 5,05-5,38 (2H, м), 6,35-6,48 (1H, м), 6,53 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,62-6,72 (1H, м), 6,74 (2H, д, J=2,3 Гц), 7,71 (0,5H, с), 7,76 (0,5H, с), 8,17 (0,5H, с), 8,18 (0,5H, м). m/z [M+H]⁺ 519,1 49 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,76-2,85 (8H, м), 3,16-4,08 (12H, м), 5,05-5,38 (2H, м), 6,35-6,48 (1H, м), 6,53 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,62-6,72 (1H, м), 6,74 (2H, д, J=2,3 Гц), 7,71 (0,5H, с), 7,76 (0,5H, с), 8,17 (0,5H, с), 8,18 (0,5H, м). m/z [M+H]⁺ 519,1 50 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,50 (6H, м), 2,19-2,43 (6H, м), 2,96 (1H, д, J=6,2 Гц), 3,00 (1H, д, J=5,5 Гц), 3,31-4,02 (4H, м), 3,73 (6H, с), 5,15-5,30 (1H, м), 6,31 (1H, дд, J=28,7, 15,0 Гц), 6,47 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,50-6,65 (1H, м), 6,66 (2H, д, J=2,1 Гц), 7,63 (0,5H, с), 7,68 (0,5H, с), 8,10 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 515,1 51 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,76 (6H, с), 4,20-4,27 (1H, м), 4,30-4,39 (1H, м), 4,50-4,60 (1H, м), 4,62-4,68 (1H, м), 5,50-5,60 (1H, м), 5,64 (1H, дд, J=10,3, 2,3 Гц), 6,08 (1H, дд, J=16,9, 2,3 Гц), 6,29 (1H, дд, J=16,9, 10,3 Гц), 6,47 (1H, т, J=2,1 Гц), 6,67 (2H, д, J=2,1 Гц), 7,98 (1H, с), 8,09 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 404,0

[0420]

Таблица 14 52 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,72 (6H, с), 3,76 (6H, с), 3,84 (2H, д, J=6,8 Гц), 4,30-4,35 (1H, м), 4,44 (1H, т, J=9,5 Гц), 4,60-4,75 (2H, м), 5,50-5,60 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,54 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,59-6,67 (1H, м), 6,73 (2H, д, J=2,4 Гц), 8,03 (1H, с), 8,15 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 461,1 53 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,69 (4H, ушир.с), 2,35-2,55 (4H, м), 3,22 (2H, ушир.с), 3,76 (6H, с), 4,25-4,45 (2H, м), 4,55-4,75 (2H, м), 5,49-5,59 (1H, т, м), 6,15 (1H, д, J=15,5 Гц), 6,54 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,66 (1H, дт, J=15,5, 6,0 Гц), 6,74 (2H, д, J=2,3 Гц), 8,05 (1H, с), 8,15 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 487,1 54 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,01 (3H, с), 3,77 (6H, с), 4,25-4,41 (1H, м), 4,38 (1H, т, J=9,3 Гц), 4,52-4,63 (2H, м), 5,52-5,57 (1H, м), 6,54 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,74 (2H, д, J=2,2 Гц), 8,03 (1H, с), 8,16 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 416,4 55 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,94-2,00 (2H, м), 3,11-3,15 (6H, т, J=7,0 Гц), 3,77 (6H, с), 4,25-4,28 (1H, м), 4,39 (1H, т, J=9,3 Гц), 4,58-4,75 (2H, м), 5,50-5,58 (1H, м), 6,07 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,50-6,58 (2H, м), 6,74 (2H, д, J=2,6 Гц), 8,05 (1H, с), 8,15 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 473,1

[0421]

Таблица 15 56 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,98 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,13 (3H, с), 2,35 (2H, кв, J=7,2 Гц), 3,10 (2H, д, J=6,2 Гц), 3,77 (6H, с), 4,24-4,29 (1H, м), 4,40 (1H, т, J=9,5 Гц), 4,65-4,75 (2H, м), 5,53-5,57 (1H, м), 6,15 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,54 (1H, т, J=2,5 Гц), 6,64 (1H, дт, J=15,4, 6,1 Гц), 6,74 (2H, д, J=2,5 Гц), 8,05 (1H, с), 8,15 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 475,1 57 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,95 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,14 (3H, д, J=6,6 Гц), 3,05-3,15 (1H, м), 3,64 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,77 (6H, с), 4,22-4,70 (4H, м), 5,50-5,60 (1H, м), 6,25-6,36 (1H, м), 6,52-6,57 (1H, м), 6,63-6,70 (1H, м), 6,73-6,79 (2H, м), 8,02 (0,5H, с), 8,04 (0,5H, с), 8,16 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 475,1 58 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,94 (6H, д, J=6,6 Гц), 2,09 (3H, с), 2,74-2,80 (1H, м), 3,13 (2H, д, J=5,1 Гц), 3,77 (6H, с), 4,24-4,29 (1H, м), 4,40 (1H, т, J=9,2 Гц), 4,63-4,72 (1H, м), 5,53-5,57 (1H, м), 6,15 (1H, д, J=15,3 Гц), 6,54 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,62 (2H, дт, J=15,3, 6,0 Гц), 6,74 (2H, д, J=2,2 Гц), 8,05 (1H, с), 8,15 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 489,2

[0422]

