СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО IIIA-IIIB СТАДИИ Российский патент 2011 года по МПК A61B17/00 A61N5/10 A61K31/282 A61K31/24 A61K31/166 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого IIIA-IIIB стадии.

В настоящее время на территории нашей страны рак легкого, по-прежнему, остается основной причиной смерти среди онкологических больных, при этом у большинства пациентов при первичном обращении диагностируется III стадия заболевания [1]. Несмотря на высокий уровень развития хирургического лечения рака легкого, пятилетняя выживаемость радикально пролеченных больных с III стадией опухолевого процесса колеблется от 12,3% до 17,8% [2, 3]. В этой связи проводится поиск новых способов комбинированного лечения, включающих рациональное сочетание хирургического лечения и химиолучевой терапии, что позволяет надеяться на изменение ситуации к лучшему.

Применение при немелкоклеточном раке легкого III стадии интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) позволяет уменьшить число местных рецидивов и улучшить отдаленные результаты лечения [4, 5]. Перспективы развития данного метода лечения связываются с использованием радиосенсибилизации [6] с целью повышения радиочувствительности опухолевых клеток к ионизирующему излучению.

Несмотря на определенные достижения в лечении НМРЛ с ИОЛТ имеются недостатки, связанные с ограниченными возможностями локорегионарного воздействия в отношении существующих, но нераспознанных на момент проведения лечения отдаленных микрометастазов. В связи с этим в настоящее время с целью улучшения результатов лечения в программы комбинированного лечения НМРЛ III стадии включается химиотерапия [7, 8].

Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого IIIA-IIIB стадии (прототипом) является способ, включающий в себя радикальную операцию с интраоперационным облучением на зоны регионарного лимфогенного метастазирования в однократной дозе 15 Гр в условиях радиосенсибилизации цисплатином в дозе 6 мг/м² [9]. Недостатками данного способа являются относительно невысокая резектабельность опухолевого процесса, неудовлетворительные показатели отдаленного метастазирования и локорегионарного рецидивирования.

Новая техническая задача - улучшение показателей выживаемости больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого IIIA-IIIB стадии за счет повышения резектабельности опухолевого процесса, снижения частоты местных рецидивов и отдаленных метастазов.

Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого IIIA-IIIB стадии, включающем радикальную операцию с последующей интраоперационной лучевой терапией на зоны регионарного лимфогенного метастазирования в однократной дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином - проводят предоперационную химиотерапию таксанами в сочетании с препаратами платины, а оперативное вмешательство включает комбинированные операции с резекцией грудной стенки, диафрагмы, пищевода, магистральных сосудов, перикарда и предсердий, которые дополнительно включают в поле интраоперационного облучения.

Изобретение соответствует критерию "новизна", т.к. при лечении местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого IIIA-IIIB стадии не использовалась предоперационная химиотерапия, комбинированная операция и ИОЛТ на область резецированных структур грудной клетки и средостения на фоне радиосенсибилизации в предлагаемой последовательности.

Изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень", т.к. оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.

Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", т.к. оно может использоваться в клинической практике для лечения больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого IIIA-IIIB стадии.

Способ осуществляют следующим образом: проводят предоперационную химиотерапию (например, паклитаксел 175 мг/м² внутривенно капельно в 1 день и карбоплатин AUC 6 внутривенно капельно в 1 день, 2 курса с интервалом в 3 недели), через 3 недели после окончания химиотерапии с целью радиосенсибилизации внутривенно капельно трехкратно вводят цисплатин по схеме: за 2 дня до операции, за 1 день до операции и в день операции за 2 часа до облучения в дозе 6 мг/м², затем выполняют оперативное вмешательство, включающее радикальную комбинированную операцию с резекцией грудной стенки, диафрагмы, пищевода, магистральных сосудов, перикарда и предсердий, после чего проводят интраоперационную лучевую терапию в однократной дозе 15 Гр на зоны регионарного лимфогенного метастазирования с включением в поле облучения резецированных структур грудной клетки и средостения.

Обоснование способа: в настоящее время рак легкого является наиболее распространенной формой злокачественных опухолей. Около 80% случаев рака легкого составляют немелкоклеточные морфологические формы. Большинство пациентов (60-70%) на момент установления диагноза имеют III стадию процесса, когда только одно хирургическое лечение носит условно-радикальный характер. При этом необходимо отметить, что резектабельность местнораспространенного опухолевого процесса не превышает 20-30%. В связи с этим одним из рациональных подходов в улучшении результатов комбинированного лечения НМРЛ III стадии можно рассматривать применение системного противоопухолевого воздействия на предоперационном этапе. Проведение химиотерапии обеспечивает: значительный циторедуктивный эффект в отношении первичной опухоли, метастазов в медиастинальных лимфатических узлах и отдаленных микрометастазов; повышение абластичности операции и резектабельности опухоли; снижение процента локальных рецидивов, отдаленных метастазов и увеличение безрецидивной и общей выживаемости. В последние годы в клиническую практику вошло несколько современных противоопухолевых препаратов с уникальным механизмом действия и хорошей противоопухолевой активностью при НМРЛ. Применение предоперационной химиотерапии с использованием таксанов в сочетании с препаратами платины оказалось весьма эффективным и малотоксичным - позволило увеличить число объективных эффектов (15-40%) и показатели выживаемости при удовлетворительной переносимости проводимого лечения [7, 8].

