Способ лечения эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов, получающих химиотерапию Российский патент 2018 года по МПК A61K31/4439 A61K31/575 A61P1/04 

Изобретение относится к медицине, в частности к внутренним болезням, и может быть использовано при лечении эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ЭФГЭРБ) у пациентов, получающих химиотерапию.

Известен способ лечения ЭФГЭРБ с помощью ингибиторов протонной помпы (ИПП). В качестве ИПП может использоваться омепразол в дозе 20 мг 2 раза в сутки [1]. Лечение ЭФГЭРБ стадия А (по Лос-Анджелесской классификации) должно продолжаться не менее 4 недель, ЭФГЭРБ стадий B-D - 8 недель [1]. Известны 2 определения рефрактерности ЭФГЭРБ к лечению. В соответствии с первым - рефрактерная ЭФГЭРБ определяется при неполном заживлении слизистой оболочки пищевода или сохранении типичных клинических симптомов заболевания после полного курса лечения, т.е. 4-8 недель [1]. В соответствии со вторым - рефрактерная ЭФГЭРБ определяется как сохранение более 50% типичных симптомов при приеме двойных доз ИПП в течение, по крайней мере, 12 недель [2]. При констатации факта рефрактерности ЭФГЭРБ к лечению ИПП, во всех случаях, для решения вопроса дальнейшей тактики лечения больного рекомендуется проведение 24-часовой рН-импедансометрии [1, 2, 3]. При диагностике в результате проведенной 24-часовой рН-импедансометрии щелочного рефлюкса рекомендуется назначение урсодезоксихолевой кислоты. При этом есть рекомендации назначать урсодезоксихолевую кислоту по 250 мг в сутки на ночь в течение месяца [1, 4].

Существует способ лечения рефрактерной к ИПП гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, связанной с желчным (щелочным) рефлюксом в пищевод у больных после гастрэктомии, путем добавления к ИПП урсодезоксихолевой кислоты в дозе 10-15 мг/кг массы тела. Длительность такого лечения должна быть не менее 4-6 месяцев. При этом всю дозу урсодезоксихолевой кислоты рекомендуется принимать на ночь [5]. Данный способ взят нами за прототип.

Недостатками существующего определения рефрактерности к лечению ИПП ЭФГЭРБ является необходимость длительного периода наблюдения за больными для диагностики рефрактерности. Такой период наблюдения не всегда приемлем, особенно, если пациент находится в госпитальных условиях, в связи с получением химиотерапии. Это связано с тем, что длительное сохранение симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на фоне неоптимального лечения больных, получающих химиотерапию, может препятствовать адекватному приему основной терапии, вызывать перерывы в ее приеме и, следовательно, значительно ухудшать прогноз онкологического заболевания. Существенным недостатком является необходимость выполнения 24-часовой рН-импедансометрии для диагностики рефрактерного течения ЭФГЭРБ. Это связано с тем, что данный метод может быть выполнен только в профильных гастроэнтерологических отделениях. При этом выполнение 24-часовой рН-импедансометрии не всегда доступно даже в специализированных стационарах. Недостатком существующих методов борьбы с рефрактерностью ЭФГЭРБ к лечению ИПП является отсутствие единой схемы лечения рефрактерной течения ЭФГЭРБ. В существующих клинических рекомендациях не представлена терапия рефрактерной ЭФГЭРБ, ассоциированной с приемом лекарственных средств и, в том числе, химиотерапии [1]. Имеющиеся схемы приема урсодезоксихолевой кислоты для лечения рефрактерной формы ЭФГЭРБ однократно на ночь являются нерациональными в плане терапии ЭФГЭРБ на фоне химиотерапии. Это связано с тем, что повреждающее действие химиотерапии на слизистую оболочку пищевода происходит равномерно в течение суток, тогда как однократный прием урсодезоксихолевой кислоты на ночь не способно обеспечить оптимальный эзофагопротективный эффект в течение суток.