Таблица 16 59 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,95 (6H, т, J=7,1 Гц), 2,45 (4H, кв, J=7,1 Гц), 3,18 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,76 (6H, с), 4,25-4,29 (1H, м), 4,40 (1H, т, J=9,5 Гц), 4,57-4,59 (1H, м), 4,68 (1H, т, J=8,8 Гц), 5,52-5,70 (1H, м), 6,17 (1H, д, J=15,0 Гц), 6,53-6,56 (1H, м), 6,66 (1H, дт, J=15,0, 6,1 Гц), 6,74-6,75 (2H, м), 8,06 (1H, с), 8,15 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 489,2 60 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,18 (3H, с), 3,15 (2H, д, J=5,5 Гц), 3,22 (3H, с), 3,77 (6H, с), 4,25-4,30 (1H, м), 4,40 (1H, т, J=9,7 Гц), 4,55-4,75 (2H, м), 5,51-5,59 (1H, м), 6,17 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,54 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,63 (1H, дт, J=15,4, 6,0 Гц), 6,74 (2H, д, J=2,4 Гц), 8,05 (1H, с), 8,15 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 505,1 61 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-1,42 (2H, м), 1,65-1,75 (2H, м), 2,03 (2H, т, J=10,3 Гц), 2,62-2,70 (2H, м), 3,06 (2H, д, J=5,1 Гц), 3,77 (6H, с), 4,22-4,30 (1H, м), 4,40 (1H, т, J=9,2 Гц), 4,55-4,72 (2H, м), 5,52-5,58 (1H, м), 6,13 (1H, д, J=15,0 Гц), 6,54 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,58-6,65 (1H, м), 6,74 (2H, д, J=2,3 Гц), 8,06 (1H, с), 8,15 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 517,1

[0423]

Таблица 17 62 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,48-1,58 (1H, м), 1,92-2,00 (1H, м), 2,31-2,71 (4H, м), 3,19 (2H, ушир.с), 3,77 (6H, с), 4,15-4,30 (2H, м), 4,35-4,44 (1H, м), 4,55-4,72 (2H, м), 5,50-5,60 (1H, м), 6,15 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,54 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,60-6,70 (1H, м), 6,75 (2H, д, J=2,2 Гц), 8,05 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=1,8 Гц). m/z [M+H]⁺ 503,1 63 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,48-1,58 (1H, м), 1,92-2,00 (1H, м), 2,31-2,71 (4H, м), 3,19 (2H, ушир.с), 3,77 (6H, с), 4,15-4,30 (2H, м), 4,35-4,44 (1H, м), 4,55-4,72 (2H, м), 5,50-5,60 (1H, м), 6,15 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,54 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,60-6,70 (1H, м), 6,75 (2H, д, J=2,2 Гц), 8,05 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=1,8 Гц). m/z [M+H]⁺ 503,1 64 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-2,22 (4H, м), 2,71-2,95 (1H, м), 3,19-3,35 (1H, м), 3,81 (6H, с), 4,09-4,25 (1H, м), 4,83-4,95 (2H, м), 5,61-5,78 (3H, м), 6,28-6,68 (5H, м), 7,24 (1H, с), 8,31 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 432,2 65 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-2,00 (4H, м), 2,29 (6H, с), 2,77-2,92 (1H, м), 3,12 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,22-3,38 (1H, м), 3,81 (6H, с), 4,14-4,30 (1H, м), 4,85-4,97 (2H, м), 5,66 (2H, ушир.с), 6,44-6,55 (2H, м), 6,65 (2H, д, J=2,2 Гц), 6,84-6,95 (1H, м), 7,24 (1H, с), 8,31 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 489,2

[0424]

Таблица 18 66 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,37-2,48 (1H, м), 2,82-2,93 (1H, м), 3,41-3,52 (1H, м), 3,82 (9H, с), 3,86-3,95 (1H, м), 4,25-4,38 (1H, м), 4,69 (1H, т, J=8,3 Гц), 5,43-5,56 (1H, м), 5,65-5,83 (2H, м), 6,36-6,50 (3H, м), 6,65 (2H, д, J=2,0 Гц), 7,37 (1H, с), 8,30 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 476,2 67 m/z [M+H]⁺ 475,2 68 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,75-2,95 (1H, м), 2,99-3,15 (1H, м), 3,82 (6H, с), 4,00 (1H, т, J=9,8 Гц), 4,32-4,50 (1H, м), 5,44-5,85 (5H, м), 6,44 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,49 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,66 (2H, д, J=2,2 Гц), 7,44 (1H, ушир.с), 8,30 (1H, с), 8,40 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 486,1 69 m/z [M+H]⁺ 500,2 70 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,36 (6H, ушир.с), 2,69-2,90 (1H, м), 2,94-3,10 (1H, м), 3,69-3,80 (2H, м), 3,82 (6H, с), 3,92-4,05 (1H, м), 4,32-4,47 (1H, м), 5,39-5,83 (5H, м), 6,35-6,47 (2H, м), 6,49 (1H, т, J=2,1 Гц), 6,65 (2H, д, J=2,2 Гц), 7,44 (1H, ушир.с), 8,30 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 543,2

[0425]

Таблица 19 71 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,30 (6H, д, J=7,6 Гц), 2,35-2,68 (3H, м), 2,77-2,92 (1H, м), 3,14 (3H, д, J=79,5 Гц), 3,31-3,47 (1H, м), 3,69-3,81 (1H, м), 3,82 (6H, с), 3,95 (2H, кв, J=9,9 Гц), 4,35 (1H, т, J=8,9 Гц), 5,08 (1H, т, J=7,3 Гц), 5,50-5,79 (4H, м), 6,37-6,52 (3H, м), 6,65 (2H, т, J=2,2 Гц), 7,59 (1H, д, J=28,0 Гц), 8,30 (1H, с). m/z [M+H]⁺ 546,3 72 m/z [M+H]⁺ 503,3 73 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,21-2,44 (2H, м), 3,34-3,87 (9,5H, м), 4,00-4,10 (0,5H, м), 5,02-5,18 (1H, м), 5,58-5,68 (1H, м), 5,88 (2H, ушир.с), 6,05-6,18 (1H, м), 6,45-6,65 (4H, м), 6,82-6,88 (1H, м), 7,60-7,63 (2H, м). m/z [M+H]⁺ 417,5