На современном этапе развития хирургического лечения при выявлении местнораспространенных форм рака легкого достаточно широко стали выполняться комбинированные операции с резекцией пораженных структур грудной клетки и средостения (грудной стенки, диафрагмы, пищевода, крупных сосудов, перикарда и предсердий) [2, 3], что объясняется возросшим уровнем анестезиологического обеспечения. Однако, несмотря на определенные успехи, в ряде случаев прогрессирование опухолевого процесса после хирургического лечения обусловлено нерадикальным удалением опухоли, наличием микрометастазов в пограничных тканях, лимфатических сосудах и коллекторах. Кроме того, определенная роль отводится возможной диссеминации раковых клеток во время операции.

В связи с этим для повышения локорегионарного контроля дополнительно используется лучевая терапия, в частности ИОЛТ. Метод ИОЛТ при НМРЛ имеет определенные преимущества: позволяет подвести большую однократную дозу облучения и, тем самым, обеспечить максимально эффективную эрадикацию возможных субклинических метастазов в зонах регионарного метастазирования; наиболее точно локализовать зону облучения и свести к минимуму повреждение нормальных тканей и критических органов за счет ретракции их за пределы поля облучения или экранирования. Экспериментальными и клиническими исследованиями было показано, что оптимальной однократной дозой ИОЛТ при НМРЛ является 15 Гр. Однако такая доза при раке легкого с онкологических позиций считается недостаточной, с другой стороны повышение эффективности ИОЛТ не может быть связано с бесконтрольным наращиванием однократной дозы, так как это неизбежно ведет к увеличению числа послеоперационных осложнений. По данным разных авторов, применение при НМРЛ однократных доз ИОЛТ свыше 20 Гр приводило к повреждению критических структур, расположенных рядом с патологическим очагом, что объясняется превышением толерантности нормальных тканей [4, 5].

Перспективным подходом к повышению эффективности лучевой терапии является использование радиосенсибилизаторов с целью увеличения терапевтического интервала и повышения радиочувствительности опухолевых клеток к ионизирующему излучению. В последние годы достаточно широко при лучевой терапии в качестве радиосенсибилизатора используются препараты платины. Цисплатин, являясь противоопухолевым препаратом на основе платины, обладает свойствами цитостатика и радиосенсибилизатора одновременно: кроме непосредственного токсического влияния на опухоль, он ингибирует репарацию суб- и потенциально летальных постлучевых повреждений и тем самым повышает чувствительность опухолевых клеток к лучевой терапии, причем для этого необходимы дозы препарата, значительно меньшие, чем терапевтические [9].

Таким образом, при комбинированном лечении местнораспространенного НМРЛ IIIA-IIIB стадии, несмотря на выраженный циторедуктивный эффект предоперационной химиотерапии, выполнение комбинированных операций с ИОЛТ в однократной дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации, в ряде случаев (с учетом распространенности опухолевого процесса) возникает необходимость включения в поле облучения не только путей регионарного лимфооттока, но и прилежащих резецированных структур грудной клетки и средостения.

Пример 1

Больной К., 54 лет, поступил в торако-абдоминальное отделение НИИ онкологии СО РАМН 09.02.09 г. с диагнозом: Центральный рак нижнедолевого бронха слева с переходом на главный бронх, перикард и легочные вены. Гистология - Плоскоклеточный рак. После обследования больному проведено следующее комбинированное лечение: 2 курса предоперационной химиотерапии (паклитаксел + карбоплатин), внутривенно капельно в качестве радиосенсибилизатора трехкратно введен цисплатин по схеме: за 2 дня до операции, за 1 день до операции и в день операции за 2 часа до облучения в дозе 6 мг/м², после чего 30.04.09 г. была выполнена комбинированная пневмонэктомия слева с резекцией перикарда и предсердия с ИОЛТ в однократной дозе 15 Гр на зоны регионарного лимфогенного метастазирования, прилежащие резецированные участки перикарда и предсердия. Ближайший послеоперационный период протекал без особенностей, швы сняты на 12 сутки после операции. Осложнений не наблюдалось. Больной выписан на 18 сутки после операции из клиники в удовлетворительном состоянии. В последующем больной наблюдался в контрольные сроки через 1 месяц, 3 месяца, 6 и 12 месяцев. Данных за рецидив и метастазы не получено.

