НОВОЕ ПРИМЕНЕНИЕ АРИЛ-ХИНОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВАСКУЛОГЕННОЙ МИМИКРИИ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/47 A61P35/00 

Область изобретения

Изобретение относится к новому применению арил-хинолиновых производных, а именно к арил-хинолиновым производным для применения в ингибировании васкулогенной мимикрии и лечении заболеваний или состояний, связанных с аберрантной сосудистой морфологией и функцией и/или отличающихся наличием васкулогенной мимикрии.

Предшествующий уровень техники

Термин васкулогенной мимикрии описывает образование проводящих жидкость каналов высоко инвазивными и генетически неуправляемыми опухолевыми клетками. Описано два отличительных типа васкулогенной мимикрии. Васкулогенная мимикрия тубулярного типа может быть спутана морфологически с кровеносными сосудами, выстланными эндотелиальными клетками. Васкулогенная мимикрия структурированного матричного типа никаким образом не совпадает с кровеносными сосудами морфологически или топологически. Матричные белки, такие как ламинин, гепарансульфат-протеогликан и коллагены IV и VI, были определены в этих паттернах. Структурированная матрица переплетается с кровеносными сосудами.

Васкулогенная мимикрия структурированного матричного типа была установлена в увеальной, кожной меланомах и меланомах слизистой оболочки, воспалительной и протоковой карциноме молочной железы, карциноме яичника и предстательной железы, легочной карциноме, карциноме почки, гепатоцеллюлярной карциноме, мезотелиальной саркоме, карциноме мочевого пузыря, остеосаркоме, астроцитоме, феохромоцитоме, колоректальном раке, медуллобластоме, аденокарциноме, стромальных опухолях пищевода, гестационной хориокарциноме, карциноме желчного пузыря, раке желудочно-кишечного тракта, раке гортани, синовиосаркоме, глиобластоме, лейкозе и саркомах мягких тканей, включая синовиальную саркому, рабдомиосаркому, остеосаркому, саркому Юинга и феохромоцитому.

Данные показывают, что васкулогенная мимикрия играет роль в агрессивном метастазе в плоскоклеточной карциноме гортани, гепатоцеллюлярной карциноме, почечно-клеточной карциноме, раке молочной железы, карциноме яичника, первичной карциноме желчного пузыря, злокачественной стромальной карциноме пищевода, гепатоцеллюлярной карциноме, мезотелиальной саркоме и альвеолярной рабдомиосаркоме. Отдельные субъекты с меланомами, которые проявляют васкулогенную мимикрию (ВМ), имеют неблагоприятный прогноз и высокий риск рецидива рака. Ингибиторы ВМ можно использовать, чтобы блокировать метастаз или замедлить рост опухоли. Следовательно, требуется, чтобы агенты, противодействующие образованию ВМ, могли обладать положительными эффектами в отношении ингибирования роста опухоли и высоко агрессивного метастаза.

WO 2012/009519 раскрывает синтез и противораковую активность арил и гетероарил-хинолиновых производных.

Краткое описание изобретения

В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы I, II, III или IV, как указано ниже, или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в ингибировании васкулогенной мимикрии у субъекта, нуждающегося в этом:

, ,

или ,

где

R₂', R₃', R₄', R₅' и R₆' независимо представляют собой H, (CH₂)_nCH₃, (CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nCH₃, Y(CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nNR₈R₉, X или (CH₂)_nNR₈R₉, или R₃'=ОР(=O)(O-бензил)₂,

где n представляет собой целое число 0-4, Y представляет собой О или S, X представляет собой F, Cl или Br, и R₈ и R₉ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nYH, (CH₂)_nN(C_nH_2n+1)(C_mH_2m+1) или (СН₂)_nCH₃, где n и Y являются такими, как определено выше, и m представляет собой целое число 0-4;

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nCH₃, (CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nCH₃, Y(CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nNR₈R₉, X, (CH₂)_nNR₈R₉, (CH₂)_nN, или R₄ и R₅ вместе представляют собой -Y(CH₂)_nY-, или R₃ и R₄ вместе представляют собой -Y(CH₂)_nY-, где n, Y, X, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше, или R₃ представляет собой O-бензил; и

R₁ и R₁' независимо представляют собой Н, Li⁺, Na⁺, K⁺, Са⁺⁺, Mg⁺⁺, N⁺R₈R₉R₁₀R₁₁ или бензил, где R₁₀ и R₁₁ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nYH, (CH₂)_nN(C_nH_2n+1)(C_mH_2m+1) или (CH₂)_nCH₃, n, m, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше.

В одном воплощении изобретения все R₂', R₃', R₄', R₅' и R₆' представляют собой Н; или один из R₂', R₃', R₄', R₅' и R₆' представляет собой F, ОСН₃ или (CH₂)_nNR₈R₉, и другие из них представляют собой Н, где n, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше.

В другом воплощении изобретения все R₂, R₃, R₄ и R₅ представляют собой Н; или один из R₂, R₃, R₄ и R₅ представляет собой F, ОСН₃, Y(CH₂)_nCH₃ или (CH₂)_nNR₈R₉, и другие из них представляют собой Н; или R₂ и R₅ представляют собой Н, и R₃ и R₄ вместе представляют собой -O(СН₂)_nO-, где n, Y, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше.

В другом воплощении изобретения R₁ и R₁' представляют собой Н, Na⁺ и/или K⁺.

В другом воплощении изобретения R₂ и R₅ представляют собой Н, и R₃ и R₄ вместе представляют собой -O(СН₂)O-; и все R₂', R₃', R₄' и R₅' представляют собой Н, и R₆' представляет собой F.

В другом воплощении изобретения R₂ и R₅ представляют собой Н, и R₃ и R₄ вместе представляют собой -O(СН₂)O-; и все R₂', R₃', R₄' и R₆' представляют собой Н, и R₅' представляет собой F.

В другом воплощении изобретения все R₂, R₃, R₄ и R₅ представляют собой Н; и все R₂', R₃', R₄', R₅' и R₆' представляют собой Н.

В другом воплощении изобретения R₄ представляет собой ОСН₃, и R₂, R₃ и R₅ представляют собой Н; и R₅' представляет собой F, и R₂', R₃', R₄' и R₆' представляют собой Н.

В другом воплощении изобретения R₂ и R₅ представляют собой Н, и R₃ и R₄ вместе представляют собой -O(СН₂)O-; и все R₂', R₃', R₄' и R₆' представляют собой Н, и R₅' представляет собой ОСН₃.

В другом воплощении изобретения соединение представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений №38, 43, 52, 147, А6, В1, В3, С4 и С6.

В другом воплощении изобретения субъект страдает от заболевания, отличающегося аномальной сосудистой морфологией или функцией и/или наличием васкулогенной мимикрии.

Дополнительно в другом воплощении изобретения заболевание представляет собой по меньшей мере одно заболевание, выбранное из группы, состоящей из метастатических опухолей, гиперпролиферативных расстройств, воспалительных заболеваний и офтальмологических заболеваний.

Метастатическая опухоль может быть по меньшей мере одной опухолью, выбранной из группы, состоящей из меланомы, рака яичников, рака предстательной железы, почечно-клеточной карциномы, саркомы Юинга, рака молочной железы, нейроэндокринной карциномы, карциномы щитовидной железы, плоскоклеточной карциномы гортани, гепатоцеллюлярной карциномы, увеальной меланомы, меланомы кожи, внутриротовой злокачественной меланомы, хориокарциномы, первичного рака желчного пузыря, злокачественной стромальной карциномы пищевода, мезотелиальной саркомы, альвеолярной рабдомиосаркомы, рака мочевого пузыря, остеосаркомы, астроцитомы, феохромоцитомы, колоректального рака, медуллобластомы, аденокарциномы, стромальных опухолей пищевода, рака гортани, лейкоза, синовиосаркомы, глиобластомы и рака желудочно-кишечного тракта.

