Способ коррекции поражений печени у больных бруцеллезом Российский патент 2018 года по МПК A61K36/79 A61P1/16 

Область применения. Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням при лечении больных бруцеллезом.

Аналоги изобретения

Известны способы восстановления функций печени с помощью эссенциальных фосфолипидов. Действие фосфолипидов направлено на восстановление оболочки клеток печени после повреждения. То есть, лекарство начинает работать, когда печень уже разрушена и не защищает орган от повреждения. Кроме этого, у них есть небольшой антиоксидантный эффект, защищающий от действия свободных радикалов. Это в большей степени имеет значение, когда повреждение печени происходит вследствие жировой дистрофии печени. То есть, эти препараты не универсальные, а сила их действия может быть достаточной только для легких изменений в печени [Saler R., Meier R., Brignoli R. The use of silymarin in the treatment of liver diseases // Drugs. - 2001. - vol. 61, №14.- P. 2033-2063]. К гепатопротекторам относится адеметионин (гептрал, гептор).

Критика аналогов

Адеметионин - наличие побочных явлений при применении препарата, полное отсутствие эффективности при пероральном приеме ограничивает их применение.

Эссенциальные фосфолипиды. Отсутствие фармакоэкономических исследований и явный дефицит исследований с высоким уровнем доказательности (систематических обзоров с мета-анализами данных, обзоры Гепато-Билиарной группы Кокрейновского сообщества), ставят обоснованность широкого использования эссенциальных фосфолипидов (Gundermann KJ, Lehmacher W. The essential phospholipids as liver therapeutic - a meta-analysis of double-blind trials in chronic liver disease. Gastroenterol Pol. 1998; 5 (6): 553-9.).

Прототип изобретения

Среди гепатопротекторов можно выделить препарат растительного происхождения на основе силимарина - экстракта расторопши пятнистой (карейл, легалон, силимар). В основе ге-патопротективного действия силимарина лежит его способность нейтрализовать свободные радикалы кислорода в тканях печени, что препятствует разрушению ее клеточных структур [Шульпекова Ю.О. Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени / Ю.О. Шульпекова // Русский медицинский журнал. 2004. - №5. - С. 248-250.].

Критика прототипа

Препараты расторопши оказывают лечебное воздействие только при определенных болезнях печени, что зависит от их механизма действия. Точкой приложения флавоноидов являются рибосомы, в которой синтезируются различные белки. Также флавоноиды действуют на систему цитохрома печени, что позволяет использовать их как дополнительный компонент в лечении токсических гепатитов. Длительность приема (до 3-х месяцев) ограничивает их применение. При лечении бруцеллезных поражений печени этот препарат не применяется.

Цель изобретения. Повышение эффективности лечения больных бруцеллезом с поражением печени.

Сущность изобретения. Способ лечения включает применение гепатопротективного препарата Бициклол, что позволяет нормализовать функциональное состояние печени и способствует длительной ремиссии у больных хроническим бруцеллезом.

Способ заключается в следующем: больным бруцеллезом назначается комплексная терапия в сочетании с антибактериальными, противовоспалительными и десенсибилизирующими препаратами с включением гепатопротективного препарата «Бициклол». Бициклол - гепатотропный препарат, применяется для лечения заболеваний печени, но ранее не применялся при лечении бруцеллезных поражений печени. Представляет собой синтетический препарат на основе Щизандрина С, полученного из Лимонника китайского. Применение Бициклола способствует снижению повышенной активности трансаминаз при гепатитах различной этиологии, поражении печени хлороформом, D-галактозамином и парацетамолом, иммунных поражениях печени. Под действием Бициклола в различной степени восстанавливаются патоморфологические нарушения структуры печеночной ткани. Бициклол угнетает продукцию фактора некроза опухоли (TNO-a) активными нейтрофилами, купферовскими клетками и макрофагами, а также способствует выведению из клеток свободных радикалов. Таким образом, Бициклол угнетает окислительное напряжение, вызванное нарушением функции митохондрий, что предупреждает некроз и апоптоз гепатоцитов. Бициклол также тормозит апоптоз гепатоцитов, стимулированный TNF-α и цитотоксическими Т-клетками, приводя к восстановлению повреждений ядра и ДНК гепатоцитов.

