КОМПОЗИЦИЯ ЖИДКОСТИ ДЛЯ ПОЛОСКАНИЯ ПОЛОСТИ РТА, СОДЕРЖАЩАЯ ИСТОЧНИК ПЕРОКСИДА И СОЛЬ АЛКИЛОВОГО ЭФИРА N-АЦИЛ-L-АРГИНИНА Российский патент 2018 года по МПК A61K8/22 A61K8/44 A61Q11/00 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[1] Зубной налёт представляет собой мягкое отложение, которое образуется на зубах и содержит скопление бактерий и их продуктов жизнедеятельности. Кроме того, что налет выглядит некрасиво, он связан с возникновением гингивита и других форм заболеваний пародонта. Для применения при уходе за зубами и, в частности, для противодействия образованию налёта и инфекциям полости рта, связанным с образованием налёта, предложены катионные антибактериальные агенты (например, сложные эфиры на основе аргинина, соединения Sn (II), цетилпиридиния хлорид). Однако эти агенты часто несовместимы с другими ингредиентами, которые присутствуют в составах для полоскания полости рта, уменьшая их противомикробную активность в таких составах.

[2] Пероксидные соединения (например, пероксид водорода (H₂O₂)) может обеспечивать отбеливающее действие составов для полоскания полости рта. Однако эти составы могут терять свое отбеливающее действие с течением времени, поскольку пероксидные соединения в водных растворах относительно нестабильны. Кроме того, пероксидные соединения несовместимы со многими активными агентами для ухода за полостью рта. В частности, многие катионные антибактериальные агенты способствуют нестабильности пероксидных соединений, и/или они сами являются нестабильными в присутствии пероксидных соединений. Например, SnF₂ (Sn II) обладает антибактериальной активностью в отсутствие пероксидных соединений. Однако SnF₂ является нестабильным в присутствии пероксидов и подвергается окислению до Sn (IV). Другие катионные антибактериальные агенты, такие как цетилпиридиния хлорид (ЦПХ), окрашивают зубы, и, следовательно, уменьшают отбеливающую эффективность пероксидных соединений.

[3] Следовательно, крайне необходим состав для полоскания полости рта, который обладает как эффективным отбеливающим действием, так и противомикробным действием, и в котором отбеливающее действие и противомикробное действие сохраняются с течением времени.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[4] Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина, предпочтительно имеющая структуру формулы 1 ниже, и источник пероксида совместимы друг с другом в водной композиции жидкости для полоскания полости рта и вместе обеспечивают эффективное противомикробное действие и отбеливающее действие, которое сохраняется с течением времени. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина не обладает каким-либо дестабилизирующим действием на источник пероксида в водной композиции жидкости для полоскания полости рта, и более того, в присутствии источника пероксида в водной композиции жидкости для полоскания полости рта соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина сохраняет свою противомикробную активность с течением времени.

[5] Соответственно, в первом аспекте изобретения предложена водная композиция жидкости для полоскания рта, содержащая:

(a) источник пероксида и

(b) соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина.

[6] Соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина предпочтительно представлена Формулой 1:

Формула 1

где R₁ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, n равен целому числу от 6 до 16, а X^- представляет собой анион.

[7] Источник пероксида предпочтительно выбран из: пероксида водорода, пероксида мочевины, перкарбоната натрия, пербората натрия, комплекса поливинилпирролидона и пероксида водорода и их смесей. Более предпочтительно источник пероксида представляет собой пероксид водорода.

[8] Источник пероксида необязательно присутствует в композиции в количестве от 0,1 % масс. до 3 % масс. от общей массы композиции. Источник пероксида предпочтительно присутствует в композиции в количестве от 1 % масс. до 2 % масс. от общей массы композиции. Более предпочтительно источник пероксида присутствует в композиции в количестве 2 % масс. от общей массы композиции.

[9] Предпочтительно R₁ представляет собой этил, а n равен 10. Соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина более предпочтительно представляет собой этиллауроиларгинина гидрохлорид (гидрохлорид этилового эфира N^α-лауроил-L-аргинина).

[10] Соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина необязательно присутствует в композиции в количестве от 0,05 % масс. до 0,4 % масс. от общей массы композиции в пересчёте на активный ингредиент. Соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина предпочтительно присутствует в композиции в количестве от 0,1 % масс. до 0,3 % масс. от общей массы композиции в пересчёте на активный ингредиент. Соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина более предпочтительно присутствует в композиции в количестве 0,2 % масс. от общей массы композиции в пересчёте на активный ингредиент.

[11] Композиция необязательно дополнительно содержит агент, выбранный из поверхностно-активных веществ, увлажнителей, пенообразующих агентов, ароматизаторов и подсластителей.

