СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ФЕНОТИПА АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ Российский патент 2019 года по МПК A61B5/00 

Описание патента на изобретение RU2676651C1

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, пульмонологии и аллергологии, и может быть использовано для определения фенотипа атопической бронхиальной астмы у детей.

Бронхиальная астма (БА) является глобальной медицинской и социально экономической проблемой, затрагивающей все возрастные группы, с распространенностью в мире от 1 до 21%. Современное ведение БА требует глубокого анализа факторов, ответственных за прогрессирование заболевания и развитие обострений, а также разработки целевой терапии БА с учетом клинических и биологических фенотипов болезни.

Известен способ (аналог) (Ненашева Н.М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2014. - №2. - С. 2-11.) определения фенотипов БА: атопическая и неатопическая - при котором объективными различиями указанных фенотипов являются положительные кожные пробы с аллергенами и связь клинических симптомов атопической БА с контактами с этими аллергенами (таблица 1).

Указанный способ имеет ряд недостатков: учтены лишь клинические и анамнестические параметры, ряд показателей оцениваются в ходе катамнестического наблюдения, нет предпосылок для дифференцированного подбора терапии.

Существует способ (аналог) выделения фенотипов БА с применением кластерного анализа (Haldar P. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. - V. 178. - P. 218.; Moore W.C. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. - V. 181. - P. 315.). При этом выявлены 5 сходных кластеров заболевания среди взрослых пациентов: выделены три кластера аллергической Б А с дебютом в детском возрасте, два из которых характеризовались легким или среднетяжелым течением и благоприятными исходами (кластеры 1 и 2 в табл. 2) и один - тяжелым течением (кластер 4 в табл. 2). Сходным оказался и фенотип БА, сочетающейся с ожирением (кластер 3 в табл. 2), представленный преимущественно женщинами с поздним дебютом БА. Больше общих характеристик, чем различий, оказалось и в фенотипе тяжелой БА с поздним дебютом и выраженным нарушением функции легких (кластер 5 в табл. 2).

Обозначения: ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ИМТ - индекс массы тела, КДБА - коротко действующие β2-агонисты, ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, ФВД - функция внешнего дыхания.

Указанный способ имеет ряд недостатков: способ предложен для взрослых пациентов с бронхиальной астмой, фенотипы, выделенные на основании кластерного анализа, не отражают функциональные возможности организма при том или ином фенотипе БА, что не позволяет разработать и проводить персонифицированную терапию.

Существует способ прогнозирования формирования фенотипа бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом (аналог, патент RU №2563428, 2015), включающий определение прогностических признаков, в том числе наличия бронхообструктивного синдрома и наследственной отягощенности по атопии, построение уравнения логистической регрессии с расчетом зависимой переменной, где наличие признака равно 1, отсутствие признака равно 2, прогноз развития заболевания по формуле вероятности: р=ехрβ/(1+ехрβ), где р - вероятность развития заболевания в интервале от 0 до 1, ехр - константа, равная 2,72, β - зависимая переменная, прогноз развития бронхиальной астмы при значении р более 0,5, отличающийся тем, что в качестве прогностических признаков определяют возраст (x1), наличие внутриутробных инфекций (х2), наличие пневмонии в возрасте старше 2-х лет (х3), наличие бронхообструктивного синдрома в возрасте старше 2-х лет (х4), наличие хронического аденоидита в возрасте старше 2-х лет (х5), наличие ангионевротического отека, крапивницы, аллергических реакций на ужаления насекомых и/или лекарственные препараты у отца ребенка (х6), наличие ангионевротического отека, крапивницы, аллергических реакций на ужаления насекомых и/или лекарственные препараты у родственников матери (х7), зависимую переменную (β) рассчитывают по формуле:

β=(3,0688×x1)+(-5,3154×х2)+(5,4709×х3)+(-8,3648×х4)++(2,2978×х5)+(-6,3522×х6)+(б,517б×х7),

где для x1 - возраст от 0 до 2-х лет равен 1, с 2-х до 13-ти лет равен 2, с 13-ти до 18-ти лет равен 3.