Целью изобретения является создание способа лечения эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов, получающих химиотерапию.

Эта цель достигается тем, что омепразол назначают в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней; при определении рефрактерности эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни к 7 дневному лечению омепразола, заключающейся в отсутствии снижения общей интенсивности клинических симптомов менее чем на 50% в соответствии с визуально-аналоговой шкалой, назначают омепразол в удвоенной дозе; при верификации рефрактерности эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни к 7 дневному лечению двойной дозой омепразола, заключающейся в отсутствии снижения общей интенсивности клинических симптомов менее чем на 50% в соответствии с визуально-аналоговой шкалой и отсутствии положительной динамики эндоскопической картины слизистой оболочки пищевода по данным фиброэзофагогастродуоденоскопии; дополнительно назначают урсодезоксихолевую кислоту в дозе 250 мг 3 раза в сутки; проводят контроль заживления эрозий слизистой пищевода при помощи фиброэзофагогастродуоденоскопии каждые 2 недели; при констатации факта заживления эрозий слизистой оболочки пищевода дозу омепразола снижают до 20 мг 2 раза в сутки с сохранением приема урсодезоксихолевой кислоты по 250 мг 3 раза в сутки в течение всего периода проведения химиотерапии, но не менее 16-24 недель.

В соответствии с существующими отечественными клиническими рекомендациями рефрактерность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни определяется как отсутствие убедительной клинической и эндоскопической ремиссии заболевания в течение 4-8 недель проведения терапии ИПП в стандартной дозе [1]. Мы предлагаем диагностировать рефрактерную форму ГЭРБ у пациентов, получающих химиотерапию, через неделю после начала терапии стандартной дозой ИПП (омепразол по 20 мг 2 раза в сутки) и дополнительного недельного лечения двойной дозой ИПП (омепразол по 40 мг 2 раза в сутки). Условием для диагностики рефрактерности является сохранение более 50% общей выраженности клинической симптоматики (хотя бы по одной из шкал: визуально-аналоговой шкале) и отсутствие положительной динамики эндоскопических признаков гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. В настоящее время нет универсального способа оценки общей выраженности клинической симптоматики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. В настоящее время для оценки клинических симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни предлагаются 4, 5 и 7-балльные шкалы Likert и 10-балльная визуально-аналоговая шкала [6]. При этом мы считаем, что оптимальным способом оценки общей выраженности клинических симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни является использование десятибалльной визуально-аналоговой шкалы, где 0 - баллов соответствует отсутствию симптома, а 10-баллов - максимально выраженному симптому. Это связано с тем, что шкалы Likert требуют оценки клинического симптома в течение 7 дней, тогда как визуально-аналоговая шкала не требует недельной оценки, так как основана на простой констатации признака заболевания в момент осмотра больного. Для объективной оценки состояния здоровья пациента с ЭФГЭРБ требуется суммация интенсивности каждого признака (боль, изжога, отрыжка) заболевания по визуально-аналоговой шкале.

Уменьшение периода лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни для определения рефрактерности до двух недель обусловлено тем, что более длительное лечение даже при использовании двойной дозы ИПП не сопровождается достоверным снижением интенсивности клинических симптомов заболевания. Так, в нашем исследовании при недельном лечении стандартной дозой омепразола 30 пациентов с ЭФГЭРБ положительный клинический эффект был отмечен у 10 (33,3%) лиц. У данной группы лиц констатировали снижение общей выраженности клинической симптоматики по визуально-аналоговой шкале более чем на 50%. Терапия двойными дозами омепразола в течение еще одной недели сопровождалась достижением положительного клинического эффекта еще у 6 (20%) пациентов. При этом клиническая эффективность применения ИПП у пациентов с ЭФГЭРБ, получающих полихимиотерапию, подтверждалась эндоскопическим исследованием и определялась у 16 (53,3%) пациентов. Рефрактерную ЭФГЭРБ к лечению ИПП определяли у 14 (46,7%) лиц. Дальнейшая терапия ЭФГЭРБ этой группы лиц в течение 14 дней двойными дозами препарата не сопровождалась достоверным уменьшением клинических симптомов заболевания.

