Область техники, которой относится изобретение

[0001]

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет описания заявки на патент Японии № 2015-250705, поданной 22 декабря 2015 года, и описания заявки на патент Японии №2016-194889, поданной 30 сентября 2016 года, полное содержание которых включается в настоящий документ в качестве ссылок.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к усилителю для одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, усилитель содержит новое соединение пирролопиримидина. Настоящее изобретение также относится к противоопухолевым агентам и к фармацевтической композиции, содержащей сочетание нового соединения пирролопиримидина и одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.

Уровень техники

[0002]

Группа белков, называемая убиквитин-подобными белками (Ubl), иллюстрируемая убиквитином, ковалентно связывается с соответствующим активирующим ферментом E1 и трансферазой E2, которые должны добавляться к целевому белку с помощью ковалентной связи, тем самым оказывая влияние на различные характеристики целевого белка, такие как ферментативная активность, стабильность, внутриклеточная локализация, и тому подобное, (Непатентная литература 1).

[0003]

Nedd8, один из видов Ubl, активируется с помощью гетеродимера APPBP1-UBA3, который представляет собой Nedd8-активирующий фермент (NAE), ATP-зависимым образом. Активированный Nedd8 впоследствии переносится на E2 (Ubc12), а затем добавляется к ряду целевых белков, называемых куллинами. Конъюгирование Nedd8 с целевым белком называется неддилированием. Неддилирование по отношению к кулину повышает активность (способность добавления убиквитина к субстрату лигазы) лигаз куллин-RING (CRL), которые функционируют посредством образования комплекса с белком семейства куллинов и адапторным белком. Группа белков, убиквитинированных с помощью CRL, деградирует в протеасоме. Многие белки известны как субстраты CRL, которые регулируют клеточные циклы и осуществляют внутриклеточную передачу сигналов, и которые, как сообщается, понижают экспрессирование в опухолях; примеры таких белков включают p27, p21 и фосфорилированный Iκ-B (Непатентные документы 2 и 3). Более конкретно, NAE, посредством активирования Nedd8, вносит вклад в рост и выживание клеток опухолей посредством облегчения убиквитинирования и деградации с помощью протеасомы группы субстратных белков CRL

[0004]

Благодаря физиологической функции NAE, ингибитор NAE обладает характерным свойством одновременного воздействия на множество путей передачи сигналов, вовлеченных в выживание и рост опухолей. Таким образом, ингибиторы NAE, как ожидается, служат в качестве терапевтического агента, обладающего широкими и эффективными действиями усиления противоопухолевого воздействия для других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие. N-[(1S)-1-инданил]-7-[(1R)-3α-гидрокси-4α-(сульфамоилоксиметил)циклопентил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (упоминаемый далее как ʺMLN4924ʺ), и тому подобное, известны в качестве соединений, которые ингибируют Nedd8-активирующую функцию NAE (Патентный документ 1). MLN4924 представляет собой соединение, имеющее пирролопиримидиновый скелет, и оно отличается тем, что содержит замещенную амино группу в 4-положении. MLN4924 вызывает аккумуляцию групп субстратных белков CRL посредством ингибирования неддилирования, вызывая тем самым приостановку клеточного роста и апоптоз (Непатентный документ 4).

В настоящее время, является продвинутой разработка MLN4924 в качестве противоопухолевого агента (Патентный документ 2); и, в дополнение к применению одного только MLN4924, осуществляются также исследования с использованием сочетания MLN4924 и других различных противораковых лекарственных средств (Непатентные документы 5 и 6). Однако большая часть вводимого MLN4924 переносится в эритроциты в крови; таким образом, идентифицируется проблема понижения концентрации в плазме крови по сравнению с концентрацией, необходимой для обеспечения лекарственных воздействий самого MLN4924 (Непатентный документ 7). Кроме того, поскольку MLN4924 ингибирует активность карбонангидразы II, которая интенсивно экспрессируется даже в нормальных органах, таких как эритроциты, почки, головной мозг и глаза, возникает та проблема, что MLN4924 вызывает побочные воздействия, конкретно, электролитные аномалии, гипотонию луковицы, метаболический ацидоз, полиурию, мочевой конкремент и дисестезию (Непатентный документ 8). При таких обстоятельствах, является желательным новый агент для усиления противоопухолевого воздействия других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие посредством ингибирования NAE, агент, имеющий ингибиторную активность на NAE, но имеющий меньшую ингибиторную активность на карбонангидразу II.

Список цитирований

Патентная литература

[0005]

PTL 1: WO2006084281

PTL 2: WO2012061551

Непатентная литература

[0006]

NPL 1: Nature Rev Mol Cell Biol, 2009, 10 (5): 319-331.

NPL 2: Genes & Cancer, 20101; 1 (7): 690-699

NPL 3: Journal of Cellular Physiology, 2000, 183, 10-17

NPL 4: Nature, 2009, 9; 458 (7239): 732-6

NPL 5: Mol Cancer Ther, 2014, 13 (6); 1-11

NPL 6: Mol Cancer Ther, 2012, 11 (4): 942-951

NPL 7: 9th International ISSX Meeting Abstract, p. 108

NPL 8: Israel Medical Association Journal, 2003, 5, April, 260-263

Сущность изобретения

Техническая проблема

[0007]

Имеется большое разнообразие противоопухолевых агентов. Они грубо классифицируются на алкилирующие агенты, противоопухолевые агенты на основе платины, антиметаболиты, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы микротрубочек, противоопухолевые антибиотики, молекулярно нацеленные лекарственные средства, и тому подобное. В последние годы, широко преобладает сочетанное использование множества лекарственных средств, вместо введения одного противоопухолевого агента. Однако может демонстрироваться антагонизм в зависимости от сочетания противоопухолевых агентов, и известно, что сочетание противоопухолевых агентов усиливает их противоопухолевые воздействия. Кроме того, нельзя предсказать усиливаются ли только сами противоопухолевые воздействия без усиления токсичности.

Решение проблемы

[0008]

Авторы настоящего изобретения осуществили широкие исследования на соединениях, имеющих пирролопиримидиновый скелет, и обнаружили, что соединение, представленное Формулой (A), ниже, которое характеризуется содержанием виниленовой группы, этиниленовой группы, ариленовой группы или гетероариленовой группы в 5-положении (R₃ в формуле (A)) пирролопиримидинового скелета, имеет превосходное действие усиления противоопухолевого воздействия, без усиления токсичности, при сочетанном использовании с одним или несколькими другими соединениями, имеющими противоопухолевое воздействие. С помощью этих данных авторы осуществили настоящее изобретение.

[0009]

[0010]

где:

[0011]

[0012]

представляет собой одинарную или двойную связь;

X представляет собой -O-, -CH₂-, или -CH=;

Y представляет собой -NH- или -O-;

R₁ представляет собой атом водорода, атом фтора, гидрокси группу, циано группу или амино группу;

R₂ представляет собой атом водорода, атом фтора, гидрокси группу, циано группу или амино группу;

R₃ представляет собой виниленовую группу, этиниленовую группу, C6-C14 ариленовую группу или моноциклическую или бициклическую гетероариленовую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O;

R₄ представляет собой связь, метиленовую группу или C3-C7 циклоалкилиденовую группу;

R₅ представляет собой C3-C7 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать одну или несколько групп R₆, C6-C10 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать одну или несколько групп R₆, или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать одну или несколько групп R₆;

R₆ представляет собой

атом галогена,

гидрокси группу,

циано группу,

C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими фенокси группами,

карбамоильную группу,

C1-C6 алкоксикарбонильную группу,

моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O,

моноциклическую или бициклическую насыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, гидрокси группы, карбоксильной группы, C1-C6 алкильной группы,

амино группу,

моно- или ди-(C1-C4 алкил)амино группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из гидрокси групп или фенильных групп,

C1-C6 алкокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы, либо моноциклической, либо бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O,

бензилокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими карбамоильными группами,

C1-C6 алкилтио группу,

C1-C6 алкилсульфонильную группу или

аминосульфонильную группу,

когда присутствуют множество R₆, множество R₆ могут быть одинаковыми или различными.

