СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ВНУТРИБРЮШНЫХ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ СПАЕК Российский патент 2018 года по МПК A61B17/00 A61M31/00 A61K31/198 A61K31/167 A61P41/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и может быть использовано для предупреждения образования внутрибрюшных спаек после перенесенных операций на органах брюшной полости.

По данным отечественных и зарубежных авторов, частота встречаемости абдоминальных сращений может доходить до 93% (Nunobe N. Hiki et al., 2008). По данным N.F. Ray (1994), в США ежегодно оперируется более чем 300000 пациентов по поводу спаечной кишечной непроходимости, что требует затрат в объеме 1,3 миллиарда долларов. Среди всех видов спаечная кишечная непроходимость составляет 60-90% (Ю.Л. Шальков, 2012).

По мнению большинства авторов, пусковым механизмом в образовании спаечного процесса являются механическое повреждение брюшины при хирургических операциях, наличие дренажных трубок, инородных тел, физических и химических факторов. В ряде работ показана важность равновесия между системами фибриногенеза и фибринолиза для нормального заживления мезотелия брюшины. Другие исследователи считают, что воспаление брюшины является причиной возникновения брюшинных спаек.

Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), или коксибы, - группа лекарственных препаратов, относящихся к классу нестероидных противовоспалительных препаратов, по химической структуре являются производными сульфонамида. К препаратам группы коксибов относят целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб. Механизм действия коксибов заключается в подавлении фермента циклооксигеназы, которая обеспечивает превращение арахидоновой кислоты в простагландины, а также снижение развития воспалительного процесса, уменьшая болевой синдром, снижение температуры тела. Особенностью фармакологических свойств коксибов является то, что они являются селективными ингибиторами изоформы ЦОГ - ЦОГ-2, которая образуется непосредственно в очагах воспаления. Назначение специфических ингибиторов ЦОГ-2 способно тормозить образование спаек после лапаротомии, подавляя пролиферацию сосудов. Влияние коксибов на течение раннего послеоперационного периода является важным аспектом обезболивающей терапии. После резекции толстой кишки применение коксибов, а именно вальдекоксиба в течение 5 дней в дозе 40 мг/сутки приводит к уменьшению потребления морфина на 30% и более раннему восстановлению перистальтики и реабилитации пациентов. Целекоксиб в малых (100 мг) дозах после больших абдоминальных операций снижает частоту развития пареза кишечника, но не ускоряет сроки восстановления перистальтики по сравнению с диклофенаком и плацебо. Препараты коксибов можно рассматривать как эффективное средство для лечения послеоперационной боли с доказанными анальгетическим и опиоидсберегающим эффектом. (Волошин А.Г., Никода В.В. Применение коксибов для послеоперационного обезболивания // Анестезиология и ревматология. - 2013. - №2 - стр. 90-94). Использование в послеоперационном периоде именно династата, который вводят 1-2 инъекции в сутки, позволяет достичь адекватного обезболивания. Эффективность дозы династата 40 мг оказалась более высокой в сравнении с 20 мг. Среднее время для применения дополнительной анальгезии в целом было больше для династата 40 мг в сравнении с династатом 20 мг и плацебо. Эффективность династата не зависит от выбора пути введения (внутривенно или внутримышечно) (Килимчук В. Парекоксиб для купирования острой послеоперационной боли у взрослых: эффективность и безопасность с позиции доказательной медицины // Здоров'я - 2015. - №1(15) - стр. 3).

Известен способ профилактики внутрибрюшных спаек, валидированный на животных (Puder М., Greene A., Folkman J. Prevention of surgical adhesions using selective COX-2 inhibitors. US 20040220249 A1), заключающийся в предоперационном, интраоперационном и послеоперационном использовании хотя бы одного ингибитора ЦОГ-2 (за исключением нимесулида), преимущество отдавалось целебрексу (Pfizer).

Недостатками данных способов являются: нет непосредственного контакта препарата с брюшиной, не оказывает антигипоксического и мембраностабилизирующего действия, предназначен для послеоперационного применения, что не позволяет его использовать в пред- и интраоперационном периодах, применение лишь в послеоперационном периоде не обеспечивает достаточного противовоспалительного эффекта, также эффективность данного лечения ограничена труднодоступностью участков с пониженным кровоснабжением, в которых образуются спайки.

Также известно использование для профилактики спаечного процесса условно незаменимой аминокислоты аргинина - препарата «Тивортин» (Козуб Н.И., Сокол М.П. Оптимизация методики лечения пациенток с синдромом поликистозных яичников и трубно-перитонеальным бесплодием. Таврический медико-биологический вестник. 2013, том 16, №2, ч. 1 (62), с. 87-91). Согласно известному методу с первых суток послеоперационного периода у пациентов 2-й группы применялся L-аргинин (тивортин) внутривенно капельно 4,2% раствор 100,0 мл в течение 5 дней, затем тивортин аспартат, раствор для питья, по 5 мл внутрь 3 раза в сутки в послеоперационном периоде на протяжении не более 40 дней.

Недостатками данного способа являются: применение в послеоперационном периоде не позволяет снизить риск возникновения кровотечения во время оперативного вмешательства, предлагаемые дозы препаратов могут вызывать кардиологические и гемостатические изменения, большая продолжительность курса лечения, не обладает противовоспалительным эффектом, недостаточная эффективность лечения.

Наиболее близким аналогом является способ профилактики спаечного процесса после выполненных оперативных вмешательств, заключающийся в комбинированном применении полиглютамата и полилизина (Nehez L., Tingstedt В., Vodros D. et al. Novel treatment in peritoneal adhesion prevention: protection by polypeptides // Scand. J. Gastroenterol. - 2006. - №9. - P. 1110-1117). Недостатком способа является отсутствие противовоспалительного и анальгезирующего эффектов, не оказывает влияние на стимуляцию иммунной системы.

Решаемая техническоая проблема - предотвращение спайкообразования в брюшной полости у пациентов после проведенных симультанных операций по поводу вентральных грыж и желчнокаменной болезни.

Техническим результатом изобретения является снижение вероятность образования внутрибрюшных спаек и возникновения спаечной болезни после перенесенных симультанных операций по поводу желчнокаменной болезни и вентральных грыж, повышение эффективности хирургического лечения за счет выраженного противовоспалительного эффекта, купирование болевого синдрома, редукция процесса фиброзно-соединительнотканных изменений и восстановления компенсаторно-адаптационных возможностей больного.

Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается тем, что способ профилактики образования внутрибрюшных спаек, включает комбинированное применение ингибитора ЦОГ-2 «Парекоксиб», который вводится в интраоперационном периоде и на протяжении 3 дней после операции и условно незаменимой аминокислоты аргинина - препарата «Тивортин», последний вводится на протяжении 2 дней перед операцией, 13 дней после операции.

Процесс восстановления мезо гелия поврежденной брюшины и закладка процесса спайкообразования составляет 3 дня после операции, что обусловлено местной ишемией, скоплением полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов, фибрина и фибробластов. Показано, что фибробласты из спайки, трансформирующейся в фиброзный тяж, продуцируют ЦОГ-2, тогда как другие фибробласты этой активности лишены. Введение парекоксиба блокирует синтез этого фермента, а также оказывает мощный анальгетический эффект в раннем послеоперационном периоде, что укладывается в современную концепцию быстрой реабилитации после хирургических операций (fast-track surgery), призывающую избегать назначения опиатов в послеоперационном периоде. Препарат «Тивортин» оказывает цитопротекторный, антигипоксический, мембраностабилизирующий эффекты.

Таким образом, комбинированное применение тивортина и парекоксиба позволяет параллельно оказывать противовоспалительное и анальгетическое действие, трофостимулирующий и метаболический лечебный эффекты, потенцируя действие друг друга, что способствует активации микроциркуляции ишемизированных тканей, стимуляции репаративных процессов в тканях, подвергавшихся хирургическому вмешательству и фибринолитической активности.

Использование способа позволяет просто и доступно провести одновременно послеоперационное обезболивание и профилактику спайкообразования.

Достижение указанных аспектов технического результата обусловлено проведением ниже указанного комбинированного медикаментозного лечения:

1. В течение 2 дней перед операцией вводится Тивортин каждые 12 часов в дозе 2,1 г, т.е. по 50 мл внутривенно капельно (со скоростью 20 капель в минуту), что снижает адгезию и агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов, способствует снижению дилатации периферических сосудов и снижает риск ишемизации органов и тканей снижению ишемизации. Предлагаемая доза тивортина и метод введения не вызывает изменения в кардиодинамике и является оптимальной для превенции спайкообразования.

2. В интраоперационном периоде вводится парекоксиб в дозе 120 мг внутрибрюшинно методом орошения операционного поля непосредственно перед завершением хирургического пособия - локальная терапия обеспечивает стимуляцию местного иммунитета, что позволяет повысить иммунологическую резистентность органов брюшной полости, блокирует выработку провоспалительных простагландинов и способствует деполимеризации фибрина, т.е. обеспечивает «локальный управляемый фибриногенез».