Гиперпролиферативное расстройство может быть по меньшей мере одним расстройством, выбранным из группы, состоящей из расстройств псориатического артрита, ревматоидного артрита, волчанки, реактивного артрита, болезни Шегрена, воспалительного заболевания кишечника, дерматомиозита, анкилозирующего спондилита, ювенильного ревматоидного артрита, подагры, воспалительного остеоартрита, псевдоподагры, амилоидоза, кератинизации и кератоза, диабетической ретинопатии, эндометриоза, макулярных дегенеративных расстройств, келоидов, бородавок, цирроза, хронических связанных с воспалением расстройств, пролиферативной витреоретинопатии, ретинопатии недоношенных, гранулематоза, иммунной гиперпролиферации, связанной с трансплантацией органа или ткани, доброкачественной гипертрофии предстательной железы и иммунопролиферативного заболевания или расстройства.

Воспалительное заболевание может быть по меньшей мере одним заболеванием, выбранным из группы, состоящей из обыкновенных угрей, болезни Альцгеймера, артрита, астмы, атеросклероза, аутоиммунных заболеваний, глютеновой болезни, хронического простатита, колита, болезни Крона, дерматита, дивертикулита, гломерулонефрита, гепатита, воспалительных заболеваний кишечника, интерстициального цистита, синдрома раздраженного кишечника, эритематозной волчанки, нефрита, болезни Паркинсона, воспалительного заболевания органов малого таза, ревматоидного артрита, саркоидоза, отторжения трасплантата, язвенного колита и васкулита.

Офтальмологическое заболевание может быть по меньшей мере одним заболеванием, выбранным из группы, состоящей из возрастной дегенерации макулы (ВДМ), пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР), диабетического макулярного отека (ДМО), окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС), неоваскулярной глаукомы, неоваскуляризации роговицы (трахомы) и птеригиума.

В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы Ia или Ib, как указано ниже, или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в ингибировании, снижении и/или облегчении васкулогенной мимикрии у субъекта, нуждающегося в этом:

,

где

R₂', R₃', R₄', R₅', R₆' независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, (СН₂)_nCH₃, (CH_2n)ОН, O-(СН₂)_nCH₃, O(СН₂)_nOH, (CH_2n)SH, S-(CH₂)_nCH₃, S(CH₂)_nSH, O(CH₂)_nSH, S(CH₂)_nOH, (CH₂)_nNR₈R₉, O(CH₂)_nNR₈R₉ или S(CH₂)_nNR₈R₉, или R₃'=ОР(=O)(O-бензил)₂, и

где R₈ и R₉ независимо представляют собой Н, (СН₂)_nCH₃, (CH_2n)ОН, (CH_2n)SH, (CH₂)_nN(C_nH_2n+1)(C_mH_2m+1), и каждый n и m представляет собой целые числа от 0 до 4;

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, (СН₂)_nCH₃, (CH₂)_nOH, O(CH₂)_nCH₃, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nNR₈R₉, (CH₂)_nSH, S(CH₂)_nCH₃, S(CH₂)_nSH, S(CH₂)_nNR₈R₉, (CH₂)_nNR₈R₉, (CH₂)_nN, или R₄ и R₅ вместе представляют собой -O(CH₂)_nO- или -S(CH₂)_nS-, или R₃ и R₄ вместе представляют собой -O(СН₂)_nO- или -S(CH₂)_nS-, где n, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше, или R₃ представляет собой О-бензил;

или R₅ представляет собой OP=OOR₁OR_1', и R₁ и R₁' независимо представляют собой Н, Li⁺, Na⁺, K⁺, Са⁺⁺, Mg⁺⁺, N⁺R₈R₉R₁₀R₁₁ или бензил, где R₁₀ и R₁₁ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nYH, (CH₂)_nN(C_nH_2n+1)(C_mH_2m+1) или (CH₂)_nCH₃, n, m, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше.

Дополнительно в другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (X), как указано ниже, или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в ингибировании, снижении и/или облегчении васкулогенной мимикрии у субъекта, нуждающегося в этом:

,

где W представляет собой ароматическую группу, выбранную из группы, состоящей из нафтила, хинолина, бензофуранила, бензотиофена, антрацена и замещенного бензола формулы (Y):

и где:

R₂', R₃', R₄', R₅', R₆' независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, (СН₂)_nCH₃, (CH_2n)ОН, O-(СН₂)_nCH₃, O(СН₂)_nOH, (CH_2n)SH, S-(CH₂)_nCH₃, S(CH₂)_nSH, O(CH₂)_nSH, S(CH₂)_nOH, (CH₂)_nNR₈R₉, O(CH₂)_nNR₈R₉ или S(CH₂)_nNR₈R₉, или R₃'=ОР(=O)(O-бензил)₂, и

где R₈ и R₉ независимо представляют собой Н, (СН₂)_nCH₃, (CH_2n)ОН, (CH_2n)SH, (CH₂)_nN(C_nH_2n+1)(C_mH_2m+1), и каждый n и m представляет собой целые числа от 0 до 4;

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, (СН₂)_nCH₃, (СН₂)_nOH, O(СН₂)_nCH₃, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nNR₈R₉, (CH₂)_nSH, S(CH₂)_nCH₃, S(CH₂)_nSH, S(CH₂)_nNR₈R₉, (CH₂)_nN, (CH₂)_nNR₈R₉, R₄ и R₅ вместе представляют собой -O(CH₂)_nO- или -S(CH₂)_nS-, или R₃ и R₄ вместе представляют собой -O(CH₂)_nO-, -S(CH₂)_nS-, где n, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше, или R₃ представляет собой O-бензил;

или R₅ представляет собой OP=OOR₁OR_1', и R₁ и R₁' независимо представляют собой Н, Li⁺, Na⁺, K⁺, Са⁺⁺, Mg⁺⁺, N⁺R₈R₉R₁₀R₁₁ или бензил, где R₁₀ и R₁₁ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nYH, (CH₂)_nN(C_nH_2n+1)(C_mH_2m+1) или (CH₂)_nCH₃, n, m, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше.

В одном воплощении изобретения соединение для применения представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений №16-24, 37-45, 48-53, 124-143, 143а, 143b, 144, 144а, 144b, 146-147, 152-153, 157-158, 166-169 и СНМ-2133, как перечислено в таблице 4.

Альтернативно, изобретение относится к применению соединения формулы I, II, III или IV; или формулы Ia или Ib; или формулы (X), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для ингибирования васкулогенной мимикрии у субъекта, нуждающегося в этом.

Также изобретение относится к способу ингибирования васкулогенной мимикрии, согласно которому вводят субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективное количество соединения формулы I, II, III или IV; или формулы Ia или Ib; или формулы (X), как определено выше.

Соединение формулы I, II, III или IV; или формулы Ia или Ib; или формулы (X) для применения, как определено выше, можно объединить с дополнительным терапевтическим агентом для применения, в котором дополнительный терапевтический агент представляет собой по меньшей мере один агент, выбранный из группы, состоящей из противораковых агентов, противовоспалительных агентов, антипролиферативных агентов, антигормональных агентов, и любого их сочетания.

Эти и другие аспекты станут очевидными из следующего описания предпочтительного воплощения вместе со следующими чертежами, несмотря на то, что изменения и модификации могут быть выполнены, не отклоняясь от сущности и объема новых идей раскрытия изобретения. Прилагаемые чертежи иллюстрируют одно или более воплощений изобретения и вместе с написанным описанием предназначены для объяснения принципов изобретения. По возможности одни и те же номера ссылок используются на чертежах для отнесения к тем же самым или подобным элементам воплощения.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 демонстрирует микрофотографии, иллюстрирующие ингибирование образования сети ВМ под действием TRX-818 в клетках агрессивной меланомы С8161.

