Способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого Российский патент 2019 года по МПК A61K31/282 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано при комбинированном лечении операбельного немелкоклеточного рака легкого.

Рак легкого наиболее распространенное в мировой популяции злокачественное новообразование. В мире ежегодно диагностируют более 1 млн новых случаев заболевания, что составляет 12% всех выявляемых злокачественных опухолей [7]. Несмотря на совершенствование хирургической техники, применение лучевой и лекарственной терапии, показатели 5 летней выживаемости во всем мире не превышают 15% от числа заболевших [1, 7]. В настоящее время разработано и используется большое количество схем комбинированного лечения операбельного немелкоклеточного рака легкого, включающего как адьювантные, так и неоадьювантные режимы, в том числе в сочетании с лучевой терапией. Однако частота локальных рецидивов и прогрессирования заболевания даже после выполнения медиастинальной лимфаденэктомии составляет 25,9% и 37,7% соответственно [1, 4]. Подобная ситуация вынуждает пересматривать используемые схемы терапии и искать новые возможности в комбинированном лечении больных раком легкого [5, 9]. Перспективным представляется разработка методов селективного воздействия и адресной доставки химиопрепарата в зоны вероятного локорегионального метастазирования [1, 3].

Одним из возможных вариантов решения проблемы является применение в комбинированном лечении рака легкого непрямой региональной лимфотропной химиотерапии, что позволит достигать значимых терапевтических концентраций лекарственного препарата на длительный период времени в зоне заинтересованного лимфатического региона [3].

В Настоящее время известно применение лимфотропной терапии в лечении больных дерматоонкологического профиля, включающее использование эндолимфатического проводника лидазы и противоопухолевого препарата проспи дина. Введение препаратов осуществляется подкожно и зависит от места локализации опухоли [8]. Способ химиотерапевтического лечения имеет положительный клинический эффект, однако его применение ограничено лечением злокачественных опухолей кожи.

Известен способ лечения рака различных локализаций путем прямой эндолимфатической химиотерапии, включающий введение противоопухолевых химиопрепаратов в выделенный лимфатический сосуд на стопе, голени, бедре [2, 8]. Методика эндолимфатического введения химиопрепарата имеет ряд существенных недостатков. Основная проблема связана со сложностью визуализации лимфатического сосуда. Введение красителя в ткани не всегда обеспечивает адекватное прокрашивание сосуда, что затрудняет его поиск, а малый диаметр требует использования микрохирургических инструментов и оптических приборов. Извитой и рассыпной тип лимфатических сосудов затрудняет введение катетера в просвет с высоким риском повреждения тонкой сосудистой стенки. В случае попадания химиопрепарата в окружающие ткани отмечается болевой синдром и отек, что вынуждает прекратить введение лекарственного средства.

Известен способ лечения рака различных локализаций путем ретроградной эндолимфатической химиотерапии, который выбран в качестве прототипа. Способ заключается в хирургическом выделении грудного лимфатического протока с установкой в просвет катетера и последующим введением химиопрепарата [6]. Недостатками способа являются техническая сложность и высокий риск развития осложнений.

- Техническая сложность связана с обеспечением доступа и операционной визуализацией грудного протока. Вариабельность анатомии области впадения грудного протока в венозную систему исключает возможность использования единого оперативного доступа, о чем свидетельствует большое количество вариантов разрезов разработанных многими авторами. Отсутствие отличительных анатомических признаков значительно затрудняет визуализацию протока в ране, что требует применения дополнительных предоперационных (прием жирной пищи) и интраоперационных (введение лимфотропных красителей, флюоресцирующих; веществ) методов контрастирования. Отсутствие грудного протока в типичном месте, рассыпной тип его строения, малый диаметр, а также препятствие со стороны клапанов затрудняет установку катетера в просвет. Кроме того для ретроградного введения химиопрепарата в просвет сосуда требуется создание в системе давления преодолевающего антеградный ток лимфы, в результате чего возникает риск повреждения сосуда.

Осложнения, возможные при дренировании грудного протока, связаны с истечением лимфы из вскрытого просвета после удаления катетера. Лимфа истекает в ткани с возможным развитием хилоторакса, хилоперикарда, медиастинальной хиломы, что требует применения дополнительных методов хирургического лечения.

Задачей, решаемой данным изобретением, является улучшение результатов комбинированного лечения пациентов с операбельными формами немелкоклеточного рака (легкого за счет применения лимфотропной химиотерапии, обеспечивающей адресную доставку химиопрепарата в зону вероятного локорегионального метастазирования.

Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого, включающем выполнение анатомической резекции доли или всего легкого, широкого рассечения медиастинальной плевры с последующей расширенной медиастинальной лимфаденэктомией, в средостение устанавливают силиконовый катетер, рабочую часть катетера располагают в средостении, претрахеально. Дистальную часть катетера выводят в пятом межреберье по парастернальной линии на переднюю грудную стенку и фиксируют к коже. В послеоперационном периоде, начиная с 3-х суток, через катетер капельно, первым этапом вводят эндолимфатический проводник, представляющий собой глюкозо-новокаиновую смесь в пропорциях 100 мл. 5% глюкозы и 100 мл. 0,25% новокаина. Вторым этапом с перерывом в 15 минут через катетер капельно вводят раствор цисплатина в дозировке 25 мг/м². Курс лимфотропной химиотерапии проводят однократно в раннем послеоперационном периоде.

Совокупность признаков, приводящих к поставленной задаче, является новой, неизвестной из уровня техники и не вытекает явным образом для специалиста. Данный способ прошел клинические испытания. Таким образом, он соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленно применимо".

Способ осуществляют следующим образом. Комбинированное лечение, включающее хирургический этап и лимфотропную химиотерапию, показано пациентам с операбельными формами верифицированного немелкоклеточного рака легкого.

Пациенту выполняют торакотомию, раздельно обрабатывают элементы корня легкого с последующим удалением пораженной опухолью части или всего легкого. Следующим этапом, продольным разрезом на всем протяжении рассекают медиастинальную плевру кпереди от диафрагмального нерва и выполняют расширенную медиастинальную лимфаденэктомию, в результате чего удаляют медиастинальную жировую клетчатку с подлежащими трахеобронхиальными, паратрахеальными, бифуркационными, претрахеальными, превенозными и параэзофагеальными группами лимфоузлов. В последующем в средостение устанавливают силиконовый катетер, рабочую часть катетера, располагают в средостении, претрахеально. Рассеченную медиастинальную плевру не ушивают. Дистальную часть катетера выводят на поверхность передней грудной стенки по парастернальной линии в проекции 5-6 межреберий и фиксируют к коже П-образным швом для обеспечения герметичности.

В послеоперационном периоде, начиная с 3-х суток через катетер капельно первым этапом вводят эндолимфатический проводник, представляющий собой глюкозо-новокаиновую смесь в пропорциях 100 мл. 5% глюкозы и 100 мл. 0,25% новокаина. Вторым этапом с перерывом в 15 минут через катетер капельно вводят раствор цисплатина в дозировке 25 мг/м². Курс лимфотропной химиотерапии проводят однократно в раннем послеоперационном периоде. По окончании курса химиотерапии катетер извлекают из грудной клетки без последствий для пациента.

Клинический пример

Больной Б., 59 лет, история болезни №2-1839, госпитализирован 16.01.2017 г. в онкологическое отделение ОГАУЗ «ТООД» с диагнозом: Рак верхнедолевого бронха слева с распространением на главный бронх T3N1M0, IIIА ст. Гистология низкодифференцированный плоскоклеточный рак. По данным спиральной компьютерной томографии от 13.01.2017 г. корень левого легкого деформирован, в проекции верхнедолевого бронха определяется уплотнение неправильной округлой формы до 3.0 см в диаметре. Просвет верхнедолевого бронха не прослеживается, верхняя доля левого легкого с явлениями гиповентиляции. По данным фибробронхоскопии верхнедолевой бронх слева полностью обтурирован бугристой, контактно кровоточащей опухолью. Инфильтрация распространяется по латеральной стенке левого главного бронха с поражением двух нижних колец. После комплексной предоперационной подготовки 19.01.2017 г. выполнена радикальная операция в объеме расширенная пневмонэктомия слева, медиастинальная лимфаденэктомия в объеме D3b (удаление медиастинальной жировой клетчатки с лимфатическими узлами легочной связки, параэзофагеальными, бифуркационными, верхними трахеобронхиальными, претрахеальными, наивысшими средостенными, передними средостенными и позадитрахеальными группами). Завершающим этапом операции в средостение был установлен силиконовый катетер и выведен в пятом межреберье по парастернальной линии на переднюю грудную стенку. Ранний послеоперационный период у пациента протекал без осложнений, на вторые сутки пациент выведен из отделения реанимации в общую палату, отметил появление аппетита. На третьи сутки послеоперационного периода в катетер капельно ведена глюкозо-новокаиновая смесь в пропорциях 100 мл. 5% глюкозы и 100 мл. 0,25% новокаина, вторым этапом с перерывом в 15 минут через катетер капельно введен раствор цисплатина в дозировке 25 мг/м².

Послеоперационный период протекал без осложнений. Швы сняты на 10-е сутки. Послеоперационная рана зажила первичным натяжением. В удовлетворительном состоянии 29.01.17 г. больной выписан из отделения.

Данным способом пролечено 5 пациентов с операбельными формами немелкоклеточного: рака легкого IIА-IIIА стадии в возрасте 52-67 лет. Во всех случаях пациентами были мужчины. По гистологическому типу у всех пациентов был плоскоклеточный рак. Несмотря на комбинированную терапию, все пациенты перенесли лечение в полном объеме. Осложнений не зафиксировано. Время наблюдения за пациентами составило 12 месяцев, за этот период рецидивов и метастазов выявлено не было.