Мы предлагаем для лечения рефрактерного течения ЭФГЭРБ у пациентов, получающих химиотерапию, добавлять урсодезоксихолевую кислоту в дозе 250 мг 3 раза в сутки к двойной дозе омепразола (40 мг 2 раза в сутки) без предварительного выполнения 24 часовой рН-импедансометрии, как это представлено в клинических рекомендациях. Это связано с отсутствием технической возможности использования 24-часовой-рН-метрии в условиях химиотерапевтических отделений.

В отечественных клинических рекомендациях нет указаний на оптимальный режим приема урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с ЭФГЭРБ. Мы рекомендуем назначать урсодезоксихолевую кислоту 3 раза в сутки по 250 мг: утром, днем и вечером. Такой режим приема обосновывается равномерным распределением препарата в течение суток, что позволяет обеспечить оптимальную цитопротекцию.

В отечественных клинических рекомендациях нет определенных указаний на длительность применения урсодезоксихолевой кислоты в составе поддерживающей терапии после достижения ремиссии ЭФГЭРБ. Мы рекомендуем у пациентов, получающими химиотерапию, продолжать прием ИПП в стандартной дозе и урсодезоксихолевую кислоту в прежней дозе: по 250 мг 3 раза в сутки на весь период проведения курсов химиотерапии с целью предотвращения рецидива ЭФГЭРБ.

В существующих рекомендациях есть предписания на то, чтобы поддерживающая терапия ЭФГЭРБ должна проводиться 16-24 недели стандартными дозами ИПП. Мы также предлагаем после заживления эрозий слизистой оболочки пищевода снижать дозу омепразола с двойной до стандартной и сочетать его с приемом урсодезоксихолевой кислоты, не менее чем 16-24 недели. Данная рекомендация обосновывается тем, что поддерживающая терапия ЭФГЭРБ должна проводиться не менее 16-24 недель, что связано с высокой частотой рецидива заболевания после прекращения лечения [1]. Рецидив ЭФГЭРБ тем более вероятен на фоне проведения лечения химиотерапией, что служит основанием для назначения сочетанной терапии омепразолом и урсодезоксихолевой кислотой.

