ПРИМЕНЕНИЕ ЭРИБУЛИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/335 A61P35/00 G01N33/52 G01N33/53 G01N33/574 

«Злокачественная опухоль» - это термин, который используют для описания широкого спектра заболеваний, каждое из которых характеризуется неконтролируемым ростом определенного типа клеток. Злокачественная опухоль возникает в ткани, содержащей такой тип клеток, и, если она не распространяется на какие-либо дополнительные ткани к моменту постановки диагноза, ее можно лечить, например, при помощи хирургии, облучения или другого типа локальной терапии. Однако в случае, когда злокачественная опухоль метастазировала из исходной ткани, как правило, используют различные подходы к лечению. Фактически, поскольку невозможно определить степень метастазирования, в целом, осуществляют системные подходы к терапии при обнаружении любых признаков распространения опухоли. Эти подходы включают, например, введение химиотерапевтических лекарственных средств, которые препятствуют росту быстро делящихся клеток, таких как злокачественные клетки.

Галихондрин B представляет собой сложное по структуре макроциклическое соединение, которое было первоначально выделено из морской губки Halichondria okadai, и затем было обнаружено у Axinella sp., Phakellia carteri и Lissodendoryx sp. Полный синтез галихондрина B был опубликован в 1992 году (Aicher et al., J. Am. Chem. Soc. 114:3162-3164, 1992). Было показано, что галихондрин B ингибирует полимеризацию тубулина, сборку микротрубочек, перекрестное сшивание бета^S-тубулина, связывание ГТФ и винбластина с тубулином и тубулин-зависимый гидролиз ГТФ in vitro. Также было показано, что эта молекула имеет противораковые свойства in vitro и in vivo. Аналоги галихондрина B с противораковым действием описаны в патенте США № 6214865 B1.

Эрибулин представляет собой синтетический аналог галихондрина B. Эрибулин также известен как ER-086526, и ему был присвоен номер CAS 253128-41-5 и цифровое обозначение Национального института рака США NSC-707389. Мезилатная соль эрибулина (эрибулина мезилат, который продается под торговым наименованием HALAVEN® и который также известен как E7389) одобрена для лечения пациентов с раком молочной железы, ранее получивших два химиотерапевтических курса для лечения метастатического заболевания, которые должны были включать антрациклин и таксан с адъювантной или метастатической терапией.

Химическим названием для эрибулина мезилата является II,15:18,21:24,28-Триэпокси-7,9-этан-12,15-метан-9H,15H-фуро[3,2-i]фуро[2',3':5,6]пиран[4,3-b][I,4]диоксациклопетакозин-5(4H)-он,2-[(2S)-3-амино-2-гидроксипропил]гексакозагидро-3-метокси-26-метил-20,27-бис(метилен)-,(2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)метансульфонат (соль), и он может быть изображен как:

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к способам лечения рака молочной железы у индивидуума (например, человека, такого как человек-пациент с раком молочной железы), который был выбран, как имеющий (i) HER2-негативный, (ii) ER (рецептор эстрогенов)-негативный, или (iii) HER2-негативный, ER-негативный, и PR (рецептор прогестерона)-негативный (трижды негативный) рак молочной железы. Способы включают введение индивидууму эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли (например, эрибулина мезилат). Изобретение также включает эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль (например, эрибулина мезилат) для применения для лечения рака молочной железы у индивидуума, имеющего (i) HER2-негативный, (ii) ER (рецептор эстрогенов)-негативный, или (iii) HER2-негативный, ER-негативный, и PR (рецептор прогестерона)-негативный (трижды негативный) рак молочной железы, как описано в настоящем документе. Индивидуум может быть таким, как описано выше и в других местах в настоящем документе, и его можно лечить, как описано в настоящем документе. Эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить, например, в течение 2-5 минут внутривенно на 1 и 8 дни 21-дневного цикла, необязательно в дозе 1,4 мг/м².

В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет местнораспространенный или метастатический рак молочной железы. В дополнительных вариантах осуществления индивидуум не проходил ни одного, проходил один, или два предшествующих курса лечения рака молочной железы, например, курс(-ы) лечения рака молочной железы, включая химиотерапию или биологическую терапию. В различных примерах, индивидуум проходил предшествующий курс лечения рака молочной железы, включая введение одного или нескольких антител (например, трастузумаба), гормонального средства, капецитабина, антрациклина (например, доксорубицина, эпирубицина, даунорубицина или идарубицина), и таксана (например, паклитаксела или доцетаксела). В других вариантах осуществления индивидуум ранее не получал лечения антрациклином или таксаном.

Способы и применение по изобретению могут также включать этап отбора индивидуума, имеющего (i) HER2-негативный, (ii) ER (рецептор эстрогенов)-негативный, или (iii) HER2-негативный, ER-негативный, и PR (рецептор прогестерона)-негативный (трижды негативный) рак молочной железы для лечения, как описано в настоящем документе, и необязательно также тестирование индивидуума на статус HER2, ER, и/или PR.

Способы и применение по изобретению могут дополнительно включать: (a) выбор эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения указанного индивидуума, вместо капецитабина, или (b) увеличение общей выживаемости в течение года за счет лечения указанного индивидуума эрибулином или его фармацевтически приемлемой солью, по сравнению с капецитабином, на основании определения указанного индивидуума с раком молочной железы, как имеющего (i) HER2-негативный, (ii) ER (рецептор эстрогенов)-негативный, или (iii) HER2-негативный, ER-негативный, и PR (рецептор прогестерона)-негативный (трижды негативный) рак молочной железы.

Дополнительно, изобретение относится к способам выявления пациента с раком молочной железы в качестве кандидата для лечения эрибулином или его фармацевтически приемлемой солью (например, эрибулина мезилатом). Эти способы включают оценку статуса HER2, ER и/или PR у пациента с раком молочной железы.

