Способ дифференциальной диагностики типов воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких Российский патент 2019 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно, к аллергологии и пульмонологии, и предназначено для дифференциальной диагностики типов воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких.

Воспаление дыхательных путей является основным патогенетическим звеном бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Основная масса больных бронхиальной астмой ассоциируется с эозинофильным типом воспаления дыхательных путей, который связан с эозинофильной клеточной инфильтрацией, активацией эозинофилов в очаге воспаления и выбросе медиаторов воспаления, которые, в свою очередь, служат биологическими маркерами данного воспалительного процесса. Доминирование данного типа воспаления косвенно подтверждает положительный ответ на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами. Однако существует когорта больных бронхиальной астмой, которые резистентны к терапии стероидами. При хронической обструктивной болезни легких воспаление дыхательных путей в первую очередь опосредовано увеличением количества нейтрофилов, в слизистой оболочке бронхов, их активацией и повышением уровня провоспалительных медиаторов, образуя, таким образом нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей. Но по данным литературы, существует когорта больных бронхиальной астмой имеющие повышенное содержание нейтрофилов в слизистой бронхиального дерева. При этом больные хронической обструктивной болезнью легких с эозинофильным типом воспаления составляют в среднем до 3-5%. В связи с этим у клиницистов возникают трудности дифференцированного подхода к лечению больных данной патологией. При дифференциальной диагностике типов воспаления дыхательных путей упор ставится на процентное соотношение и количество эозинофилов, что недостаточно. Мы предлагаем применять дополнительные маркеры воспаления дыхательных путей, которые позволяют более точно поставить диагноз и персонализировано подходить к выбору режимов противовоспалительной терапии, что значительно повышает эффективность лечения.

Известен способ оценки активности и характера воспаления дыхательных путей, заключающийся в определение уровня метаболитов оксида азота в бронхоальвеолярном лаваже. И при увеличении их концентрации в период обострения болезни более чем в два раза по сравнению с контролем судят об активности воспаления, а показатели ниже контрольных значений в два и более раза в период ремиссии указывают на необратимый характер воспаления дыхательных путей (патент РФ №2152617, МПК G01N 33/487, G01N 33/52).

Недостатком данного способа является малодоступность и сложность исследования бронхоальвеолярного лаважа, как метода диагностики в клинической практике.

Известен способ определения воспалительного процесса в органах дыхания у детей путем лабораторного исследования содержания миелопероксидазы и катионных белков нейтрофилов в осадке промывной жидкости ротовой полости, рассчитывают соотношение первого показателя к второму и при его значении от 0,84 и выше определяют наличие воспалительного процесса в органах дыхания (при норме от 0,5 до 0,83) (патент РФ №2140080, МПК G01N 33/487, G01N 33/68).

Недостатком данного способа является ограниченность, так как способ направлен на констатацию факта наличия или отсутствия воспаления, а также не специфичность в отношении заболеваний нижних дыхательных путей.

Также известен способ определения наличия воспалительного процесса в нижних дыхательных путях путем определения количества нейтрофилов и макрофагов в индуцированной мокроте, при увеличении процентного содержания нейтрофилов в два раза и более и снижения процентного содержания макрофагов в 1,5 раза и более, судят о наличие воспалительного процесса в нижних дыхательных путях (патент Республика Казахстан №21609, МПК G01N 33/487).

Недостатком данного метода является не специфичность и малоинформативность, так как не определяется тип воспаления дыхательных путей.

Задачей нашего изобретения является создание эффективного и точного способа дифференциальной диагностики типов воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких, что позволяет более объективно подойти к диагнозу и, следовательно, к терапии.

Технический результат достигается путем создания математической модели, включающей четыре достоверных информативных лабораторных показателя: содержание эозинофилов в индуцированной мокроте, количество нейтрофилов в крови, количество эозинофильного катионного протеина в крови и количество нейтрофильной эластазы в крови. Выявлено, что эти показатели являются наиболее значимыми критериями для дифференциальной диагностики типов воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. Исследование данных показателей является простым, быстровыполнимым, недорогим методом диагностики. Построенная математическая модель позволяет учитывать четыре лабораторных показателя и проводить дифференциальную диагностику типов воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких, что в дальнейшем позволяет, персонализировано подходить к назначению обоснованной патогенетической терапии.