[0013]

Таким образом, настоящее изобретение предлагает следующие пункты.

Пункт 1. Усилитель противоопухолевого воздействия для одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, усилитель противоопухолевого воздействия содержит соединение, представленное Формулой (A), выше, или его соль.

[0014]

Пункт 2. Усилитель противоопухолевого воздействия в соответствии с пунктом 1, где, в Формуле (A), R₁ представляет собой атом водорода, атом фтора или гидрокси группу;

R₂ представляет собой атом водорода, атом фтора или гидрокси группу; и

R₃ представляет собой этиниленовую группу или моноциклическую или бициклическую гетероариленовую группу, имеющую 1-4 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранного из группы, состоящей из N, S и O.

[0015]

Пункт 3. Усилитель противоопухолевого воздействия в соответствии с пунктом 1 или 2, где, в Формуле (A), R₁ представляет собой гидрокси группу;

R₂ представляет собой атом водорода или гидрокси группу;

R₃ представляет собой этиниленовую группу или моноциклическую гетероариленовую группу, имеющую 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранного из группы, состоящей из N, S и O;

R₅ представляет собой C3-C7 насыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R₆, C6-C10 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R₆, или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать один или несколько R₆; и

R₆ представляет собой атом галогена; гидрокси группу; циано группу; C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими фенокси группами; карбамоильную группу; C1-C6 алкоксикарбонильную группу; моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S, и O; моноциклическую или бициклическую насыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, гидрокси группы, карбоксильной группы или C1-C6 алкильной группы; амино группу; моно- или ди-(C1-C4 алкил)амино группу, которая может быть замещенной одной или несколькими гидрокси группами или фенильными группами; C1-C6 алкокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы или моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O; бензилокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими карбамоильными группами; C1-C4 алкилтио группу; C1-C4 алкилсульфонильную группу или аминосульфонильную группу (когда множество R₆ присутствуют, множество R₆ могут быть одинаковыми или различными).

[0016]

Пункт 4. Усилитель противоопухолевого воздействия в соответствии с любым из пунктов 1-3, где, в Формуле (A), R₁ представляет собой гидрокси группу;

R₂ представляет собой атом водорода или гидрокси группу;

R₃ представляет собой этиниленовую группу или моноциклическую гетероариленовую группу, содержащую 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S, и O;

R₅ представляет собой C3-C7 насыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R₆, C6-C10 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R₆, или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S, и O, и которая может содержать один или несколько R₆; и

R₆ представляет собой атом фтора; атом хлора; гидрокси группу; циано группу; C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими фенокси группами; карбамоильную группу; C1-C6 алкоксикарбонильную группу; пиридинильную группу, которая может содержать, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из галогена, гидрокси группы и C1-C4 алкильной группы в качестве заместителя; азетидинильную группу; гидроксиазетидинильную группу; тиоморфолинильную группу; диоксидотиоморфолинильную группу; метилпиперазинильную группу; гидроксипиперидинильную группу; оксопиперидинильную группу; пиперидинильную группу; гидроксипирролидинильную группу; оксопирролидинильную группу; пирролидинильную группу; карбоксилпирролидинильную группу; фторпирролидинильную группу; морфолинильную группу; 9-окса-3-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ильную группу; 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ильную группу; амино группу; метиламино группу; этиламино группу; изопропиламино группу; гидроксиэтиламино группу; диметиламино группу; фенилметиламино группу; C1-C6 алкокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы или моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N S и O; бензилокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими карбамоильными группами; C1-C4 алкилтио группу; C1-C4 алкилсульфонильную группу или аминосульфонильную группу (когда присутствуют множество R₆, множество R₆ могут быть одинаковыми или различными).

[0017]

Пункт 5. Усилитель противоопухолевого воздействия в соответствии с любым из пунктов 1- 4, где, в Формуле (A), R₁ представляет собой гидрокси группу;

R₂ представляет собой гидрокси группу;

R₃ представляет собой этиниленовую группу;

R₄ представляет собой связь;

R₅ представляет собой C6-C10 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R₆; или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать один или несколько R₆; и

R₆ представляет собой атом фтора; атом хлора; гидрокси группу; циано группу; метильную группу; 3-фторпирролидинильную группу; морфолинильную группу; тиоморфолинильную группу; 3-гидроксиазетидинильную группу; азетидинильную группу; амино группу; N-метиламино группу; C1-C6 алкокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами: либо атомами галогена, либо C3-C7 насыщенными циклоалкильными группами; или C1-C4 алкилтио группу (когда множество R₆ присутствуют, множество R₆ могут быть одинаковыми или различными).

[0018]

Пункт 6. Усилитель противоопухолевого воздействия в соответствии с любым из пунктов 1-5, где, в Формуле (A), Y представляет собой -NH-;

R₁ представляет собой гидрокси группу;

R₂ представляет собой гидрокси группу;

R₃ представляет собой этиниленовую группу;

R₄ представляет собой связь;

R₅ представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, которая может содержать один или несколько R₆; или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать один или несколько R₆;

R₆ представляет собой атом фтора; метильную группу; 3-фторпирролидинил; 3-гидроксиазетидинил; азетидинил; амино группу; N-метиламино группу; C1-C6 алкокси группу, которая может содержать одну или несколько циклопропильных групп; или C1-C4 алкилтио группу (когда присутствуют множество R₆, множество R₆ могут быть одинаковыми или различными).

[0019]

Пункт 7. Усилитель противоопухолевого воздействия в соответствии с любым из пунктов 1-6, где соединение, представленное Формулой (A), или его соль представляет собой, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из:

4-амино-5-[2-(2,6-дифторфенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидина;

4-амино-5-[2-(4-амино-2,6-дифтор-фенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)-метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидина;

4-амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(метиламино)фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидина;

4-амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидина;

4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этокси-4,6-дифтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидина;

4-амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидина;

4-амино-5-[2-[4-(азетидин-1-ил)-2,6-дифтор-фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидина;

4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этокси-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидина;

4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-фтор-6-пропокси-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидина;

8-[2-[4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина;

4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этилсульфанил-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;

4-амино-5-[2-[2-(циклопропилметокси)-6-фтор-фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидина;

4-амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(2-фтор-6-метилсульфанил-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидина;

8-[2-[4-амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина;

4-амино-7-[(1R,4R,5S)-4,5-дигидрокси-3-[(сульфамоиламино)метил]циклопентен-2-ен-1-ил]-5-[2-(2-этокси-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидина и

4-амино-7-[(1R,4R,5S)-4,5-дигидрокси-3-[(сульфамоиламино)метил]циклопентен-2-ен-1-ил]-5-[2-(2-фтор-6-метилсульфанил-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидина и солей этих соединений.

[0020]

Пункт 8. Усилитель противоопухолевого воздействия в соответствии с любым из пунктов 1- 7, где одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, представляют собой один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов киназы, индуцирующих факторов апоптоза, модуляторов ядерных рецепторов, иммуномодуляторов, ингибиторов сигналов ядерного экспорта, модуляторов протеасом, ДНК-повреждающих агентов, антиметаболитов, противоопухолевых агентов на основе платины, ингибиторов микротрубочек, алкилирующих агентов и противоопухолевых агентов на основе антрациклина.