Определение того факта, что пациент является (i) HER2-негативным, (ii) ER-негативным, или (iii) HER2-негативным, ER-негативным и PR-негативным (трижды негативным) идентифицирует пациента в качестве кандидата для лечения эрибулином или его фармацевтически приемлемой солью (например, эрибулина мезилатом). Эти способы могут дополнительно включать получение и анализ образца ткани с раком молочной железы от пациента и/или введение пациенту эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли (например, эрибулина мезилата). Эти способы могут также включать получение и анализ образца с раком молочной железы от пациента и/или введение пациенту эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли (например, эрибулина мезилата).

Изобретение также включает способы выбора лечения для пациента с раком молочной железы, включая оценку статуса HER2, ER и/или PR у пациента с раком молочной железы, где выявление того факта, что пациент является (i) HER2-негативным, (ii) ER-негативным, или (iii) HER2-негативным, ER-негативным и PR-негативным (трижды негативным) указывает на выбор эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения пациента. Эти способы могут также включать получение и анализ образца с раком молочной железы от пациента и/или введение пациенту эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли (например, эрибулина мезилата).

Дополнительно, изобретение относится к способу in vitro для оценки пригодности индивидуума, такого как пациент с раком молочной железы, для лечения эрибулином или его фармацевтически приемлемой солью, способу, который характеризуется тем, что оценивают статус HER2, ER и/или PR в образце, полученном от индивидуума, и в котором определение образца как (i) HER2-негативного, (ii) ER-негативного, или (iii) HER2-негативного, ER-негативного и PR-негативного (трижды негативного) является показателем того, что индивидуум подходит для лечения эрибулином или его фармацевтически приемлемой солью. Индивидуум может быть таким, как описано выше и в других местах в настоящем документе, и его можно лечить, как описано в настоящем документе.

Изобретение также относится к применению способа in vitro для оценки статуса HER2, ER и/или PR в образце, полученном от индивидуума, такого как пациент с раком молочной железы, для установления пригодности индивидуума для лечения эрибулином или его фармацевтически приемлемой солью, где определение образца как (i) HER2-негативного, (ii) ER-негативного, или (iii) HER2-негативного, ER-негативного и PR-негативного (трижды негативного) является показателем того, что индивидуум подходит для лечения эрибулином или его фармацевтически приемлемой солью. Индивидуум может быть таким, как описано выше и в других местах в настоящем документе, и его можно лечить, как описано в настоящем документе.

Остальные признаки изобретения описаны ниже и представлены на чертежах.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 представляет собой схематическую иллюстрацию дизайна и параметров Фазы III клинического испытания, сравнивающего эрибулина мезилат и капецитабин.

Фигура 2 представляет собой график, показывающий общую выживаемость пациентов, которых лечили эрибулина мезилатом или капецитабином.

Фигура 3 представляет собой график, показывающий кривую выживаемости без прогрессирования Каплана-Мейера для пациентов в клиническом испытании.

Фигура 4 представляет собой график, показывающий выживаемость без метастазирования пациентов, которых лечили эрибулина мезилатом или капецитабином.

Фигура 5 представляет собой график, показывающий время до нового метастаза в центральной нервной системе, легких или печени у пациентов, которых лечили эрибулина мезилатом или капецитабином.

Фигура 6 представляет собой лесовидную диаграмму, показывающую общую выживаемость пациентов на основании статуса рецепторов их рака молочной железы.

Фигура 7A представляет собой график, показывающий статистически значимое увеличение медианы выживаемости у пациентов с раком молочной железы, который характеризуется как трижды негативный, и которых лечили эрибулином по сравнению с пациентами, которых лечили капецитабином. Фигура 7B представляет собой график, показывающий, что медиана выживаемости у пациентов с раком молочной железы, которые не являлись трижды негативными, аналогична у пациентов, которых лечили эрибулином по сравнению с пациентами, которых лечили капецитабином.

Фигура 8 представляет собой схематическую иллюстрацию дизайна и параметров Фазы II клинического испытания для применения эрибулина мезилата в качестве терапии первой линии для местнораспространенного или метастатического HER2-негативного рака молочной железы.

Фигуры 9 и 11 представляют собой графики, показывающие кривую выживаемости без прогрессирования Каплана-Мейера для пациентов, принимавших эрибулина мезилат в качестве терапии первой линии для местнораспространенного или метастатического HER2-негативного рака молочной железы.

Фигуры 10 и 12 представляют собой каскадные диаграммы, показывающие процентное изменение в общей сумме диаметров целевых очагов от исходного значения до наименьшего значения при последующем измерении (RECIST 1.1).

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение основано, по меньшей мере, частично на наблюдении, что у определенных пациентов с раком молочной железы выгода от лечения эрибулина мезилатом больше по сравнению с лечением препаратом современного стандарта терапии, капецитабином. Более конкретно, изобретение относится к способам лечения рака молочной железы (такого как местнораспространенный или метастатический рак молочной железы) у пациентов, которые были выбраны, как имеющие рак молочной железы с одной или несколькими следующими характеристиками рецепторов: (i) HER2-негативный (рецептор эпидермального фактора роста человека 2; ERBB2) (HER2-), (ii) негативный по рецептору эстрогенов (ER-), или (iii) HER2-, ER-, и негативный по рецептору прогестерона (PR-) (т.е. трижды негативный). Способы по изобретению включают введение таким пациентам терапевтически эффективного количества эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли (например, эрибулина мезилата).

Эрибулин и фармацевтически приемлемые соли эрибулина (такие как мезилатная соль эрибулина, которая продается под торговым наименованием HALAVEN® и также известна как E7389; см. вышеуказанную структуру) можно получать при помощи способов, описанных, например, в патенте США № 6214865, патенте США № 8093410, патенте США № 8203010, публикации патентной заявки США № 2007-0244187-A1, публикации патентной заявки США № 2011-054194-A1 и у Kim et al., J. Am. Chem. Soc. 131 (43):15636-15641, 2009, содержание которых включено в настоящий документ в качестве ссылки.