[12] Композиция необязательно дополнительно содержит неионогенное поверхностно-активное вещество. Неионогенное поверхностно-активное вещество необязательно дополнительно выбрано из полоксамеров и сложных эфиров полиоксиэтилированного сорбитана. Кроме того, композиция необязательно дополнительно содержит полоксамер и сложный эфир полиоксиэтилированного сорбитана.

[13] Композиция необязательно дополнительно содержит увлажнитель. Композиция необязательно дополнительно содержит глицерин и/или сорбит.

[14] Композиция необязательно содержит воду в количестве от 70 % масс. до 80 % масс. от общей массы композиции. Композиция дополнительно необязательно не содержит других противомикробных агентов, кроме соли этилового эфира N^α-ацил-L-аргинина и источника пероксида. Кроме того, композиция дополнительно необязательно представляет собой жидкую композицию для полоскания полости рта.

[15] Во втором аспекте изобретения предложена водная композиция жидкости для полоскания полости рта, которую применяют для ингибирования прикрепления бактерий к полости рта и/или для уменьшения жизнеспособности бактерий в полости рта, причем композиция содержит:

(a) источник пероксида и

(b) соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина.

Соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина предпочтительно представлена формулой 1:

Формула 1

где R₁ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, n равен целому числу от 6 до 16, а X^- представляет собой анион.

[16] Композиция необязательно предназначена для профилактики или лечения гингивита. Предпочтительно применение дополнительно включает отбеливание зубов.

[17] Композиция необязательно является такой, как определено в данном документе.

[18] В третьем аспекте изобретения предложено применение соли алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина в водной композиции жидкости для полоскания полости рта, содержащей источник пероксида, для сохранения стабильности соли алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина и/или источника пероксида.

[19] Соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина предпочтительно представлена формулой 1:

Формула 1

где R₁ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, n равен целому числу от 6 до 16, а X^- представляет собой анион.

[20] Композиция необязательно является такой, как определено в данном документе.

[21] Другие области применения настоящего изобретения будут очевидными из подробного описания, приведенного ниже. Следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, раскрывающие предпочтительный вариант реализации данного изобретения, приведены только в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения объёма настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[22] Следующее описание предпочтительного варианта (вариантов) реализации изобретения носит лишь иллюстративный характер и никоим образом не предназначено для ограничения данного изобретения, его применения или использования.

[23] Везде в данном документе диапазоны используются в качестве сокращенного обозначения для описания каждого значения, которое находится в пределах диапазона. В качестве конечного значения диапазона может быть выбрано любое значение в пределах диапазона. Дополнительно, все источники, цитируемые в настоящем документе, включены в данный документ в полном объёме посредством ссылок. В случае противоречия определений в настоящем описании и в процитированной ссылке настоящее описание является определяющим.

[24] Если не указано иное, все проценты и количества, приведенные в этом разделе и в любом другом месте описания, необходимо понимать как обозначающие проценты по массе. Приведенные количества основаны на активной массе материала.

[25] В одном варианте реализации в данном документе предложена водная композиция для ухода за полостью рта, содержащая:

(a) источник пероксида и

(b) соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина.

[26] Соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина может быть представлена формулой 1:

Формула 1

где R₁ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, n равен целому числу от 6 до 16, а X^- представляет собой анион.

[27] Как правило, композиция для ухода за полостью рта представляет собой композицию жидкости для полоскания полости рта или жидкости для промывания полости рта.

Соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина

[28] В формуле 1 R₁ может представлять собой метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил. R₁ предпочтительно представляет собой этил, так что соль этилового эфира N^α-ацил-L-аргинина представляет собой соль этилового эфира N^α-ацил-L-аргинина.

[29] В одном варианте реализации изобретения n может быть равен 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16. Предпочтительно n равен целому числу от 8 до 12 или от 8 до 10. Более предпочтительно n равен 10, так что соль этилового эфира N^α-ацил-L-аргинина представляет собой соль алкилового эфира N^α-лауроил-L-аргинина.

[30] В одном варианте реализации изобретения R₁ представляет собой этил, а n равен 10, так что соль этилового эфира N^α-ацил-L-аргинина представляет собой соль этилового эфира N^α-лауроил-L-аргинина.

[31] В одном варианте реализации изобретения X^- может представлять собой любой противо-анион, который придает соединению аргината приемлемую степень растворимости в воде (предпочтительно по меньшей мере 1 г в 1 литре воды). Примеры противо-анионов, которые можно использовать, включают ионы галогенидов, такие как Cl^- и Br^-, дигидрофосфат, ацетат, тартрат, цитрат или пирролидон-карбоксилат. Как правило, X^- представляет собой Cl^-.