Терапия ИПП (омепразол) должна проводиться на всем промежутке лечения урсодезоксихолевой кислотой, что обусловлено участием в патогенезе ЭФГЭРБ кислого рефлюктата содержимого желудка. При этом ИПП блокируют выработку соляной кислоты и, следовательно, предотвращают ее повреждающее действие на слизистую оболочку дистального отдела пищевода. Мы рекомендуем у пациентов, получающих химиотерапию, назначать урсодезоксихолевую кислоту сразу при установлении факта рефрактерности ЭФГЭРБ к лечению двойными дозами ИПП. Это связано с тем, что химиотерапия оказывает прямое повреждающее действие на быстро делящиеся клетки, к каковым относятся эпителиоциты слизистой оболочки пищевода, индуцируя возникновение некроза, апоптоза эпителиоцитов, усиление воспалительной реакции и склероза подслизистого слоя, что препятствует восстановлению слизистой оболочки пищевода у пациентов с ЭФГЭРБ [2]. Наш выбор обосновывается наличием у препаратов урсодезоксихолевой кислоты цитопротективных свойств (наличие противовоспалительного, антиапоптозного, антиоксидантного и антифибротического эффектов), необходимых для защиты слизистой оболочки пищевода от повреждающего воздействия химиотерапии [7]. Кроме того в патогенезе ЭФГЭРБ может участвовать желчный рефлюкс, вероятность которого значительно увеличивается у пациентов с синдромами тошноты и рвоты на фоне проводимой химиотерапии [8]. При этом желчные кислоты, входящие в состав рефлюктата, являются токсичными для пищеводного эпителия. Установлено, что урсодезоксихолевая кислота способна связывать желчные кислоты и, тем самым защищать слизистую оболочку пищевода [3]. Контрольная фиброэзофагогастродуоденоскопия должна проводиться с интервалом в 2 недели с целью верификации заживления эрозий слизистой оболочки дистального отдела пищевода. Купирование клинической симптоматики и заживления эрозий свидетельствует о наступлении ремиссии ЭФГЭРБ. При наступлении ремиссии дозу ИПП следует уменьшить в 2 раза, что обусловлено необходимостью снижения вероятности возникновения побочных эффектов в виде диареи и пневмонии, вероятность которых достаточно велика у пациентов, получающих химиотерапию [9]. Дозу урсодезоксихолевой кислоты следует оставить без изменений. Применение длительной поддерживающей терапии ИПП (омепразол) и урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с ЭФГЭРБ, получающих химиотерапию обусловлено частым рецидивом заболевания при отмене лечения. Таким образом, рекомендуется прием ИПП не менее 16-24 недель после достижения ремиссии ЭФГЭРБ [1]. Вероятность наступления рецидива ЭФГЭРБ значительно увеличивается на фоне химиотерапии, что связано с индуцированием цитостатической и цитотоксической терапии рефлюкса желудочного и дуоденального содержимого в пищевод. Высокий риск рецидива ЭФГЭРБ у пациентов, получающих химиотерапию, требует поддерживающей терапии ИПП (омепразолом) и урсодезоксихолевой кислотой в течение всего периода лечения онкогематологической патологии. С другой стороны, сохранение стандартной дозы омепразола (20 мг 2 раза в сутки) и урсодезоксихолевой кислоты в дозе 250 мг 3 раза в сутки.

Применение авторской методики у 3 пациентов (ЧБНЛ) (ДИ 2-10) с ЭФГЭРБ на фоне химиотерапии позволяет предотвратить 1 неблагоприятный исход (сохранение изжоги, боли, отрыжки). Отношение шансов 0,09 при ДИ 0,01-0,76 свидетельствует о том, что риск возникновения неблагоприятных исходов (сохранение изжоги, боли, отрыжки) при применении авторской методики уменьшается в 10 раз. Определяется снижение относительного риска (СОР) неблагоприятного исхода (сохранение изжоги, боли, отрыжки) до величины 0,85 (ДИ 0,22-1,24); снижение абсолютного риска (САР) неблагоприятного исхода (сохранение изжоги, боли, отрыжки) до величины 0,4 (ДИ 0,101-0,57).

Способ лечения эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов, получающих химиотерапию отличающийся тем, что омепразол назначают в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней; при определении рефрактерности эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни к 7 дневному лечению омепразола, заключающейся в отсутствии снижения общей интенсивности клинических симптомов менее чем на 50% в соответствии с визуально-аналоговой шкалой, назначают омепразол в удвоенной дозе; при верификации рефрактерности эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни к 7 дневному лечению двойной дозой омепразола, заключающейся в отсутствии снижения общей интенсивности клинических симптомов менее чем на 50% в соответствии с визуально-аналоговой шкалой и отсутствии положительной динамики эндоскопической картины слизистой оболочки пищевода по данным фиброэзофагогастродуоденоскопии; дополнительно назначают урсодезоксихолевую кислоту в дозе 250 мг 3 раза в сутки; проводят контроль заживления эрозий слизистой пищевода при помощи фиброэзофагогастродуоденоскопии каждые 2 недели; при констатации факта заживления эрозий слизистой оболочки пищевода дозу омепразола снижают до 20 мг 2 раза в сутки с сохранением приема урсодезоксихолевой кислоты по 250 мг 3 раза в сутки в течение всего периода проведения химиотерапии, но не менее 16-24 недель.

Данные рекомендации подтверждаются клиническим наблюдением.

Клинический пример. 28.08.2017 г. Пациент М., 54 года находился на стационарном лечении во 2 гематологическом отделении клиник СамГМУ с диагнозом хронический миелолейкоз рН+ хроническая фаза. Получает химиотерапию ингибитором тирозинкиназы 1 поколения иматинибом в дозе 400 мг в сутки в течение 12 месяцев. В настоящее время верифицируется полная клинико-гематологическая, иммунологическая и цитогенетическая ремиссия хронического миелолейкоза. Пациент предъявляет жалобы на выраженную изжогу и кислую отрыжку, нарушающую дневную активность и сон, появившиеся около месяца назад. По визуально-аналоговой шкале интенсивность изжоги составила 8 баллов, отрыжки - 6 баллов. Общая интенсивность симптомов по визуально-аналоговой шкале - 14 баллов. При фиброэзофагогастродуоденоскопии в дистальном сегменте пищевода на фоне гиперемии и отека слизистой оболочки обнаруживается 2 эрозии размером 5 и 6 мм, соответственно, ограниченные пределами одной складки. Поставлен диагноз эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Стадия В.

Для лечения ЭФГЭРБ назначен омепразол по 20 мг 2 раза в сутки.

При осмотре, проведенном через неделю, верифицируется снижение интенсивности клинических симптомов изжоги и кислой отрыжки. Интенсивность изжоги по визуально-аналоговой шкале составила 6 баллов, а кислой отрыжки - 4 балла. Общая интенсивность симптомов по визуально-аналоговой шкале составила 10 баллов. Снижение интенсивности клинических симптомов признано недостаточным, на 28,6%. Назначено лечение омепразолом в двойных дозах по 40 мг 2 раза в сутки. Повторный осмотр пациента проведен еще через 7 дней. Определяется практически полное отсутствие положительной динамики клинических симптомов. Общая интенсивность симптомов по визуально-аналоговой шкале составила 9 баллов: соответственно, изжоги - 5 баллов и кислой отрыжки - 4 балла. При ФЭГДС выявлено уменьшение гиперемии и отека слизистой оболочки дистального отдела пищевода, уменьшение размера эрозий до 3 и 4 мм, соответственно. В связи с недостаточностью эффективности двойной дозы омепразола, в качестве цитопротектора рекомендована урсодезоксихолевая кислота в дозе 250 мг 3 раза в сутки. При оценке клинических симптомов через 14 дней после назначение урсодезоксихолевой кислоты по визуально-аналоговой шкале выявлено наличие изжоги интенсивностью в 2 балла и отсутствие кислой отрыжки - 0 - баллов. Таким образом, общая интенсивность клинических симптомов по визуально-аналоговой шкале составила 2 балла. При выполнении фиброэзофагогастродуоденоскопии верифицировалось полное заживление эрозий слизистой оболочки пищевода и сохранение небольшой гиперемии слизистой оболочки дистального сегмента пищевода. Терапия двойной дозой омепразола и урсодеоксихолевой кислотой было признано эффективным. Рекомендовано снижение дозы омепразола до стандартной по 20 мг утром и вечером и урсодезоксихолевой кислоты в дозе по 250 мг 3 раза в сутки в качестве поддерживающей терапии в течение всего времени лечения химиотерапией.

При последующем лечении химиотерапией на фоне поддерживающей терапии ЭФГЭРБ стандартными дозами ИПП (омепразол 20 мг 2 раза в сутки) и урсодезоксихолевой кислотой по 250 мг 3 раза в сутки состояние здоровья не нарушалось. Симптомы заболевания не рецидивировали.

Способ может применяться в гематологических и химиотерапевтических отделениях у пациентов, получающих химиотерапии, с рефрактерной к ингибиторам протонной помпы ЭФГЭРБ.

Источники информации

1. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С, Баранская Е.К. и соавт. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2017. - №4. - С. 75-95.