Фиг. 2 демонстрирует микрофотографии, иллюстрирующие ингибирование образования сети ВМ под действием TRX-818 при концентрациях более или равных 5 до 10 нМ в раковых клетках SK-MEL28.

Фиг. 3 представляет собой репрезентативное бинарное изображение, иллюстрирующее влияние разных концентраций TRX-818 на образование межклеточного соединения и длину трубочек в группе, получающей наполнитель.

Фиг. 4 демонстрирует микрофотографии, иллюстрирующие ингибирование образования сети ВМ под действием TRX-818M1 в клетках агрессивной меланомы С8161.

Фиг. 5 демонстрирует микрофотографии, иллюстрирующие ингибирование образования сети ВМ под действием СНМ2133 в клетках агрессивной меланомы С8161.

Фиг. 6A-D демонстрируют влияние TRX-818 на экспрессии Notch 4 ICD, Nodal, CDH5 и EphA2.

Фиг. 7 представляет собой фотографию, иллюстрирующую влияние TRX-818 на экспрессию белка Pro-Nodal.

Фиг. 8 представляет собой фотографию, иллюстрирующую влияние TRX-818 на экспрессию белка и фосфорилированный уровень Smad.

Фиг. 9 демонстрирует влияние TRX-818 на объем опухоли в ортотопической ксенотрансплантатной модели рака толстой кишки НСТ-116 на 43 день после инокуляции опухоли, а: В группе 50 мг/кг QD (от лат. "quaque die" - один раз в день) одно животное было найдено мертвым до завершения исследования, и одна точка измерения выпала при детектировании в ходе анализа выброса β-распределения. b: В группе 20 мг/кг QOD (от лат. "quaque altera die" - один раз в два дня) два животных были найдены мертвыми до завершения исследования, с: В группе Иринотекан 50 Q4D (один раз в четыре дня) одна точка измерения выпала при детектировании в ходе анализа выброса β-распределения. *р<0,05 в сравнении с наполнителем, **р<0,01 в сравнении с наполнителем.

Фиг. 10 демонстрирует влияние TRX-818 на число каналов ВМ в ортотопической ксенотрансплантатной модели рака толстой кишки НСТ-116. *Р<0,05 в сравнении с группой, получающей наполнитель.

Фиг. 11 демонстрирует микрофотографии, иллюстрирующие влияние соединений, структурно подобных TRX-818, на образование сети ВМ в клетках агрессивной меланомы.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение более конкретно описано в следующих примерах, которые являются лишь иллюстративными, поскольку целый ряд модификаций и изменений очевидны квалифицированным специалистам в данной области техники. Разные воплощения изобретения теперь описаны подробно. При ссылке на чертежи подобные числа указывают на подобные компоненты на протяжении всего рассмотрения. Как используется в описании в данном документе и в следующей формуле изобретения, значение единственного числа включает ссылки на множественное число, если из контекста ясно не следует иное. Также как используется в описании в данном документе и в следующей формуле изобретения, значение "в" включает "в" и "на", если из контекста ясно не следует иное. Кроме того, заголовки или подзаголовки могут быть использованы в описании для удобства читателя, что не должно влиять на объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые термины, используемые в этом описании, особо определены ниже.

Определения

Термины, используемые в данном описании, как правило, имеют свои общепринятые в данной области техники значения, в контексте изобретения, и в определенном контексте, когда каждый термин используется. Конкретные термины, которые используют для описания изобретения, обсуждаются ниже или в другом месте в описании для обеспечения дополнительного указания практикующему специалисту касательно описания изобретения. Следует понимать, что один и тот же предмет может быть назван по-разному. Следовательно, альтернативный язык и синонимы можно использовать для одного или более терминов, обсуждаемых в данном документе, и также любое определенное значение, которое приводится, независимо от того разрабатывается ли термин, или обсуждается в данном документе. Для конкретных терминов приводятся синонимы. Использование примеров где-либо в данном описании, включая примеры любых терминов, обсуждаемых в данном документе, является лишь иллюстративным и никаким образом не ограничивает объем и значение изобретения или любого приводимого в качестве примера термина. Подобным образом, изобретение не ограничено разными воплощениями, приводимыми в этом описании.

Термин васкулогенной мимикрии описывает образование проводящих жидкость каналов высоко инвазивными и генетически неуправляемыми опухолевыми клетками. Термин "метастатическая опухоль" относится к видам рака, которые распространяются от места возникновения до другой части тела, включая аномальное образование кровеносных сосудов и сосудистых каналов. Не ограничиваясь этим, метастатические опухоли в настоящем изобретении включают опухоли, которые включают гиперваскулярный метастаз, например, меланому, рак яичников, рак предстательной железы, почечно-клеточную карциному, саркому Юинга, рак молочной железы, нейроэндокринную карциному, карциному щитовидной железы, плоскоклеточную карциному гортани, гепатоцеллюлярную карциному, увеальную меланому, меланому кожи, внутриротовую злокачественную меланому, хориокарциному, первичный рак желчного пузыря, злокачественную стромальную карциному пищевода, мезотелиальную саркому, альвеолярную рабдомиосаркому, рак мочевого пузыря, остеосаркому, астроцитому, феохромоцитому, колоректальный рак, медуллобластому, аденокарциному, стромальные опухоли пищевода, рак гортани, лейкоз, синовиосаркому, глиобластому и рак желудочно-кишечного тракта.

Термин "гиперпролиферативное расстройство" относится к любому заболеванию или расстройству, при котором клетки растут быстрее, чем нормальный рост ткани. Гиперпролиферирующая клетка представляет собой клетку, которая растет быстрее, чем нормальные клетки.

Термин "воспалительное заболевание" относится к состоянию, отличающемуся воспалительным нарушением, и включает обыкновенные угри, болезнь Альцгеймера, артрит, астму, атеросклероз, аутоиммунные заболевания, глютеновую болезнь, хронический простатит, колит, болезнь Крона, дерматит, дивертикулит, гломерулонефрит, гепатит, воспалительные заболевания кишечника, интерстициальный цистит, синдром раздраженного кишечника, эритематозную волчанку, нефрит, болезнь Паркинсона, воспалительные заболевания органов малого таза, ревматоидный артрит, саркоидоз, отторжение трасплантата, язвенный колит и васкулит, не ограничиваясь этим.

Термин "офтальмологическое заболевание", как используется в данном документе, включает возрастную дегенерацию макулы (ВДМ), пролиферативную диабетическую ретинопатию (ПДР), диабетический макулярный отек (ДМО), окклюзию центральной вены сетчатки (ОЦВС), неоваскулярную глаукому, неоваскуляризацию роговицы (трахому) и птеригиум, не ограничиваясь этим.

"Антиангиогенный агент", когда используется в данном документе, относится к соединению или композиции, которая ингибирует ангиогенез, блокируя рост кровеносных сосудов, или разрушает/удаляет ангиогенные сосуды либо in vitro, либо in vivo. Примеры антиангиогенных агентов включают фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС)/рецептор фактора роста эндотелия сосудов (РФРЭС), ингибиторы фактора роста тромбоцитов (ФРТ)/PDEGFR (от англ. platelet-derived epidermal growth factor receptor - тромбоцитарный рецептор эпидермального фактора роста), стероиды, ингибиторы киназ, талидомид итраконазол карбоксиамидотриазол, TNP-470 СМ101, интерферон-альфа (ИФ-α), интерлейкин-12 (ИЛ-12), тромбоцитарный фактор-4, сурамин, SU5416, тромбоспондин, фактор ингибирования ангиогенеза, полученный из хряща, ингибиторы матриксной металлопротеиназы, ангиостатин, эндостатин, 2-метоксиэстрадиол, текогалан, тетратиомолибдат, тромбоспондин, пролактин, α_Vβ₃ ингибиторы, линомид, тасквинимод.