[32] Конкретные примеры солей алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают соли, в частности гидрохлоридные соли, метилового эфира N^α-кокоил-L-аргинина, этилового эфира N^α-кокоил-L-аргинина, пропилового эфира N^α-кокоил-L-аргинина, метилового эфира N^α-стеароил-L-аргинина, этилового эфира N^α-стеароил-L-аргинина, метилового эфира N^α-лауроил-L-аргинина, этилового эфира N^α-лауроил-L-аргинина и пропилового эфира N^α-лауроил-L-аргинина. Термин «кокоил» представляет собой аббревиатуру для остатка жирной кислоты кокосового масла. Соли алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина, как определено выше, демонстрируют исключительное ингибирующее действие на микроорганизмы, которые вовлечены в образование налета, такие как S. aureus, S. mutans и F. nucleatum.

[33] В одном варианте реализации изобретения соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина представляет собой этиллауроиларгинат HCl (этиловый эфир N^α-лауроил-L-аргинина HCl) в соответствии с формулой 2. Этиллауроиларгинат HCl имеется в продаже под названием Aminat^®-G.

Формула 2

[34] В одном варианте реализации изобретения соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина присутствует в композиции в количестве от 0,05 % масс. до 0,4 % масс. от общей массы композиции в пересчёте на активный ингредиент. Соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина предпочтительно присутствует в композиции в количестве от 0,05 % масс. до 0,3 % масс. или от 0,05 % масс. до 0,2 % масс. от общей массы композиции в пересчёте на активный ингредиент. Соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина более предпочтительно присутствует в композиции в количестве от 0,1 % масс. до 0,3 % масс. или от 0,1 % масс. до 0,2 % масс. от общей массы композиции в пересчёте на активный ингредиент. Как правило, соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина присутствует в композиции в количестве 0,2 % масс. от общей массы композиции в пересчёте на активный ингредиент.

[35] Известно, что катионные антибактериальные агенты, и в частности соли алкиловых эфиров N^α-ацил-L-аргинина (например, соли этилового эфира N^α-лауроил-L-аргинина), несовместимы со многими компонентами, обычно присутствующими в составах для полоскания полости рта или для промывания полости рта. Однако авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что в композициях жидкости для полоскания полости рта или жидкости для промывания полости рта согласно настоящему изобретению, содержащих соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина в соответствии с формулой 1 и источник пероксида, активность и стабильность как соли алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина, так и пероксида сохраняются в жидкости для полоскания полости рта с течением времени.

Источник пероксида

[36] Композиции, предложенные в данном документе, содержат источник пероксида. Пригодные источники пероксидов включают пероксид водорода, пероксиды щелочных и щелочноземельных металлов, органические пероксидные соединения, пероксикислоты и их соли. Термин «источник пероксида» включает любое перорально приемлемое соединение, которое доставляет пергидроксильный ион (OOH^-). Источник пероксида может необязательно присутствовать в форме комплекса полимер-пероксид, например комплекса поливинилпирролидон-пероксид водорода.

[37] Пероксиды щелочных и щелочноземельных металлов включают пероксид лития, пероксид калия, пероксид натрия, пероксид магния, пероксид кальция и пероксид бария. Органические источники пероксидов включают, например, пероксид карбамида (известный также как гидропероксид мочевины), глицерилгидропероксид, алкилгидропероксиды, диалкилпероксиды, алкилпероксикислоты, сложные пероксиэфиры, диацилпероксиды, пероксид бензоила, монопероксифталат и тому подобное.

[38] Пероксикислоты и их соли включают органические пероксикислоты, такие как алкилпероксикислоты, и монопероксифталат, а также соли неорганических пероксикислот, в том числе персульфатные, диперсульфатные, перкарбонатные, перфосфатные, перборатные и персиликатные соли щелочных и щелочноземельных металлов, таких как литий, калий, натрий, магний, кальций и барий. Другое пригодное пероксисоединение представляет собой пероксигидрат пирофосфата натрия.

[39] Как правило, источник пероксида выбран из: пероксида водорода, пероксида мочевины, перкарбоната натрия, пербората натрия, комплекса поливинилпирролидона и пероксида водорода и их смесей. В предпочтительном варианте реализации изобретения источник пероксида представляет собой пероксид водорода.

[40] Как правило, источник пероксида присутствует в композиции в количестве от 0,1 % масс. до 3 % масс. от общей массы композиции в пересчёте на активный ингредиент. Источник пероксида предпочтительно присутствует в композиции в количестве от 0,1 % масс. до 2 % масс. или от 0,1 % масс. до 1 % масс. от общей массы композиции в пересчёте на активный ингредиент. В некоторых вариантах реализации изобретения источник пероксида присутствует в композиции в количестве от 0,5 % масс. до 3 % масс., или от 0,5 % масс. до 2 % масс., или от 0,5 % масс. до 1 % масс. от общей массы композиции в пересчёте на активный ингредиент. Источник пероксида предпочтительно присутствует в композиции в количестве от 1 % масс. до 3 % масс. или от 1 % масс. до 2 % масс. от общей массы композиции в пересчёте на активный ингредиент. Как правило, источник пероксида присутствует в композиции в количестве 0,2 % масс. от общей массы композиции в пересчёте на активный ингредиент.