Выражение "фармацевтически приемлемая соль", применяемое в настоящем документе в отношении эрибулина, означает соль, образованную из кислоты и основной азотной группы эрибулина. Примеры таких солей включают соли присоединения кислот и соли присоединения оснований, такие как соли неорганических кислот или соли органические кислот (например, соль соляной кислоты, соль серной кислоты, цитрат, соль бромистоводородной кислоты, соль йодистоводородной кислоты, соль азотной кислоты, бисульфат, соль фосфорной кислоты, соль суперфосфатной кислоты, соль изоникотиновой кислоты, соль уксусной кислоты, соль молочной кислоты, соль салициловой кислоты, соль винной кислоты, соль пантотеновой кислоты, соль аскорбиновой кислоты, соль янтарной кислоты, соль малеиновой кислоты, соль фумаровой кислоты, соль глюконовой кислоты, соль сахариновой кислоты, соль муравьиной кислоты, соль бензойной кислоты, соль глутаминовой кислоты, соль метансульфоновой кислоты (т.е. мезилатная соль), соль этансульфоновой кислоты, соль бензолсульфоновой кислоты, соль п-толуолсульфоновой кислоты, соль памовой кислоты (памоат)), а также соли алюминия, кальция, лития, магния, кальция, натрия, цинка и диэтаноламина.

ДОЗИРОВКА И ВВЕДЕНИЕ

Схемы лечения, включающие введение терапевтически эффективных количеств лекарственных средств, таких как эрибулин (или его фармацевтически приемлемые соли, такие как эрибулина мезилат), как правило, разрабатывают на основании, по меньшей мере, одного из следующих параметров, и, более того, как правило, на основании нескольких или всех параметров: дозировка, состав, путь введения и/или частота введения. Выбор конкретных параметров схемы лечения может быть основан на известных параметрах лечения для эрибулина, установленных ранее в данной области, таких как параметры, описанные в протоколах для дозировки и введения, указанных в одобренной FDA этикетке для HALAVEN®, полное содержание которых включено в настоящий документ в качестве ссылки. Например, эрибулина мезилат можно вводить в течение 2-5 минут внутривенно на 1 и 8 дни 21-дневного цикла, например, в дозе 1,4 мг/м². Альтернативно, если требуется снижение дозы (например, из-за печеночной или почечной недостаточности), лекарственное средство можно вводить в дозе 0,7 мг/м² или 1,1 мг/м². Можно производить различные модификации дозировки, состава, пути введения и/или частоты введения на основании различных факторов, в том числе, например, заболевания, возраста, пола и массы пациента, а также тяжести или стадии злокачественной опухоли и ответа пациента на лечение (см., например, патент США № 6653341 и патент США № 6469182, полное содержание которых, таким образом, включено в настоящий документ в качестве ссылки). Кроме того, можно назначать несколько циклов (например, 4-8, 5-7 или 6 циклов), как сочтет нужным специалист в данной области.

Для введения пациенту эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, такую как эрибулина мезилат, как правило, формулируют в фармацевтическую композицию, включающую лекарственное средство и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель (например, 0,9% хлорид натрия для инъекций, Фармакопея США (USP)). Терапевтические композиции, как правило, являются стерильными и адекватно стабильными в условиях производства и хранения.

Способы по изобретению можно осуществлять в сочетании с введением поддерживающих веществ, таких как противорвотные средства, которые представляют собой лекарственные средства, применяемые для уменьшения тошноты и рвоты, которые являются распространенными побочными эффектами при химиотерапии злокачественных опухолей. Примеры таких лекарственных средств включают нейролептики (например, фенотиазины, такие как хлорпромазин и прохлорпемазин), антагонисты дофамина (например, метоклопрамид), антагонисты серотонина (например, ондансетрон и гранисетрон), каннабиноиды (например, дронабинол) седативные средства на основе бензодиазепина. Дополнительным примером поддерживающего лекарственного средства, которое можно вводить в сочетании со способами по изобретению, является эритропоэтин.

Применяемое в настоящем документе "терапевтически эффективное количество" эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли (например, эрибулина мезилата) означает количество лекарственного средства, которое способно лечить рак молочной железы. Доза лекарственного средства для введения по изобретению будет определена, конечно, в свете конкретных обстоятельств заболевания, например, вводимое лекарственное средство, путь введения, состояние пациента, и особенности патологического состояния, которое намереваются лечить, например, стадия рака молочной железы.

Применяемый в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель" включает все без исключения растворители, диспергирующие среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и замедляющие абсорбцию вещества и т.п., которые являются физиологически совместимыми. Носитель или разбавитель могут быть подходящими для парентерального (например, внутривенного, внутримышечного, подкожного или интратекального) введения (например, путем инъекции или вливания). Конкретным примером является 0,9% хлорид натрия для инъекций, Фармакопея США.

Применяемый в настоящем документе, термин "индивидуум" или "пациент" относится к человеку и к не являющимся человеком животным, например, к ветеринарным пациентам. Термин "не являющееся человеком животное" включает позвоночных, например, млекопитающих, таких как приматы, мышы, кроликы, овцы, собаки, кошки, лошади, коровы, и разные виды грызунов, овечьих, псовых, кошачьих, лошадиных и бычьих. В одном из вариантов осуществления индивидуум является человеком.

Выбор пациентов

Как указано выше, способы по изобретению используют для лечения рака молочной железы, такого как местнораспространенный или метастатический рак молочной железы, в конкретных выборках пациентов.