[0426]

Таблица 20 Соединение ссылочного примера Структурная формула Физические свойства 1 m/z [M+H]⁺ 441,2 2 m/z [M+H]⁺ 289,1 3 m/z [M+H]⁺ 421,2 4 m/z [M+H]⁺ 500,3 5 m/z [M+H]⁺ 446,2 6 m/z [M+H]⁺ 473,2 7 m/z [M+H]⁺ 417,2

[0427] Пример тестирования 1

Измерение ингибирующего действия на киназную активность FGFR2

При задании условий для измерения ингибирующего действия данных соединений на киназную активность FGFR2, FL-пептид 22 (Caliper Life Sciences, Inc.) использовали в качестве субстрата. Очищенный рекомбинантный белок FGFR2 человека, использованный в данном тесте, приобретали у Carna Biosciences, Inc. При измерении ингибирующего действия данных соединений, сначала, тестируемое соединение градиентно разводили в диметилсульфоксиде (ДМСО) до концентрации, которая в 20 раз выше, чем конечная концентрация. Затем очищенный белок FGFR2 человека, FL-пептид 22 (конечная концентрация: 1,5 мкМ), хлорид магния (конечная концентрация: 5 мМ), ATP (конечная концентрация: 75 мкМ) и раствор в ДМСО тестируемого соединения (конечная концентрация в ДМСО: 5%) добавляли в реакционный буфер (15 мМ Трис-HCl pH 7,5, 0,01% Tween-20, 2 мМ DTT), и полученную смесь инкубировали при 25°C в течение 120 минут для проведения киназной реакции. Туда добавляли EDTA (конечная концентрация: 30 мМ), разведенный разделяющим буфером (Caliper Life Sciences, Inc.), для остановки киназной реакции. Наконец, при использовании LabChip (зарегистрированная торговая марка) 3000 системы (Caliper Life Sciences, Inc.; длина волны возбуждения: 488 нм, длина волны детекции: 530 нм), разделяли фосфорилированные пептиды и нефосфорилированные пептиды и измеряли количество каждого из пептидов. Уровень фосфорилирования определяли из количественного соотношения. Определяли концентрацию соединения, при которой фосфорилирование ингибировалось на 50%, в виде значения IC₅₀ (нМ). Результаты показаны в таблице 21.

[0428] Приведенные результаты показывают, что все соединения по настоящему изобретению, представленные тестируемыми соединениями, которые имеют диалкоксибензолэтинильную группу и часть структуры α,β-ненасыщенного амида, проявляют высокое ингибирующее FGFR2 действие. И наоборот, соединения ссылочных примеров, которые не имеют диалкоксибензолэтинильной группы или части структуры α,β ненасыщенного амида, показали удивительно низкое ингибирующее FGFR2 действие.

[0429]

Таблица 21 Тестируемое соединение Значение IC₅₀ (нМ) Тестируемое соединение Значение IC₅₀ (нМ) Соединение примера 1 2,4 Соединение примера 48 6,8 Соединение примера 2 1,1 Соединение примера 49 7,0 Соединение примера 5 1,1 Соединение примера 50 5,8 Соединение примера 8 6,9 Соединение примера 51 <0,3 Соединение примера 9 1,1 Соединение примера 52 1,0 Соединение примера 10 1,2 Соединение примера 53 0,6 Соединение примера 12 2,2 Соединение примера 55 2,5 Соединение примера 14 3,8 Соединение примера 56 1,5 Соединение примера 15 3,0 Соединение примера 57 1,5 Соединение примера 16 3,8 Соединение примера 59 1,2 Соединение примера 17 4,1 Соединение примера 60 1,5 Соединение примера 18 4,3 Соединение примера 61 2,3 Соединение примера 19 2,7 Соединение примера 63 1,0 Соединение примера 20 3,3 Соединение примера 64 7,9 Соединение примера 22 5,6 Соединение примера 65 7,0 Соединение примера 23 6,8 Соединение примера 66 <0,3 Соединение примера 24 7,2 Соединение примера 68 1,2 Соединение примера 28 3,7 Соединение примера 69 8,8 Соединение примера 29 9,3 Соединение примера 73 4,9 Соединение примера 32 0,4 Соединение ссылочного примера 1 280 Соединение примера 38 4,7 Соединение ссылочного примера 2 270 Соединение примера 39 0,4 Соединение ссылочного примера 3 190 Соединение примера 40 3,2 Соединение ссылочного примера 4 >10000 Соединение примера 42 6,6 Соединение ссылочного примера 5 190 Соединение примера 46 4,3 Соединение ссылочного примера 6 110 Соединение примера 47 2,0 Соединение ссылочного примера 7 1600

[0430] Пример тестирования 2

Ингибирующий эффект клеточного роста на линии клеток рака желудка человека с высокой экспрессией FGFR