Способ реализуется следующим образом.

Математическая модель, позволяющая дифференцировать типы воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких на нейтрофильный и эозинофильный, построена с помощью статистического анализа данных проведенного исследования в результате многофакторного анализа. Для решения поставленной задачи первым этапом многофакторного анализа стала оценка корреляционной связи независимых факторов-предикторов и типом воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. Для нейтрофильного типа воспаления дыхательных путей критерии принадлежности обозначили от 0 до 0,4, для эозинофильного типа воспаления дыхательных путей - от 0,6 и выше.

Корреляционный анализ показал наличие сильной достоверной зависимости критерия принадлежности к типу воспаления дыхательных путей от параметров ЕСР (эозинофильный катионный белок) (R=0,7162, р=0,0000, прямая связь), НфМ % (количество нейтрофилов в индуцированной мокроте в процентах) (R=-0,7255, р=0,0000, обратная связь), ЭозМ % (количество эозинофилов в индуцированной мокроте в процентах) (R=0,6499, р=0,0000, прямая связь), NP 57 (количество нейтрофильной эластазы в крови, нг/мл) (R=-0,6085, р=0,0000, обратная связь), НфК абс (абсолютное количество нейтрофилов в крови, 10⁹/л) (R=-0,5925, р=0,0000, обратная связь), НфК % (количество нейтрофилов в крови в процентах) (R=-0,5199, р=0,0000, обратная связь), а также наличие умеренной достоверной связи с параметрами ЭозК % (количество эозинофилов в крови в процентах) (R=0,4595, р=0,0000, прямая связь) и ЭозК абс (абсолютное количество эозинофилов в крови, 10⁹/л) (R=0,4021, р=0,0000, прямая связь). С остальными параметрами связь была обнаружена слабая, в виду чего в дальнейшем анализе данные показатели не использовались.

Результаты корреляционного анализа зависимости независимых параметров и типом воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких приведены в таблице 1.

Следующим этапом стало построение непосредственно модели для дифференциальной диагностики типов воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких, методом пошагового регрессионного анализа. Коэффициенты модели (В) для факторов, включенных в модель, и их значимость приведены в таблице 2.

В этой таблице также приводятся оценки качества модели:

- коэффициент детерминации (R2=,64864689), определяющий ее информационную значимость;

- значение F-критерия (F(4,79)=39,307) и уровень значимости модели (р<,0000), определяющие статистическую значимость модели.

Обозначили тип воспаления дыхательных путей - у, x₁ - содержание эозинофилов в индуцированной мокроте (%), x₂ - количество нейтрофилов в крови (10⁹/л), x₃ - количество эозинофильного катионного протеина в крови (нг/мл), x₄, - количество нейтрофильной эластазы в крови (нг/мл), тогда модель для дифференциальной диагностики типов воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких будет иметь вид:

Знаки коэффициентов модели отражают прямую (коэффициенты со знаком +) и обратную (коэффициенты со знаком -) связь типа воспаления дыхательных путей с независимыми факторами.

В таблице 3 приведены результаты дисперсионного анализа полученной регрессионной модели и оценки ее информативности. Вклад факторов, включенных в модель (Регресс. = 13,33536), составляет 66,6% от общей суммы квадратичных отклонений параметра y, а часть вклада (33,4%) вносят неучтенные (случайные) факторы (Остатки = 6,70035), что свидетельствует об информационной способности модели. По величине F-критерия F=39,30740 с уровнем значимости р=0,00000 модель можно считать значимой и достоверной.

Затем осуществляли расчет по выведенной математической формуле.

При значении y=0-0,4 это нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких, а при значении y=0,6 и выше, это эозинофильный тип воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких.