[41] Композиции по настоящему изобретению, как правило, находятся в форме составов для полоскания полости рта или промывания полости рта, а предпочтительно - водных жидких составов для полоскания полости рта или промывания полости рта. Однако предусмотрены также другие формы, такие как спреи. Композиции предпочтительно содержат воду в количестве от 60 % масс. до 90 % масс. от общей массы композиции. Как правило, композиции содержат воду в количестве от 65 % масс. до 85 % масс. или от 70 % масс. до 80 % масс. от общей массы композиции.

Необязательные ингредиенты

[42] Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут дополнительно содержать дополнительные ингредиенты. Эти дополнительные ингредиенты могут включать, но не ограничиваясь ими, разбавители, агенты для изменения pH, поверхностно-активные вещества, модуляторы пенообразования, увлажнители, подсластители, ароматизаторы, антиоксиданты, источники фторид-ионов, противоаллергические агенты и их смеси. Такие ингредиенты должны быть известны специалистам в области, связанной с уходом за полостью рта. Однако неограничивающие примеры этих ингредиентов представлены ниже.

Поверхностно-активные вещества

[43] Композиции для ухода за полостью рта по данному изобретению могут содержать по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Можно использовать любые перорально приемлемые поверхностно-активные вещества, которые, например, являются анионными, неионогенными или амфотерными. Подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, водорастворимые соли C_8-20 алкилсульфатов, сульфонированные моноглицериды C_8–20 жирных кислот, саркозинаты, таураты и т. д. Иллюстративные примеры этих и других классов включают лаурилсульфат натрия, натриевую соль сульфоната моноглицеридов кокосового масла, лаурилсаркозинат натрия, лаурилизетионат натрия, лауреткарбоксилат натрия и додецилбензолсульфонат натрия. Подходящие амфотерные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, производные C_8–20 вторичных и третичных алифатических аминов, содержащих анионную группу, такую как карбоксильная, сульфатная, сульфонатная, фосфатная или фосфонатная. Также могут быть использованы бетаины, подходящим примером которых является кокамидопропилбетаин. Подходящие неионогенные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, полоксамеры (например, полоксамер 407), сложные эфиры полиоксиэтилированного сорбитана (например, полисорбат 20), этоксилаты жирных спиртов, алкилфенолэтоксилаты, оксиды третичных аминов, оксиды третичных фосфинов, диалкилсульфоксиды и тому подобное.

[44] В одном варианте реализации композиция содержит неионогенное поверхностно-активное вещество, выбранное из полоксамеров и сложных эфиров полиоксиэтилированного сорбитана. Композиция предпочтительно содержит полоксамер и сложный эфир полиоксиэтилированного сорбитана.

[45] Одно или более поверхностно-активных веществ необязательно присутствуют в общем количестве от около 0,01 % масс. до около 10 % масс., например от около 0,05 % масс. до около 5 % масс. или от около 0,1 % масс. до около 2 % масс. от общей массы композиции в пересчёте на активный ингредиент.

Увлажнители

[46] В некоторых вариантах реализации композиций для ухода за полостью рта желательно также вводить увлажнитель для уменьшения испарения, а также для способствования сохранению путём понижения активности воды. Некоторые увлажнители также могут придавать требуемую сладость или вкус композициям. Увлажнитель может присутствовать в композиции в количестве от 10 % масс. до 40 % масс. в одном варианте реализации изобретения или от 15 % масс. до 30 % масс. в другом варианте реализации изобретения от общей массы композиции.

[47] Подходящие увлажнители включают пищевые многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, пропиленгликоль, а также другие полиолы и их смеси. Как правило, композиция по настоящему изобретению содержит комбинацию глицерина и сорбита.

Ароматизаторы

[48] Композиции для ухода за полостью рта по данному изобретению также могут содержать ароматизатор. Ароматизаторы, которые используются при практическом осуществлении настоящего изобретения, включают, но не ограничиваясь ими, эфирные масла и различные ароматизирующие альдегиды, сложные эфиры, спирты и аналогичные вещества, а также подсластители, такие как сахаринат натрия. Примеры эфирных масел включают масла кудрявой мяты, перечной мяты, винтергрена, сассафраса, гвоздики, шалфея, эвкалипта, майорана, корицы, лимона, лайма, грейпфрута и апельсина. Подходят также такие химические вещества, как ментол, карвон и анетол. В некоторых вариантах реализации изобретения используют масла перечной мяты и кудрявой мяты.

[49] Один или более ароматизаторов необязательно включены в композицию для ухода за полостью рта в концентрации от 0,01 до 1 % масс. от общей массы композиции.