Для подтверждения результативности выбранного способа были проведены исследования в 2 группах больных бруцеллезом. Наблюдаемые нами больные различными клиническими формами бруцеллеза получали традиционное лечение: антибактериальную терапию (доксициклин по 100 мг 1 раз в сутки, стрептомицин по 0,5 г внутримышечно 2 раза в день), нестероидные противовоспалительные средства (найз по 50 мг 1 раз в сутки), десенсибилизирующую терапию (кларитин по 1 таблетке в день), физиотерапию (электрофорез с 0,5% раствором новокаина). В соответствии с целью и задачами проводимого исследования все наблюдаемые нами больные методом случайной выборки были разделены на две группы: контрольную, получающую традиционную терапию, и основную, в которой больные, помимо традиционного лечения, получали препарат бициклол для длительной ремиссии у больных хроническим бруцеллезом. Препарат назначался внутрь по 25 мг 3 раза в день в течение всего срока стационарного лечения (3 недели).

Клинико-лабораторные данные, полученные в динамике, свидетельствуют о выраженном клиническом эффекте и коррекции нарушений печеночной гемодинамики при использовании предлагаемого способа комплексной терапии у больных основной группы.

Примеры конкретного выполнения способа:

Пример 1.

Больная X., 54 лет, поступила в бруцеллезное отделение РЦИБ. Диагноз: подострый бруцеллез, средней степени тяжести. При поступлении больная жаловалась на боли во всех крупных суставах, особенно в коленных, общее недомогание, слабость, потливость (особенно в вечернее время), плохой сон.

Из анамнеза: болеет около 4 месяцев. В домашнем хозяйстве содержит крупный и мелкий рогатый скот, за которым сама ухаживает. Употребляет молочные продукты домашнего приготовления.

При поступлении больной состояние средней тяжести, температура - 37,4°С сознание ясное, положение в постели пассивное. Кожные покровы обычной окраски, влажные. Коленные суставы отечны, болезненны при пальпации, движения ограничены, другие суставы объективно - без изменений. Язык влажный, обложен желтоватым налетом. Живот при пальпации вздут, безболезнен. Печень мягко-эластичной консистенции, слегка болезненна при пальпации. Размеры печени по Курлову: 14-11-9 см. Cor - тоны приглушенные, ритмичные, артериальное давление 135/80 мм рт.ст., Ps - 64 ударов в минуту, слабого наполнения. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон.

Лабораторные данные: Общий анализ крови: Нb - 122 г/л; эр. - 4,2×10¹²/л, лейк. - 6,2×10⁹/л; Э - 1%; пал. - 1%; сегм. - 60%; лимф. - 34%; м - 4%. СОЭ - 21 мм/ч. Общий анализ мочи: цвет соломенно-желтый; прозрачность полная; реакция кислая; белок - отр.; удельный вес -1012; эпит.кл. - ед.; лейкоциты - 1-2 в поле зрения. Общий анализ кала - без патологии. Биохимический анализ крови: билирубин - 4,8 мкмоль/л; АлАТ - 89 ЕД/л; АсАТ - 56 ЕД/л. Реакция Хеддельсона - резко положительная, реакция Райта положительна в титре 1:400; проба Бюрне отрицательная.

Содержание ФНО - 14,7 пг/мл.

Эхогепатография: печень сохраняет свою форму, 15 см. Контур четкий, паренхима однородная. ДЖХ свободны. Холедох - 0,6 см. Ж/пузырь 3,4×5,2 см, подвижен, свободен, сосудистый рисунок сохранен. В паренхиме печени определяются множественные эхогенные образования диаметром 3-5 мм. Режим допплерографии: общая печеночная артерия: диаметр: 0,45 см, характер кровотока - магистральный, скорость кровотока: максимальная - 55,1 см/с, минимальная - 18,8 см/с, средняя - 27,8 см/с, собственная печеночная артерия: диаметр: 0,43 см, скорость кровотока: максимальная - 31,3 см/с, минимальная - 12,1 см/с, средняя - 23,4 см/с, воротная вена: диаметр: 0,85 см, характер кровотока - гепатопетальный, трехфазный, скорость кровотока: максимальная - 14,5 см/с, минимальная - 11,5 см/с, средняя - 12,5 см/с, печеночная вена: диаметр: 0,7 см, скорость кровотока: максимальная - 14,1 см/с, минимальная - 6,0 см/с, средняя - 8,5 см/с.