Термины "химиотерапевтический агент" и "противораковый агент" взаимозаменяемы. "Противораковый агент" относится к агенту, который либо ингибирует рост раковых клеток, либо вызывает гибель раковых клеток. Примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включающие альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамин оксида гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, калихеамицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, циностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, триамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадреналины, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; пополнитель фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамидгликозид; аминолевулиновую кислоту; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элформитин; эллиптиния ацетат; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK.RTM.; разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; уретан; виндесин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); циклофосфамид; тиотепу; таксаны, например паклитаксел и доцетаксел; хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платину; этопозид (VP-16); ифосфамид; митомицин С; митоксантрон; винкристин; винорелбин; навельбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; кселоду; ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (ДФМО); ретиноевую кислоту; эсперамицины; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленных соединений. В это определение также включены антигормональные агенты, которые используются для регулирования или ингибирования действия гормона на опухоли, такие как антиэстрогены, включающие, например, тамоксифен, ралоксифен, 4(5)-имидазолы, ингибирующие ароматазу, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY 117018, онапристон и торемифен (Фарестон); и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленных соединений.

Термин "арил" относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе от 6 до 20 атомов углерода, имеющей одиночное кольцо (например, фенил) или многочисленные конденсированные (сочлененные) кольца, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим (например, нафтил, дигидрофенантренил, флуоренил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и подобные. Арил необязательно может представлять собой двухвалентный радикал, представляя тем самым арилен.

Арил необязательно может быть замещен одним или более чем одним алкилом, алкенилом, алкокси, гало, галоалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NR<x>R<y> и/или COOR<x>, где каждый R<x> и R<y> независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси.

Термин "производное или аналог" соединения относится к химически модифицированному соединению, где химическая модификация происходит по одной или более чем одной функциональной группе соединения и в ароматической, алициклической или гетероциклической структурах при наличии. Однако ожидается, что производное или аналог сохраняет фармакологическую активность соединения, из которого получено.

Концентрации, количества и т.п. разных компонентов часто представлены в формате диапазона на протяжении этого раскрытия изобретения. Описание в формате диапазона приводится лишь для удобства и краткости и не должно рассматриваться как неизменяемое ограничение объема заявленного изобретения. Таким образом, следует считать, что описание диапазона в частности раскрывает все возможные поддиапазоны, а также отдельные численные значения в этом диапазоне. Например, следует считать, что описание диапазона, такого как 1% до 8%, в частности раскрывает поддиапазоны, такие как 1% до 7%, 2% до 8%, 2% до 6%, 3% до 6%, 4% до 8%, 3% до 8% и т.п., а также отдельные числа в этом диапазоне, такие как 2%, 5%, 7% и т.п. Это толкование применяется независимо от ширины диапазона и во всех контекстах на протяжении этого раскрытия изобретения.

Соединения, описанные в данном документе, раскрыты в WO 2012/009519, которая включена в данный документ полностью путем ссылки на нее.

Термин "лечить" или "лечение" относится к введению эффективного количества терапевтического агента субъекту, нуждающемуся в этом, с целью вылечить, облегчить, ослабить, исправить, улучшить или предотвратить заболевание, его симптомы или предрасположенность к нему. Такой субъект может быть установлен специалистом в области медицины, исходя из результатов любого подходящего способа диагностики.

"Эффективное количество" относится к количеству активного агента, которое необходимо, чтобы обеспечить терапевтический эффект у субъекта, получающего лечение. Эффективные дозы изменяются, как признано квалифицированными специалистами в данной области техники, в зависимости от способов введения, применения эксципиента и возможности совместного применения с другим терапевтическим воздействием.

QD×28 означает, что животные получали дозу один раз в день в течение 28 дней. QOD×7 означает, что животные получали дозу через день, всего 7 доз. Q4D×3 означает, что животные получали дозу один раз в 4 дня, всего 3 дозы.

Термин "МЭД" относится к "минимальной эффективной дозе".

"Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers", опубликованное Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Министерства здравоохранения и социального обеспечения США раскрывает, что "эквивалентную дозу для человека" можно получить расчетным путем по следующей формуле:

ЭДЧ = доза для животного в мг/кг × (вес животного в кг/вес человека в кг)^0,33.

Изобретение относится к новому применению арил-хинолиновых производных, а именно к арил-хинолиновым производным для применения в ингибировании васкулогенной мимикрии и лечении заболеваний или состояний, связанных с аберрантной сосудистой морфологией и функцией и/или отличающихся наличием васкулогенной мимикрии, у субъекта, нуждающегося в этом. В частности, изобретение относится к арил-хинолиновым производным для применения в лечении высоко метастатических опухолей, гиперпролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний и офтальмологических заболеваний, отличающихся наличием сети сосудистой мимикрии.

Изобретение можно применять в сочетании с другими антиметастатическими онкологическими способами лечения, или в сочетании со способами лечения для усиления терапевтических эффектов анти-ангиогенных, химиотерапевтических или иммунотерапевтических агентов в лечении высоко агрессивного метастатического распространения опухолевых клеток или других пролиферативных расстройств.

Примеры

Без намерения ограничить объем изобретения примеры инструментов, приборов, способов и связанных с ними результатов согласно воплощениям настоящего изобретения приводятся ниже. Отметим, что заголовки или подзаголовки могут быть использованы в примерах для удобства читателя, что никаким образом не должно ограничивать объем изобретения. Кроме того, определенные теории выдвинуты и раскрыты в данном документе; однако они никаким образом, являются ли они верными или ошибочными, не должны ограничивать объем изобретения, поскольку изобретение применяется согласно изобретению без учета любой конкретной теории или схемы выполнения.

Пример 1

TRX-818 ингибирует образование сети васкулогенной мимикрии в клетках агрессивной меланомы

Растворы TRX-818 (2-(3-фторфенил)-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-ил-фосфат) получали, как указано ниже. TRX-818 в форме натриевой соли взвешивали, растворяли в стерильной воде для тканевой культуры, получая 10 мМ исходный раствор заранее. Затем исходный раствор разделяли на аликвоты, и их хранили замороженными до применения. Свежую аликвоту исходного раствора размораживали и разбавляли последовательно, используя среду для культивирования клеток, получая конечный рабочий раствор в день анализа.

Клетки агрессивной меланомы человека (С8161 или SK-MEL28; 1×10⁵) высевали в трехмернополимеризованный MATRIGEL™ (75 мкл) для анализа сети ВМ. Клетки С8161 или SK-MEL28 обрабатывали в течение 24 часов 0,5, 1, 5, 10, 25 или 50, или 100 нМ TRX-818 через 5 или 24 часа после связывания клеток. Другой набор клеток меланомы высевали в пластиковый лоток и обрабатывали в течение такого же времени перед определением жизнеспособности клеток С8161 или SK-MEL28 при использовании Guava Nexin Assay (Millipore, США).

Изображение сети ВМ получали, используя сканирующий микроскоп с конфокальным лазером, оснащенный камерой с регулируемой средой, чтобы отслеживать отклик раковых клеток на исследуемое соединение. Затем изображения оцифровывали и потом анализировали, используя программное обеспечение Angiosys. Четыре изображения на образец анализировали, чтобы определить число соединений и суммарную длину трубочек образования ВМ. Изменения представляли в процентах относительно контрольной группы, обработанной наполнителем. Стерильную деионизированную воду (сорта, подходящего для тканевой культуры) использовали в качестве наполнителя в контрольной группе.