3. В раннем послеоперационном периоде: через 2 часа после операции вводится парекоксиб в дозировке 60 мг внутривенно с последующим введением каждые 12 часов в дозировке 30 мг внутривенно в течение 3 суток, что позволяет тормозить синтез медиаторов воспаления, снизить проницаемость капилляров, стабилизировать лизосомальные мембраны, а также способствует торможению клеточной пролиферации, увеличению продукции эндорфинов и угнетению агрегации тромбоцитов. Предлагаемая схема введения позволяет свести к минимуму побочное действие препарата, сохранив при этом его терапевтическую ценность.

4. В послеоперационном периоде на протяжении 3 суток тивортин вводится по той же схеме (каждые 12 часов в дозе 2,1 г, т.е. по 50 мл внутривенно капельно (со скоростью 20 капель в минуту), что способствует повышению в крови уровня субстрата NO-синтазных комплексов - L-аргинина и, как следствие, приводит к повышению продукции молекулы оксида азота и депрессии образования активных форм кислорода, которые, в свою очередь, являются мощными блокираторами спаечного процесса. Доза тивортина не вызывает изменения в кардиодинамике и является оптимальной для превенции спайкообразования. Предлагаемая скорость введения позволяет пролонгировать терапевтическую эффективность препарата, кратность введения обусловлена необходимостью поддержания стабильной концентрации средства в тканях и органах на протяжении суток.

5. С 4-го послеоперационного дня в течение 10 дней осуществляют пероральный прием тивортина по 1 г (5 мл) 3 раза в сутки, что способствует активизации метаболических и биоэнергетических процессов, поддержанию физиологического функционирования эндотелия.

Исследования по эффективности разработанного способа показали, что у больных, которым проводили профилактику спаечной болезни с помощью комбинированной медикаментозной терапии с использованием парекоксиба и тивортина (группа 1), спаечная болезнь различной степени компенсации встречалась достоверно реже (в 54% случаев) в сравнении с группой, в которой применяли комплексную медикаментозную профилактику полиглютаматом и полилизином (группа 2) (в 81,0% случаев, р<0,001). Оценка качества жизни в отдаленном послеоперационном периоде (12-24 месяца) по данным опросника SF-36 была статистически более значима в группе 1 в сравнении с группой 2 (р<0,001).

Способ осуществляют следующим образом.

Пациенту назначается комбинированное медикаментозное лечение. Парекоксиб вводится в интраоперационном периоде в дозе 120 мг внутрибрюшинно путем орошения операционного поля непосредственно перед завершением хирургического пособия; в раннем послеоперационном периоде: через 2 часа после операции в дозировке 60 мг внутривенно с последующим введением каждые 12 часов в дозировке 30 мг внутривенно в течение 3 суток. Так как у больных нет перитонита и всасывательная функция мезотелия не нарушена, препарат оказывает одновременно и эффективное обезболивающее действие.

Тивортин вводится в течение 2 дней перед операцией каждые 12 часов в дозе 2,1 г, т.е. по 50 мл внутривенно капельно (со скоростью 20 капель в минуту); в послеоперационном периоде на протяжении 3 суток препарат вводится по той же схеме с переходом на пероральный прием по 1 г (5 мл) 3 раза в сутки в течение 10 дней начиная с 4-го послеоперационного дня. Выбранная доза тивортина не вызывает изменения в кардиодинамике и является оптимальной для превенции спайкообразования.

Контроль спайкообразования проводился путем рентгенологического исследования пассажа бариевой взвеси по мере обращаемости или через 6 и 12 месяцев после перенесенной операции. Исследования показали, что спаечная болезнь различной степени компенсации встречается после перенесенного оперативного лечения у больных, не принимавших в качестве профилактической терапии комбинированной медикаментозной терапии по предложенному способу (26 человек), в 81% случаев (21 человек), а у больных, профилактику спаечной болезни которых осуществляли с помощью комбинированной медикаментозной терапии с использованием парекоксиба и тивортина (24 человека), - в 54% случаев (13 человек). Мы считаем это очень хорошим клинико-рентгенологическим показателем.

Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Пример 1. Пациентка А., 56 лет, поступила в клинику с жалобами на боли в правом подреберье, тошноту, однократную рвоту, изжогу после приема жирной и жареной пищи, выпячивание в области пупка, болезненность в этой области. На основании данных анамнеза, жалоб, лабораторных и клинических исследований, УЗИ органов брюшной полости был поставлен диагноз, основной - желчно-каменная болезнь (ЖКБ). Хронический калькулезный холецистит; сопутствующий послеоперационная вентральная грыжа. Проведено хирургическое лечение -лапароскопическая холецистэктомия. Герниопластика пупочной грыжи. Лечение проводили по методике "fast-track" хирургии.

Пациенту назначили комбинированное медикаментозное лечение парекоксибом и тивортином по описанной методике. При проведении контрастного рентгенологического исследования органов брюшной полости через 6 месяцев после выполненной операции замедленного пассажа бариевой взвеси по тонкой кишке, депонирование в петлях тонкой кишки не наблюдалось, что указывало на отсутствие признаков спаечной болезни и подтверждает эффективность предложенного метода.

Пример 2. Пациент К., 48 лет, поступил в клинику с жалобами на болезненность по всему животу тянущего характера, боль в правом подреберье, тошноту, изжогу после приема жирной пищи, выпячивание по средней линии живота. На основании данных анамнеза (операция - миомэктомия), жалоб, лабораторных и клинических исследований, УЗИ органов брюшной полости был поставлен диагноз: основной - ЖКБ. Хронический калькулезный холецистит; сопутствующий-послеоперационная вентральная грыжа. Проведено хирургическое лечение-лапароскопическая холецистэктомия. Разделение спаек. Герниопластика послеоперационной вентральной грыжи. Пациенту назначали комбинированное медикаментозное лечение парекоксибом и тивортином по описанной методике.

На контрастной рентгенографии органов брюшной полости, проведенной через 6 и 12 месяцев после операции, замедленного пассажа бариевой взвеси по толстой кишке, депонирования в петлях толстого кишечника не наблюдалось, что указывало на отсутствие признаков спаечной болезни и подтверждает эффективность предложенного метода.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для предупреждения образования внутрибрюшных спаек после перенесенных операций на органах брюшной полости. Для этого проводят комбинированную медикаментозную терапию. В течение 2 дней перед операцией вводят Тивортин каждые 12 часов по 50 мл внутривенно капельно со скоростью 20 капель в минуту. В интраоперационном периоде вводят Парекоксиб в дозе 120 мг внутрибрюшинно методом орошения операционного поля непосредственно перед завершением хирургического пособия. В раннем послеоперационном периоде: через 2 часа после операции вводят Парекоксиб в дозировке 60 мг внутривенно с последующим введением каждые 12 часов в дозировке 30 мг внутривенно в течение 3 суток. В послеоперационном периоде на протяжении 3 суток Тивортин вводят каждые 12 часов по 50 мл внутривенно капельно со скоростью 20 капель в минуту. С 4-ого послеоперационного дня в течение 10 дней осуществляют пероральный прием Тивортина по 1 г 3 раза в сутки. Способ обеспечивает снижение вероятности образования внутрибрюшных спаек и возникновения спаечной болезни после перенесенных симультанных операций, в частности, по поводу желчнокаменной болезни и вентральных грыж, за счет выраженного противовоспалительного эффекта и редукции процесса фиброзно-соединительнотканных изменений, обусловленного одновременным блокированием синтеза циклооксигеназы-2 и цитопротекцией, мембраностабилизацией, которые достигаются вследствие введения указанных препаратов на определенных этапах лечения. 2 пр.

Способ профилактики внутрибрюшных послеоперационных спаек, включающий применение комбинированной медикаментозной терапии, отличающийся тем, что в качестве медикаментозной терапии используют Тивортин и Парекоксиб, которые вводят в следующей последовательности: в течение 2 дней перед операцией вводится Тивортин каждые 12 часов по 50 мл внутривенно капельно со скоростью 20 капель в минуту, в интраоперационном периоде вводится Парекоксиб в дозе 120 мг внутрибрюшинно методом орошения операционного поля непосредственно перед завершением хирургического пособия, в раннем послеоперационном периоде: через 2 часа после операции вводится Парекоксиб в дозировке 60 мг внутривенно с последующим введением каждые 12 часов в дозировке 30 мг внутривенно в течение 3 суток, в послеоперационном периоде на протяжении 3 суток Тивортин вводится каждые 12 часов по 50 мл внутривенно капельно со скоростью 20 капель в минуту, с 4-го послеоперационного дня в течение 10 дней осуществляют пероральный прием Тивортина по 1 г 3 раза в сутки.