Больной было проведено следующее лечение: доксициклин по 0,1 внутрь 1 раз в день, стрептомицин по 0,5 в/м 2 раза в день; нестероидные противовоспалительные средства, десенсибилизирующая терапия, витамины, физиотерапия. На 18 день стационарного лечения больная отмечала улучшение состояния, уменьшение болей в суставах, потливости, исчезла головная боль, нормализовался сон.

После лечения содержание ФНО: 9,8 пг/мл, АЛТ - 77,8 ЕД/л, ACT - 46,7 ЕД/л.

Проведено повторное ультразвуковое исследование печени: печень сохраняет свою форму, 12 см. Общая печеночная артерия: диаметр: 0,45 см, скорость кровотока: максимальная - 62,2 см/с, минимальная - 21,2 см/с, средняя - 31,5 см/с, собственная печеночная артерия: диаметр: 0,43 см, скорость кровотока: максимальная - 44,0 см/с, минимальная - 14,5 см/с, средняя - 25,0 см/с, воротная вена: диаметр: 0,85 см, характер кровотока - гепатопетальный, трехфазный, скорость кровотока: максимальная - 19,8 см/с, минимальная - 14,7 см/с, средняя - 17,5 см/с, печеночная вена: диаметр: 0,71 см, скорость кровотока: максимальная - 18,1 см/с, минимальная - 9,3 см/с, средняя -14,4 см/с.

Больная выписана на 25 день стационарного лечения в удовлетворительном состоянии.

Пример 2 (с применением препарата Бициклол)

Больной С, 28 лет, поступил в бруцеллезное отделение РЦИБ. Диагноз: подострый бруцеллез, средней степени тяжести. При поступлении больной жаловался на боли в левом коленном и лучезапястном суставах, слабость, потливость, повышение температуры тела до суб-фебрильных цифр, общее недомогание. Из анамнеза: болеет с первых чисел марта. Больной ухаживает за крупным и мелким рогатым скотом, участвует в стрижке овец, оказывает помощь при окоте.

При поступлении состояние больного средней тяжести, температура - 37,7°С.Сознание ясное, менингиальных симптомов нет. Положение в постели пассивное. Кожные покровы обычной окраски, влажные, подмышечные, паховые лимфоузлы величиной с горошину. Левый коленный и голеностопный суставы отечные, болезненны при пальпации, движения в суставах ограничены. Другие суставы на глаз не изменены. Язык влажный, обложен серым налетом. Живот мягкий, печень при пальпации болезненна, размеры печени по Курлову: 13-11-9 см, пальпируется край селезенки. Cor - тоны ритмичные, ясные. А/Д 120/80 мм рт.ст., пульс - 80 ударов в минуту. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон;

Лабораторные исследования: общий анализ крови: Нb - 140 г/л; эр. - 5,0×10¹²/л, лейк. - 7,5×10⁹/л; сегм. - 66%; лимф. - 31%; м - 3%. СОЭ - 13 мм/ч. Общий анализ мочи: цвет соломенно-желтый; прозрачность полная; реакция кислая; белок - отр.; удельный вес - 1006; эпит.кл. - 2-3 в п/зр.; общий анализ кала - без особенностей. Биохимический анализ крови: билирубин - 7,0 мкмоль/л; АлАТ - 105 ЕД/л; АсАТ - 70 ЕД/л. Реакция Хеддельсона - положительная. Реакция Райта 1:200++. Проба Бюрне отрицательная.

Содержание ФНО - 17,3 пг/мл.

Проведено ультразвуковое исследование печени: печень сохраняет свою форму, 13,5 см, контур четкий, паренхима однородная. ДЖХ свободны. Холедох - 0,7 см. Ж/пузырь 4,0×5,5 см, лабильный, свободен, сосудистый рисунок сохранен. Общая печеночная артерия: характер кровотока: магистральный, диаметр: 0,45 см, скорость кровотока: максимальная - 53,8 см/с, минимальная - 18,2 см/с, средняя - 33,5 см/с, собственная печеночная артерия: диаметр: 0,43 см, скорость кровотока: максимальная - 34,0 см/с, минимальная - 12,5 см/с, средняя - 22,1 см/с, воротная вена: диаметр: 0,85 см, характер кровотока - гепатопетальный, трехфазный, скорость кровотока: максимальная - 15,2 см/с, минимальная - 10,7 см/с, средняя - 11,5 см/с, печеночная вена: диаметр: 0,72 см, скорость кровотока: максимальная - 14,0 см/с, минимальная -5,4 см/с, средняя - 7,4 см/с.