Образование сети ВМ ингибируется при концентрациях более или равных 5 до 10 нМ TRX-818 в раковых клетках С8161 или SK-MEL28 (фиг. 1 и 2). При всех исследуемых концентрациях TRX-818 значительно уменьшалось число межклеточных соединений и суммарная длина образования трубочек, что необходимо для образования ВМ (фиг. 3). Максимальное снижение межклеточных соединений достигалось при 5 нМ (43% снижения) TRX-818, тогда как максимальное снижение суммарной длины трубочек достигалось при 50 нМ TRX-818 (48% уменьшения). Данные результаты обобщены в таблице 1 и говорят о том, что TRX-818 при концентрации более или равной 10 нМ ингибирует образование сети ВМ, разрывая взаимодействия клетка-клетка и/или клетка-матрикс, что может предварять антипролиферативную активность TRX-818 в раковых клетках. Таблица 1 демонстрирует влияние TRX-818 ни число межклеточных соединений и суммарную длину трубочек относительно контрольной группы. Данные представлены в процентах снижения относительно контрольной группы, обработанной наполнителем.

Подобные исследования проводили с примерами соединений TRX-818M1 и СНМ-2133. Графические результаты показаны на фиг. 4 и 5, соответственно.

Пример 2

Влияние TRX-818 на уровни матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) белков ВМ

Чтобы определить, уменьшил ли TRX-818 образование сети ВМ, изменив уровни основных белков ВМ, его влияние на экспрессию Nodal, Notch4, VE-кадгерина (CDHE5) или эфринового рецептора А2 (Eph А2) определяли, используя количественную полимеразную цепную реакцию в реальном времени (кПЦР-РВ). 2×10⁶ клеток агрессивной меланомы человека (С8161) обрабатывали 10 нМ TRX-818 в течение 8, 24, 48 или 72 часов. Стерильную деионизированную воду (сорта, подходящего для тканевой культуры) использовали в качестве наполнителя.

Уровни мРНК внутриклеточного домена Notch4 (Notch 4 ICD) и Nodal уменьшались на 75% и 80%, соответственно, по сравнению с контрольной группой после 8 часов обработки. Уровни мРНК Notch4 ICD и Nodal оставались при 50% и 70% контрольных клеток, соответственно, после 72 часов обработки (фиг. 6A-D). Уровни мРНК CDH5 уменьшались на 70% после 8 часов обработки (10 нМ) по сравнению с контрольной группой. Уровень мРНК CDH5 оставался при 50% контрольных клеток после 72 часов непрерывного воздействия 10 нМ TRX-818 (фиг. 6A-D). Данные результаты говорят о том, что TRX-818 уменьшал образование сети ВМ, ингибируя экспрессию мРНК Notch, Nodal и CDHE5, но не EphA2.

Пример 3

Влияние TRX-818 на уровни белков Nodal и Smad

Чтобы дополнительно понять, как TRX-818 изменяет сигнальные пути, необходимые для образования сети ВМ, уровни белков Pro-Nodal, Smad2 и фосфорилированного Smad2 (P-Smad2) определяли, используя анализ иммуноблоттинга. В день исследования TRX-818 получали, как описано в примере 1. Клетки С8161 не обрабатывали (контрольные) или обрабатывали 10 нМ TRX-818 в течение 1, 4, 8 и 24 часов. Экспрессию белка Nodal и суммарного Smad2, и Р-Smad2 анализировали с помощью анализа иммуноблоттинга. 5×10⁶ клеток агрессивной меланомы человека (С8161) высевали в пластиковый лоток в присутствии 10 нМ TRX-818, и суммарные белки собирали для анализа. Для определения уровней белков Nodal и P-Smad2 40 мкг и 25 мкг суммарных белков использовали для электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (ДСН-ПААГ) и иммуноблоттинга, соответственно. Уровень белка β-актина использовали для нормирования, чтобы обеспечить равную загрузку белка.

Один час обработки клеток С8161 10 нМ TRX-818 давал в результате 4% уменьшения экспрессии белка Nodal (детектируется как Pro-Nodal по сравнению с контрольными клетками). Четырех - восьмичасовая обработка давала в результате 28% уменьшения уровней белка, тогда как 24 часа обработки давали в результате 63% уменьшения уровня белка Pro-Nodal (фиг. 7). Двадцать четыре часа обработки также снижали уровень фосфорилирования Smad-2 (фиг. 8). Данные результаты говорят о том, что TRX-818 снижал образование сети ВМ, уменьшая уровни белков Nodal и фосфо-Smad2 в клетках С8161, как обобщено в таблице 2, которая демонстрирует обобщение влияния TRX-818 на уровень белка Smad и его фосфорилирование.

В целом, TRX-818 ингибировал образование сети ВМ в клетках агрессивной меланомы, уменьшая транскрипцию, трансляционную экспрессию и посттрансляционную модификацию основных белков. Во-первых, TRX-818 значительно снижал уровни мРНК Nodal, Notch4 ICD и VE-кадгерина (CDH5). Во-вторых, TRX-818 снижал экспрессию белка Pro-Nodal, который является предшественником Nodal, и фосфорилирование Smad2. Данные результаты говорят о том, что TRX-818 может эффективно предотвращать сигнальные пути от восходящего до нисходящего для образования сети ВМ.

Пример 4

Влияние TRX-818 на ортотопической ксенотрансплантатной модели рака толстой кишки человека НСТ-116

Ингибирующее влияние TRX-818 на рост опухоли и образование ВМ НСТ-116, высоко метастатической опухоли толстой кишки, исследовали на ортотопической ксенотрансплантатной модели НСТ-116. Оценивали влияние TRX-818 на образование сосудистой или сосудисто-подобной (васкулогенная мимикрия, ВМ) сети в ходе иммуногистохимического окрашивания (ИГХ) на ортотопической ксенотрансплантатной модели рака толстой кишки человека, зараженной клеточными линиями рака толстой кишки НСТ116.

Шесть групп включали в это исследование (десять мышей/группа). Это были: группа 1, 20 мг/кг TRX-818, полученных при пероральном введении; группа 2, 50 мг/кг TRX-818, полученных при пероральном введении; группа 3, 100 мг/кг TRX-818, полученных при пероральном введении; группа 4, 20 мг/кг TRX-818, полученных при внутривенной инъекции; группа 5, 50 мг/кг иринотекана, полученных при внутрибрюшинной инъекции; группа 6, группа, получающая наполнитель. Режим дозирования для Г1, Г2, Г3 и Г6 представлял собой QD×28 и для Г4 представлял собой QOD×7. Вес тела контролировали для оценки безопасности. Размер опухоли и вес опухоли измеряли в конце прижизненного исследования. Процент ингибирования роста опухоли (ИРО %) вычисляли по завершении исследования для оценки противоопухолевого эффекта. Средний вес тела исследуемой мыши в день 1 составлял ~ 20 грамм и уменьшался до ~17-19 грамм в конце исследования (день 42).

В конце 28-дневного дозирования использовали СО₂ анестезию (1 минута) с последующей цервикальной дислокацией для эвтаназии мышей в исследовании до вырезания опухолей и легких. Сначала выполняли вентральный срединный разрез и толстую кишку с первичной опухолью вырезали и собирали. Сбор опухоли завершали за 3 минуты после эвтаназии. Ткани промывали фосфатно-буферным солевым раствором (ФБСР), чтобы удалить кровь перед фиксацией.