Но описанный способ органичен использованием клинических и анамнестических параметров, и предназначен только для расчета прогноза формирования фенотипа БА.

Наиболее близким аналогом (прототипом) является способ определения фенотипов бронхиальной астмы у детей с эндокринопатиями (KZ(13)A4(11)24921, 2011). Способ осуществляется следующим образом. У больного ребенка с диагнозом: бронхиальная астма с сопутствующей эндокринопатией после проведения бронхоальвеолярного лаважа берется мазок на подсчет форменных элементов. В цитограмме подсчитывается, какие именно клетки превалируют у ребенка. Если превалируют эозинофилы, то у ребенка ставится эозинофильный фенотип бронхиальной астмы, если превалируют нейтрофилы, констатируется нейтрофильный вариант.Данные фенотипы меняют подходы в тактике лечения больных. Эозинофильный фенотип лечится как атопический вариант бронхиальной астмы, нейтрофильный требует особого подхода с назначением антибиотиков макролидной группы. Таким образом, способ определения фенотипов бронхиальной астмы у детей с эндокринопатиями позволяет выявить новые варианты течения бронхиальной астмы и на основании этого позволяет улучшить диагностику и повысить эффективность лечения, качество жизни больных.

Указанный способ имеет ряд недостатков: предназначен для использования в группе детей с бронхиальной астмой и эндокринопатиями, трудоемок, использует инвазивные методики, не имеет математического подтверждения.

Цель предлагаемого способа - упрощение и повышение надежности за счет подбора четких критериев определения фенотипов атопической БА у детей.

Поставленная цель достигается тем, что определяют фенотип атопической БА путем расчета уровня физического здоровья по стандартной методике Л.Г. Апанасенко (1992), степени контроля над симптомами атопической БА с помощью вопросника ACT-теста (Asthma Control Test) и клинического обследования.

Новизна предлагаемого способа заключается в том, что при определении фенотипа БА у детей используют функциональные показатели организма больного ребенка (резервные возможности кардио-респираторной, мышечной систем, антропометрические данные), клинические параметры, характеризующие контроль над симптомами БА, и рассчитывают наличие фенотипа по формуле FБА123, где Σ1 - количество баллов, полученных при функциональном тестировании по стандартной методике Л.Г. Апанасенко;, Σ2 - количество баллов, полученных при проведении АСТ-теста, Σ3 - количество баллов полученных при оценке клинических данных.

Технические решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками предлагаемого нами способа, не выявлены, что позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого способа критерию «изобретательский уровень».

Предлагаемый способ определения фенотипа атопической БА у детей осуществляют следующим образом.