Пример 2

Больной С., 65 лет, поступил в отделение 16.02.09 г. с диагнозом: Периферический рак верхней доли правого легкого с переходом на грудную стенку. Гистология - Аденокарцинома. После обследования больному проведено следующее комбинированное лечение: 2 курса предоперационной химиотерапии (паклитаксел + карбоплатин), внутривенно капельно в качестве радиосенсибилизатора введен цисплатин по схеме: за 2 дня до операции, накануне операции и в день операции за 2 часа до облучения в дозе 6 мг/м², после чего 21.04.09 г. была выполнена комбинированная верхняя лобэктомия справа с резекцией грудной клетки с ИОЛТ однократной дозой 15 Гр на зоны регионарного метастазирования и резецированный фрагмент грудной стенки. Послеоперационный период протекал без особенностей, швы сняты на 10 сутки после операции. Осложнений не наблюдалось. Больной выписан на 16 сутки после операции из клиники в удовлетворительном состоянии. При динамическом наблюдении в контрольные сроки через 1 месяц, 3 месяца, 6 и 12 месяцев - данных за рецидив и метастазы не получено.

Данным способом пролечено 6 больных раком легкого. На этапах контрольного обследования больных после проведенного комбинированного лечения, включающего предоперационную химиотерапию, радикальную комбинированную операцию с ИОЛТ в условиях радиосенсибилизации, рецидивов и метастазов выявлено не было.

Таким образом, предлагаемая схема лечения подобрана экспериментальным и клиническим путем. Как показали клинические исследования, использование данной схемы лечения позволяет достичь нового технического результата, а именно повысить резектабельность процесса и улучшить показатели выживаемости больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого IIIA-IIIB стадии за счет снижения частоты местных рецидивов и отдаленных метастазов.

Список литературы

1. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. - СПб.: ООО «Издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2007, 424 с.

2. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., Аллахвердиев А.К. и др. Расширенные и комбинированные операции при немелкоклеточном раке легкого // IV ежегодная Российская онкологическая конференция. - М., 2000, с.5-9.

3. Трахтенберг А.Х., Колбанов К.И., Вурсол Д.А. Расширенные и комбинированные операции при местно-распространенном немелкоклеточном раке легкого // Российский онкологический журнал, 2007, №2, с.9-13.

4. Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований /Под ред. член-корр. РАМН, проф. Е.Л.Чойнзонова и проф. Л.И.Мусабаевой. - Томск: Изд-во НТЛ, 2006, 216 с.

5. Guxia Zhou, Tiwen Zeng, Lianyuan Wang, Lin Ma. Analysis of the Long-term Effect of Intraoperative Radiotherapy (IORT) for Non-Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC) // Chinese Journal of Clinical Oncology, Feb., 2007, 4, №1, P.65-70.

6. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черниченко А.В. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей //Российский онкологический журнал, 2000, №1, с.48-55.

7. Martin J., Ginsberg R.J., Venkatraman E.S. et al. Long-Term Results of Combined-Modality Therapy in Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer // J.Clin. Oncol., 2002, 20, P.1989-1995.

8. Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Пчелин Ю.Ю. Прогресс в лекарственном лечении немелкоклеточного рака легкого // Российский онкологический журнал, 2007, №1, с.51-54.

9. Добродеев А.Ю., Завьялов А.А., Мусабаева Л.И., Тузиков С.А., Миллер С.В., Смышляева Е.А. Результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого с интраоперационной лучевой терапией и цисплатином // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2004. - Том 49. - №6. - С.64-70.

Изобретение относится к медицине, онкологии, и касается комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого (МР НМРЛ) IIIА-IIIВ стадии. Способ включает предоперационную химиотерапию по схеме паклитаксел 175 мг/м² внутривенно капельно в 1 день и карбоплатин AUC 6 внутривенно капельно в 1 день, 2 курса с интервалом в 3 недели, затем радикальную операцию с интраоперационной лучевой терапией на зоны регионарного лимфогенного метастазирования в однократной дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином. Причем оперативное вмешательство включает комбинированные операции с резекцией грудной стенки и/или диафрагмы, и/или пищевода, и/или магистральных сосудов, и/или перикарда, и/или предсердий, резецированные участки которых дополнительно включают в поле интраоперационного облучения. Способ обеспечивает улучшение показателей выживаемости больных МР НМРЛ IIIА-IIIВ стадии за счет повышения резектабельности опухолевого процесса, снижения частоты местных рецидивов и отдаленных метастазов.

Способ комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого IIIА-IIIВ стадии, включающий радикальную операцию с последующей интраоперационной лучевой терапией на зоны регионарного лимфогенного метастазирования в однократной дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином, отличающийся тем, что проводят предоперационную химиотерапию по схеме паклитаксел 175 мг/м² внутривенно капельно в 1 день и карбоплатин AUC 6 внутривенно капельно в 1 день, 2 курса с интервалом в 3 недели, а оперативное вмешательство включает комбинированные операции с резекцией грудной стенки, и/или диафрагмы, и/или пищевода, и/или магистральных сосудов, и/или перикарда, и/или предсердий, резецированные участки которых дополнительно включают в поле интраоперационного облучения.