Число каналов с CD31⁺ / красными кровяными тельцами (ККТ)⁺ или CD31^- / ККТ⁺ подсчитывали на всем участке каждого образца в каждой группе, и число сосудов с CD31 позитивным или негативным окрашиванием подсчитывали, исходя из 5 световых полей (200х) под микроскопом. Сосудистая сеть была представлена CD31⁺ / ККТ⁺ окрашиванием, тогда как сеть ВМ была представлена CD31^- / ККТ⁺ окрашиванием, поскольку образование ВМ не зависит от эндотелиальных клеток сосудов. Оценку выполнял объективный наблюдатель в слепом режиме (с маскированием данных для наблюдателя).

В ортотопической ксенотрансплантатной модели рака толстой кишки человека НСТ-116 (Орто) TRX-818 при 50 мг/кг значительно снижал объем опухоли на 49% по сравнению с группой, получающей наполнитель (фиг. 9). МЭД для перорального введения TRX-818 составляла 50 мг/кг.

Среднее число каналов с CD31^- / ККТ⁺ как в группе 3 (TRX-818 100 мг/кг QD×28, перорально (п/о)), так и группе 5 (иринотекан 50 мг/кг Q4D×3, интраперитонеально (и/п)) было значительно уменьшено по сравнению с группой, получающей наполнитель (фиг. 10). CD31^- соответствовал образованию васкулогенной мимикрии (ВМ). Данные результаты говорили о том, что соединение TRX-818 в качестве единственного агента демонстрировало положительное влияние на ингибирование опухолевых клеток НСТ116, образующих структуру васкулогенной мимикрии. Таблица 3 показывает число каналов ВМ (CD31^- / ККТ⁺) в ортотопической ксенотрансплантатной модели рака толстой кишки человека НСТ116.

Примечание: а. Среднее число ± СОС; b. по сравнению с контрольной группой, получающей наполнитель. Р-значение получают из 2-стороннего U критерия Манна-Уитни, некоррелированного из множественных сравнений.

Пример 5

TRX-818M1 ингибирует образование сети васкулогенной мимикрии в клетках агрессивной меланомы

Растворы TRX-818M1 (2-(3-фторфенил)-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-ил) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что TRX-818M1 использовали вместо TRX-818 в форме натриевой соли.

Клетки агрессивной меланомы человека (С8161, 7,5×10⁴) высевали, как раскрыто в примере 1. Клетки С8161 обрабатывали в течение 4 часов или 24 часов 0,3, 1 или 5 нМ TRX-818M1. Другой набор клеток меланомы высевали в пластиковый лоток и обрабатывали в течение такого же времени перед определением жизнеспособности клеток С8161.

Образование сети ВМ ингибировалось в раковых клетках С8161 при всех исследуемых концентрациях TRX-818M1 (фиг. 4). По-видимому, TRX-818M1 является сильнодействующим сосудистым разрушающим агентом, эффективным при пикомолярных концентрациях (~0,3 нМ). Более высокие концентрации в диапазоне нМ вызывали гибель клеток.

Пример 6

СНМ-2133 ингибирует образование сети васкулогенной мимикрии в клетках агрессивной меланомы

Растворы СНМ-2133 (2-(2-фторфенил)-6,7-метилендиоксихинолин-4-он) получали таким же образом, как в примерах 1 и 5. Образование сети ВМ ингибировалось в раковых клетках С8161 при всех исследуемых концентрациях СНМ-2133 (фиг. 5). По-видимому, СНМ-2133 является сильнодействующим сосудистым разрушающим агентом, эффективным при пикомолярных концентрациях (~0,3 нМ).

Пример 7

Ингибирование образования сети васкулогенной мимикрии в клетках агрессивной меланомы

Соединения 16-24, 37-45, 48-53, 124-143, 143а, 143b, 144, 144а, 144b, 146-147, 152-153, 157-158, 166-169, показанные в таблице 4, синтезировали согласно способу, раскрытому в патенте США №8524740. Их влияния на ингибирование образования сети васкулогенной мимикрии в клетках агрессивной меланомы исследовали, используя способ, описанный в примере 1.

Пример 8

Влияние на уровни мРНК белков ВМ Соединения, показанные в таблице 4, исследовали на их влияния на уровни мРНК белков ВМ, используя способ, описанный в примере 2.

Пример 9

Влияние на уровни белков Nodal и Smad

Соединения, показанные в таблице 4, исследовали на их влияния на уровни белков Nodal и Smad, используя способ, описанный в примере 3.

Пример 10

Влияние хинолиновых производных на ортотопической ксенотрансплантатной модели рака толстой кишки человека НСТ-116

Соединения, показанные в таблице 4, исследовали на их эффекты, используя ортотопическую ксенотрансплантатную модель рака толстой кишки человека НСТ-116, как описано в примере 4.

Пример 11

Влияние соединений, структурно подобных TRX-818, на ингибирование васкулогенной мимикрии

Соединения, структурно подобные TRX-818 MI (т.е. соединению №38), исследовали на их влияние на ингибирование васкулогенной мимикрии. Клетки агрессивной меланомы человека (SK-MEL-28 от АТСС^®; 7,5×10⁴/мл среды) высевали в покрытый трехмернополимеризованным MATRIGEL™ 24-луночный планшет. Через 18 часов после высевания клеток образовывалась сеть ВМ. Затем среду заменяли отрицательными контролями (необработанный и диметилсульфоксидом (ДМСО) обработанный контроли), положительным контролем (100 нМ TRX-818M1) или 100 нМ каждого исследуемого соединения. За образованием сети ВМ наблюдали через 0 часов, 5 часов и 24 часа после обработки.

Было установлено, что соединения, структурно подобные TRX-818, демонстрировали ингибирующее влияние на образование сети ВМ. Клетки SK-MEL28 (клеточная линия меланомы человека), обработанные соединениями TRX-818М1 (положительный контроль, соед. 38), 43, 52, 147, А6, В1, В3, С4 и С6 при 100 нМ, показывают умеренную потерю сети ВМ через 5 часов после обработки по сравнению с отрицательными контролями (необработанный и ДМСО обработанный контроли) и заметную потерю сети ВМ через 24 часа после обработки (фиг. 11). Следует отметить, что концентрация в 100 нМ исследуемых соединений является ингибирующей для образования сети ВМ, она является слегка цитотоксической для клеток SK-MEL-28.

,

где W представляет собой ароматическую группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного бензола (формула Ia или Ib), нафтила, хинолина, бензофуранила, бензотиофена или антрацена;

Настоящее изобретение не ограничено конкретными формами, как иллюстрировано, и все модификации, не отступающие от сущности и объема настоящего изобретения, находятся в объеме, как определено в прилагаемой формуле изобретения. Воплощения и примеры выбраны и описаны, чтобы объяснить принципы изобретения и их практическое применение, чтобы позволить другим квалифицированным специалистам в данной области техники использовать изобретение и разные воплощения и с разными модификациями, как и подходящие для конкретного предполагаемого использования. Альтернативные воплощения станут очевидны квалифицированным специалистам в области техники, к которой настоящее изобретение относится, не отступая от его сущности и объема. Некоторые ссылки, которые могут включать патенты, заявки на патент и разные публикации, приводятся и обсуждаются в описании данного изобретения. Цитирование и/или обсуждение таких ссылок приводится только для разъяснения описания настоящего изобретения и не является допущением, что любая такая ссылка относится к предшествующему уровню техники изобретения, описанного в данном документе. Все ссылки, приводимые и обсуждаемые в данном описании, включены в данный документ полностью путем ссылки на них и до такой же степени, как если бы каждая ссылка была включена отдельно посредством ссылки.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа ингибирования метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией, включающего введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли. Группа изобретений также касается способов ингибирования метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией, включающих введение субъекту арил-хинолиновых производных формул II, III или IV. Группа изобретений обеспечивает ингибирование метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией. 7 н. и 13 з.п. ф-лы, 11 ил., 5 табл., 11 пр.