У детей с атопической бронхиальной астмой исследуют уровень физического здоровья по стандартной методике Л.Г. Апанасенко. Для этого оценивают соответствие массы тела росту согласно стандартам физического развития (ВОЗ ANTRO), при соответствии массы росту присваивают «0» баллов, при избытке массы тела или недостаточной массе (±2CD) - «-1» балл, при избытке массы или крайней недостаточности массы (±3CD) - «-3» балла. Затем рассчитывают жизненный индекс (ЖИ): жизненная емкость легких (ЖЕЛ)/масса тела (мл/кг); при ≤50 мл/кг (у мальчиков) и ≤41 мл/кг (у девочек) присваивают «1» балл, при 51-60 мл/кг (у мальчиков) и 48-55 мл/кг (у девочек) присваивают «2» балла, при ≥61 мл/кг (у мальчиков), ≥56 мл/кг (у девочек) - «3» балла. После этого рассчитывают индекс силовой выносливости (СВ): кистевая мышечная сила (КМС)/масса тела (%); при ≤50% (у мальчиков), ≤45% (у девочек) присваивают «1» балл, при 51-60% (у мальчиков), ≤46-50 (у девочек) - «2» балла, при ≥61% (у мальчиков), ≥51 (у девочек) - «3» балла. Затем рассчитывают индекс Робинсона (ИРоб): (ЧССпокоя × АД систолическое)/100 (усл. ед); при ИРоб≥91 усл. ед. (у мальчиков и девочек) присваивают «0» баллов, при ИРоб=90-81 усл. ед. (у мальчиков и девочек) - «2» балла, при ИРоб≤80 усл. ед. - «4» балла. Затем рассчитывают индекс Руфье (ИР): (4×(Р1234)-200)/100 (усл. ед), где Р1 - ЧСС за 15 секунд в покое, Р2- ЧСС за первые 15 секунд сразу после нагрузки, Р3 - ЧСС в последующие 15 секунд после нагрузки, Р4 - ЧСС за последние 15 секунд первой минуты после нагрузки. Если ИР>10 усл. ед (у мальчиков и девочек), то присваивают «-1» балл, если ИР=6-10 усл. ед (у мальчиков и девочек), то «2» балла, если ИР<6 (у мальчиков и девочек), то - «5» баллов. В заключении все баллы суммируют и при сумме баллов Σ≤5 уровень физического здоровья (УФЗ) оценивают как низкий, при Σ=6-10 - средний, при Σ≥11 - высокий.

Далее по совокупности клинических данных и АСТ-тесту (Asthma Control Test) диагностируют степень контроля над симптомами атопической БА согласно программным документам («Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» (GINA 2014), Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2017).

По ACT-тесту полный контроль над симптомами БА соответствует сумме баллов 24 и выше, частичный контроль над симптомами БА соответствует сумме баллов 20-23, отсутствие контроля над симптомами БА соответствует сумме баллов 19 и менее.

Ранжирование клинических данных осуществляют следующим образом: БСД - наличие бронхообструктивного синдрома в дневное время: 2 или менее симптомов в неделю - «3» балла, более 2-х - «0» баллов;

БСН - наличие бронхообструктивного синдрома в ночное время: 0-1 раз в месяц - «3» балла; 2 и более раз в месяц - «0» баллов;

ОФА - ограничение физической активности: отсутствие - «3» балла, наличие - «0» баллов;

ИБ - использование бронхолитиков: 2 и менее раз в неделю - «3» балла, более 2 раз - «0» баллов;

НПС - нарушение параметров спирометрии в течение года наблюдения: соответствие возрастной норме - ≥80% от должной величины - «3» балла; несоответствие возрастной норме - параметры спирометрии <80% от должной величины - «0» баллов;

ОБА - обострение бронхиальной астмы за год наблюдения: 1-2 обострения - «3» балла, более 2-х - «0» баллов.

Далее рассчитывают общую сумму всех величин: FБА123, где Σ1 - количество баллов, полученных при функциональном тестировании,

Σ2 - количество баллов, полученных при проведении АСТ-теста,

Σ3 - количество баллов полученных при оценке клинических данных.

При величине суммы 48 и выше баллов определяют фенотип Б А с высоким уровнем УФЗ, от 48 до 38 баллов - фенотип со средним уровнем УФЗ, менее 38 баллов - фенотип с низким уровнем УФЗ.

Под наблюдением находилось 359 больных атопической бронхиальной астмой в возрасте 4-14 лет. Первоначально осуществлен отбор показателей, объективно характеризующих фенотипы БА. С этой целью мы провели многофакторный анализ с применением метода главных компонент. Его результаты позволили выделить параметры с наибольшим факторным весом (таблица 3). К ним были отнесены следующие: показатели функционального состояния системы внешнего дыхания - жизненная емкость легких (ЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1); кистевая мышечная сила (KMC), составляющие уровня физического здоровья (УФЗ): данные антропометрии (индекс массы тела), жизненный индекс (ЖИ), индекс Робинсона, силовая выносливость (СВ).