Применяемый в настоящем документе, термин "рак молочной железы" относится в общем смысле к неконтролируемому росту ткани молочной железы и, более конкретно, к состоянию, которое характеризуется аномально быстрой пролиферацией аномальных клеток в одной или обеих молочных железах индивидуума. Аномальные клетки часто называют злокачественными или "неопластическими" клетками, которые представляют собой трансформированные клетки, способные формировать солидную опухоль. Термин "опухоль" относится к аномальной массе или популяции клеток (т.е. две или более клеток), злокачественной или доброкачественной, которая является результатом избыточного или аномального деления клеток, и предраковым и злокачественным клеткам. Злокачественные опухоли отличаются от доброкачественных разрастаний или опухолей тем, что, в дополнение к неконтролируемой пролиферации клеток, они могут вторгаться в окружающие ткани и могут метастазировать. При раке молочной железы неопластические клетки могут выявляться только в одной или обеих молочных железах и отсутствовать в другой ткани или органе, в одной или обеих молочных железах и одной или нескольких прилежащих тканях или органах (например, лимфоузле), или в молочной железе и одной или нескольких не прилегающих тканях или органах, в которые метастазировали злокачественные клетки молочной железы.

Рак молочной железы может представлять собой, например, аденокарциному, воспалительный рак молочной железы, рецидивирующий (например, локально рецидивирующий), местнораспространенный и/или метастатический рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак молочной железы является эндокринно устойчивым или гормоноустойчивым. Термины "эндокринно-устойчивый" и "гормоно-устойчивый" по отношению к злокачественной опухоли означают, что она устойчива к лечению гормональной терапией для рака молочной железы, например, ингибиторами ароматазы или тамоксифеном. Виды рака молочной железы наиболее часто возникают в выстилке молочных протоков молочной железы (дуктальная карцинома) или в долях, где вырабатывается грудное молоко (дольковая карцинома). Таким образом, в различных вариантах осуществления изобретения рак молочной железы может представлять собой дуктальную карциному или дольковую карциному. Злокачественные клетки из молочной железы/желез могут инвазировать или метастазировать в любой другой орган или ткань организма. Например, злокачественные клетки молочной железы часто проникают в клетки лимфоузла и/или метастазируют в печень, головной мозг, и/или кость.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения пациент может болеть раком молочной железы I, II, III или IV стадии. Стадию пациента с раком молочной железы можно классифицировать на основании отличительных характеристик, хорошо известных в данной области, таких как размер опухоли, вовлеченность лимфоузлов, и степень метастазирования.

Способы по изобретению можно осуществлять, например, с пациентами с раком молочной железы, которые не получали или получали только ограниченное количество предшествующего лечения (например, один, два, или три курса лечения, включающие химиотерапию и/или биологическую терапию) и с пациентами с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, предпочтительно не более, чем с двумя предшествующими курсами лечения.

В случае пациентов, выбранных на основании предшествующего лечения, способы по изобретению включают лечение пациентов, которые не получали никакого предшествующего курса лечения (например, курса лечения, включающего химиотерапию и/или биологическую терапию). У этих пациентов лечение способами по изобретению будет называться в различных примерах лечением "первой линии".

В некоторых вариантах осуществления способы по изобретению можно использовать для пациентов, которые получили один предшествующий курс лечения (например, лечение, включающее химиотерапию и/или биологическую терапию), и в этом случае лечение способами по изобретению будет называться в различных примерах лечением "второй линии". Этих пациентов, как правило, предварительно лечили одним курсом лечения, включающим введение, например, антитела (например, трастузумаба), гормонального средства, капецитабина, антрациклина (например, доксорубицина, эпирубицина, даунорубицина или идарубицина), таксана (например, паклитаксела или доцетаксела), препаратов платины (например, цисплатина, или карбоплатина), или их сочетания. В других вариантах осуществления способы по изобретению можно использовать для пациентов, у которых было не более чем два предшествующих курса лечения. В других вариантах осуществления способы по изобретению можно использовать для пациентов, у которых было два или более предшествующих курсов лечения (и способы могут называться в различных примерах "третья линия"). В некоторых вариантах осуществления предшествующие курсы лечения включали антрациклин, таксан или и то, и другое. В некоторых вариантах осуществления пациенты с опухолями с известной сверхэкспрессией HER2/neu могли проходить лечение трастузумабом. В других вариантах осуществления пациенты с заболеванием с известным позитивным статусом по рецептору эстрогенов и/или прогестерона могли проходить лечение гормональной терапией.

Как принято в данной области, схема лечения при терапии злокачественных опухолей, как правило, не включает введение однократной дозы лекарственного средства. Скорее, схема лечения включает несколько циклов введения лекарственного средства, которые, как правило, спланированы таким образом, что пациент имеет возможность восстановиться после побочных эффектов лекарственного средства между циклами. Таким образом, например, пациент, который получил один предшествующий курс лечения лекарственным средством, мог получать лекарственное средство, например, в 3-8 различных дозах, отделенных друг от друга интервалом в 1-2 недели. Такое введение курса лечения, или его существенной части (например, по меньшей мере, половины курса лечения), рассматривают как один предшествующий курс лечения при отборе пациентов для лечения эрибулином (или его фармацевтически приемлемой солью, такой как эрибулина мезилат) в качестве лечения второй линии способами по изобретению.

Злокачественные клетки молочной железы в образцах пациентов можно охарактеризовать по наличию или отсутствию рецепторов эстрогенов (ER), рецепторов прогестерона (PR), и/или рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2). Оценку статуса ER, PR и HER2 можно производить с использованием стандартных способов и наборов, хорошо известных в данной области (см., например, Hammond et al., J. Clin. Oncol. 28(16):2784-2795, 2010; Wolff et al., J. Clin. Oncol. 31 (31):3997-4014, 2013; и цитируемые в них ссылки; также см. тесты, доступные у Quest Diagnostics (questdiagnostics.com)). Например, статус HER2, ER, и PR можно определять при помощи иммуногистохимии (ИГХ). Кроме того, статус HER2 можно определять путем выявления амплификации гена, например, при помощи анализа гибридизации in situ (ISH, например, флуоресцентной гибридизации in situ (FISH)) тканевой биопсии рака молочной железы, например, согласно указаниям Национальной онкологической сети [NCCN]. При проведении этих стандартных способов специалисты в данной области могут легко установить, является ли образец ткани рака молочной железы HER2-, ER-, и/или HER2-, и, таким образом, признать пациента, от которого был получен образец, подходящим для лечения способами по изобретению, описанными в настоящем документе.