Клетки рака желудка человека OCUM-2MD3, которые сверхэкспрессировали FGFR2, ежедневно субклонировали в модифицированной среде Дульбекко Игла (DMEM), содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (FBS) при клеточной плотности не более чем 80%. Для того, чтобы начать тест на ингибирующий клеточный рост эффект данных соединений, клетки OCUM-2MD3 суспендировали в указанной выше среде DMEM и высевали в 96-луночные планшеты с плоским дном так, чтобы в каждой лунке содержалось 3000 клеток. Затем данные клетки культивировали в инкубаторе, содержащем 5% газообразный диоксид углерода при 37°C в течение одного дня. На следующий день тестируемое соединение градиентно разводили ДМСО до концентрации в 100 раз выше, чем конечная концентрация. ДМСО раствор тестируемого соединения разводили средой, используемой для культивирования, и разведенный раствор добавляли в каждую лунку планшета с клеточной культурой так, чтобы конечная концентрация ДМСО составляла 0,5%. Затем данные клетки культивировали в инкубаторе, содержащем 5% газообразный диоксид углерода при 37°C в течение 72 часов. Измеряли число клеток во время добавления тестируемого соединения и спустя 72 часа после культивирования при использовании набора 8 для подсчета клеток (Cell Counting Kit-8, произведенный фирмой Dojindo Laboratories) согласно протоколу, рекомендованному Dojindo Laboratories. Реагент набора добавляли в каждый планшет, и реакцию окрашивания осуществляли в инкубаторе, содержащем 5% газообразный диоксид углерода при 37°C в течение заранее определенного времени. После завершения реакции, поглощение при длине волны 450 нм измеряли на микропланшет-ридере. Скорость ингибирования роста клеток рассчитывали по следующей формуле, и определяли концентрацию тестируемого соединения, при которой рост клеток ингибировался на 50% (GI₅₀ (нМ)). Результаты показаны в таблице 22.

[0431] Приведенные результаты показывают, что все соединения по настоящему изобретению, представленные тестируемыми соединениями, показали высокий ингибирующий эффект на рост клеточной линии рака желудка человека OCUM-2MD3.

Скорость ингибирования роста (%)=(C-T)/(C-C0)×100

T: поглощающая способность лунки, в которую добавлено тестируемое соединение

C: поглощающая способность лунки, в которую не добавлено тестируемое соединение

C0: поглощающая способность лунки перед добавлением соединения

[0432]

Таблица 22 Тестируемое соединение GI₅₀ (нМ) Соединение примера 2 <4,6 Соединение примера 4 17 Соединение примера 8 5 Соединение примера 12 <4,6 Соединение примера 15 <4,6 Соединение примера 17 4,6 Соединение примера 19 <4,6 Соединение примера 24 13 Соединение примера 25 13 Соединение примера 28 5 Соединение примера 29 20 Соединение примера 32 <4,6 Соединение примера 39 <4,6 Соединение примера 40 7 Соединение примера 64 12 Соединение примера 65 13 Соединение примера 66 <4,6 Соединение примера 68 8 Соединение примера 73 7

[0433] Пример тестирования 3

Измерение ингибирующего эффекта на киназную активность FGFR1

При задании условий для измерения ингибирующего эффекта данных соединений на киназную активность FGFR1, биотинилированный пептид (биотин-EEPLYWSFPAKKK) синтезировали для использования в качестве субстрата при использовании аминокислотной последовательности FL-пептида 22 (Caliper Life Sciences, Inc.) с биотином. Очищенный рекомбинантный белок FGFR1 человека, использованный в данном тесте, получали от Carna Biosciences, Inc. При измерении ингибирующего действия данных соединений, сначала тестируемое соединение градиентно разводили в диметилсульфоксиде (ДМСО) до концентрации в 20 раз выше, чем конечная концентрация. Затем очищенный белок FGFR1 человека, субстрат пептида (конечная концентрация: 250 нМ), хлорид магния (конечная концентрация: 5 мМ), ATP (конечная концентрация: 190 мкМ) и раствор в ДМСО тестируемого соединения (конечная концентрация ДМСО: 5%) добавляли в реакционный буфер (15 мМ Трис-HCl pH 7,5, 0,01% Tween-20, 2 мМ DTT), и полученную смесь инкубировали при 25°C в течение 120 минут для проведения киназной реакции. Туда добавляли EDTA до конечной концентрации 40 мМ, тем самым прекращая реакцию. Затем добавляли детектирующий раствор, содержащей Eu-меченные антитела против фосфорилированного тирозина PT66 (PerkinElmer) и SureLight APC-SA (PerkinElmer), и образовавшейся в результате смеси давали возможность выстаиваться при комнатной температуре в течение 2 часов или более. Наконец, измеряли интенсивность флюоресценции при облучении светом с длиной волны возбуждения 337 нм с использованием PHERAstar FS (BMG LABTECH) при двух длинах волн 620 нм и 665 нм. Количество фосфорилирования определяли из соотношения интенсивности флуоресценции при двух длинах волн. Определяли концентрацию соединения, при которой фосфорилирование ингибировалось на 50%, в виде значения IC₅₀ (нМ). Результаты показаны в таблице 23 ниже.

[0434] Пример тестирования 4

Измерение ингибирующего эффекта на киназную активность FGFR3

Ингибирующий эффект данных соединений на киназную активность FGFR3 измеряли согласно способу примера тестирования 3. Очищенный рекомбинантный белок FGFR3 человека получали от Carna Biosciences, Inc. Конечная концентрация ATP составляла 50 мкм. Результаты показаны в таблице 23.

[0435] Пример тестирования 5

Измерение ингибирующего эффекта на киназную активность FGFR4

Ингибирующий эффект данных соединений на киназную активность FGFR4 измеряли согласно способу примера тестирования 3. Очищенный рекомбинантный белок FGFR4 человека получали от Carna Biosciences, Inc. Конечная концентрация ATP составляла 200 мкМ. Результаты показаны в таблице 23.