Значимость отдельных параметров подтвердили с помощью корреляционного анализа с определением коэффициента Спирмена (таблица 4).

Таким образом, проведенный анализ позволил рассматривать уровень физического здоровья в качестве маркера, определяющего фенотип БА. Нами выделены фенотипы атопической БА с низким, средним и высоким уровнем физического здоровья. Каждому из указанных фенотипов соответствуют особенности течения заболевания, степени его контроля, характер коморбидной патологии, физиологических показателей, уровня физической активности и параметров качества жизни, что отражено в таблице 5.

Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами клинического использования:

Пример 1. Девочка Н., 5 лет. Диагноз: атопическая бронхиальная астма, персистирующая, средней степени тяжести. При функциональном тестировании по Апанасенко Л.Г уровень физического здоровья (УФЗ) 7 баллов, АСТ-тест - 21 балл. При осмотре и расспросе выявлены в течение 1 недели симптомы: менее 2 дневных симптомов (БСД) в неделю («3» балла); ночные симптомы (БСН) менее 2 раз в месяц («3» балла); ограничение активности из-за симптомов БА (ОФА) («0» баллов), использование бронхолитиков (ИБ) менее 2 раз в неделю («3» балла); нарушение параметров спирометрии (НПС) 88% от должной величины («3» балла); за прошедший год более 2 обострений (ОБА) («0» баллов).

FБА123, где Σ1=7 баллов, Σ2=21 баллов, Σ3=3+0+3+3+3+0=12 балл, FБА=7+12+21=40 баллов, что соответствует фенотипу атопической БА со средним уровнем УФЗ.

Пример 2. Мальчик Ж., 12 лет. Диагноз: атопическая бронхиальная астма, персистирующая, легкой степени тяжести. При осмотре и расспросе выявлено: УФЗ=13 баллов, ACT тест - 25 баллов, дневных симптомов (БСД) регистрируется менее 1 в неделю («3» балла); нет ночных симптомов (БСН) («3» балла); ограничения активности (ОФА) из-за симптомов БА отсутствуют («3» балла), препаратов неотложной терапии используются (ИБ) менее 1 раза в неделю («3» балла); параметры спирометрии (НПС) 110% от должной величины («3» балла); 1 обострение за прошедший год (ОБА) («3» балла).. При функциональном тестировании

FБА123, где Σ1=13 баллов, Σ2=25 баллов, Σ3=3+3+3+3+3+3=18 балл, FБА=13+25+18=56 баллов, что соответствует фенотипу атопической БА с высоким уровнем УФЗ.

Предлагаемый способ определения фенотипа у детей с атопической бронхиальной астмой применен в ГУЗ ЯО «Детская поликлиника №3», МДОУ «Детский сад №10» г.Ярославль, ГАУЗ ЯО «Детский санаторий «Искра», Летнем загородном лагере стационарного типа ЯО «Детский оздоровительный лагерь имени М. Горького» и может быть использован на всех этапах медицинского сопровождения детей с атопической бронхиальной астмой.