В качестве примера, в случае тестов на ER и PR, различные подходящие анализы в данной области, для того чтобы выявить негативные образцы, используют пороговое значение менее чем 1% положительных опухолевых ядер в образце при тестировании путем ИГХ с использованием антител к ER или антител к PR, или значение по шкале Оллреда <3 в присутствии ожидаемой реактивности контролей (см., например, Hammond et al., выше, и анализы Quest Diagnostics). В случае статуса HER2, в качестве примера, различные подходящие анализы используют наличие сверхэкспрессии белка (ИГХ; ИГХ 1 + или ИГХ 0 указывают на негативный статус) или амплификации гена (число копий HER2 (один зонд; число копий HER2<4,0 сигналов/на клетку указывает на негативный статус) или соотношение HER2/CEP17 (двойной зонд, число копий HER2<4,0 сигналов/на клетку, и соотношение HER2/CEP17<2,0, указывают на негативный статус) путем гибридизации in situ (ISH)(см., например, Wolff et al., выше, и анализы Quest Diagnostics). Примеры анализов Quest Diagnostics, которые можно использовать, включают следующие: ER/PR, парафиновый блок; ER/PR/HER2 с контрольным анализом для HER2 FISH, парафиновый блок; Рецептор эстрогенов (ER), ИГХ; HER-2, ИГХ; HER2 (HercepTest (R), ИГХ; и HER-2, ИГХ с контрольным анализом для HER-2, FISH.

Изобретение также включает способы выявления пациентов с раком молочной железы в качестве кандидатов для лечения эрибулином или его фармацевтически приемлемой солью (например, эрибулина мезилатом), а также способы выбора лечения для пациента с раком молочной железы. Дополнительно, изобретение также включает способы оптимизации терапии для пациента с раком молочной железы с использованием этих подходов, и определение того, может ли пациент ответить на такое лечение, а также способы выбора пациента для лечения эрибулином (или его фармацевтически приемлемой солью, такой как эрибулина мезилат), в сопоставлении с капецитабином. Изобретение также включает способы повышения общей выживаемости (например, одногодичной ОВ) у пациентов за счет лечения эрибулином или его фармацевтически приемлемой солью (например, эрибулина мезилатом), как описано в настоящем документе, относительно лечения капецитабином. Эти способы включают оценку статуса HER2, ER и/или PR у пациентов с раком молочной железы, как описано в настоящем документе. Определение того факта, что пациент является (i) HER2-негативным, (ii) ER-негативным, или (iii) HER2-негативным, ER-негативным и PR-негативным (трижды негативным) идентифицирует пациента в качестве кандидата для выбора для лечения эрибулином или его фармацевтически приемлемой солью (например, эрибулина мезилатом), или указывает на выбор такого лечения для пациента (например, по сравнению с капецитабином). Эти способы могут также необязательно включать получение биопсии ткани злокачественной опухоли от пациента и/или введение пациенту эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли (например, эрибулина мезилата), как описано в настоящем документе.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Клинические исследования эрибулина: Фаза III клинических испытаний, сравнивающая эффективность эрибулина с эффективностью стандартной терапии капецитабином для лечения рака молочной железы

Проводили глобальную рандомизированную открытую, в двух параллельных группах, Фазу III клинических испытаний эрибулина (эрибулина мезилата) и капецитабина. Капецитабин широко применяют для лечения метастатического рака молочной железы в качестве первой, второй и третьей линии терапии. Эрибулина мезилат одобрен для лечения пациентов, которые предварительно получили, по меньшей мере, два курса лечения химиотерапией для лечения метастатического рака молочной железы, при этом предварительная терапия включала антрациклин и таксан. Это исследование демонстрирует, что лечение рака молочной железы эрибулином сравнимо по благоприятному эффекту с лечением капецитабином при схемах первой, второй и третьей линии терапии, и в конкретных выборках пациентов лечение эрибулином обеспечивает лучшие результаты.

В этом исследовании случайным образом были распределены по группам 1102 пациента, которые получили не более трех предшествующих химиотерапевтических курсов лечения, и не более, чем два предшествующих курса лечения для распространенного и/или метастатического заболевания. Предшествующие курсы лечения должны были включать антрациклин и таксан, с (нео) адъювантной терапией или терапией для местнораспространенного или метастатического заболевания. Пациенты должны были иметь документально подтвержденный случай прогрессирования во время или после их самой последней противоопухолевой терапии. Кроме того, пациенты с опухолями с известной сверхэкспрессией HER2/neu могли получать лечение трастузумабом в центрах, где такое лечение было доступно, и пациенты с известным заболеванием, позитивным по рецептору эстрогенов и/или прогестерона могли получать лечение гормональной терапией. Пациентов случайным образом распределяли по группам для получения или эрибулина мезилата в виде внутривенного (в/в) вливания 1,4 мг/м² в течение 2-5 минут в дни 1 и 8 каждые 21 день или капецитабина в виде перорального введения 2,5 г/м²/сутки, который вводили дважды в день двумя равными дозами с 1 по 14 дни каждые 21 день.

Это исследование было спланировано для получения двух конечных точек, общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП), с α, составляющей 0,04 и 0,01, соответственно. Дизайн исследования, параметры и вторичные конечные точки обобщены на фигуре 1.