Источник фторид-ионов

[50] Композиции для ухода за полостью рта могут дополнительно содержать источник фторид-ионов в количестве, достаточном для обеспечения от 50 до 5000 мд, предпочтительно - от 100 до 1000 мд фторид-ионов. Источники ионов фтора включают, но не ограничиваясь ими: фторид олова, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат калия, монофторфосфат натрия, монофторфосфат аммония, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, аминофторид, такой как олафлур (N'-октадецилтриметилендиамин-N,N,N'-трис(2-этанол)дигидрофторид), фторид аммония и их комбинации.

Применение

[51] Как упоминалось выше, много катионных антибактериальных агентов приводят к нестабильности пероксидных соединений, и/или они сами являются нестабильными в присутствии пероксидных соединений. Например, SnF₂ (Sn II) обладает антибактериальной активностью в отсутствие пероксидных соединений. Однако SnF₂ является нестабильным в присутствии пероксидов и подвергается окислению до Sn (IV). Другие катионные антибактериальные агенты, такие как цетилпиридиния хлорид (ЦПХ), окрашивают зубы, и следовательно, уменьшают отбеливающую эффективность пероксидных соединений. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина, предпочтительно в соответствии с формулой 1, определённой выше, можно эффективно объединять с источником пероксида в водной композиции жидкости для полоскания полости рта без какого-либо влияния на стабильность или активность какого-либо из агентов. Таким образом, композиции для ухода за полостью рта согласно настоящему изобретению обладают эффективной противомикробной активностью и отбеливающей активностью. Следовательно, в некоторых вариантах реализации изобретения композиции не содержат других противомикробных агентов, кроме соли алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина и источника пероксида.

[52] Следовательно, в одном варианте реализации предложена водная композиция для ухода за полостью рта, содержащая:

(a) источник пероксида и

(b) соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина.

Как правило, соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина представлена формулой 1:

Формула 1

где R₁ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, n равен целому числу от 6 до 16, а X^- представляет собой анион, для применения для ингибирования прикрепления бактерий к полости рта и/или уменьшения жизнеспособности бактерий в полости рта. Как правило, композиция представляет собой жидкость для полоскания полости рта или жидкость для промывания полости рта. Композиция предпочтительно находится в жидкой форме. Композиция может быть такой, как определено в данном документе. Композиция может дополнительно характеризоваться отбеливающей активностью, и ее можно использовать для отбеливания зубов.

[53] Дополнительно предложен способ ингибирования прикрепления бактерий к полости рта и/или уменьшения жизнеспособности бактерий в полости рта, включающий введение или нанесение композиции на поверхности полости рта, причем композиция предпочтительно является такой, как определено в данном документе.

[54] Композиция по данному изобретению является особенно эффективной против типичных патогенных микроорганизмов, таких как Actinomyces viscosus, Lactobacillus casei, Fusobacterium nucleatum subsp. Polymorphum, Streptococcus oralis и Veillonella parvula. Ввиду противомикробного действия, описанного выше, композиции согласно настоящему изобретению пригодны для уменьшения налета и для профилактики или лечения гингивита и других форм заболеваний пародонта. В некоторых вариантах реализации изобретения композиции используются для профилактики или лечения гингивита в сочетании с отбеливающим действием на зубы.

[55] В другом варианте реализации в данном документе предложено применение соли алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина в водной композиции жидкости для полоскания полости рта, содержащей источник пероксида, для поддержания стабильности источника пероксида и/или соли алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина в композиции. Как правило, соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина представлена формулой 1:

Формула 1

где R₁ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, n равен целому числу от 6 до 16, а X^- представляет собой анион.

[56] В ещё одном варианте реализации в данном документе предложено применение источника пероксида в водной композиции жидкости для полоскания полости рта, содержащей соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина, для поддержания стабильности соли алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина и/или источника пероксида в композиции. Как правило, соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина представлена формулой 1:

Формула 1

где R₁ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, n равен целому числу от 6 до 16, а X^- представляет собой анион.

[57] Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что когда соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина предпочтительно в соответствии с формулой 1 и источник пероксида объединены в водном составе для полоскания полости рта или для промывания полости рта, то сохраняется стабильность обоих агентов.