Способ далее поясняют примеры его реализации.

Пример 1.

Больной С., 49 лет, жалобы на затрудненное дыхание, хрипы, свисты и ощущение заложенности в грудной клетки, одышку при незначительной физической нагрузке, приступообразный кашель в течение суток.

Из анамнеза: длительный стаж курения, индекс курильщика 20 пачка/лет, работает каменщиком. Часто переохлаждается. Обострения в межсезонье. Аллергологический анамнез не отягощенный.

Объективно: состояние удовлетворительное, кожа нормальной окраски, лимфатические узлы не увеличены. Грудная клетка эмфизематозная. При перкуссии грудной клетки коробочный звук. При аускультации дыхание ослабленное везикулярное, выслушиваются единичные сухие хрипы. ЧДД 19 в 1 минуту. Тоны сердца ритмичные, ясные. ЧСС 78 в 1 минуту. АД 130/80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный.

Диагноз: Хроническая обструктивная болезнь легких среднетяжелое течение.

Проведено обследование больному по предлагаемому способу, в результате которого получены следующие показатели: содержание эозинофилов в индуцированной мокроте - 14%, количество нейтрофилов в крови - 6,09×10⁹/л, количество эозинофильного катионного протеина в крови - 25,49 нг/мл, количество нейтрофильной эластазы в крови - 70 нг/мл.

Выявлен эозинофильный тип воспаления дыхательных путей у больного с хронической обструктивной болезнью легких.

Пример 2.

Больная В., 57 лет, жалобы на приступообразный кашель с трудноотделяемой мокротой, затрудненное дыхание, постоянные хрипы, свисты и ощущение заложенности в грудной клетки, одышку при небыстрой ходьбе по ровной поверхности на расстоянии 100 метров.

Из анамнеза: длительный стаж курения, индекс курильщика 80 пачка/лет, работала лаборанткой в фармацевтическом цехе. Хроническим бронхитом болеет много лет, обострения в межсезонье. За последний год было 3 госпитализации в пульмонологическое отделение по поводу обострения заболевания. Аллергологический анамнез не отягощенный.

Объективно: состояние удовлетворительное, умеренный акроцианоз, лимфатические узлы не увеличены. Грудная клетка эмфизематозная. При перкуссии грудной клетки коробочный звук. При аускультации дыхание ослабленное везикулярное, разнотональные сухие хрипы выслушиваются по всем легочным полям., ЧД 22 в 1 минуту. Тоны сердца ритмичные, ясные. ЧСС 88 в 1 минуту. АД 130/80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный.

Диагноз: Хроническая обструктивная болезнь легких тяжелое течение.

Проведено обследование больной по предлагаемому способу, в результате которого получены следующие показатели: содержание эозинофилов в индуцированной мокроте - 1%, количество нейтрофилов в крови - 8,23×10⁹/л, количество эозинофильного катионного протеина в крови - 9,68 нг/мл, количество нейтрофильной эластазы в крови - 250 нг/мл.

Выявлен нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей у больной с хронической обструктивной болезнью легких.

Пример 3.

Больная Ю., 40 лет, жалобы на приступы удушья, чаще в ночное время, периодические хрипы и свисты в грудной клетки.

Из анамнеза: работает продавцом. Отмечает приступы удушья на работе при контакте со стиральными порошками. При вдыхание домашней пыли появляется заложенность носа, сухой кашель. Страдает бронхиальной астмой в течение 10 лет.

Объективно: состояние удовлетворительное, кожные покровы нормальной окраски, лимфатические узлы не увеличены. Грудная клетка нормостеническая. При перкуссии грудной клетки легочный звук. При аускультации дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧД 18 в 1 минуту. Тоны сердца ритмичные, ясные. ЧСС 70 в 1 минуту. АД 120/70 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный.