Клиническое исследование установило, что эрибулин также эффективен, как и капецитабин для общей выживаемости пациентов (фигура 2). Следует отметить, что эрибулин обеспечивает статистически значимое улучшение однолетней общей выживаемости относительно капецитабина. В частности, благоприятная тенденция к улучшению общей выживаемости с эрибулином появлялась в начале и сохранялась на всем протяжении исследования (медиана 15,9 по сравнению с 14,5 месяцев (отношение рисков [HR] 0,88; 95% доверительный интервал [CI] 0,77, 1,00; p=0,056). Однако выживаемость без прогрессирования не различалась значительно между эрибулином и капецитабином (медиана 4,1 по сравнению с 4,2 месяцев (HR 1,08; 95% CI 0,93, 1,25; P=0,30); фигура 3). Эти данные демонстрируют, что эффекты от лечения эрибулином были сравнимы с капецитабином в случае первой, второй и третьей линии терапии.

Авторы далее изучили существующее несоответствие в этом исследовании между ОВ и ВБП, проведя анализ множественных сравнений для оценки связи между ОВ и различными событиями, определяющими прогрессирование заболевания. События прогрессирования (прогрессирование заболевания, определенное по Критериям оценки ответа солидных опухолей [RECIST, версия 1.0]) были классифицированы как: (i) появление нового очага/метастаза, который определяется как очаг, выявленный при прогрессировании и о котором не сообщалось ранее, (ii) увеличение размера существующего (о котором сообщалось ранее) очага (целевого или нецелевого), и (iii) другое событие ВБП, например, смерть, клиническое прогрессирование или цензурирование. Прогрессирование заболевания по оценке исследователей использовали в качестве первичного анализа для этих исследований. Если прогрессирование определяли по оценке исследователей, то не проводили дополнительных сканирований, что приводило к информативному цензурированию независимой оценки данных (приблизительно 20%). Число новых метастазов, наблюдаемых при независимой оценке считали заниженным из-за этого значительного информативного цензурирования. ОВ и ВБП сравнивали между группами лечения с использованием двухсторонних стратифицированных (по географическому региону и статусу HER2) логарифмических ранговых критериев. Корреляцию между событиями прогрессирования и ОВ исследовали при помощи регрессии Кокса, включающей событие как ковариату, зависящую от времени. Также анализировали новую выживаемость без метастазирования, которую определяли как время от рандомизации до смерти или прогрессирования из-за появления нового метастаза (в зависимости от того, что произошло раньше).

Прогрессирование из-за нового метастаза или увеличения размера существующих ранее очагов опухоли встречалось у 271 (48,9%) по сравнению с 285 (52,0%), и у 147 (26,5%) по сравнению с 129 (23,5%) пациентами, которых лечили эрибулином и капецитабином, соответственно. Прогрессирование по другим причинам, таким как смерть и клиническое прогрессирование произошло у 136 (24,5%) по сравнению с 134 (24,5%) пациентами, которых лечили эрибулином и капецитабином, соответственно. ОВ у пациентов, у которых заболевание прогрессировало из-за нового метастаза, была короче, чем у пациентов, у которых заболевание прогрессировало из-за увеличения размера существующих ранее очагов опухоли (таблица 1). У пациентов, у которых заболевание прогрессировало из-за нового метастаза, медиана ОВ была на 2,6 месяцев больше у пациентов, которых лечили эрибулином, по сравнению с пациентами, которых лечили капецитабином (номинальное P=0,02), в то время как медиана ОВ у пациентов, у которых заболевание прогрессировало из-за увеличения размера существующих ранее очагов опухоли, была сходна между группами. У пациентов, заболевание которых прогрессировало из-за других причин, медиана ОВ составила 16,7 в сравнении с 15,5 месяцев (HR 0,78; 95% CI 0,59, 1,03; номинальное значение P=0,08).

Таблица 1
Общая выживаемость для пациентов, у которых заболевание прогрессировало из-за нового метастаза или из-за увеличения размера существующих ранее очагов опухоли Прогрессирование из-за нового метастаза Прогрессирование из-за ранее существующего очага Эрибулин Капецитабин Эрибулин Капецитабин n=271 n=285 n=147 N=129 Медиана ОВ, месяцы
(95% CI) 15,5 12,9 17,4 17,4 (14,2, 17,5) (11,3, 14,5) (14,4, 19,7) (15,3, 20,9) (14,2, 17,5) (11,3, 14,5) (14,4, 19,7) (15,3, 20,9) HR
(95% CI) 0,81 1,13 (0,68, 0,97) (0,87, 1,46) Значение P 0,02 0,35 CI, доверительный интервал; OS, общая выживаемость.

Как только у пациентов обнаруживали прогрессирование опухоли из-за нового метастаза, у них повышался риск смерти (HR 2,12; 95% CI 1,84, 2,43; критерий Вальда, номинальное значение P<0,0001; по сравнению с прогрессированием опухоли без нового метастаза, независимо от наличия или отсутствия стратификации по группе лечения). Наблюдали тенденцию по выживаемости без метастазирования в пользу эрибулина с разницей по медиане в 0,6 месяцев (HR 0,90; 95% CI 0,77, 1,05) (фигура 4). Данные по независимой оценке в значительной степени находились в соответствии с оценкой исследователей c тенденцией по выживаемости без метастазирования в пользу эрибулина (разница по медиане 0,3 месяца). Частота возникновения новых метастазов по локализации показана в таблице 2. Частота возникновения новых метастазов в ЦНС или легких была ниже у пациентов, которых лечили эрибулином, по сравнению с пациентами, которые получали капецитабин. Время до появления новых метастазов, наблюдаемых в ЦНС, легких или печени, показано на фигуре 5, с тенденцией в пользу эрибулина по сравнению с капецитабином.