Похожие патенты RU2676651C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭНДОТИПОВ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ОТ 5 ДО 12 ЛЕТ 2020
  • Мокина Наталья Александровна
  • Иванова Вера Николаевна
  • Мокин Егор Дмитриевич
RU2734134C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ДОСТИЖЕНИЯ ПОЛНОГО КОНТРОЛЯ НАД СИМПТОМАМИ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ 2016
  • Кузина Елена Николаевна
  • Спивак Евгений Маркович
  • Мозжухина Лидия Иванович
RU2641855C1
Способ профилактики бронхиальной астмы у детей с рецидивирующим ларинготрахеитом и сопутствующими аллергическими заболеваниями 2020
  • Ярцев Михаил Николаевич
  • Чувирова Анастасия Геннадьевна
RU2757845C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ С АЛЛЕРГИЧЕСКИМ РИНИТОМ 2016
  • Кузина Елена Николаевна
  • Спивак Евгений Маркович
  • Мозжухина Лидия Иванович
RU2645954C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СТЕПЕНИ КОНТРОЛЯ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ 2010
  • Гурьева Лариса Львовна
  • Эткина Эсфирь Исааковна
  • Орлова Наталья Анатольевна
  • Рамазанова Наиля Назыфовна
  • Сакаева Гульнара Дабировна
  • Фазылова Алла Аркадьевна
  • Бикташева Альфия Римовна
  • Бабенкова Любовь Иосифовна
RU2424772C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ФЕНОТИПА БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ 2014
  • Левашева Светлана Владимировна
  • Эткина Эсфирь Исааковна
  • Гурьева Лариса Львовна
  • Бикташева Альфия Римовна
  • Якута Светлана Энгельсовна
  • Данилова Лариса Яковлевна
RU2563428C1
Способ оценки тяжести обострения бронхиальной астмы с применением интегрального показателя 2021
  • Курбачева Оксана Михайловна
  • Павлова Ксения Сергеевна
  • Галицкая Мариола Александровна
  • Ильина Наталья Ивановна
RU2765432C1
Способ прогнозирования риска неконтролируемого течения бронхиальной астмы у детей с ожирением 2022
  • Евсеева Галина Петровна
  • Телепнева Регина Сергеевна
  • Наговицына Елена Борисовна
  • Супрун Евгений Николаевич
  • Супрун Стефания Викторовна
  • Лебедько Ольга Антоновна
RU2805825C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ, ЧАСТО И/ИЛИ ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ ОРВИ 2001
  • Зайцева Ольга Витальевна
  • Малиновская Валентина Васильевна
  • Зайцева Светлана Владимировна
  • Самсыгина Галина Андреевна
RU2271828C2
Способ оценки прогноза развития у детей, имеющих диагноз бронхиальная астма, сопутствующей ей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта в условиях многокомпонентного загрязнения атмосферного воздуха взвешенными веществами, диоксидом азота и органическими ароматическими соединениями на территории, где проживают дети 2019
  • Зайцева Нина Владимировна
  • Маклакова Ольга Анатольевна
  • Кирьянов Дмитрий Александрович
  • Устинова Ольга Юрьевна
  • Валина Светлана Леонидовна
RU2720489C1

Реферат патента 2019 года СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ФЕНОТИПА АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

Изобретение относится к медицине, педиатрии, пульмонологии и аллергологии. Рассчитывают уровень физического здоровья по методике Л.Г. Апанасенко (Σ1). У пациента дополнительно проводят АСТ-тест (Σ2) и определяют наличие следующих данных: бронхообструктивного синдрома в дневное (БСД) и ночное время (БСН), ограничения физической активности (ОФА) из-за симптомов бронхиальной астмы (БА), использования бронхолитиков (ИБ), нарушения параметров спирометрии (НПС) и обострений БА в течение года наблюдения (ОБА). Ранжируют в баллах и суммируют (Σ3). Определяют фенотип атопической БА FБA по формуле:

где Σ1 - количество баллов, полученных при функциональном тестировании по методике Л.Г. Апанасенко; Σ2 - количество баллов, при проведении АСТ-теста; Σ3 - сумма баллов, при оценке данных; в баллах:

БСД - 2 или менее симптомов в неделю - «3» балла, более 2-х - «0»;

БСН - 0-1 раз в месяц - «3», 2 и более раз в месяц - «0»;

ОФА - отсутствие - «3», наличие - «0»;

ИБ - 2 и менее раз в неделю - «3», более 2 раз - «0»;

НПС - соответствие возрастной норме - больше или равно 80% от должной величины - «3» балла; несоответствие возрастной норме - параметры спирометрии меньше 80% от должной величины - «0» баллов;

ОБА - 1-2 обострения - «3», более 2-х - «0»; Если FБA 48 баллов и выше, определяют фенотип БА с высоким уровнем физического здоровья; от 48 до 38 баллов - фенотип БА со средним уровнем физического здоровья; менее 38 баллов - фенотип БА с низким уровнем физического здоровья. Способ обеспечивает упрощение и повышение надежности за счет подбора четких критериев определения фенотипов атопической БА у детей. 5 табл., 2 пр.