Больному было назначено следующее лечение: антибактериальная терапиия, нестероидные противовоспалительные средства, бициклол по 25 мг 3 раза в день, десенсибилизирующая терапия, витамины, физиопроцедуры.

После лечения содержание ФНО - 5,6 пг/мл, АЛТ - 37,8 ЕД/л, ACT - 27,5 ЕД/л. Проведено повторное ультразвуковое исследование печени: печень сохраняет свою форму, 12 см. Общая печеночная артерия: диаметр: 0,45 см, скорость кровотока: максимальная - 70,2 см/с, минимальная - 22,2 см/с, средняя - 33,5 см/с, собственная печеночная артерия: диаметр: 0,43 см, скорость кровотока: максимальная - 55,0 см/с, минимальная - 16,9 см/с, средняя - 29,2 см/с, воротная вена: диаметр: 0,85 см, характер кровотока - гепатопетальный, трехфазный, скорость кровотока: максимальная - 25,8 см/с, минимальная - 19,9 см/с, средняя - 21,6 см/с, печеночная вена: диаметр: 0,72 см, скорость кровотока: максимальная - 22,2 см/с, минимальная - 9,8 см/с, средняя -16,4 см/с.

На 10 день стационарного лечения больной отмечал улучшение общего состояния, снизилась до нормы температура, прошла отечность суставов, на 13 день - исчезли боли в суставах, уменьшилась потливость, восстановился сон. Больной выписан на 15 день стационарного лечения в удовлетворительном состоянии.

Признаки изобретения, отличительные от прототипа.

Применение препарата Бициклол по схеме: бициклол по 25 мг 3 раза в день в течение Зх недель. Бициклол реализует свои позитивные эффекты посредством следующих механизмов: Стимуляция синтеза белка в гепатоцитах, в том числе и белков теплового шока HSP 70/27, которые принимают участие в регуляции процессов воспаления и апоптоза. Связывание свободных радикалов, участвующих в процессах перекисного окисления липидов (Liu GT. Bicyclol: а novel drug for treating chronic viral hepatitis В and C. Med Chem. 2009 Jan; 5 (l): 29-43.).

Препарат Бициклол ранее не применялся с целью восстановления нарушенных функций печени при бруцеллезе.

Положительный эффект изобретения. Применение препарата Бициклол способствует снижению повышенной активности печеночных трансаминаз при поражении печени и может назначаться в остром периоде бруцеллезной инфекции.

У больных, получавших комплексное лечение с использованием «Бициклола», отмечалось более раннее исчезновение клинических симптомов заболевания, нормализация системной микроциркуляции и функциональных показателей печени, что обусловлено свойствами бициклола угнетать продукцию фактора некроза опухоли, а также способствовать уменьшению интенсивности протекания свободнорадикальных процессов в клетках.

Информация

Шульпекова Ю.О. Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени / Ю.О. Шульпекова // Русский медицинский журнал. 2004. - №5. - С. 248-250. - прототип

Saler R., Meier R., Brignoli R. The use of silymarin in the treatment of liver diseases // Drugs. - 2001. - vol.61, №14.- P. 2033-2063.

Ошкина E.B., Колесникова Р.Д., Выводцев H.B., Тагильцев Ю.Г. Лимоннник китайский -дальневосточный эфиронос //Лесной журнал. 2014. - №5. - С. 35-41.

Лимонник китайский (лат. - это вид цветковых растений рода Лимонник (Schisandra) семейства Лимонниковые (Schisandraceae).

Изобретение относится к медицине и предназначено для коррекции поражений печени у больных бруцеллезом. Используют препарат бициклол в дозе 25 мг 3 раза в день в течение 3-х недель на фоне антибактериальной, противовоспалительной и десенсибилизирующей терапии. Способ позволяет повысить эффективность лечения. 2 пр.

Способ коррекции поражений печени у больных бруцеллезом, отличающийся тем, что больным бруцеллезом назначают антибактериальную терапию, нестероидные противовоспалительные средства, десенсибилизирующую терапию и дополнительно назначают препарат Бициклол по схеме: по 25 мг 3 раза в день в течение 3-х недель.