Таблица 2
Обобщенные результаты новых очагов метастазирования Число пациентов с исходными сканированиями опухоли 554 (100,0) 547 (99,8) Число пациентов с любыми наблюдаемыми новыми метастазами 291 (52,5) 316 (57,7) Локализация новых метастазов* Печень 71 (24,4) 74 (23,4) Легкое 59 (20,3) 76 (24,1) Кость 60 (20,6) 62 (19,6) Лимфатические узлы 64 (22,0) 55 (17,4) Кожа 23 (7,9) 26 (8,2) ЦНС (головной мозг/спинной мозг) 13 (4,5) 25 (7,9) Молочная железа 12 (4,1) 13 (4,1) Грудная клетка 15 (5,2) 5(1,6) Другая 30 (10,3) 53 (16,8) Оценка исследователей; выборка с назначенным лечением.
*Процентное содержание по очагам метастазирования основано на числе пациентов с любыми новыми метастазами, наблюдаемыми для каждой группы лечения. Регистрировали только наиболее ранние из наблюдаемых новых метастазов. Если наблюдали несколько новых метастазов одновременно, и все они были определены как наиболее ранние, суммировали все новые очаги метастазирования.

Эти результаты позволяют предположить, что общепринятое определение ВБП может быть не вполне адекватным. Пациенты, у которых обнаруживают прогрессирование опухоли из-за новых метастазов, имеют худший прогноз, чем те, у которых прогрессирование произошло из-за увеличения размера существующего ранее очага опухоли. Выявление новых метастазов в ЦНС, печени или легких при помощи рентгена является более простым, чем в лимфоузлах, и может также коррелировать с ОВ. Несоответствие ВБП и ОВ может быть связано с гетерогенностью между пациентами, у которых заболевание прогрессировало из-за нового метастаза по сравнению с пациентами, у которых заболевание прогрессировало из-за увеличения размера существующих очагов опухоли.

Анализ подгрупп пациентов

Пациентов оценивали на основании статуса экспрессии следующих рецепторов: HER2, ER и PR. Таблица 3 показывает число пациентов в исследовании, у которых злокачественные опухоли характеризовались статусом рецепторов HER2 и гормонов.

Таблица 3
Выборки пациентов Число пациентов Лечение эрибулином (n=554) Лечение капецитабином (n=548) HER2-позитивные n=86 n=83 HER2-негативные n=375 n=380 Позитивные по рецепторам гормонов n=279 n=305 Негативные по рецепторам гормонов n=212 n=184 Трижды негативные n=150 n=134

Как показано на фигуре 6, HER2-негативные пациенты, которым вводили эрибулин, демонстрируют повышенную общую выживаемость по сравнению с пациентами, которым вводили капецитабин. Аналогичную тенденцию наблюдали также в случае ER-негативных пациентов. Однако наиболее значительное улучшение, связанное с лечением эрибулином, продемонстрировали пациенты с раком молочной железы, который характеризуется как трижды негативный (отсутствуют все три рецептора). Эти результаты демонстрируют, что эрибулин может помочь с увеличением общей выживаемости в конкретных выборках пациентов, сделанных на основании экспрессии рецепторов HER2, ER и PR в опухолях молочной железы. Удивительный результат для трижды негативных пациентов показан еще более четко на фигурах 7A и 7B.

Пример 2

Клинические исследования эрибулина: Фаза II клинических испытаний для использования эрибулина в качестве терапии первой линии для HER2-негативного рака молочной железы (часть 1)

Проводили мультицентровую неконтролируемую Фазу II клинического испытания эрибулина мезилата для оценки частоты объективных ответов (ORR) (согласно RECIST v1.1) для терапии первой линии с монотерапией эрибулина мезилатом у индивидуумов с местнораспространенным или метастатическим HER2-негативным раком молочной железы.

Вторичные цели включали безопасность и переносимость эрибулина мезилата, время до первого ответа, длительность ответа (DOR) и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Дизайн исследования, критерии отбора пациентов и параметры исследования показаны на фигуре 8.

Пациенты были исключены из исследования, если они имели воспалительный рак молочной железы или получали ранее химиотерапию, биологическую терапию или экспериментальную терапию для местнораспространенного или метастатического рака молочной железы (допускались пациенты, которые ранее получали эндокринную терапию).

Статус HER2 определяли или путем флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или как 0 или 1+ при иммуногистохимическом окрашивании (ИГХ). Подходящими являлись индивидуумы с соотношением HER2:FISH 1,8:2,2, в соответствии с указаниями ASCO/CAP (Wolff et al., J. Clin. Oncol. 25:118-145, 2007).

Шестьдесят пациентов были обследованы для участия в исследовании, и сорок восемь получили, по меньшей мере, одну дозу эрибулина. Двадцать шесть индивидуумов (54,2%) получили все шесть запланированных циклов эрибулина. Медиана числа циклов, полученных пациентом, составила 6 с диапазоном от 1 до 17. Всего 38 пациентов (79,2%) получали предшествующую протиопухолевую терапию для рака молочной железы, и 35 пациентов (92,1%) получали неоадъювантную и/или адъювантную терапию. Антрациклины ранее получали 25 пациентов (52,1%), и таксаны ранее получали 23 пациента (47,9%). Тридцать пять пациентов (72,9%) имели HER2-/ER+ злокачественные опухоли. Тринадцать пациентов (27,1%) имели HER2-/ER- злокачественные опухоли. У десяти пациентов (20,8%) был трижды негативный рак молочной железы. Тридцать пациентов (62%) ранее получали терапию таксаном или антрациклином. Восемнадцать пациентов (37,5%) ранее не получали лечения таксаном или антрациклином.

Критерии эффективности

Из 48 отобранных пациентов у 47 была проведена, по меньшей мере, одна оценка после первоначальной. Как видно из таблицы 4, частота объективных ответов (ORR) составила 27,1% (13/48). Анализировали подгруппы с HER2-/ER+ статусом или трижды негативным (ER-/PR-/HER2-) статусом.