[58] Следующие примеры иллюстрируют композиции по настоящему изобретению и их применение. Представленные примеры композиций являются иллюстративными и не ограничивают объём данного изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1 - Исследования стабильности

[59] Оценивали стабильность гидрохлорида этиллауроиларгината (ELA) и пероксида водорода (H₂O₂) в составе для полоскания полости рта, содержащем ELA и H₂O₂. Прототипный состав для полоскания полости рта, содержащий 0,2 % масс. ELA в пересчёте на активный ингредиент (Aminat^®-G) и 2 % масс. H₂O₂, помещали в климатическую камеру при 25°C/влажность 60 % или при 45°C/влажность 75 %. Стабильность H₂O₂ оценивали в течение периода, составляющего восемь недель, путем измерения высвобождения кислорода в течение периода, составляющего восемь недель (H₂O₂ разлагается на водород и кислород). Стабильность ELA оценивали путем измерения активной концентрации ELA в течение того же периода. Состав для полоскания полости рта, содержащий цетилпиридиния хлорид (ЦПХ) и H₂O₂, использовали в качестве положительного контроля для эксперимента (известно, что ЦПХ и H₂O₂ можно объединять в составах для полоскания полости рта без влияния на стабильность какого-либо из агентов), а состав для полоскания полости рта, содержащий ELA без H₂O₂, использовали в качестве отрицательного контроля для эксперимента. Составы, используемые в исследованиях, указаны в Таблице 1, а результаты указаны в Таблицах 2-6.

[60] Таблица 1 - Исследуемые составы

ELA без H₂O₂ ELA с H₂O₂ ЦПХ с H₂O₂ ДЕМИН. ВОДА 82,26 76,55 77,45 ПОЛОКСАМЕР 407 1,00 1,00 1,00 САХАРИНАТ НАТРИЯ 0,03 0,03 0,03 Этиллауроиларгинат HCl 1,00 1,00 0,00 ЦЕТИЛПИРИДИНИЯ ХЛОРИД 0,00 0,00 0,10 ПОЛИСОРБАТ 20 0,20 0,20 0,20 ГЛИЦЕРИН 10,00 10,00 10,00 СОРБИТ 5,50 5,50 5,50 СУКРАЛОЗА 0,01 0,01 0,01 ПЕРОКСИД ВОДОРОДА (35 %) 0,00 5,71 5,71 Всего (%) 100,00 100,00 100,00

[61] Результаты:

Таблица 2 – Стабильность ELA при 25°C

ELA (%) при 25°C Состав 0 недель 4 недели 8 недель ELA без H₂O₂ 0,2 0,2 0,19 ELA с H₂O₂ 0,19 0,19 0,19

Таблица 3 – Стабильность ELA при 40°C

ELA (%) при 40°C Состав 4 недели 8 недель ELA без H₂O₂ 0,2 0,19 ELA с H₂O₂ 0,19 0,17

Таблица 4 – Стабильность H₂O₂ при 25°C

Активный кислород (%) при 25°C Состав 0 недель 4 недели 8 недель ELA с H₂O₂ 1,99 1,99 2 ЦПХ с H₂O₂ 1,99 1,99 2

Таблица 5 - Стабильность H₂O₂ при 40°C

Активный кислород (%) при 40°C Состав 4 недели 8 недель ELA с H₂O₂ 1,98 2 ЦПХ с H₂O₂ 1,98 1,99

[62] Из Таблиц 2 и 3 можно увидеть, что стабильность ELA неожиданно сохраняется в составах для полоскания полости рта по настоящему изобретению, содержащих ELA и H₂O_2, как при 25°C, так и при 40°C в течение периода, составляющего 8 недель. Аналогично Таблицы 4 и 5 указывают на то, что разложение H₂O₂ в присутствии ELA и ЦПХ было пренебрежимо мало как при 25°C, так и при 40°C в течение периода, составляющего 8 недель. Эти результаты демонстрируют, что ELA и H₂O₂ можно объединять в состав для полоскания полости рта без влияния на стабильность какого-либо из агентов.

Пример 2 – 48-часовое статическое испытание предотвращения прикрепления

[63] Противомикробную эффективность составов для полоскания полости рта согласно настоящему изобретению исследовали с использованием испытания предотвращения прикрепления. Исследуемые составы были аналогичны представленным в Таблице 1 и включали следующие комбинации ELA/ H₂O₂:

1. 0,2 % масс. ELA и 2 % масс. H₂O₂

2. 0,2 % масс. ELA и 0 % масс. H₂O₂

3. 0 % масс. ELA и 2 % масс. H₂O₂

[64] Диски из гидроксиапатита (ГАП) вымачивали в течение ночи в очищенной слюне при 37°C перед обработкой 1 мл состава для полоскания полости рта в течение 30 мин. После обработки диски несколько раз промывали 1 мл деионизированной воды. Промытые диски затем помещали в 1 мл смеси бактерий «Искусственный рот» (A.naeslundii, S. oralis, V. parvula, L. casei и F. nucleatum) с оптической плотностью 0,2 при 610 нм и инкубировали при 37°C в течение 48 часов. После инкубации диски обрабатывали трипсином для сбора биопленки, образовавшейся на дисках, и количество биопленки определяли путем измерения поглощения при 610 нм. Рассчитывали относительное уменьшение образования биопленки по отношению к необработанным дискам. Результаты представлены в Таблице 6.