[0021]

Пункт 9. Усилитель противоопухолевого воздействия в соответствии с любым из пунктов 1-7, где одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, представляют собой один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из бортезомиба, карфилзомиба, иксазомиба, алектиниба, кризотиниба, афатиниба, эрлотиниба, гефитиниба, осимертиниба, лапатиниба, ARRY380, дазатиниба, иматиниба, хизартиниба, гилтеритиниба, сунитиниба, регорафениба, ленватиниба, пазопаниба, креноланиба, маситиниба, понатиниба, руксолитиниба, эверолимуса, рапамицина, AZD5363, MK2206, иделалисиба, дувелисиба, воласертиба, олапариба, преднизолона, дексаметазона, леналидомида, помалидомида, талидомида, KPT-330, ибрутиниба, ABT-199, панобиностата, вориностата, фторурацила, гемцитабина, цитарабина, 6-меркаптопурина, пеметрекседа, трифлуридина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, эрибулина, паклитакселя, трабектедина, ифосфамида, дакарбазина, доксорубицина, пиксантрона, ритуксимаба, азацитидина и GDC-0152.

[0022]

Пункт 10. Противоопухолевый агент, содержащий сочетание соединения, представленного Формулой (A), или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-7 и одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.

[0023]

Пункт 11. Противоопухолевый агент в соответствии с пунктом 10, где одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, представляют собой один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов киназы, индуцирующих факторов апоптоза, модуляторов ядерных рецепторов, иммуномодуляторов, ингибиторов сигналов ядерного экспорта, модуляторов протеасом, ДНК-повреждающих агентов, антиметаболитов, противоопухолевых агентов на основе платины, ингибиторов микротрубочек, алкилирующих агентов и противоопухолевых агентов на основе антрациклина.

[0024]

Пункт 12. Противоопухолевый агент в соответствии с пунктом 10, где одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, представляют собой один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из бортезомиба, карфилзомиба, иксазомиба, алектиниба, кризотиниба, афатиниба, эрлотиниба, гефитиниба, осимертиниба, лапатиниба, ARRY380, дазатиниба, иматиниба, хизартиниба, гилтеритиниба, сунитиниба, регорафениба, ленватиниба, пазопаниба, креноланиба, маситиниба, понатиниба, руксолитиниба, эверолимуса, рапамицина, AZD5363, MK2206, иделалисиба, дувелисиба, воласертиба, олапариба, преднизолона, дексаметазона, леналидомида, помалидомида, талидомида, KPT-330, ибрутиниба, ABT-199, панобиностата, вориностата, фторурацила, гемцитабина, цитарабина, 6-меркаптопурина, пеметрекседа, трифлуридина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, эрибулина, паклитаксела, трабектедина, ифосфамида, дакарбазина, доксорубицина, пиксантрона, ритуксимаба, азацитидина и GDC-0152.

[0025]

Пункт 13. Применение соединения, представленного Формулой (A), или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-7 для усиления противоопухолевого воздействия одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.

[0026]

Пункт 14. Применение соединения, представленного Формулой (A), или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-7 для получения усилителя противоопухолевого воздействия для одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.

[0027]

Пункт 15. Применение соединения, представленного Формулой (A), или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-7 для получения противоопухолевого агента, содержащего сочетание соединения (A) или его соли и одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.

[0028]

Пункт 16. Применение в соответствии с любым из пунктов 13-15, где одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, представляют собой один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов киназы, индуцирующих факторов апоптоза, модуляторов ядерных рецепторов, иммуномодуляторов, ингибиторов сигналов ядерного экспорта, модуляторов протеасом, ДНК-повреждающих агентов, антиметаболитов, противоопухолевых агентов на основе платины, ингибиторов микротрубочек, алкилирующих агентов и противоопухолевых агентов на основе антрациклина.

[0029]

Пункт 17. Применение в соответствии с любым из пунктов 1-15, где одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, представляют собой один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из бортезомиба, карфилзомиба, иксазомиба, алектиниба, кризотиниба, афатиниба, эрлотиниба, гефитиниба, осимертиниба, лапатиниба, ARRY380, дазатиниба, иматиниба, хизартиниба, гилтеритиниба, сунитиниба, регорафениба, ленватиниба, пазопаниба, креноланиба, маситиниб, понатиниба, руксолитиниба, эверолимуса, рапамицина, AZD5363, MK2206, иделалисиба, дувелисиба, воласертиба, олапариба, преднизолона, дексаметазона, леналидомида, помалидомида, талидомида, KPT-330, ибрутиниба, ABT-199, панобиностата, вориностата, фторурацила, гемцитабина, цитарабина, 6-меркаптопурина, пеметрекседа, трифлуридина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, эрибулина, паклитаксела, трабектедина, ифосфамида, дакарбазина, доксорубицина, пиксантрона, ритуксимаба, азацитидина и GDC-0152.

[0030]

Пункт 18. Продукт в виде сочетанного препарата для использования одновременно, последовательно, или через один или несколько интервалов при предотвращении возникновения и/или лечении опухоли, продукт содержит соединение, представленное Формулой (A), или его соль в соответствии с любым из пунктов 1-7 и одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.

Пункт 19. Соединение, представленное Формулой (A), или его соль в соответствии с любым из пунктов 1-7 для усиления противоопухолевого воздействия одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.

Пункт 20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное Формулой (A), или его соль в соответствии с любым из пунктов 1-7 и фармацевтический носитель, фармацевтическая композиция предназначается для усиления противоопухолевого воздействия одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.

Пункт 21. Противоопухолевая композиция, содержащая соединение, представленное Формулой (A), или его соль в соответствии с любым из пунктов 1-7 и одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.

Пункт 22. Способ лечения опухоли, включающий введение пациенту соединения, представленного Формулой (A), или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-7 и одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, в сочетании.

Пункт 23. Способ усиления противоопухолевого воздействия одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, способ включает введение пациенту соединения, представленного Формулой (A), или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-7 и одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, в сочетании.

Пункт 24. Сочетание соединения, представленного Формулой (A), или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-7 и одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, для лечения опухоли.

Преимущественные воздействия изобретения

[0031]

Противоопухолевый агент, содержащий соединение пирролопиримидина, представленное Формулой (A), выше, усиливает действие других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, при использовании в сочетании с различными противоопухолевыми агентами, содержащими такие другие соединения. Таким образом, настоящее изобретение предлагает усилитель противоопухолевого воздействия для одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, усилитель противоопухолевого воздействия содержит соединение пирролопиримидина, представленное Формулой (A), выше, в качестве активного ингредиента; и противоопухолевый агент, содержащий сочетание соединения пирролопиримидина, представленного Формулой (A), выше, и одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.

[0032]

По этой причине, усилитель противоопухолевого воздействия для одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие в соответствии с настоящим изобретением, который содержит соединение пирролопиримидина, представленное Формулой (A), выше; и противоопухолевые агенты, содержащие сочетание соединения, представленного Формулой (A), выше, или его соль и одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, в соответствии с настоящим изобретением, являются исключительно пригодными для использования для предотвращения и/или лечения опухолей.

[0033]

Фиг.1 представляет собой график, показывающий измеренные величины объема опухоли контрольной группы, группы, которой вводят Соединение ссылочного примера, группы, которой вводят бортезомиб, и группы, которой вводят сочетание.

Фиг.2 представляет собой график, показывающий измеренные величины объема опухоли контрольной группы, группы, которой вводят Соединение ссылочного примера, группы, которой вводят гилтеритиниб, и группы, которой вводят сочетание.

Фиг.3 представляет собой график, показывающий измеренные величины объема опухоли контрольной группы, группы, которой вводят Соединение ссылочного примера, группы, которой вводят доксорубицин, и группы, которой вводят сочетание.

Фиг.4 представляет собой график, показывающий измеренные величины объема опухоли контрольной группы, группы, которой вводят Соединение ссылочного примера, группы, которой вводят ритуксимаб, и группы, которой вводят сочетание.

Фиг.5 представляет собой график, показывающий измеренные величины объема опухоли контрольной группы, группы, которой вводят Соединение ссылочного примера, группы, которой вводят ритуксимаб, и группы, которой вводят сочетание.