[0436] Приведенные результаты примеров тестирования 3-5 показали, что все соединения по настоящему изобретению, представленные тестируемым соединением, проявили высокий ингибирующий эффект в отношении FGFR1, FGFR3 и FGFR4 и могут служить в качестве pan-FGFR ингибиторов.

[0437]

Таблица 23 Тестируемое соединение Значение IC₅₀ (нМ) Пример тестирования 3 Пример тестирования 4 Пример тестирования 5 Соединение примера 2 3,6 0,5 3,4 Соединение примера 5 1,4 0,2 0,5 Соединение примера 9 3,2 0,3 4,9 Соединение примера 47 20 0,5 11 Соединение примера 51 1,2 0,1 1,7 Соединение примера 52 2,8 0,7 21 Соединение примера 62 3,1 0,7 19

[0438] Пример тестирования 6

Подавление роста уровня фосфора в крови и снижение системной токсичности при прерывистом введении

Крыс семейства SD (9-недельного возраста) разделяли на семь групп так, чтобы масса тела каждой группы была эквивалентной. День, в который происходило группирование (n=3), принимали за день 1. Соединение примера 2 подготавливали следующим образом: 15, 30 и 100 мг/кг/день. Соединение перорально вводили ежедневно и прерывисто от дня 1 (таблица 24).

[0439] Образцы крови (около 100 мкл/крыса) отбирали в каждой группе в день 1, день 5, день 9 и день 15 и измеряли уровни фосфора в крови. Образцы крови отбирали каждый раз перед введением данного соединения в этот день. На фиг.1 показаны результаты измерения уровней фосфора в крови, и на фиг.2 показаны относительные уровни фосфора, когда уровень фосфора в крови в день 1 взят за 1. На фиг.2, символ * указывает на то, что статистически значимое отличие (тест Дуннетта, p<0,05) от контрольной группы было отмечено на каждый день измерения. В качестве индекса токсичности в ходе периода дозирования, последовательно измеряли массу тела, и рассчитывали изменение средней массы тела [BWC (%)] до дня последней оценки относительно массы тела в день 1 по следующей формуле (n: день измерения массы тела, производимое дважды в неделю; последний день измерения соответствует дню 15, который является последним днем оценки). Результаты показаны на фиг.3. Символ * указывает на то, что статистически значимое отличие (тест Дуннетта, p<0,05) от контрольной группы было отмечено на последний день измерения для каждой группы.

BWC (%)=[(BW в день n)-(BW в день 1)]/(BW в день 1)×100

[0440]

Таблица 24 Группа Соединение Доза (мг/кг/день) Режим введения День взятия образца крови Последний день оценки 1 Контроль - - Дни 1, 5, 9, 15 День 15 2 Соединение примера 2 15 Ежедневное введение
(дни 1-14) Дни 1, 5, 9, 15 День 15 3 Соединение примера 2 30 Ежедневное введение
(дни 1-8) Дни 1, 5, 9 День 9 4 Соединение примера 2 30 Прерывистое введение
(дни 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13) Дни 1, 5, 9, 15 День 15 5 Соединение примера 2 30 Прерывистое введение
(дни 1, 4, 8, 11) - День 15 6 Соединение примера 2 100 Прерывистое введение
(дни 1, 4, 8, 11) День 15 День 15

[0441] Пример тестирования 7

Противоопухолевый эффект на крысах при режиме прерывистого введения

Клетки рака желудка человека (OCUM-2MD3) имплантировали в правую грудную клетку самцам голых крыс (6-недельного возраста). После имплантации, измеряли опухоль по главной оси (мм) и малой оси (мм) и вычисляли объем опухоли (TV). Затем крыс разбивали на группы таким образом, чтобы средний TV каждой группы был эквивалентным. День, в который происходило группирование (n=5), принимали за день 0. Соединение примера 2 подготавливали следующим образом: 3 мг/кг/день, 30 мг/кг/день и 100 мг/кг/день. Соединение перорально вводили ежедневно при 3 мг/кг/день, перорально вводили каждый другой день при 30 мг/кг/день и перорально вводили дважды в неделю при 100 мг/кг/день, от дня 1. Период оценки устанавливали до 14 дней и последний день оценки устанавливали в день 15.

[0442] В качестве индекса противоопухолевого эффекта измеряли TV в день 15 в каждой группе и рассчитывали относительный объем опухоли (RTV) по отношению к TV в день 0 по следующей формуле для оценки противоопухолевых эффектов. Оценку эффекта проводили следующим образом: когда среднее значение RTV группы введения, являясь статистически значимым (тест Дуннетта, p<0,05), было меньше, чем среднее значение RTV в контрольной группе, делалось заключение, что там проявляются противоопухолевые эффекты. Результаты показаны на фиг.4. На данной фигуре символ * указывает на то, что наблюдалось статистически значимое отличие от контрольной группы.

TV (мм³)=(основная ось × малая ось²)/2

RTV=(TV в день 15)/(TV в день 0)

[0443] Пример тестирования 8

Противоопухолевый эффект на мышах при режиме прерывистого введения

Клетки рака желудка человека (SNU-16) имплантировали в правую грудную клетку самцам голых мышей (6-недельного возраста). После имплантации опухоли, измеряли опухоль по главной оси (мм) и малой оси (мм) и вычисляли объем опухоли (TV). Затем мышей разбивали на группы таким образом, чтобы средний TV каждой группы был эквивалентным. День, в который происходило группирование (n=6), принимали за день 0. Соединение примера 2 подготавливали следующим образом: 100 мг/кг/день, 350 мг/кг/день и 700 мг/кг/день. Соединение перорально вводили ежедневно при 100 мг/кг/день, перорально вводили дважды в неделю при 350 мг/кг/день и перорально вводили один раз в неделю при 700 мг/кг/день, от дня 1. Период оценки устанавливали до 14 дней и последний день оценки устанавливали в день 15.