[65] Таблица 6 – результаты испытания предотвращения прикрепления

MW 0,2 % ELA +
2 % H₂O₂ MW 0,2 % ELA +
0 % H₂O₂ MW 0 % ELA +
2 % H₂O₂ Стандартная
MW 0,075 %
ЦПХ Без
обработки Среднее 0,1398 0,1318 0,1758 0,1398 0,2824 Стандартное отклонение 0,0165 0,0136 0,0309 0,0065 0,0129 Уменьшение,
% 50,50 53,33 37,75 50,50 0,00

[66] Из Таблицы 6 можно увидеть, что состав для полоскания полости рта согласно настоящему изобретению, содержащий ELA и H₂O₂ , имеет характеристики, сопоставимые с составом для полоскания полости рта, содержащим только ELA, и составом для полоскания полости рта, содержащем ЦПХ. Эти результаты демонстрируют, что ELA и H₂O₂ можно эффективно объединять в составе для полоскания полости рта для получения отбеливающего действия, обусловленного H₂O₂ (из Таблиц 4 и 5 можно увидеть, что стабильность H₂O₂ сохраняется в присутствии ELA), а также предотвращения прикрепления бактерий.

Пример 3 – Испытание кратковременного уничтожения бактерий

[67] Противомикробную эффективность составов для полоскания полости рта согласно настоящему изобретению исследовали с использованием испытания кратковременного уничтожения бактерий (SIK). Исследуемые составы были такие же, как те, которые использовались в Примере 2.

[68] 500 мкл культуры бактерий различных видов (Actinomyces viscosus (ATCC № 43146), Lactobacillus casei (ATCC № 334), Fusobacterium nucleatum subsp. polymorphum (ATCC № 10953), Streptococcus oralis (ATCC № 35037) и Veillonella parvula (ATCC № 17745)) переносили в стерильные микроцентрифужные пробирки емкостью 2 мл. Образцы центрифугировали в течение 10 мин. при ~21 000 x g для осаждения бактериальных клеток. Надосадочные жидкости аспирировали, а осажденные клетки ресуспендировали в 100 мкл стерильного фосфатно-солевого буферного раствора (ФСБ). Затем ресуспендированные образцы обрабатывали 100 мкл жидкости для полоскания полости рта или контрольного раствора. Уничтожение бактерий останавливали через тридцать секунд путем добавления 1,3 мл нейтрализующего буферного раствора Ди-Ингли. Образцы центрифугировали в течение 10 мин. при 10000 об/мин для осаждения бактериальных клеток. Осадки после центрифугирования ресуспендировали в 500 мкл стерильного ФСБ, чтобы их промыть, а затем снова центрифугировали. В конце осажденные клетки суспендировали в 150 мкл стерильного ФСБ, и аликвоты переносили в каждую из трех лунок стерильного 96-луночного планшета.

[69] Для количественного определения жизнеспособных бактерий, оставшихся после обработки, бактериальные суспензии окрашивали с использованием набора для определения жизнеспособности Invitrogen BacLight Live/Dead. Набор состоит из двух флуоресцентных красителей, йодида пропидия и SYTO9. Первый краситель, йодид пропидия, представляет собой красный флуоресцентный краситель для ДНК, который может проникать только в те бактериальные клетки, мембраны которых стали проницаемыми (т. е. в те клетки, которые «мертвые»). Второй краситель, SYTO9, представляет собой зеленый флуоресцентный краситель для ДНК, который способен окрашивать все бактериальные клетки. Бактериальные суспензии окрашивали путем добавления 50 мкл раствора, содержащего два красителя в равных количествах, в каждую лунку 96-луночного планшета. Затем планшеты инкубировали в течение 15 мин. при комнатной температуре в защищенном от света месте. Флуоресценцию образцов измеряли при длине волны возбуждения 485 нм и при длинах волн испускания 535 нм и 635 нм. Результаты показаны в Таблице 7, в которой представлены доли жизнеспособных клеток относительно контрольной обработки только ФСБ.

Таблица 7 – результаты испытания SIK

Анализ 1 Анализ 2 Анализ 3 Среднее
значение Стандартное
отклонение ФСБ 100 100 100 100 0 Этанол 100 % 44 47 48 46 2,3731 MW 0,2 % ELA
+ 2 % H₂O₂ 55 57 56 56 0,6381 MW 0,2 % ELA
+ 0 % H₂O₂ 59 63 67 63 3,7125 MW 0 % ELA
+ 2 % H₂O₂ 91 94 96 94 2,8577 Стандартная
MW 0,075 %
ЦПХ 54 54 59 55 2,7880

[70] Из Таблицы 7 можно увидеть, что состав согласно настоящему изобретению, содержащий ELA и H₂O₂, был наиболее эффективным для уничтожения бактерий на уровне, сопоставимо с составом, являющимся положительным контролем, содержащим ЦПХ, и контрольным составом, содержащим только ELA. Бактерицидное действие состава по настоящему изобретению было намного более резко выражено, чем действие состава, содержащего только H₂O₂ в отсутствие ELA. Эти результаты демонстрируют, что бактерицидное действие ELA не нарушается в присутствии H₂O₂, и что ELA можно объединять с H₂O₂ в составе для полоскания полости рта для обеспечения как бактерицидного, так и отбеливающего действия.