2. Sifrim D., Zerbib F. Diagnosis and management of patients with reflux symptoms refractory to proton pump inhibitors // Gut. - 2012. - Vol. 61(9). - P. 1340-54.

3. Katz P.O., Gerson L.B., Vela M.F. Corrigendum: Diagnostic Testing in Extraesophageal GERD: Another Case of «Furor Medicus» ? // Am J Gastroenterol. - 2013. - Vol. 108. - P. 912-914.

4. Boychuk V. Serum pepsinogen levels in patients with erosive form of Gastroesophageal reflux disease // TPI. - 2014. - Vol. 3(8). - P. 15-19.

5. Назаров H.C. Эрозивный рефлюкс-эзофагит у больных после гастрэктомии или резекции желудка - диагностика и лечебные подходы // автореферат дис. … канд. мед. наук. - Москва. - 2015. - 26 с.

6. Bytzer P. Assessment of reflux symptom severity: methodological options and their attributes // Gut. - 2004. - Vol. 53 (Suppl 4). - iv28-iv34.

7. Ивашкин B.T., Маевская M.B., Павлов Ч.С. и соавт. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - №2. - С. 25-42.

8. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE-4) - Version 4.0. - Published: May, 28, 2009.

9. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А. Длительная терапия ингибиторами протонной помпы: баланс пользы и рисков // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - №9. - С. 3-8.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов, получающих химиотерапию. Для этого пациентам назначают омепразол в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. При определении рефрактерности эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни к 7 дневному лечению омепразола, которая заключается в отсутствии снижения общей интенсивности клинических симптомов менее чем на 50% в соответствии с визуально-аналоговой шкалой, назначают омепразол в удвоенной дозе. При верификации рефрактерности эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни к 7 дневному лечению двойной дозой омепразола, которая заключается в отсутствии снижения общей интенсивности клинических симптомов менее чем на 50% в соответствии с визуально-аналоговой шкалой и отсутствии положительной динамики эндоскопической картины слизистой оболочки пищевода по данным фиброэзофагогастродуоденоскопии, дополнительно назначают урсодезоксихолевую кислоту в дозе 250 мг 3 раза в сутки. Проводят контроль заживления эрозий слизистой пищевода при помощи фиброэзофагогастродуоденоскопии каждые 2 недели. При констатации факта заживления эрозий слизистой оболочки пищевода дозу омепразола снижают до 20 мг 2 раза в сутки с сохранением приема урсодезоксихолевой кислоты по 250 мг 3 раза в сутки в течение всего периода проведения химиотерапии, но не менее 16-24 недель. Изобретение позволяет снизить риск возникновения неблагоприятных исходов (сохранение изжоги, боли, отрыжки) лечения эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов, получающих химиотерапию. 1 пр.

Способ лечения эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов, получающих химиотерапию, отличающийся тем, что омепразол назначают в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней; при определении рефрактерности эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни к 7 дневному лечению омепразола, заключающейся в отсутствии снижения общей интенсивности клинических симптомов менее чем на 50% в соответствии с визуально-аналоговой шкалой, назначают омепразол в удвоенной дозе; при верификации рефрактерности эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни к 7 дневному лечению двойной дозой омепразола, заключающейся в отсутствии снижения общей интенсивности клинических симптомов менее чем на 50% в соответствии с визуально-аналоговой шкалой и отсутствии положительной динамики эндоскопической картины слизистой оболочки пищевода по данным фиброэзофагогастродуоденоскопии; дополнительно назначают урсодезоксихолевую кислоту в дозе 250 мг 3 раза в сутки; проводят контроль заживления эрозий слизистой пищевода при помощи фиброэзофагогастродуоденоскопии каждые 2 недели; при констатации факта заживления эрозий слизистой оболочки пищевода дозу омепразола снижают до 20 мг 2 раза в сутки с сохранением приема урсодезоксихолевой кислоты по 250 мг 3 раза в сутки в течение всего периода проведения химиотерапии, но не менее 16-24 недель.