Фиг.6 представляет собой график, показывающий измеренные величины объема опухоли контрольной группы, группы, которой вводят Соединение ссылочного примера, группы, которой вводят азацитидин, и группы, которой вводят сочетание.

Описание вариантов осуществления

[0034]

Соединение пирролопиримидина, представленное Формулой (A), выше, имеет действие усиления противоопухолевого воздействия одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие.

[0035]

Вариант осуществления настоящего изобретения предлагает усилитель противоопухолевого воздействия для одного или нескольких других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, усилитель противоопухолевого воздействия содержит соединение, представленное Формулой (A), или его соль.

[0036]

Формы ʺдругих соединений, имеющих противоопухолевое воздействиеʺ, не являются как-либо ограниченными постольку, поскольку они представляют собой соединения, которые отличаются от соединения, представленного Формулой (A), и имеют противоопухолевое воздействие. Примеры включают низкомолеулярные соединения или их соли, антитела, белки, нуклеиновые кислоты (например, аптамеры, противосмысловые молекулы и siRNA), и тому подобное.

[0037]

Механизм действия ʺдругих соединений, имеющих противоопухолевое воздействиеʺ, который можно использовать в настоящем изобретении, не является как-либо ограниченным. Пригодные для использования соединения включают один или несколько противоопухолевых агентов, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов киназы, индуцирующих факторов апоптоза, модуляторов ядерных рецепторов, иммуномодуляторов, ингибиторов сигналов ядерного экспорта, модуляторов протеасом, ДНК-повреждающих агентов, антиметаболитов, противоопухолевых агентов на основе платины (комплексов платины), ингибиторов микротрубочек, алкилирующих агентов и противоопухолевых агентов на основе антрациклина. ʺДругие соединения, имеющие противоопухолевое воздействиеʺ, также включают их соли.

[0038]

Примеры ингибиторов киназы включают ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин-треонинкиназы.

[0039]

Примеры ингибиторов тирозинкиназы включают рецепторные ингибиторы тирозинкиназы и не-рецепторные ингибиторы тирозинкиназы; рецепторные ингибиторы тирозинкиназы являются предпочтительными.

[0040]

Примеры рецепторных ингибиторов тирозинкиназы включают ингибиторы ALK, семейство ингибиторов EGFR, ингибиторы FLT3, ингибиторы VEGFR, ингибиторы c-kit, ингибиторы мультикиназы, которые ингибируют множество рецепторных тирозинкиназ, и тому подобное.

[0041]

Примеры ингибиторов ALK включают алектиниб, кризотиниб, и тому подобное.

[0042]

Примеры семейства ингибиторов EGFR включают ингибиторы EGFR и ингибиторы HER2.

[0043]

Примеры ингибиторов EGFR включают афатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, осимертиниб (который также упоминается как AZD9291), и тому подобное.

[0044]

Примеры ингибиторов HER2 включают лапатиниб, ARRY380, и тому подобное.

[0045]

Примеры ингибиторов FLT3 включают хизартиниб, гилтеритиниб, ASP2215, креноланиб, и тому подобное.

[0046]

Примеры ингибиторов VEGFR включают ленватиниб, пазопаниб, сорафениб, сунитиниб, регорафениб, и тому подобное.

[0047]

Примеры ингибиторов c-kit включают маситиниб, и тому подобное.

[0048]

Примеры не-рецепторных ингибиторов тирозинкиназы включают ингибиторы BCR-ABL, ингибиторы BTK и ингибиторы Янус-киназы (которые также упоминаются как ʺ ингибиторы JAK киназыʺ).

[0049]

Примеры ингибиторов BCR-ABL включают дазатиниб, иматиниб, понатиниб, и тому подобное.

[0050]

Примеры ингибиторов BTK включают ибрутиниб и тому подобное.

[0051]

Примеры ингибиторов Янус-киназы включают руксолитиниб и тому подобное.

[0052]

Примеры ингибиторов серин-треонинкиназы включают ингибиторы PI3K, ингибиторы Akt, ингибиторы mTOR и PLK ингибиторы.

[0053]

Примеры ингибиторов PI3K включают дувелисиб, иделалисиб, и тому подобное.

[0054]

Примеры ингибиторов AKT включают AZD5363, MK2206, и тому подобное.

[0055]

Примеры ингибиторов mTOR включают эверолимус, рапамицин, и тому подобное.

[0056]

Примеры ингибиторов PLK включают воласертиб и тому подобное.

[0057]

Примеры индуцирующих факторов апоптоза включают ингибиторы BCL-2, антагонисты IAP, и тому подобное.

[0058]

Примеры ингибиторов BCL-2 включают ABT-199, ABT-737, и тому подобное.

Примеры антагонистов IAP включают GDC-0152 и тому подобное.

[0059]

Примеры модуляторов ядерных рецепторов включают ингибиторы HDAC и стероиды.

[0060]

Примеры ингибиторов HDAC включают панобиностат, вориностат (торговое наименование: Zolinda, SAHA) и тому подобное.

[0061]

Примеры стероидов включают дексаметазон, преднизолон, и тому подобное.

[0062]

Примеры иммуномодуляторов включают леналидомид, помалидомид, талидомид, ритуксимаб, и тому подобное.

[0063]

Примеры ингибиторов сигналов ядерного экспорта включают ингибиторы экспортин-1.

[0064]

Примеры ингибиторов экспортина-1 включают KPT-330 и тому подобное.

[0065]

Примеры модуляторов протеасом включают бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб, и тому подобное.

[0066]

Примеры ДНК-повреждающих агентов включают ингибиторы PARP. Конкретные примеры включают олапариб и тому подобное.

[0067]

Примеры антиметаболитов включают фторурацил, тегафур, сочетание лекарственного средства тегафура и урацила, сочетание лекарственного средства тегафура, гимерацила и отерацила калия, фуртуорна, капецитабина, гемцитабина, цитарабина, 6-меркаптопурина, метотрексата, пеметрекседа, флударабина, трифлуридина, сочетание лекарственного средства трифлуридина и типирацила гидрохлорида, азацитидина, и тому подобное.

[0068]

Примеры противоопухолевых агентов на основе платины включают цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, недаплатин, и тому подобное.

[0069]

Примеры ингибиторов микротрубочек включают винбластин, винкристин, винорелбин, эрибулин, паклитаксел, доцетаксел, паклитаксел, связанный с альбумином, и тому подобное.

[0070]

Примеры алкилирующих агентов включают трабектедин, ифосфамид, бендамустин, циклофосфамид, дакарбазин, и тому подобное.

[0071]

Примеры противоопухолевых агентов на основе антрациклина включа даунорубицин, доксорубицин, пиксантрон, и тому подобное.

[0072]

В одном из предпочтительных вариантов осуществления, одно или несколько других соединений, имеющих противоопухолевое воздействие, представляют собой один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из бортезомиба, карфилзомиба, иксазомиба, алектиниба, кризотиниба, афатиниба, эрлотиниба, гефитиниба, осимертиниба, лапатиниба, ARRY380, дазатиниба, иматиниба, хизартиниба, гилтеритиниба, сунитиниба, регорафениба, ленватиниба, пазопаниба, креноланиба, маситиниба, понатиниба, руксолитиниба, эверолимуса, рапамицина, AZD5363, MK2206, иделалисиба, дувелисиба, воласертиба, олапариба, преднизолона, дексаметазона, леналидомида, помалидомида, талидомида, KPT-330, ибрутиниба, ABT-199, панобиностата, вориностата, фторурацила, гемцитабина, цитарабина, 6-меркаптопурина, пеметрекседа, трифлуридина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, эрибулина, паклитакселя, трабектедина, ифосфамида, дакарбазина, доксорубицина, пиксантрона, ритуксимаба, азацитидина и GDC-0152.

[0073]

Среди них, для получения действия усиления, которое равно или больше, чем легкий синергизм, бортезомиб, карфилзомиб, алектиниб, кризотиниб, афатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, лапатиниб, ARRY380, иматиниб, хизартиниб, ленватиниб, пазопаниб, маситиниб, понатиниб, руксолитиниб, эверолимус, рапамицин, AZD5363, MK2206, иделалисиб, дувелисиб, олапариб, преднизолон, дексаметазон, леналидомид, помалидомид, талидомид, KPT-330, ибрутиниб, ABT-199, фторурацил, гемцитабин, цитарабин, 6-меркаптопурин, пеметрексед, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, ифосфамид, доксорубицин, пиксантрон, ритуксимаб, азацитидин и GDC-0152 являются более предпочтительными. Для получения действия усиления, которое равно или больше, чем умеренный синергизм, бортезомиб, карфилзомиб, алектиниб, афатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, лапатиниб, ARRY380, иматиниб, хизартиниб, ленватиниб, маситиниб, понатиниб, руксолитиниб, эверолимус, рапамицин, AZD5363, MK2206, иделалисиб, дувелисиб, олапариб, преднизолон, дексаметазон, леналидомид, помалидомид, талидомид, KPT-330, ибрутиниб, ABT-199, фторурацил, гемцитабин, цитарабин, 6-меркаптопурин, пеметрексед, цисплатин, оксалиплатин, ифосфамид, доксорубицин, пиксантрон, ритуксимаб, азацитидин и GDC-0152 являются более предпочтительным. Для получения действия усиления, которое равно или больше, чем синергизм, бортезомиб, карфилзомиб, алектиниб, афатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, лапатиниб, ARRY380, иматиниб, хизартиниб, ленватиниб, маситиниб, понатиниб, эверолимус, рапамицин, AZD5363, MK2206, иделалисиб, дувелисиб, олапариб, преднизолон, дексаметазон, талидомид, ABT-199, фторурацил, гемцитабин, цитарабин, оксалиплатин, ифосфамид, ритуксимаб, азацитидин, и GDC-0152 являются более предпочтительными. Для получения действия усиления, которое равно или больше, чем умеренный синергизм, лапатиниб является особенно предпочтительным.

[0074]

ʺАддитивностьʺ, ʺлегкий синергизмʺ, ʺумеренный синергизмʺ, ʺсинергизмʺ, ʺсильный синергизмʺ и ʺочень сильный синергизмʺ, как используется в настоящем документе, представляют собой известные критерии, широко используемые при определении присутствия или отсутствия синергического воздействия сочетанного применения (Pharmacol Rev., 2006; 58(3):621-81, BMC Complement Altern Med., 2013; 13:212, Anticancer Res, 2005; 25(3B):1909-17). Более конкретно, хотя это и не является как-либо ограниченным, присутствие или отсутствие синергического воздействия может определяться в соответствии с величиной показателя аддитивности (CI), как описано далее в Примере 1.

[0075]

ʺДругие соединения, имеющие противоопухолевое воздействиеʺ, по настоящему изобретению могут быть получены индивидуально в соответствии с известными способами или могут представлять собой коммерческие доступные продукты.

[0076]

Каждая группа, показанная в рассмотренной выше Формуле (A), конкретно является такой, как следует далее.

[0077]

В формуле (A), ʺC6-C14 ариленовая группаʺ, представленная как R₃, представляет собой моноциклическую или полициклическую двухвалентную ароматическую углеводородную группу, содержащую 6-14 атомов углерода. Более конкретно, примеры C6-C14 ариленовой группы включают фениленовую группу, нафтиленовую группу и тетрагидронафтиленовую группу. Фениленовая группа или нафтиленовая группа является предпочтительной.

[0078]

В формуле (A), ʺмоноциклическая или бициклическая гетероариленовая группа, содержащая, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и Oʺ, представленная как R₃, представляет собой моноциклическую или бициклическую гетероариленовую группу, содержащую 1-3 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O. Конкретные примеры включают тиазолиленовую группу, пиразолиленовую группу, имидазолиленовую группу, тиениленовую группу, фуриленовую группу, пирролиленовую группу, оксазолиленовую группу, изоксазолиленовую группу, изотиазолиленовую группу, тиадиазолиленовую группу, триазолиленовую группу, тетразолиленовую группу, пиридиленовую группу, пиразиленовую группу, пиримидиниленовую группу, пиридазиниленовую группу, индолиленовую группу, изоиндолиленовую группу, индазолиленовую группу, триазолопиридиленовую группу, бензимидазолиленовую группу, бензоксазолиленовую группу, бензотиазолиленовую группу, бензотиениленовую группу, бензофураниленовую группу, пуриниленовую группу, хинолиленовую группу, изохинолиленовую группу, хиназолиниленовую группу, хиноксалиленовую группу, метилендиоксифениленовую группу, этилендиоксифениленовую группу, дигидробензофураниленовую группу, бензоксазиниленовую группу, дигидробензоксазиниленовую группу, хроманиленовую группу, тиохроманиленовую группу, 1,1-диокситиохроманиленовую группу, дигидробензотиениленовую группу и 1,1-диоксидигидробензотиениленовую группу. Предпочтительные примеры включают моноциклическую гетероариленовую группу, содержащую 1-3 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S, и O. Более предпочтительные примеры включают моноциклическую 5-членную гетероариленовую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O. Особенно предпочтительные примеры включают тиазолиленовую группу, пиразолиленовую группу, имидазолиленовую группу, тиениленовую группу и оксазолиленовую группу.

[0079]

В формуле (A), ʺC3-C7 циклоалкилиденовая группаʺ представляет собой моноциклическую насыщенную алкилиденовую группу, содержащую 3-7 атомов углерода. Конкретные примеры включают следующее.

[0080]

Циклопропилиденовая группа (), циклобутилиденовая группа (), циклопентилиденовая группа (), циклогексилиденовая группа () и циклогептилиденовая группа ().

[0081]

Предпочтительные примеры включают циклопропилиденовую группу.

[0082]

В настоящем описании, ʺциклоалкильная группаʺ относится к насыщенной или ненасыщенной одновалентной циклической углеводородной группе. Если не указано иного, термин ʺциклоалкилʺ охватывает моноциклический циклоалкил и полициклический циклоалкил, такой как бициклический или трициклический циклоалкил.

[0083]

В настоящем описании, ʺгетероциклоалкильная группаʺ относится к насыщенной или ненасыщенной одновалентной гетероциклической группе. Если не указано иного, термин ʺгетероциклоалкилʺ охватывает моноциклический гетероциклоалкил и полициклический гетероциклоалкил, такой как бициклический или трициклический гетероциклоалкил.

[0084]

В формуле (A), C3-C7 насыщенная циклоалкильная группа в определении ʺC3-C7 ненасыщенной циклоалкильной группы, которая может содержать одну или несколько групп R₆ʺ, представленная как R₅, относится к циклической насыщенной углеводородной группе, содержащей 3-7 атомов углерода. Конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительные примеры включают циклогексил.

[0085]

В формуле (A), C6-C10 ненасыщенная циклоалкильная группа в определении ʺC6-C10 ненасыщенной циклоалкильной группы, которая может содержать одну или несколько групп R₆ʺ, представленной как R₅, представляет собой моноциклическую или бициклическую ненасыщенную углеводородную группу, содержащую 6-10 атомов углерода. Конкретные примеры включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил и 2,3-дигидроинденил. Предпочтительные примеры включают фенил, нафтил и 2,3-дигидроинденил.

[0086]

В формуле (A), примеры моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, в определении ʺмоноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S, и O, и которая может содержать одну или несколько групп R₆ʺ, представленной как R₅, включают гексаметиленимино, имидазолил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, изооксазолил, тиозалил, изотиозалил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиразил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, метилендиокси фенил, этилендиоксифенил, бензофуранил, дигидробензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиозалил, пуринил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазино, 1,1-диоксо-3,4-дигидро-2H-тиохромен-8-ил, 2,3-дигидробензотиофен-7-ил, и 1,1-диоксо-2,3-дигидробензотиофен-7-ил. Предпочтительные примеры включают моноциклическую или бициклическую 5- - 10-членную ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S, и O. Более предпочтительные примеры включают тиенил, пиридил, пиразил, хинолил, изохинолил, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазино, 1,1-диоксо-3,4-дигидро-2H-тиохромен-8-ил, 2,3-дигидробензотиофен-7-ил и 1,1-диоксо-2,3-дигидробензотиофен-7-ил.

[0087]

В формуле (A), примеры ʺгалогенаʺ, представленные R₆, включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Предпочтительные примеры включают атом фтора и атом хлора.

[0088]

В формуле (A), C1-C6 алкильная группа в определении ʺC1-C6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими фенокси группамиʺ, представленная как R₆, относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода. Конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил. Метил является предпочтительным.

[0089]

В формуле (A), C1-C6 алкокси группа в определении ʺC1-C6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы, либо моноциклической, либо бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и Oʺ, представленная как R₆, относится к линейной или разветвленной алкокси группе, содержащей 1-6 атомов углерода. Конкретные примеры включают метокси группу, этокси группу, н-пропокси группу, изопропокси группу, н-бутокси группу, изобутокси группу и трет-бутокси группу. Метокси группа, этокси группа, н-пропокси группа и изопропокси группа являются предпочтительными.

[0090]

В формуле (A), атом галогена в определении ʺC1-C6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы, либо моноциклической, либо бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и Oʺ, представленной как R₆, относится к галогенам, перечисленным выше, и предпочтительно представляет собой атом фтора. Количество замещенных галогенов составляет от 1 до 3, предпочтительно, оно составляет 2 или 3.

[0091]

В формуле (A), C3-C7 насыщенная циклоалкильная группа в определении ʺC1-C6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы, либо моноциклической, либо бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и Oʺ, представленная как R₆, относится к насыщенной циклоалкильной группе, содержащей 3-7 атомов углерода. Конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклопропил является предпочтительным. Количество замещенных насыщенных циклоалкильных групп предпочтительно равно 1.

[0092]

В формуле (A), моноциклическая или бициклическая ненасыщенная гетероциклоалкильная группа, содержащая, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, в определении ʺC1-C6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы, либо моноциклической, либо бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и Oʺ, представленная как R₆, относится к ненасыщенной гетероциклоалкильной группе, описанной выше. Предпочтительные примеры включают моноциклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O. Более предпочтительные примеры включают моноциклическую 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O. Особенно предпочтительные примеры включают пиразолил, триазолил и пиридил. Количество замещенных ненасыщенных гетероциклоалкильных групп предпочтительно составляет 1.

[0093]

В формуле (A), предпочтительные примеры в определении ʺC1-C6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы, либо моноциклической, либо бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и Oʺ, представленной как R₆, включают метокси, дифторметокси, трифторметокси, циклопропилметокси, 3-пиридилметокси, пиразол-1-илметокси, этокси группу, 2,2,2-трифторэтокси, н-пропокси и изопропокси.

[0094]

В формуле (A), предпочтительные примеры в определении ʺбензилокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими карбамоильными группамиʺ, представленной как R₆, включают бензилокси и 3-карбамоилбензилокси.

[0095]

В формуле (A), моно- или ди-(C1-C4 алкил) амино группа в определении ʺмоно- или ди-(C1-C4 алкил)амино группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из гидрокси групп или фенильных группʺ, представленная как R₆, относится, среди указанных выше C1-C6 алкильных групп, к амино группе, монозамещенной или дизамещенной C1-C4 алкильной группой. Конкретные примеры включают метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, изопропиламино, циклобутилметиламино и диметиламино. Предпочтительные примеры включают метиламино, этиламино, диметиламино и изопропиламино.

[0096]

В формуле (A), в определении ʺмоно- или ди-(C1-C4 алкил)амино группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из гидрокси групп или фенильных группʺ, представленной как R₆, эта группа предпочтительно представляет собой метиламино, этиламино, изопропиламино, гидроксиэтиламино, диметиламино или фенилметиламино (бензиламино).

[0097]

В формуле (A), ʺC1-C6 алкоксикарбонильная группаʺ, представленная как R₆, относится к карбонильной группе, замещенной указанной выше алкокси группой. Конкретные примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 1-метилпропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 2-метил-бутоксикарбонил, неопентилоксикарбонил и пентан-2-илоксикарбонил. Метоксикарбонил является предпочтительным.

[0098]

В формуле (A), ʺмоноциклическая или бициклическая ненасыщенная гетероциклоалкильная группа, содержащая, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и Oʺ, представленная как R₆, относится к ненасыщенной гетероциклоалкильной группе, описанной выше, предпочтительно, к моноциклической 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклоалкильной группе, содержащей 1 или 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, а более предпочтительно, к пиридильной группе.

[0099]

В формуле (A), примеры моноциклической или бициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, в определении ʺмоноциклической или бициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать одну или несколько групп, либо атом галогена, гидрокси группу, карбоксильную группу, либо C1-C6 алкильную группу, в качестве заместителейʺ, представленной как R₆, включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 2-оксо-1-пирролидинил, 4-оксо-1-пиперидинил, пиперазинил, гексаaметиленимино, морфолино, тиоморфолино, 1,1-диоксо-тиоморфолино, гомопиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 9-окса-3-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил, и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил. Предпочтительные примеры включают моноциклическую или бициклическую 5-10-членную насыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O. Более предпочтительные примеры включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксо-1-пирролидинил, 4-оксо-1-пиперидинил, морфолино, тиоморфолино, 1,1-диоксо-тиоморфолино, 9-окса-3-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил, и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил.

[0100]

В формуле (A), атом галогена в определении ʺмоноциклической или бициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, гидрокси группы, карбоксильной группы или C1-C6 алкильной группыʺ, представленной как R₆, относится к галогенам, перечисленным выше, предпочтительно, к фтору, хлору, и тому подобное, а более предпочтительно, к фтору.

[0101]

В формуле (A), примеры C1-C6 алкильной группы в определении ʺмоноциклической или бициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, гидрокси группы, карбоксильной группы или C1-C6 алкильной группыʺ, представленной как R₆, включают, среди указанных выше алкильных групп, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, предпочтительно, метильную группу.

[0102]

В формуле (A), предпочтительные примеры ʺмоноциклической или бициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, гидрокси группы, карбоксильной группы или C1-C6 алкильной группыʺ, представленной как R₆, включают азетидинил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, пирролидинил, 3-фторпирролидин-1-ил, 3-гидроксипирролидин-1-ил, 3-карбокси-1-пирролидин-1-ил, пиперидинил, 4-оксо-1-пиперидинил, 3-гидрокси-1-пиперидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-оксо-1-пиперидинил, морфолино, тиоморфолино, 1,1-диоксо-тиоморфолино, 9-окса-3-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил, и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил.

[0103]

В формуле (A), ʺC1-C6 алкилтио группаʺ, представленная как R₆, относится к тио группе, содержащей указанную выше C1-C6 алкильную группу, предпочтительно, к C1-C4 алкилтио группе, более предпочтительно, к метилтио группе или этилтио группе.

[0104]

В формуле (A), ʺC1-C6 алкилсульфонильная группаʺ представленная как R₆, относится к сульфонильной группе, содержащей указанную выше C1-C6 алкильную группу, предпочтительно, к C1-C4 алкилсульфонильной группе, более предпочтительно, к метилсульфонильной группе или этилсульфонильной группе.

[0105]

Y в Формуле (A) представляет собой -NH- или -O-, предпочтительно, -NH-.

[0106]

R₁ в формуле (A) представляет собой атом водорода, атом фтора, гидрокси группу, циано группу или амино группу, предпочтительно, атом водорода, атом фтора или гидрокси группу, более предпочтительно, гидрокси группу.

[0107]

R₂ в формуле (A) представляет собой атом водорода, атом фтора, гидрокси группу, циано группу или амино группу, предпочтительно, атом водорода, атом фтора или гидрокси группу, более предпочтительно, атом водорода или гидрокси группу, особенно предпочтительно, гидрокси группу.

[0108]

R₃ в формуле (A) предпочтительно представляет собой этиниленовую группу или моноциклическую гетероариленовую группу, содержащую 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, более предпочтительно, этиниленовую группу.

[0109]

R₄ в Формуле (A) предпочтительно представляет собой связь.

[0110]

R₅ в формуле (A) представляет собой C3-C7 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать одну или несколько групп R₆, C6-C10 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать одну или несколько групп R₆, или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать одну или несколько групп R₆. Предпочтительно, R₅ представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами R₆, или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать одну или несколько групп R₆. Более предпочтительно, R₅ представляет собой ненасыщенную гетероциклоалкильную группу или фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами R₆, особенно предпочтительно, фенильную группу, тиенильную группу, пиридильную группу, пиразильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ильную группу, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазино группу, 1,1-диоксо-3,4-дигидро-2H-тиохромен-8-ильную группу, 2,3-дигидробензотиофен-7-ильную группу или 1,1-диоксо-2,3-дигидробензотиофен-7-ильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими R₆.

[0111]

Когда R₅ представляет собой ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, R₅ предпочтительно представляет собой 2,3-дигидро-1,4-бензоксазинильную группу, 3,4-дигидро-2H-тиохромен-8-ильную группу, 2,3-дигидробензотиофен-7-ильную группу или что-либо подобное, более предпочтительно, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазинильную группу. Ненасыщенные гетероциклоалкильные группы, перечисленные выше, могут быть замещенными одной или несколькими группами R₆.

[0112]

Когда R₅ содержит R₆, количество R₆ составляет, например, 1-5, предпочтительно, 1-3.

[0113]

Когда R₅ содержит одну или несколько групп R₆, R₆ представляет собой одну группу из:

(i-1) галогена,

(i-2) гидрокси группы,

(i-3) циано группы,

(i-4) C1-C6 алкильной группы, которая может замещенной одной или несколькими фенокси группами,

(i-5) карбамоильной группы,

(i-6) C1-C6 алкоксикарбонильной группы,

(i-7) моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O,

(i-8) моноциклической или бициклической насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, гидрокси группы, карбоксильной группы или C1-C6 алкильной группы,

(i-9) амино группы,

(i-10) моно- или ди-(C1-C4 алкил) амино группы, которая может быть замещенной одной или несколькими гидрокси группами или фенильными группами,

(i-11) C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы или моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O,

(i-12) бензилокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими карбамоильными группами,

(i-13) C1-C6 алкилтио группы,

(i-14) C1-C6 алкилсульфонильной группы или

(i-15) аминосульфонильной группы.

[0114]

Когда R₅ содержит одну или несколько групп R₆, более предпочтительно, R₆ в формуле (A) представляет собой одну группу из:

(ii-1) галогена,

(ii-2) гидрокси группы,

(ii-3) циано группы,

(ii-4) C1-C6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими фенокси группами,

(ii-5) карбамоильной группы,

(ii-6) C1-C6 алкоксикарбонильной группы,

(ii-7) моноциклической 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O,

(ii-8) моноциклической или бициклической 5- - 10-членной насыщенной гетероциклоалкильной группы, которая содержит 1-4 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, и которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, гидрокси группы, карбоксильной группы или C1-C6 алкильной группы,

(ii-9) амино группы,

(ii-10) моно- или ди-(C1-C4 алкил) амино группы, которая может быть замещенной одной или несколькими гидрокси группами или фенильными группами,

(ii-11) C1-6 алкокси группа которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы или моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O,

(ii-12) бензилокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими карбамоильными группами,

(ii-13) C1-C4 алкилтио группы,

(ii-14) C1-C4 алкилсульфонильной группы или

(ii-15) аминосульфонильной группы.

[0115]

Когда R₅ содержит одну или несколько групп R₆, R₆ в Формуле (A) предпочтительно представляет собой любую группу из:

(iii-1) фтора, хлора

(iii-2) гидрокси группы,

(iii-3) циано группы,

(iii-4) C1-C6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими фенокси группами,

(iii-5) карбамоильной группы,

(iii-6) C1-C6 алкоксикарбонильной группы,

(iii-7) 3- - 7-членной насыщенной гетероциклоалкильной группы, в частности, 5- - 7-членной насыщенной гетероциклоалкильной группы,

(iii-8) азетидинильной группы, гидроксиазетидинильной группы, тиоморфолинильной группы, диоксидотиоморфолинильной группы, метилпиперазинильной группы, гидроксипиперидинильной группы, оксопиперидинильной группы, пиперидинильной группы, гидроксипирролидинильной группы, оксопирролидинильной группы, пирролидинильной группы, карбоксилпирролидинильной группы, фторпирролидинильной группы, морфолинильной группы, 9-окса-3-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ильной группы, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ильной группы,

(iii-9) амино группы,

(iii-10) метиламино группы, этиламино группы, изопропиламино группы, гидроксиэтиламино группы, диметиламино группы, фенилметиламино группы,

(iii-11) C1-C6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы или моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O,

(iii-12) бензилокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими карбамоильными группами,

(iii-13) C1-C4 алкилтио группы,

(iii-14) C1-C4 алкилсульфонильной группы или

(iii-15) аминосульфонильной группы.

[0116]

Когда R₅ содержит один или несколько R₆, R₆ в Формуле (A) более предпочтительно представляет собой любую группу из:

(iv-1) фтора, хлора

(iv-2) гидрокси группы,

(iv-3) циано группы,

(iv-4) метильной группы,

(iv-7) 3-фторпирролидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, 3-гидроксиазетидинильной группы, азетидинильной группы,

(iv-8) азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы, 2-оксо-1-пирролидинильной группы, 4-оксо-1-пиперидинильной группы, морфолино группы, тиоморфолино группы, 1,1-диоксо-тиоморфолино группы, 9-окса-3-азабицикло[3,3,1]нонан-3-ильной группы и 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ильной группы,

(iv-9) амино группы,

(iv-10) метиламино группы,

(iv-11) C1-C6 алкокси группы, кторая может быть замещенной одной или несколькими группами либо из атома галогена, либо из C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы или

(iv-13) C1-C4 алкилтио группы.

[0117]

Когда R₅ содержит один или несколько R₆, R₆ в Формуле (A), более предпочтительно, представляет собой любую группу из:

(v-1) фтора,

(v-4) метильной группы,

(v-7) насыщенной гетероциклоалкильной группы, выбранной из группы, состоящей из 3-фторпирролидинила, 3-гидроксиазетидинила и азетидинила,

(v-9) амино группы,

(v-10) метиламино группы,

(v-11) C1-C6 алкокси группы, которая может содержать одну или несколько циклопропильных групп, или

(v-13) C1-C4 алкилтио группы.

[0118]

Когда присутствуют множество R₆, множество R₆ могут быть одинаковыми или различными.

[0119]

Соединение, представленное Формулой (A), предпочтительно представляет собой соединение, имеющее высокую ферментативную ингибиторную активность против NAE, которая, как правило, может исследоваться с помощью известного метода, более предпочтительно, такое соединение, что концентрация (IC₅₀) соединения, при которой 50% фермента может ингибироваться, составляет 0,03 мкМ или меньше, более предпочтительно, соединение, имеющее IC₅₀ 0,01 мкМ или меньше, особенно предпочтительно, соединение, имеющее IC₅₀ 0,003 мкМ или меньше.

[0120]

Соединение, представленное Формулой (A), предпочтительно представляет собой соединение, имеющее высокую ингибиторную активность против роста опухоли, которая как правило, может исследоваться с помощью известного метода, более предпочтительно, такое соединение, что концентрация (IC₅₀) соединения при которой может ингибироваться 50% роста опухоли, составляет 0,01 мкМ или меньше, особенно предпочтительно, соединение, имеющее IC₅₀ 0,003 мкМ или меньше.

[0121]

Кроме того, предпочтительные примеры соединения включают соединение, где, в Формуле (A),

R₁ представляет собой атом водорода, атом фтора или гидрокси группу;

R₂ представляет собой атом водорода, атом фтора или гидрокси группу и

R₃ представляет собой этиниленовую группу или моноциклическую или бициклическую гетероариленовую группу, имеющую 1-4 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O.

[0122]

Кроме того, предпочтительные примеры соединения включают соединение, где, в Формуле (A),

R₁ представляет собой гидрокси группу;

R₂ представляет собой атом водорода или гидрокси группу;

R₃ представляет собой этиниленовую группу или моноциклическую гетероариленовую группу, имеющую 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O;

R₅ представляет собой C3-C7 насыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R₆; C6-C10 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R₆; или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может замещенной одним или несколькими R₆;

R₆ представляет собой

атом галогена,

гидрокси группу,

циано группу,

C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или нескольимик фенокси группами,

карбамоильную группу,

C1-C6 алкоксикарбонильную группу,

моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O,

моноциклическую или бициклическую насыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, гидрокси группы, карбоксильной группы или C1-C6 алкильной группы,

амино группу,

моно- или ди-(C1-C4 алкил) амино группу, которая может быть замещенной одной или несколькими гидрокси группами или фенильными группами,

c1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы или моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранной из группы, состоящей из N, S и O,

бензилокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими карбамоильными группами,

C1-C4 алкилтио группу,

C1-C4 алкилсульфонильную группу, или

аминосульфонильную группу

(когда присутствуют множество R₆, множество R₆ могут быть одинаковыми или различными).

[0123]

Кроме того, предпочтительные примеры соединения включают соединение, где, в Формуле (A), R₁ представляет собой гидрокси группу;

R₂ представляет собой атом водорода или гидрокси группу;

R₃ представляет собой этиниленовую группу или моноциклическую гетероариленовую группу, содержащую 2 гетероатома, по меньшей мере, одного вида, выбранных из группы, состоящей из N, S и O;

R₅ представляет собой C3-C7 насыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R₆; C6-C10 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R₆; или моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S, и O, и которая может содержать один или несколько R₆;

R₆ представляет собой атом фтора,

атом хлора,

гидрокси группу,

циано группу,

C1-C6 алкильную группу, кторая может быть замещенной одной или несколькими фенокси группами,

карбамоильную группу,

C1-C6 алкоксикарбонильную группу,

пиридинильную группу, которая может содержать, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси группы и C1-C4 алкильной группы,

насыщенную гетероциклоалкильную группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинила, гидроксиазетидинила, тиоморфолинила, диоксидотиоморфолинила, метилпиперазинила, гидроксипиперидинила, оксопиперидинила, пиперидинила, гидроксипирролидинила, оксопирролидинила, пирролидинила, карбоксилпирролидинила, фторпирролидинила и морфолинила,

амино группу,

метиламино группу,

этиламино группу,

изопропиламино группу,

гидроксиэтиламино группу,

диметиламино группу,

фенилметиламино группу,

9-окса-3-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ильную группу,

3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ильную группу,

C1-C6 алкокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами из атома галогена, C3-C7 насыщенной циклоалкильной группы или моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O,

бензилокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими карбамоильными группами,

C1-C4 алкилтио группу,

C1-C4 алкилсульфонильную группу или

аминосульфонильную группу

(когда присутствуют множество R₆, множество R₆ могут быть одинаковыми или различными).

[0124]

Кроме того, предпочтительные примеры соединения включают соединение, где, в Формуле (A),

R₁ представляет собой гидрокси группу;

R₂ представляет собой гидрокси группу;

R₃ представляет собой этиниленовую группу;

R₄ представляет собой связь;

R₅ представляет собой C6-C10 ненасыщенную циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько R₆, или

моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S, и O, и которая может содержать один или несколько R₆; и

R₆ представлет собой

атом фтора,

атом хлора,

гидрокси группу,

циано группу,

метил группу,

3-фторпирролидинильную группу,

морфолинильную группу,

тиоморфолинильную группу,

3-гидроксиазетидинильную группу,

азетидинильную группу,

амино группу,

метиламино группу,

C1-C6 алкокси группу, которая может быть замещенной либо одним или несколькими атомами галогена, либо C3-C7 насыщенной циклоалкильной группой, или

C1-C4 алкилтио группу

(когда присутствуют множество R₆, множество R₆ могут быть одинаковыми или различными).

[0125]

Кроме того, предпочтительные примеры соединения включают соединение, где, в Формуле (A), Y представляет собой -NH-;

R₁ представляет собой гидрокси группу;

R₂ представляет собой гидрокси группу;

R₃ представляет собой этиниленовую группу;

R₄ представляет собой связь;

R₅ представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, которая может содержать один или несколько R₆, или

моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, и которая может содержать один или несколько R₆; и R₆ представляет собой

атом фтора,

метильную группу,

3-фторпирролидинил,

3-гидроксиазетидинил,

азетидинил,

амино группу,

метиламино группу,

C1-C6 алкокси группу, которая может содержать одну или несколько циклопропильных групп, или

C1-C4 алкилтио группу

(когда присутствуют множество R₆, множество R₆ могут быть одинаковыми или различными).

[0126]

Конкретно, предпочтительные примеры соединения включают:

4-амино-5-[2-(2,6-дифторфенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;

4-амино-5-[2-(4-амино-2,6-дифтор-фенил)этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;

4-амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(метиламино)фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;

4-амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;

4-[4-[2-[4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-3-этокси-5-фтор-фенил]morpholine;

4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этокси-4,6-дифтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;

4-[4-[2-[4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-3,5-дифтор-фенил]тиоморфолин;

4-амино-5-[2-[2,6-дифтор-4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;

4-амино-5-[2-[4-(азетидин-1-ил)-2,6-дифтор-фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]-тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;

4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этокси-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;

4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-фтор-6-пропокси-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;

4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-[2-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;

8-[2-[4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин;

4-амино-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]-5-[2-(2-этилсульфанил-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;

4-амино-5-[2-[2-(циклопропилметокси)-6-фтор-фенил]этинил]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-[(сульфамоиламино)метил]тетрагидрофуран-2-ил]пирроло[2,3-d]пиримидин;

4-амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(2-этокси-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;

4-амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]-5-[2-(2-фтор-6-метилсульфанил-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;

8-[2-[4-амино-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-дигидрокси-4-[(сульфамоиламино)метил]циклопентил]пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]этинил]-7-фтор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин;

4-амино-7-[(1R,4R,5S)-4,5-дигидрокси-3-[(сульфамоиламино)метил]циклопентен-2-ен-1-ил]-5-[2-(2-этокси-6-фтор-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;

4-амино-7-[(1R,4R,5S)-4,5-дигидрокси-3-[(сульфамоиламино)метил]циклопентен-2-ен-1-ил]-5-[2-(2-фтор-6-метилсульфанил-фенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин;

[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-амино-5-[2-(2,6-дифторфенил)этинил]пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3,4-дигидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]метилсульфамат и соли этих соединений,

Более предпочтительно,