Диагноз: Бронхиальная астма среднетяжелое течение

Проведено обследование больному по предлагаемому способу, в результате которого получены следующие показатели: содержание эозинофилов в индуцированной мокроте - 20%, количество нейтрофилов в крови - 5,02×10⁹/л, количество эозинофильного катионного протеина в крови - 22,1 нг/мл, количество нейтрофильной эластазы в крови - 30 нг/мл.

Выявлен эозинофильный тип воспаления дыхательных путей у больной с бронхиальной астмой.

Пример 4.

Больная Н., 56 лет, ощущение нехватки воздуха при быстрой ходьбе, незначительной физической нагрузке, на периодические хрипы и свисты в грудной клетки, преимущественно в ночное время, кашель при вдыхании резких парфюмерных запахов, одышку при физической нагрузке.

Из анамнеза: работала бухгалтером. Курит, индекс курильщика 25 пачка/лет, Отмечает приступы затрудненного дыхания при вдыхании сырого, влажного воздуха. Наследственность по бронхиальной астме не отягощена.

Объективно: состояние удовлетворительное, кожные покровы нормальной окраски, лимфатические узлы не увеличены. Грудная клетка гиперстеническая. При перкуссии грудной клетки легочный звук. При аускультации дыхание ослабленное везикулярное, единичные сухие хрипы в нижних отделах при форсированном выдохе. ЧД 19 в 1 минуту. Тоны сердца ритмичные, ясные. ЧСС 78 в 1 минуту. АД 130/80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный.

Диагноз: Бронхиальная астма среднетяжелое течение.

Проведено обследование больному по предлагаемому способу, в результате которого получены следующие показатели: содержание эозинофилов в индуцированной мокроте - 2%, количество нейтрофилов в крови - 5,93×10⁹/л, количество эозинофильного катионного протеина в крови - 9,68 нг/мл, количество нейтрофильной эластазы в крови - 250 нг/мл.

Выявлен нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей у больной с бронхиальной астмой.

Предложенный способ повышает точность дифференциальной диагностики типов воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких, что позволяет дифференцированно подходить к терапии и повышает ее эффективность.

Изобретение относится к медицине и представляет собой способ дифференциальной диагностики типов воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), отличающийся тем, что осуществляют комплексную математическую оценку показателей по формуле: у=0,0206×x₁-0,0583×x₂+0,0205×x₃-0,0011×x₄+0,582, где у - тип воспаления дыхательных путей; x₁ - содержание эозинофилов в индуцированной мокроте, %; x₂ - количество нейтрофилов в крови, 10⁹/л; x₃ - количество эозинофильного катионного протеина в крови, нг/мл; x₄ - количество нейтрофильной эластазы в крови, нг/мл; при значении у=0-0,4 диагностируют нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей у больных БА и ХОБЛ, а при значении у=0,6 и выше диагностируют эозинофильный тип воспаления дыхательных путей у больных БА и ХОБЛ. Изобретение обеспечивает возможность дифференциальной диагностики типов воспаления дыхательных путей у больных БА и ХОБЛ, что позволяет персонализированно подходить к назначению обоснованной патогенетической терапии. 3 табл., 4 пр.

Способ дифференциальной диагностики типов воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких, включающий обследование больных, отличающийся тем, что с помощью математической модели на основе четырех достоверных информативных лабораторных показателей: содержание эозинофилов в индуцированной мокроте, количество нейтрофилов в крови, количество эозинофильного катионного протеина в крови и количество нейтрофильной эластазы в крови, осуществляют комплексную математическую оценку показателей по формуле:

у=0,0206×x₁-0,0583×x₂+0,0205×x₃-0,0011×x₄+0,582,

где у - тип воспаления дыхательных путей,

x₁ - содержание эозинофилов в индуцированной мокроте, %,

x₂ - количество нейтрофилов в крови, 10⁹/л,

x₃ - количество эозинофильного катионного протеина в крови, нг/мл,

x₄ - количество нейтрофильной эластазы в крови, нг/мл;

при значении у=0-0,4 диагностируют нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких, а при значении у=0,6 и выше диагностируют эозинофильный тип воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких.