Универсальное средство в виде мази для комплексного лечения глазных болезней животных и способ его получения Российский патент 2018 года по МПК A61K9/06 A61K31/495 A61K31/4184 A61K31/20 A61K47/44 A61K47/14 A61P27/02 A61P33/00 

Изобретение относится к области ветеринарной медицины, в частности ветеринарной офтальмологии и фармацевтического производства лекарственных средств, используемых для местного лечения воспалительных заболеваний глаз бактериально-микозно-паразитарной этиологии.

Известны препараты на основе антибактериальных веществ, используемые при лечении глазных заболеваний.

Известна мазь эритромициновая 1%-ная глазная, содержащая (в %): эритромицина 0.889-1.333, натрия пиросернокислого 0.009-0.011, ланолина безводного 36.0-44.0, вазелина медицинского 53.1-64.8 [3]. Слабо или совсем не влияет на большинство грамотрицательных бактерий [1].

Известна мазь тетрациклиновая 1%-ная глазная, содержащая (в %): тетрациклина 1,0, ланолина безводного 40,0 и вазелина медицинского до 100.0 [1]. Препарат оказывает бактериостатическое действие. Недостатком является неэффективность в отношении Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp. [2], применение тетрациклина ограничено в связи с распространенностью тетрациклиноустойчивых штаммов [1].

Глазные капли ципрофлоксацина оказывают бактерицидное действие на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, устойчивые к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, тетрациклинам и др., к ципрофлоксацину чувствительны-энтеробактерии, стафилококки, стрептококки, хлам иди и, Pseudomonas aeruginosa, Hemophilus spp., резистентность развивается крайне медленно [4]. Ципрофлоксацин применяется для лечения инфекционных заболеваний глаз, профилактики осложнений в офтальмохирургии [6].

Известны ципрофлоксацина антибактериальные капли глазные 0, 3% - Ципролет (НД 42-4194-00), Доктор Реддис Лабораторис Лтд, Индия, содержащие (мг/мл) ципрофлоксацина гидрохлорида 3.50 (соответствует 3.0 свободного основания ципрофлоксацина), ЭДТА динатриевую соль 0.5, маннитола 46.0, натрия ацетата безводного 0.5, кислоты уксусной ледяной 0.015 мл, бензалкония хлорида 0.1, воды для инъекций до 1.0, которая не применяется при микозных и паразитарных болезнях глаз животных [6]. Известны ципрофлоксацина антибактериальные капли глазные - Ципрофлоксацин-АКОС, содержащие ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата 0.315-0.385, соль динатриевую эти л сил нами птетрауксус 11 ой кислоты 0.045-0.055, бензалкония хлорида 0.009-0.011, кислоты уксусной ледяной 0.135-0.165, воды для инъекций до 100 мл, которая не применяется для лечения микозных и паразитарных болезней глаз животных [7]. Недостатком глазных капель является быстрое всасывание слизистой оболочкой глаза и необходимость частых (каждые 4 часа, а при тяжелых инфекциях - каждый час) инстилляций [1], при моргании часть закапанной жидкости удаляется и происходит потеря лекарственного вещества.

Известна антибактериальная композиция, содержащая ципрофлоксацина гидрохлорид моногидрат 0.12-0.6 г/мл (эквивалентного 0.1-0.5% свободного основания), буферной системы, обеспечивающей рН=4.0-5.0, 0.5-3.0 г/мл, неионного поверхностно активного вещества 0.05-0.3 г/мл, загустителя 0.5-2.0 г/мл, воды до 100 мл. Указанная композиция предназначена для лечения отита среднего уха [5] и не может быть использована в офтальмологической практике и для лечения микозных и паразитарных болезней глаз животных.

Наиболее близким к заявляемому составу является препарат Циплокс, ципрофлоксацина мазь глазная 0.3% (НД 42-3463-00) Ципла Лимитед Лтд, Индия (прототип по составу), 100.0 г глазной мази на основе вазелина белого содержит ципрофлоксацина гидрохлорида 0.35, бензалкония хлорида 0.01 без фенбендазола микронизированного размером частиц 25-50 микрон.

Недостатками прототипа является плохое распределение мази по слизистой оболочке конъюнктивы глаза и несмачиваемость мази слезной жидкостью, омывающей роговицу глаза, обусловленные гидрофобными свойствами вазелина, отсутствия эффекта при: паразитарных болезнях глаз [7]. Недостатком прототипа является также использование в качестве консерванта бензалкония хлорида, который при местном применении оказывает раздражающее действие на слизистые оболочки, может вызвать контактный дерматит, аллергические реакции [8] и ингибировать всасывание лекарственных веществ [9].

Известен способ получения глазной мази, содержащей действующее вещество ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата и консерванта без содержания фенбендазола, заключающийся в приготовлении основы, стерилизации основы и смешении ее с действующим веществом ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата и консервантом (прототип по способу [10]). Недостатком известного способа является распыление активного вещества и консерванта в воздухе в момент внесения в основу. Целью изобретения является создание состава и способа получения глазной мази ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата и фенбендазола микронизированного размером частиц 25-50 микрон для местного лечения болезней глаз бактериально-микозно-паразитарной этиологии.

Поставленная цель решается тем, что из ципрофлоксацина гидрохлорид моногидрата и фенбендазола микронизированного размером частиц 25-50 микрон глазную мазь для местного лечения болезней глаз бактериально-микозно-паразитарной этиологии производят на стерильной основе сплава вазелина сорта «для глазных мазей» и ланолина безводного, которые улучшают смачиваемость мази слезной жидкостью и способствует фиксированию мази на конъюнктиве глаза, с добавлением консерванта, обеспечивающего стабильность при хранении после вскрытия упаковки. В качестве консерванта предлагается нипазол (эфир п-оксибеязойной кислоты), характеризующиеся эффективностью и малой токсичностью [10].

Технический результат предложенного изобретения выражается в составе глазной мази, содержащей в качестве действующего вещества ципрофлоксацина гидрохлорид моногидрат и микронизированный фенбендазол размером частиц 25-50 микрон, нипазол, вазелин и ланолин безводный - как основу мази, при соотношении компонентов, мас. %:

Использование ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата в количестве ниже нижнего предела не обеспечивает достаточного терапевтического эффекта глазной мази. Использование его в количестве выше верхнего предела приводит к раздражающему действию мази.

Использование микронизированного фенбендазола в количестве ниже нижнего предела не обеспечивает достаточного терапевтического эффекта глазной мази. Использование его в количестве выше верхнего предела приводит к раздражающему действию.

Введение в состав мази консерванта нипазол в количестве ниже нижнего предела не обеспечивает консервирующих свойств и стабильности мази после вскрытия упаковки. Использование консерванта нипазол в количестве выше верхнего предела приводит к раздражающему действию мази.

Использование ланолина безводного в количестве ниже нижнего предела не обеспечивает достаточной адгезии мази на слизистой глаза.

Применение ланолина безводного в количестве выше верхнего предела приводит к раздражающему действию мази.

Использование нестерильных ланолина безводного и вазелина не обеспечивает микробиологическую чистоту мази и стабильность ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата при хранении.

Способ получения глазной мази ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата и микронизированного фенбендазола размером частиц 25-50 микрон включает приготовление основы сплавлением вазелина и ланолина безводного, стерилизацию основы, измельчение до размера частиц не более 60 мкм и просеивание ципрофлоксацина гидрохлорида и консерванта, приготовление концентрата путем смешения просеянных порошков с частью основы, смешение концентрата с остальной частью основы и последующую гомогенизацию мази. Наличие стадии приготовления концентрата обеспечивает гомогенность и агрегативную устойчивость мази при хранении, а также позволяет уменьшить распыление порошка ципрофлоксацина, фенбендазола и консерванта в воздухе рабочей зоны участка при изготовлении мази.

Контроль качества осуществляют, отобрав пробу мази на анализ. В лабораторных условиях определяют размер частиц, рН и количественное содержание ципрофлоксацина, микронизированного фенбендазола и консерванта. Готовую глазную мазь фасуют в тубы. Состав и способы получения глазной мази ципрофлоксацина, микронизированного фенбендазола описаны приведенными ниже примерами.