1. Способ ингибирования метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли,

где:

R₂', R₃', R₄', R₅' и R₆' независимо представляют собой Н, (СН₂)_nCH₃, (CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nCH₃, Y(CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nNR₈R₉, X или (CH₂)_nNR₈R₉, или R₃' представляет собой ОР(=O)(O-бензил)₂,

где n представляет собой целое число от 0 до 4, Y представляет собой О или S, X представляет собой F, Cl или Br, и R₈ и R₉ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nYH, (CH₂)_nN(C_nH_2n+1)(C_mH_2m+1) или (СН₂)_nCH₃, где n и Y являются такими, как определено выше, и m представляет собой целое число от 0 до 4;

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nCH₃, (CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nCH₃, Y(CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nNR₈R₉, X, (CH₂)_nNR₈R₉, (CH₂)_nN, где n, Y, X, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше, или R₄ и R₅ вместе представляют собой -Y(CH₂)_nY-, или R₃ и R₄ вместе представляют собой -Y(CH₂)_nY-, где n представляет собой целое число от 1 до 4, Y, X, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше, или R₃ представляет собой О-бензил; и

R₁ и R₁' независимо представляют собой Н, Li⁺, Na⁺, K⁺, Са⁺⁺, Mg⁺⁺, N⁺R₈R₉R₁₀R₁₁ или бензил, где R₁₀ и R₁₁ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nYH, (CH₂)_nN(C_nH_2n+1)(C_mH_2m+1) или (CH₂)_nCH₃, n представляет собой целое число от 0 до 4, Y, m, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше.

2. Способ ингибирования метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы II:

или его фармацевтически приемлемой соли,

где:

R₂', R₃', R₄', R₅' и R₆' независимо представляют собой Н, (СН₂)_nCH₃, (CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nCH₃, Y(CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nNR₈R₉, X или (CH₂)_nNR₈R₉, или R₃' представляет собой ОР(=O)(O-бензил)₂,

где n представляет собой целое число от 0 до 4, Y представляет собой О или S, X представляет собой F, Cl или Br, и R₈ и R₉ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nYH, (CH₂)_nN(C_nH_2n+1)(C_mH_2m+1) или (СН₂)_nCH₃, где n и Y являются такими, как определено выше, и m представляет собой целое число от 0 до 4;

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nCH₃, (CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nCH₃, Y(CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nNR₈R₉, X, (CH₂)_nNR₈R₉, (CH₂)_nN, где n, Y, X, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше, или R₄ и R₅ вместе представляют собой -Y(CH₂)_nY-, или R₃ и R₄ вместе представляют собой -Y(CH₂)_nY-, где n представляет собой целое число от 1 до 4, Y, X, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше, или R₃ представляет собой О-бензил; и

R₁ и R₁' независимо представляют собой Н, Li⁺, Na⁺, K⁺, Са⁺⁺, Mg⁺⁺, N⁺R₈R₉R₁₀R₁₁ или бензил, где R₁₀ и R₁₁ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nYH, (CH₂)_nN(C_nH_2n+1)(C_mH_2m+1) или (CH₂)_nCH₃, n представляет собой целое число от 0 до 4, Y, m, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше.

3. Способ ингибирования метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы III:

или его фармацевтически приемлемой соли,

где:

R₂', R₃^', R₄', R₅' и R₆' независимо представляют собой Н, (СН₂)_nCH₃, (CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nCH₃, Y(CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nNR₈R₉, X или (CH₂)_nNR₈R₉, или R₃' представляет собой ОР(=O)(O-бензил)₂,

где n представляет собой целое число от 0 до 4, Y представляет собой О или S, X представляет собой F, Cl или Br, и R₈ и R₉ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nYH, (CH₂)_nN(C_nH_2n+1)(C_mH_2m+1) или (СН₂)_nCH₃, где n и Y являются такими, как определено выше, и m представляет собой целое число от 0 до 4;

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nCH₃, (CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nCH₃, Y(CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nNR₈R₉, X, (CH₂)_nNR₈R₉, (CH₂)_nN, где n, Y, X, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше, или R₄ и R₅ вместе представляют собой -Y(CH₂)_nY-, или R₃ и R₄ вместе представляют собой -Y(CH₂)_nY-, где n представляет собой целое число от 1 до 4, Y, X, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше, или R₃ представляет собой О-бензил; и

R₁ и R₁' независимо представляют собой Н, Li⁺, Na⁺, K⁺, Са⁺⁺, Mg⁺⁺, N⁺R₈R₉R₁₀R₁₁ или бензил, где R₁₀ и R₁₁ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nYH, (CH₂)_nN(C_nH_2n+1)(C_mH_2m+1) или (CH₂)_nCH₃, n представляет собой целое число от 0 до 4, Y, m, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше.

4. Способ ингибирования метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы IV:

или его фармацевтически приемлемой соли,

где:

R₂', R₃', R₄', R₅' и R₆' независимо представляют собой Н, (СН₂)_nCH₃, (CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nCH₃, Y(CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nNR₈R₉, X или (CH₂)_nNR₈R₉, или R₃' представляет собой ОР(=O)(O-бензил)₂,

где n представляет собой целое число от 0 до 4, Y представляет собой О или S, X представляет собой F, Cl или Br, и R₈ и R₉ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nYH, (CH₂)_nN(C_nH_2n+1)(C_mH_2m+1) или (СН₂)_nCH₃, где n и Y являются такими, как определено выше, и m представляет собой целое число от 0 до 4;

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nCH_3, (CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nCH₃, Y(CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nNR₈R₉, X, (CH₂)_nNR₈R₉, (CH₂)_nN, где n, Y, X, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше, или R₄ и R₅ вместе представляют собой -Y(CH₂)_nY-, или R₃ и R₄ вместе представляют собой -Y(CH₂)_nY-, где n представляет собой целое число от 1 до 4, Y, X, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше, или R₃ представляет собой О-бензил; и

R₁ и R₁' независимо представляют собой Н, Li⁺, Na⁺, K⁺, Са⁺⁺, Mg⁺⁺, N⁺R₈R₉R₁₀R₁₁ или бензил, где R₁₀ и R₁₁ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nYH, (CH₂)_nN(C_nH_2n+1)(C_mH_2m+1) или (CH₂)_nCH₃, n представляет собой целое число от 0 до 4, Y, m, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше.

5. Способ ингибирования метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли,

где:

R₂', R₃', R₄', R₅' и R₆' независимо представляют собой Н, (CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nCH₃ или X, или R₅' представляет собой -O-Р(=O)(ОН)₂ или -ОР(=O)(O-бензил)₂, n представляет собой целое число от 0 до 4, Y представляет собой О или S, X представляет собой F, Cl или Br;

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nYH, Y(CH₂)_nCH₃, X, (CH₂)_nNR₈R₉, (CH₂)_nN, где n, Y, X являются такими, как определено выше, или R₄ и R₅ вместе представляют собой -Y(CH₂)_nY-, или R₃ и R₄ вместе представляют собой -Y(CH₂)_nY-, где n представляет собой целое число от 1 до 4, Y является таким, как определено выше, или R₅ представляет собой -O-Р(=O)(ОН)₂ или -OP-(=O)(OCH₂Ph)₂, и R₈ и R₉ независимо представляют собой (СН₂)_nCH₃.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где все R₂', R₃', R₄', R₅' и R₆' представляют собой Н; или один из R₂', R₃', R₄', R₅' и R₆' представляет собой F, ОСН₃ или (CH₂)_nNR₈R₉, а другие из них представляют собой Н, где n, R₈ и R₉ являются такими, как определено в п. 1.

7. Способ по любому из пп. 1-5, где все R₂, R₃, R₄ и R₅ представляют собой Н; или один из R₂, R₃, R₄ и R₅ представляет собой F, ОСН₃, Y(CH₂)_nCH₃ или (CH₂)_nNR₈R₉, а другие из них представляют собой Н; или R₂ и R₅ представляют собой Н, a R₃ и R₄ вместе представляют собой -O(СН₂)_nO-, где n представляет собой целое число от 1 до 4, Y, R₈ и R₉ являются такими, как определено в п. 1.

8. Способ по любому из пп. 1-5, где R₁ и R₁' независимо представляют собой Н, Na⁺ или K⁺.

9. Способ по п. 7, где R₂ и R₅ представляют собой Н, a R₃ и R₄ вместе представляют собой -O(СН₂)O-; и все R₂', R₃', R₄' и R₅' представляют собой Н, a R₆' представляет собой F.

10. Способ по п. 7, где R₄ представляет собой ОСН₃, и R₂, R₃ и R₅ представляют собой Н; и R₅' представляет собой F, a R₂', R₃', R₄' и R₆' представляют собой Н.

11. Способ по п. 7, где R₂ и R₅ представляют собой Н, a R₃ и R₄ вместе представляют собой -O(СН₂)O-; и все R₂', R₃', R₄' и R₆' представляют собой Н, a R₅' представляет собой ОСН₃.

12. Способ по п. 5, где один из R₂', R₃', R₄', R₅' и R₆' представляет собой F или ОСН₃.

13. Способ по п. 5, где один из R₂, R₃, R₄ и R₅ представляет собой Y(CH₂)nCH₃ или (CH₂)nNR₈R₉, а другие из них представляют собой Н; или R₂ и R₅ представляют собой Н, a R₃ и R₄ вместе представляют собой -O(СН₂)O-.

14. Способ по п. 13, где R₂ и R₅ представляют собой Н, a R₃ и R₄ вместе представляют собой -O(СН₂)O-, и все R₂', R₃', R₄', R₅' представляют собой Н, а R₆' представляет собой F.

15. Способ по п. 5, где соединение представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из:

16. Способ ингибирования, снижения и облегчения метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы Ia или Ib:

или его фармацевтически приемлемой соли,

где:

R₂', R₃', R₄', R₅', R₆' независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, (СН₂)_nCH₃, (CH_2n)ОН, O-(СН₂)_nCH₃, O(CH₂)_nOH, (CH_2n)SH, S-(CH₂)_nCH₃, S(CH₂)_nSH, O(CH₂)_nSH, S(CH₂)_nOH, (CH₂)_nNR₈R₉, O(CH₂)_nNR₈R₉ или S(CH₂)_nNR₈R₉, или R₃' представляет собой ОР(=O)(O-бензил)₂, и

где R₈ и R₉ независимо представляют собой Н, (СН₂)_nCH₃, (CH_2n)ОН, (CH_2n)SH, (CH₂)_nN(C_nH_2n+1)(C_mH_2m+1), и каждый n и m представляет собой целые числа от 0 до 4;

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, (СН₂)_nCH₃, (СН₂)_nOH, O(СН₂)_nCH₃, O(СН₂)_nOH, O(CH₂)_nNR₈R₉, (CH₂)_nSH, S(CH₂)_nCH₃, S(CH₂)_nSH, S(CH₂)_nNR₈R₉, (CH₂)_nNR₈R₉, (CH₂)_nN, где n, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше, или R₄ и R₅ вместе представляют собой -O(СН₂)_nO- или -S(CH₂)_nS-, или R₃ и R₄ вместе представляют собой -O(СН₂)_nO- или -S(CH₂)_nS-, где n представляет собой целое число от 1 до 4, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше, или R₃ представляет собой О-бензил;

или R₅ представляет собой OP=OOR₁OR₁', и R₁ и R₁' независимо представляют собой Н, Li⁺, Na⁺, K⁺, Са⁺⁺, Mg⁺⁺, N⁺R₈R₉R₁₀R₁₁ или бензил, где R₁₀ и R₁₁ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nYH, (CH₂)_nN(C_nH_2n+1)(C_mH_2m+1) или (CH₂)_nCH₃, n представляет собой целое число от 0 до 4, Y представляет собой О или S, m, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше.

17. Способ ингибирования, снижения и облегчения метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (X):

или его фармацевтически приемлемой соли,

где W представляет собой ароматическую группу, выбранную из группы, состоящей из нафтила, хинолина, бензофуранила, бензотиофена, антрацена и замещенного бензола формулы (Y):

и где:

R₂', R₃', R₄', R₅', R₆' независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, (СН₂)_nCH₃, (CH_2n)ОН, O-(СН₂)_nCH₃, O(СН₂)_nOH, (CH_2n)SH, S-(CH₂)_nCH₃, S(CH₂)_nSH, O(CH₂)_nSH, S(CH₂)_nOH, (CH₂)_nNR₈R₉, O(CH₂)_nNR₈R₉ или S(CH₂)_nNR₈R₉, или R₃' представляет собой ОР(=O)(O-бензил)₂, и

где R₈ и R₉ независимо представляют собой Н, (СН₂)_nCH₃, (CH_2n)ОН, (CH_2n)SH, (CH₂)_nN(C_nH_2n+1)(C_mH_2m+1), и каждый n и m представляет собой целые числа от 0 до 4;

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, (СН₂)_nCH₃, (СН₂)_nOH, O(СН₂)_nCH₃, O(СН₂)_nOH, O(CH₂)_nNR₈R₉, (CH₂)_nSH, S(CH₂)_nCH₃, S(CH₂)_nSH, S(CH₂)_nNR₈R₉, (CH₂)_nN, (CH₂)_nNR₈R₉, где n, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше, R₄ и R₅ вместе представляют собой -O(СН₂)_nO- или -S(CH₂)_nS-, или R₃ и R₄ вместе представляют собой -O(CH₂)_nO-, -S(CH₂)_nS-, где n представляет собой целое число от 1 до 4, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше, или R₃ представляет собой О-бензил;

или R₅ представляет собой OP=OOR₁OR_1', и R₁ и R₁' независимо представляют собой Н, Li⁺, Na⁺, K⁺, Са⁺⁺, Mg⁺⁺, N⁺R₈R₉R₁₀R₁₁ или бензил, где R₁₀ и R₁₁ независимо представляют собой Н, (CH₂)_nYH, (CH₂)_nN(C_nH_2n+1)(C_mH_2m+1) или (CH₂)_nCH₃, n представляет собой целое число от 0 до 4, Y представляет собой О или S, m, R₈ и R₉ являются такими, как определено выше.

18. Способ по п. 5, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

19. Способ по любому из пп. 1-18, где метастатическая опухоль представляет собой по меньшей мере одну опухоль, выбранную из группы, состоящей из: меланомы, рака яичников, рака предстательной железы, почечно-клеточной карциномы, саркомы Юинга, рака молочной железы, нейроэндокринной карциномы, карциномы щитовидной железы, плоскоклеточной карциномы гортани, гепатоцеллюлярной карциномы, увеальной меланомы, меланомы кожи, внутриротовой злокачественной меланомы, хориокарциномы, первичного рака желчного пузыря, злокачественной стромальной карциномы пищевода, мезотелиальной саркомы, альвеолярной рабдомиосаркомы, рака мочевого пузыря, остеосаркомы, астроцитомы, феохромоцитомы, колоректального рака, медуллобластомы, аденокарциномы, стромальных опухолей пищевода, рака гортани, лейкоза, синовиосаркомы, глиобластомы и рака желудочно-кишечного тракта.

20. Способ по любому из пп. 1-19, дополнительно включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, дополнительного противоракового агента.