Несмотря на то, что были проиллюстрированы и описаны конкретные варианты реализации настоящего изобретения, для специалистов в данной области техники будет очевидно, что возможны различные изменения и модификации без отклонения от объёма данного изобретения, определённого в прилагаемой формуле изобретения.

Группа изобретений относится к области средств для полоскания полости рта. Предлагается водная композиция жидкости для полоскания полости рта, содержащая: (a) источник пероксида и (b) соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина. Предпочтительно, композиция содержит пероксид водорода и этиллауроиларгинина гидрохлорид (гидрохлорид этилового эфира N^α-лауроил- L-аргинина). Предлагается применение такой композиции для ингибирования прикрепления бактерий к полости рта и/или уменьшения жизнеспособности бактерий в полости рта, а также применение соли алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина в водной композиции жидкости для полоскания полости рта, содержащей источник пероксида, для поддержания стабильности источника пероксида. Состав для полоскания полости рта обладает как эффективным отбеливающим, так и противомикробным действием, при этом и отбеливающее, и противомикробное действие сохраняются с течением времени. 3 н. и 23 з.п. ф-лы, 7 табл., 2 пр.

1.Водная композиция жидкости для полоскания полости рта, содержащая:

(a) источник пероксида и

(b) соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина представлена формулой 1,

Формула 1

где R₁ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, n равен целому числу от 6 до 16, а Х представляет собой анион.

3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что источник пероксида выбран из: пероксида водорода, пероксида мочевины, перкарбоната натрия, пербората натрия, комплекса поливинилпирролидона и пероксида водорода, и их смесей.

4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что источник пероксида представляет собой пероксид водорода.

5. Композиция по пункту 1, отличающаяся тем, что источник пероксида присутствует в композиции в количестве от 0,1мас.% до 3мас.% от общей массы композиции.

6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что источник пероксида присутствует в композиции в количестве от 1мас.% до 2мас.% от общей массы композиции.

7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что источник пероксида присутствует в композиции в количестве 2мас.% от общей массы композиции.

8. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что R₁ представляет собой этил, а n равен 10.

9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина представляет собой этиллауроиларгинина гидрохлорид.

10. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина присутствует в композиции в количестве от 0,05мас.% до 0,4мас.% от общей массы композиции в пересчете на активный ингредиент.

11. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина присутствует в композиции в количестве от 0,1мас.% до 0,3мас.% от общей массы композиции в пересчете на активный ингредиент.

12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина присутствует в композиции в количестве 0,2% масс, от общей массы композиции в пересчете на активный ингредиент.

13. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит агент, выбранный из поверхностно-активных веществ, увлажнителей, пенообразующих агентов, ароматизаторов и подсластителей.

14. Композиция по п. 13, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит неионогенное поверхностно-активное вещество.

15. Композиция по п. 14, отличающаяся тем, что неионогенное поверхностно-активное вещество выбрано из полоксамеров и сложных эфиров полиоксиэтилированного сорбитана.

16. Композиция по п. 15, содержащая полоксамер и сложный эфир полиоксиэтилированного сорбитана.

17. Композиция по п. 13, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит увлажнитель.

18. Композиция по п. 17, отличающаяся тем, что композиция содержит глицерин и/или сорбит.

19. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция содержит воду в количестве от 70мас.% до 80мас.% от общей массы композиции.

20. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция не содержит других противомикробных агентов, кроме соли этилового эфира N^α-ацил-L-аргинина и источника пероксида.

21. Применение водной композиции жидкости для полоскания полости рта, содержащей:

(a) источник пероксида и

(b) соль алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина;

для ингибирования прикрепления бактерий к полости рта и/или уменьшения жизнеспособности бактерий в полости рта.

22. Применение композиции по п. 21, отличающейся тем, что применение дополнительно включает отбеливание зубов.

23. Применение композиции по п. 21, отличающейся тем, что применение включает профилактику или лечение гингивита.

24. Применение композиции по п. 21, отличающейся тем, что композиция является такой, как определено в любом из пп. 2-20.

25. Применение соли алкилового эфира N^α-ацил-L-аргинина в водной композиции жидкости для полоскания полости рта, содержащей источник пероксида, для поддержания стабильности источника пероксида.

26. Применение по п. 25, отличающееся тем, что композиция является такой, как определено в любом из пп. 2-20.