Новым является использование в комбинированном лечении операбельного рака легкого метода лимфотропного насыщения зоны локорегионального метастазирования химиотерапевтическим препаратом. Метод основан на предварительной доставке в ткани эндолимфатического проводника, обладающего способностью направлять введенное следом низкомолекулярное лекарственное средство в лимфатическую систему. Эндолимфатический проводник обладает гиалуронидазной активностью, усиливает лимфатический дренаж и движение жидкости в тканях, тем самым ускоряет и направляет транспорт лекарственных препаратов преимущественно в сторону лимфатических капилляров [3, 8]. Объем хирургического вмешательства у пациентов с операбельными формами рака легкого включает этап расширенной медиастинальной лимфаденэктомии, подразумевающей удаление клетчатки средостения с подлежащими лимфатическими узлами. Это приводит к разрушению сети лимфатических сосудов и выходу потенциально циркулирующих раковых клеток в ткани средостения. Использование метода лимфотропной химиотерапии в раннем послеоперационном периоде обеспечит насыщение поврежденной части медиастинального лимфатического региона химиотерапевтическим препаратом и позволит воздействовать на оставшиеся очаги микрометастазов на путях лимфогенного распространения опухоли.

Использование в качестве эндолимфатического проводника глюкозо-новокаиновой смеси обусловлено как лимфотропными свойствами раствора, так и дополнительным воздействием на зоны обширной ноцицептивной импульсации, возникших в результате хирургического вмешательства. Использование цисплатина (производное платины) обусловлено его цитостатическими свойствами и наибольшей активностью при немелкоклеточном раке легкого, дозировка подобрана клинико-экспериментальным путем и обеспечивает щадящее воздействие на окружающие ткани без потери цитостатических свойств [6].

Источники информации

1. Барчук А.С., Левченко Е.В., Арсеньев А.И. и др. Актуальные вопросы комбинированного лечения рака легкого // Вопросы онкологии. - 2012. - Т 58. - №2. - С. 253-259.

2. Борота А.В., Кайряк О.В., Лисовская Н.Ю. и др. Прикладные и теоретические аспекты эндолимфатической химиотерапии злокачественных опухолей // Новообразование. - 2007. - №2. - С. 18-27.

3. Брехов Е.И., Ягудаев Д.М., Саидов А.С. Лимфотропная терапия. Возможности и перспективы в клинической практике // Хирургическая практика. - 2014. - №1. - С. 20-25.

4. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., Аллахвердиев А.К. и др. Расширенные и комбинированные операции при немелкоклеточном раке легкого // IV ежегодная Российская онкологическая конференция. - М., 2000, С. 5-9.

5. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - 3-е. изд., - М.: Практическая медицина 2011. - 512 с.

6. Расулов С.Р. Ретроградная эндолимфатическая химиотерапия запущенных стадий рака легкого, молочной железы, желудка и поджелудочной железы: автореф. дис. д-ра мед. наук. - Ростов-на-Дону. 2010. - 37 с.

7. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Рак легкого. - М.: ГЭОТАР-Медиа 2009. - 656 с.

8. Чилингиров Р.Х., Лескин Г.С., Юновидова Л.И. Перспективы применения лимфотропной терапии в практической медицине // Альманах клинической медицины. - 2000. - №3. - С. 241-249.

9. Costanzo A., Douglas Е. Surgical management of Т3 and Т4 lung cancer // Clin. Cancer. Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 5038-5044

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и касается комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого. Для этого после радикального хирургического вмешательства с расширенной медиастинальной лимфаденэктомией осуществляют лимфотропную химиотерапию. Для проведения лимфотропной химиотерапии в средостение устанавливают катетер, выводят дистальную часть катетера в пятом межреберье по парастернальной линии на переднюю грудную стенку и начиная с 3-х суток после операции в катетер вводят эндолимфатический проводник, представляющий собой глюкозо-новокаиновую смесь в пропорциях 100 мл 5% глюкозы и 100 мл 0,25% новокаина. Затем с перерывом в 15 минут через катетер капельно вводят раствор цисплатина в дозировке 25 мг/м². Способ обеспечивает повышение эффективности лечения и снижение риска метастазирования немелкоклеточного рака легкого.

Способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого, включающий радикальное хирургическое вмешательство с расширенной медиастинальной лимфаденэктомией и непрямую лимфотропную химиотерапию, отличающийся тем, что после радикального этапа операции в средостение устанавливают катетер, выводят дистальную часть катетера в пятом межреберье по парастернальной линии на переднюю грудную стенку и начиная с 3-х суток после операции в катетер вводят эндолимфатический проводник, представляющий собой глюкозо-новокаиновую смесь в пропорциях 100 мл 5% глюкозы и 100 мл 0,25% новокаина, вторым этапом с перерывом в 15 минут через катетер капельно вводят раствор цисплатина в дозировке 25 мг/м² .