[0444] В качестве индекса противоопухолевого эффекта измеряли TV в день 15 в каждой группе и рассчитывали RTV по отношению к TV в день 0 для оценки противоопухолевых эффектов. Оценку эффекта проводили следующим образом: когда среднее значение RTV группы введения, являясь статистически значимым (тест Дуннетта, p<0,05), было меньше, чем среднее значение RTV в контрольной группе, делалось заключение, что там проявляются противоопухолевые эффекты. Результаты показаны на фиг.5. На данной фигуре символ * указывает на то, что наблюдалось статистически значимое отличие от контрольной группы.

В качестве индекса токсичности в период дозирования последовательно измеряли массу тела (BW (г)), и рассчитывали изменение средней массы тела [BWC (%)] до дня последней оценки относительно массы тела в день 0. Результаты показаны на фиг.6. Символ * указывает на то, что статистически значимое отличие (тест Дуннетта, p<0,05) от контрольной группы было отмечено на последний день измерения.

[0445] Обсуждение

Как ясно из фиг.1 и 2, что касается изменения уровня фосфора в крови после введения соединения примера 2, падение уровней фосфора в крови у группы ежедневного введения 15 мг/кг/день и у группы ежедневного введения 30 мг/кг/день увеличилось примерно в 1,3 раза и 1,7 раза, соответственно, по сравнению с уровнем фосфора в крови перед первоначальным введением в день 1. Эти уровни сохранялись вплоть до последнего дня оценки. В противоположность этому, уровни фосфора в крови у группы прерывистого введения 30 мг/кг/день (чередуемый день введения) сопоставим с уровнем фосфора в крови перед первоначальным введением. Не наблюдалось увеличения падения уровней. Хотя у группы прерывистого введения 100 мг/кг/день (дважды в неделю) не измерялся уровень фосфора в крови перед первоначальным введением, уровень фосфора в крови на последний день оценки (день 15) был эквивалентен уровню фосфора в крови у контрольной группы. Это дает возможность предположить, что отсутствие увеличения падения уровня было непрерывным. Это показывает, что удалось избежать непрерывного роста уровней фосфора в крови при прерывистом введении быстрее, чем при ежедневном введении.

[0446] На фиг.3 показано изменение массы тела в этом случае. Что касается влияния режима введения соединения на массу тела, увеличение массы тела было подавлено у группы ежедневного введения 15 мг/кг/день за 14 дней и потеря массы тела наблюдалась у группы ежедневного введения 30 мг/кг/день на 8 день. С другой стороны, увеличение массы тела наблюдалось во всех группах прерывистого введения, аналогично контрольной группе. Это показывает, что прерывистое введение оказывает меньшее влияние на массу тела, чем ежедневное введение.

[0447] На фиг.4 показаны противоопухолевые эффекты прерывисто введенного соединения примера 2 крысам. Опухоль была ликвидирована у всех животных во время периода оценки во всех группах введения тестируемого соединения. Это показало, что прерывистое введение может проявлять противоопухолевые эффекты, эквивалентные таким же эффектам при ежедневном введении.

[0448] На фиг.5 показаны противоопухолевые эффекты прерывисто введенного соединения примера 2 мышам. При сравнении с контрольной группой, более значительные противоопухолевые эффекты наблюдались у группы ежедневного введения 100 мг/кг/день и у группы прерывистого введения 350 мг/кг/день (дважды в неделю). Несущественные противоопухолевые эффекты наблюдались у группы прерывистого введения 700 мг/кг/день (один раз в неделю). Кроме того, когда противоопухолевые эффекты сравнивали между группой прерывистого введения 350 мг/кг/день (дважды в неделю) и группой ежедневного введения 100 мг/кг/день (T-критерий Стьюдента), не было отмечено какого-либо существенного различия между двумя группами, показывая, что противоопухолевые эффекты этих групп были эквивалентны.

На фиг.6 показано изменение массы тела в этом случае. Что касается влияния введения соединения на массу тела, потеря массы тела наблюдалась у группы ежедневного введения 100 мг/кг/день и один случай смертельного исхода. С другой стороны, у группы прерывистого введения 350 мг/кг/день (дважды в неделю) и у группы прерывистого введения 700 мг/кг/день (один раз в неделю) показанные изменения массы тела были аналогичны изменениям в контрольной группе. Эти результаты показывают, что среди групп прерывистого введения, группа перорального введения 350 мг/кг/день (дважды в неделю) проявляет противоопухолевые эффекты без подавления прибавления в весе.

[0449] Приведенные выше результаты показали, что введение через определенные интервалы, такие как введение через день или прерывистое введение дважды в неделю 3,5-дизамещенного бензолалкинильного соединения, представленного формулой (I), и его соли сокращает непрерывный рост уровней фосфора в крови и подавляет прибавление в весе, и проявляет противоопухолевые эффекты аналогичные эффектам при ежедневном введении. Ожидается, что данный способ введения соединения, обладающего ингибирующей активностью FGFR, станет достаточно полезным способом, при котором противоопухолевые эффекты будут проявляться без проявления токсичности в результате ингибирования FGFR при клиническом лечении.

Изобретение относится к противоопухолевому средству, содержащему 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль, которое вводят в режиме введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день, представленному формулой (I):

где R₁ является одинаковым или различным и каждый представляет собой C₁-C₆алкил; X₁ и X₂ независимо представляют собой N или CH; Y является группой, представленной формулой: , где двухвалентный фрагмент, представленный

, представляет собой C₃-C₁₀ двухвалентную гетероциклоалкиленовую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в кольце и дополнительно содержащий в кольце от 0 до 2 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из кислорода и серы, (остальные значения представлены в формуле); R₂ представляет собой водород, C₂-C₆алкинил, -C(=O)OR_x,-C(=O)N(R_x)(R_y), гидрокси-C₁-C₆алкил, ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил или моноциклическую или бициклическую C₂-C₉гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно содержащий R₃; и R₃ представляет собой C₁-C₆алкил или ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил; Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇; R₄, R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, галоген, C₁-C₆алкил, необязательно имеющий R₈, или R₇ представляет собой водород, C₁-C₆алкил или гидрокси-C₁-C₆алкил; R₈ представляет собой -OR_x или -N(R_x)(R_y); R₉ представляет собой C₁-C₆алкил, галоген или -OR_x; R_x и R_y являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₁₀циклоалкил, ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкил; l является целым числом 0-3; m является целым числом 1-3; и n является целым числом 0-2, которое предоставляет мощный и высокоселективный новый ингибитор FGFR и противоопухолевое средство, обладающее снижением побочных эффектов, таких как увеличение уровней фосфора в крови, при сохранении противоопухолевого эффекта ингибитора FGFR. 4 н. и 20 з.п.ф-лы, 6 ил., 25 табл., 73 пр

1. Противоопухолевое средство, содержащее 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль и фармацевтический носитель, где противоопухолевое средство применяется таким образом, что 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят в режиме введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день, причем 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представлено формулой (I):

где R₁ является одинаковым или различным и каждый представляет собой C₁-C₆алкил;

X₁ и X₂ независимо представляют собой N или CH;

Y является группой, представленной формулой (A):

,

где двухвалентный фрагмент, представленный

,

представляет собой C₃-C₁₀двухвалентную гетероциклоалкиленовую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в кольце и дополнительно содержащий в кольце от 0 до 2 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из кислорода и серы,

группой, представленной формулой (B):

,

где двухвалентный фрагмент, представленный

,

представляет собой C₃-C₁₀циклоалкиленовую группу, или

группой, представленной формулой (C):

,

где двухвалентный фрагмент, представленный

,

представляет собой C₆-C₁₂ариленовую группу;

R₂ представляет собой водород, C₂-C₆алкинил, -C(=O)OR_x, -C(=O)N(R_x)(R_y), гидрокси-C₁-C₆алкил, ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил или моноциклическую или бициклическую C₂-C₉гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно содержащий R₃; и

R₃ представляет собой C₁-C₆алкил или ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил;

Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇;

R₄, R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, галоген, C₁-C₆алкил, необязательно имеющий R₈, или группу, представленную формулой (D):

где одновалентный фрагмент, представленный

,

представляет собой C₃-C₁₀гетероциклоалкильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в кольце и дополнительно содержащий в кольце от 0 до 2 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из кислорода и серы,

R₇ представляет собой водород, C₁-C₆алкил или гидрокси-C₁-C₆алкил;

R₈ представляет собой -OR_x или -N(R_x)(R_y);

R₉ представляет собой C₁-C₆алкил, галоген или -OR_x;

R_x и R_y являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₁₀циклоалкил, ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкил;

l является целым числом 0-3;

m является целым числом 1-3; и

n является целым числом 0-2.

2. Противоопухолевое средство по п.1, где 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представляет собой (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.

3. Противоопухолевое средство по п.1 или 2, где режим введения основан на 1-недельном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят по меньшей мере дважды каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.

4. Противоопухолевое средство по п.1 или 2, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят 4-7 раз каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.

5. Противоопухолевое средство по п.4, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 4, день 8 и день 11.

6. Противоопухолевое средство по п.4, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 3, день 5, день 7, день 9, день 11 и день 13.

7. Способ лечения пациента, болеющего раком, включающий введение 3,5-дизамещенного бензолалкинильного соединения или его соли в режиме введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день, причем 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представлено формулой (I):

где R₁ является одинаковым или различным и каждый представляет собой C₁-C₆алкил;

X₁ и X₂ независимо представляют собой N или CH;

Y является группой, представленной формулой (A):

,

где двухвалентный фрагмент, представленный

,

представляет собой C₃-C₁₀двухвалентную гетероциклоалкиленовую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в кольце и дополнительно содержащий в кольце от 0 до 2 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из кислорода и серы,

группой, представленной формулой (B):

,

где двухвалентный фрагмент, представленный

,

представляет собой C₃-C₁₀циклоалкиленовую группу, или

группой, представленной формулой (C):

,

где двухвалентный фрагмент, представленный

,

представляет собой C₆-C₁₂ариленовую группу;

R₂ представляет собой водород, C₂-C₆алкинил, -C(=O)OR_x, -C(=O)N(R_x)(R_y), гидрокси-C₁-C₆алкил, ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил или моноциклическую или бициклическую C₂-C₉гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно содержащий R₃; и

R₃ представляет собой C₁-C₆алкил или ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил;

Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇;

R₄, R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, галоген, C₁-C₆алкил, необязательно имеющий R₈, или группу, представленную формулой (D):

,

где одновалентный фрагмент, представленный

,

представляет собой C₃-C₁₀гетероциклоалкильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в кольце и дополнительно содержащий в кольце от 0 до 2 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из кислорода и серы,

R₇ представляет собой водород, C₁-C₆алкил или гидрокси-C₁-C₆алкил;

R₈ представляет собой -OR_x или -N(R_x)(R_y);

R₉ представляет собой C₁-C₆алкил, галоген или -OR_x;

R_x и R_y являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₁₀циклоалкил, ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкил;

l является целым числом 0-3;

m является целым числом 1-3; и

n является целым числом 0-2.

8. Способ по п.7, где 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представляет собой (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.

9. Способ по п.7 или 8, где режим введения основан на 1-недельном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят по меньшей мере дважды каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.

10. Способ по п.7 или 8, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят 4-7 раз каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.

11. Способ по п.10, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 4, день 8 и день 11.

12. Способ по п.10, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 3, день 5, день 7, день 9, день 11 и день 13.

13. 3,5-Дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль для лечения пациента, болеющего раком, вводимое в режиме введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день, где 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представлено формулой (I):

где R₁ является одинаковым или различным и каждый представляет собой C₁-C₆алкил;

X₁ и X₂ независимо представляют собой N или CH;

Y является группой, представленной формулой (A):

,

где двухвалентный фрагмент, представленный

,

представляет собой азотсодержащую C₃-C₁₀ двухвалентную гетероциклоалкиленовую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в кольце и дополнительно содержащий в кольце от 0 до 2 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из кислорода и серы,

группой, представленной формулой (B):

,

где двухвалентный фрагмент, представленный

,

представляет собой C₃-C₁₀циклоалкиленовую группу, или

группой, представленной формулой (C):

,

где двухвалентный фрагмент, представленный

,

представляет собой C₆-C₁₂ариленовую группу;

R₂ представляет собой водород, C₂-C₆алкинил, -C(=O)OR_x, -C(=O)N(R_x)(R_y), гидрокси-C₁-C₆алкил, ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил или моноциклическую или бициклическую C₂-C₉гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно содержащий R₃; и

R₃ представляет собой C₁-C₆алкил или ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил;

Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇;

R₄, R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, галоген, C₁-C₆алкил, необязательно имеющий R₈, или группу, представленную формулой (D):

,

где одновалентный фрагмент, представленный

,

представляет собой C₃-C₁₀гетероциклоалкильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в кольце и дополнительно содержащий в кольце от 0 до 2 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из кислорода и серы,

R₇ представляет собой водород, C₁-C₆алкил или гидрокси-C₁-C₆алкил;

R₈ представляет собой -OR_x или -N(R_x)(R_y);

R₉ представляет собой C₁-C₆алкил, галоген или -OR_x;

R_x и R_y являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₁₀циклоалкил, ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкил;

l является целым числом 0-3;

m является целым числом 1-3; и

n является целым числом 0-2.

14. Соединение или его соль по п.13, где 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представляет собой (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.

15. Соединение или его соль по п.13 или 14, где режим введения основан на 1-недельном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят по меньшей мере дважды каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.

16. Соединение или его соль по п.13 или 14, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят 4-7 раз каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.

17. Соединение или его соль по п.16, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 4, день 8 и день 11.

18. Соединение или его соль по п.16, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 3, день 5, день 7, день 9, день 11 и день 13.

19. Применение 3,5-дизамещенного бензолалкинильного соединения или его соли для получения противоопухолевого средства, которое применяется таким образом, что 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят в режиме введения по меньшей мере дважды в неделю и интервале дозирования по меньшей мере один день, причем 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представлено формулой (I):

где R₁ является одинаковым или различным и каждый представляет собой C₁-C₆алкил;

X₁ и X₂ независимо представляют собой N или CH;

Y является группой, представленной формулой (A):

,

где двухвалентный фрагмент, представленный

,

представляет собой C₃-C₁₀двухвалентную гетероциклоалкиленовую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в кольце и дополнительно содержащий от 0 до 2 одинаковых или различных атомов в кольце, выбранных из кислорода и серы,

группой, представленной формулой (B):

,

где двухвалентный фрагмент, представленный

,

представляет собой C₃-C₁₀циклоалкиленовую группу, или

группой, представленной формулой (C):

,

где двухвалентный фрагмент, представленный

,

представляет собой C₆-C₁₂ариленовую группу;

R₂ представляет собой водород, C₂-C₆алкинил, -C(=O)OR_x, -C(=O)N(R_x)(R_y), гидрокси-C₁-C₆алкил, ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил или моноциклическую или бициклическую C₂-C₉гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно содержащий R₃; и

R₃ представляет собой C₁-C₆алкил или ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил;

Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇;

R₄, R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, галоген, C₁-C₆алкил, необязательно имеющий R₈, или группу, представленную формулой (D):

,

где одновалентный фрагмент, представленный

,

представляет собой C₃-C₁₀гетероциклоалкильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в кольце и дополнительно содержащий в кольце от 0 до 2 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из кислорода и серы,

R₇ представляет собой водород, C₁-C₆алкил или гидрокси-C₁-C₆алкил;

R₈ представляет собой -OR_x или -N(R_x)(R_y);

R₉ представляет собой C₁-C₆алкил, галоген или -OR_x;

R_x и R_y являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₁₀циклоалкил, ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкил;

l является целым числом 0-3;

m является целым числом 1-3; и

n является целым числом 0-2.

20. Применение по п.19, где 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение представляет собой (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.

21. Применение по п.19 или 20, где режим введения основан на 1-недельном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят по меньшей мере дважды каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.

22. Применение по п.19 или 20, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль вводят 4-7 раз каждые один-три дня на цикл, и данный цикл проводят один раз или повторяют два раза или более.

23. Применение по п.21, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 4, день 8 и день 11.

24. Применение по п.21, где режим введения основан на 14-дневном цикле, в котором среди 14 дней, содержащихся в одном цикле, (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соль вводят в день 1, день 3, день 5, день 7, день 9, день 11 и день 13.