Пример 1. Получение мази ципрофлоксацина и микронизированного фенбендазола. Состав рассчитан на 100 г глазной мази:

Мазевую основу (10,00 г ланолина безводного, 82,70 г вазелина сорта «для глазных мазей») плавят в фарфоровой чашке при температуре 60-70°С, в горячем виде профильтровывают через капроновую ткань на воронке горячего фильтрования в термостойкую емкость. Стерилизуют при 180°С в сушильном шкафу в течение 2-х часов и переносят в лабораторный мазевой котел. Добавляют к 10,0 г основы измельченные 2,0 г ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата, 5,0 г микронизированного фенбендазола и 0,3 г нипазола и перемешивают при помощи мешалки с наклонными лопастями в течение 1 часа при скорости 120 об/мин и температуре 38°С и переносят концентрат в мазевой котел с расплавленной частью основы. Перемешивают при помощи мешалки с наклонными лопастями в течение 1 ч. при скорости мешалки 120 об/мин и температуре 38°С, далее в течение 1 ч. перемешивают мазь вручную при помощи шпателя - ложки до охлаждения. Готовую мазь фасуют.

Пример 2. (Промышленный регламент №1)

Пример 1. Получение мази ципрофлоксацина и микронизированного фенбендазола. Состав рассчитан на 1 тонну глазной мази:_

В герметичный реактор объемом 1,5-2,0 м³ с помощью вакуумного насоса подают 827,0 кг вазелина сорта "для глазных мазей", 100,0 кг ланолина безводного, предварительно расплавленных при 60-70°С. Стерилизацию сплава вазелина и ланолина безводного проводят в реакторе при температуре 120±2°С в течение 40-60 минут. Стерильную мазевую основу подают в герметичный смеситель с паровой рубашкой, отбирают 100 кг основы в маземешалку и приготовляют концентрат мази смешением во временном отрезке через каждые 5 мин. измельченных и просеянных по 600 грамм нипазола, по 4,0 кг ципрофлоксацина гидрохлорида, 10, 0 кг микронизированного фенбендазола. Концентрат перегружают в реактор с оставшейся частью стерильной основы и перемешивают до образования однородной массы при температуре 38°С. После перемешивания в течение 25 мин. концентрат мази добавляют в основную часть мазевой основы и перемешивают в герметичном смесителе с паровой рубашкой в течение 1 ч. Проводят контроль качества готовой мази. Мазь из смесителя передают при помощи насоса на фасовку в тубы по 10 г.

Срок годности мази 3 года.

На базе ФГБНУ Прикаспийский зональный НИВИ проведено сравнительное морфологическое исследование глаз кроликов после 30-дневного закладывания в конъюнктивальный мешок разработанной глазной мази на ланолино-вазелиновой основе и препарата сравнения Циплокс 0.3% глазная мазь производства фирмы "Ципла" (Индия) на основе вазелина с консервантом бензалкония хлоридом. Отмечено, что ланолино-ввзелиновая основа разработанной мази обладает большей гидрофильностью и меньше препятствует водно-газовому обмену роговицы по сравнению с вазелиновой основой мази ципрофлоксацина 0.3% глазной производства фирмы "Ципла" (Индия). При использовании мази Циплокс изменения поверхностных (эпителиальных) структур переднего отрезка глаза носили реактивный, обратимый характер и были обусловлены относительной гипоксией из-за гидрофобных свойств мазевой основы. При использовании в эксперименте отечественной мази ципрофлоксацина и микронизированного фенбендазола побочные изменения структур переднего отрезка глаза носили не патологический характер, а скорее результат слабого раздражения, стимулирующего регенераторные процессы. Внутренние оболочки и среды глаза в обеих группах, равно как и контрольной, к концу эксперимента оставались без изменений. На основании проведенного эксперимента можно заключить, что действие отечественной мази ципрофлоксацина и микронизированного фенбендазола на поверхностные структуры нормального глаза являлось более благоприятным и не сопровождалось токсическими, аллергическими или реактивными изменениями.

Также на базе ФГБНУ Прикаспийский зональный НИВИ проведено испытание отечественной глазной мази ципрофлоксацина и микронизированного фенбендазола при телязиозе крупного рогатого скота разного возраста.