Формула изобретения RU 2 676 651 C1

Способ определения фенотипа атопической бронхиальной астмы у детей, заключающийся в том, что рассчитывают уровень физического здоровья по методике Л.Г. Апанасенко (Σ1), отличающийся тем, что у пациента дополнительно проводят АСТ-тест (Σ2) и определяют наличие следующих клинических данных: бронхообструктивного синдрома в дневное (БСД) и ночное время (БСН), ограничения физической активности из-за симптомов бронхиальной астмы (ОФА), использования бронхолитиков (ИБ), нарушения параметров спирометрии (НПС) и обострений БА в течение года наблюдения (ОБА), ранжируют в баллах и суммируют (Σ3); после чего определяют фенотип атопической бронхиальной астмы FБA по формуле:

где

Σ1 - количество баллов, полученных при функциональном тестировании по методике Л.Г. Апанасенко;

Σ2 - количество баллов, полученных при проведении АСТ-теста;

Σ3 - сумма баллов, полученных при оценке следующих клинических данных:

БСД - наличие бронхообструктивного синдрома в дневное время: 2 или менее симптомов в неделю - «3» балла, более 2-х - «0» баллов;

БСН - наличие бронхообструктивного синдрома в ночное время: 0-1 раз в месяц - «3» балла; 2 и более раз в месяц - «0» баллов;

ОФА - ограничение физической активности из-за симптомов бронхиальной астмы: отсутствие - «3» балла, наличие - «0» баллов;

ИБ - использование бронхолитиков: 2 и менее раз в неделю - «3» балла, более 2 раз - «0» баллов;

НПС - нарушение параметров спирометрии в течение года наблюдения: соответствие возрастной норме - больше или равно 80% от должной величины - «3» балла; несоответствие возрастной норме - параметры спирометрии меньше 80% от должной величины - «0» баллов;

ОБА - обострение бронхиальной астмы за год наблюдения: 1-2 обострения - «3» балла, более 2-х - «0» баллов;

и если FБA - 48 баллов и выше, то определяют фенотип бронхиальной астмы с высоким уровнем физического здоровья; от 48 до 38 баллов - фенотип бронхиальной астмы со средним уровнем физического здоровья; менее 38 баллов - фенотип бронхиальной астмы с низким уровнем физического здоровья.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2019 года RU2676651C1

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ С АЛЛЕРГИЧЕСКИМ РИНИТОМ 2016
  • Кузина Елена Николаевна
  • Спивак Евгений Маркович
  • Мозжухина Лидия Иванович
RU2645954C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ 2004
  • Углева Елена Михайловна
  • Разумовская Татьяна Сергеевна
  • Федосеев Глеб Борисович
  • Трофимов Василий Иванович
  • Петрова Мария Анатольевна
  • Лаврова Ольга Вальдемаровна
RU2275863C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ 2006
  • Карунас Александра Станиславовна
  • Шалухина Анита Ринатовна
  • Загидуллин Шамиль Зарифович
  • Исламгулов Денис Владимирович
  • Хуснутдинова Эльза Камилевна
RU2324937C1
СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ АЗОТОГЕНА 1944
  • Шипинова С.И.
SU64904A1
ПЛАТКОВ Е.М
и др
Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных с разными формами бронхиальной астмы
Иммунология, 1981, 6, с.71-73.

RU 2 676 651 C1

Авторы

Кузина Елена Николаевна

Спивак Евгений Маркович

Мозжухина Лидия Иванович

Даты

2019-01-09Публикация

2018-03-23Подача