Пример 3. Результаты испытания глазной мази ципрофлоксацина и микронизированного фенбендазола в опыте однократно при телязиозе крупного рогатого скота обобщены в таблице 1. Экстенс - и интенсэффективность глазной мази «Окафенал+» в опыте на молодняке и на взрослом поголовье крупного рогатого скота при телязиозе, составила 100% на 5 сутки после однократной обработки глаз (таблице 1).

Пример 4. Результаты комиссионного испытания глазной мази ципрофлоксацина и микронизированного фенбендазола, однократно при телязиозе крупного рогатого скота разного возраста обобщены в таблице 2.

Как видно, экстенс - и интенсэффективность мази ципрофлоксацина и микронизированного фенбендазола при комиссионном испытании на молодняке и на взрослом поголовье при телязиозе крупного рогатого скота осложненного стафилококками, стрептококками, хламидиями, Pseudomonas aeruginosa, Hemophilus spp.составили 100%) на 6 сутки после однократной обработки (таблице 2).

Глазная мазь ципрофлоксацина 0,3% фирмы "Ципла" (Индия) при телязиозе крупного рогатого скота оказалась неэффективным.

Источники информации

1. Ажгихин И.С. Технология лекарств / М.: Медицина, 1975. - С. 65.

2. Гендролис А.-Ю.А Глазные лекарственные формы в фармации / М.: Медицина, 1988. - С. 57.

3. Государственный Реестр лекарственных средств 2005. 8 изд., Т.2, М.: «Медицина», 2005, с. 1662-1663.

4. Краснюк И.И., Михайлова Г.В., Чижова Е.Т. Фармацевтическая технология / М.: Академия, 2004. - С. 51.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. Изд. 15-е М.: "Новая волна", 2005 г. с. 803-804, 807-808, 847-848.

6. НД 42-3463-00 "Циплокс - мазь глазная".

7. Патент №2217147 «Антибактериальное средство в виде мази и способ его получения» Акционерное Курганское Общество медицинских препаратов и изделий «Синтез».

8. Патент №2248199 «Глазные капли и способ их получения» Акционерное Курганское Общество медицинских препаратов и изделий «Синтез».

9. Энциклопедия лекарств, 12-е изд., М.: ООО «РЛС-2005», 2004 г., с. 154-155.

10. Patent 5786363 US "Aqeus compositions containing ciprofloxacine, and related use".

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой средство в виде мази для комплексного лечения телязиоза крупного рогатого скота, осложненного стафилококками, стрептококками, хламидиями, Pseudomonas aeruginosa, Hemophilus spp., включающее ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата, отличающееся тем, что содержит микронизированный фенбендазол с размером частиц 25-50 микрон, а в качестве мазевой основы - сплав вазелина сорта «для глазных мазей» и ланолина безводного, и консервант – нипазол, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%, на 100 г мази. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств для местного лечения телязиоза крупного рогатого скота, осложненного стафилококками, стрептококками, хламидиями, Pseudomonas aeruginosa, Hemophilus spp. 2 н.п. ф-лы, 4 пр., 2 табл.

1. Средство в виде мази для комплексного лечения телязиоза крупного рогатого скота, осложненного стафилококками, стрептококками, хламидиями, Pseudomonas aeruginosa, Hemophilus spp., включающее ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата, отличающееся тем, что содержит микронизированный фенбендазол с размером частиц 25-50 микрон, а в качестве мазевой основы - сплав вазелина сорта «для глазных мазей» и ланолина безводного, и консервант - нипазол в соотношении компонентов, на 100 г мази, мас.%:

ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрат 2,0 микронизированный фенбендазол с размером частиц 25-50 микрон 5,0 нипазол 0,30 ланолин безводный 10,00 вазелин сорта «для глазных мазей» 82,70

2. Способ получения универсального средства в виде мази по п. 1, характеризующийся тем, что сплавляют вазелин и ланолин безводный, стерилизуют основу, затем измельчают ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрат и нипазол до размера частиц не более 60 мкм, микронизированный фенбендазол - размером частиц 25-50 микрон, далее полученные порошки смешивают с частью основы, и полученный концентрат смешивают с остальной частью мазевой основы и гомогенизируют в герметичном смесителе с паровой рубашкой в течение 1 ч.