Таблица 4
Ответ опухоли на эрибулин Категория ответа Все, n(%)
N=48 ER+, n(%)
N=35 Трижды негативные (ER-/PR-/HER2-), n(%) N=10 Частота объективных ответов (ORR) 13 (27,1) 10 (28,6) 3 (30,0) 95% CI (15,28, 41,85) (14,64, 46,30) (6,67, 65,25) Полный ответ (CR) 0 0 0 Частичный ответ (PR) 13 (27,1) 10 (28,6) 3 (30,0) Стабильное заболевание (SD) 23 (47,9) 19 (54,3) 3 (30,0) Прогрессирующее заболевание (PD) 11 (22,9) 6 (17,1) 3 (30,0) Оценка отсутствует/неизвестно 1 (2,1) 0 1 (10,0) Частота клинической эффективности 22 (45,8) 19 (54,3) 3 (30,0) (CR+PR+долговременное SD) 95% CI (31,37, 60,83) (36,65, 71,17) (6,67, 65,25) Частота контроля заболевания 36 (75,0) 29 (82,9) 6 (60,0) (CR+PR+SD) 95% CI (60,40, 86,36) (66,35, 93,44) 26,24, 87,84) *Cледует отметить: 3 пациента были ER-/PR+ без объективного ответа (1 SD, 2 PD).

Для тринадцати пациентов с частичным ответом медиана времени до первого ответа была 1,4 месяца (95% CI, 1,31-2,69 месяцев) и медиана длительности объективного ответа была 7,4 месяцев (95% CI, от 3,29 до NE*). Для всех пациентов, получавших лечение, медиана выживаемости без прогрессирования была 5,9 месяцев (95% CI, 3,48-7,39) (таблица 5 и фигура 9). Как показано на фигуре 10, у большинства пациентов наблюдалось снижение суммы диаметров целевого очага от исходного значения до наименьшего значения при последующем измерении.

Таблица 5
Вторичные критерии эффективности Категория ответа Все пациенты ER+ пациенты Трижды негативные пациенты (ER-/PR-/HER2-) N Медиана, месяцы
(95% CI) N Медиана, месяцы
(95% CI) N Медиана, месяцы
(95% CI) ВБП (месяцы) 48 5,9 (3,48, 7,39) 35 6,7 (4,14, 8,54) 10 4,7 (1,05, NE) TTR (месяцы) 13 1,4 (1,31, 2,69) 10 1,4 (1,22, 2,66) 3 2,9 (1,15, 5,59) DOR (месяцы) 13 7,4 (3,29, NE) 10 7,4 (3,29, NE) 3 NE (4,73, NE) *NE - не поддается оценке.

Эти результаты демонстрируют, что эрибулин имеет противоопухолевую активность при HER2-/ER+ и трижды негативном (HER2-/ER-/PR-) метастатическом/распространенном раке молочной железы, таким образом, поддерживая его применение в качестве терапии первой линии для метастатического рака молочной железы.

Пример 3

Клинические исследования эрибулина: Фаза II клинических испытаний для использования эрибулина в качестве терапии первой линии для HER2-негативного рака молочной железы (часть 2)

Этот пример предлагает дополнительные данные, полученные из исследования, описанного выше в примере 2. Основные данные и характеристики пациентов в исследовании указаны ниже в таблице 6.

Таблица 6
Основные данные и характеристики Характеристика Пациенты, которых лечили эрибулином N=56 Возраст, годы Среднее (SD) 57,0 (10,8) Интервал 31-86 Раса, n (%) Европеоиды 42 (75,0) Черные/Афроамериканцы 12 (21,4) Азиаты 1 (1,8) Другие 1 (1,8) Показатель общего состояния по ECOG, n (%) 0 32 (57,1) 1 21 (37,5)

2 3 (5,4) Стадия рака молочной железы, n (%)
Стадия IV 56 (100) Время от начального диагноза до метастатического рака легких, n (%) <3 месяцев 17 (30,4) ≥3 месяцев 39 (69,6) Статус ER/PR, n (%) ER+ или PR+ 44 (78,8) ER- и PR- 12 (21,4) Трижды негативные (ER-/PR-/HER2-), n (%) 12 (21,4) Локализация метастазов, n (%) Висцеральная: 39 (69,6) Печень 25 (44,6) Легкое 18 (32,1) Не висцеральная 17 (30,4) Предсуществующая нейропатия, n (%) 9 (16,1) Предшествующая противоопухолевая терапия (молочная железа), n (%) 42 (75,0) Терапия антрациклинами (любая схема) 27 (48,2) Нео/адъювантная терапия 38 (67,9) Таксаны 25 (44,6) Время с момента нео/адъювантной терапии, n (%) <2 лет 10 (17,9) ≥2 годам 28 (50,0) Без нео/адъювантной терапии 18 (32,1)

Как следует из этого обновления, из шестидесяти восьми обследованных пациентов, 56 пациентов получили, по меньшей мере, 1 дозу эрибулина (12 пациентов не прошли скрининг по причине: не соответствия критериям включения/исключения [n=7], нежелательного явления [n=1], отзыва согласия [n=1] и другой причине [n=3]). Тридцать два пациента (57%) получили все шесть запланированных циклов эрибулина. Медиана числа полученных циклов была 7 (интервал, 1-43). Всего 42 пациента (75%) получали предшествующую терапию для рака молочной железы; из этих 42 пациентов, 38 (90,5%) получали неоадъювантную или адъювантную терапию; 25 пациентов ранее получали таксаны (в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии). Двадцать семь пациентов ранее получали терапию антрациклинами (по любой схеме).

Критерии эффективности

ORR составила 28,6% (16/56; 95% CI, 17,3-42,2)(таблица 7). ORR среди пациентов, которые получали нео/адъювантную терапию с антрациклинами и/или таксанами (A/T) составила 27,3% (9/33) и частота клинической эффективности (CBR) составила 45,5% (15/33), и они были аналогичны таковым для общей выборки. Не было различий по медиане ВБП у пациентов, которые получали ранее A/T (5,9 месяцев) по сравнению с пациентами, которые не получали (5,7 месяцев). Анализировали подгруппы со статусом, позитивным по рецептору эстрогена (ER+), или трижды негативным статусом (ER-/PR-/HER2-), результаты представлены ниже (таблица 7). Пациенты в подгруппе ER+ демонстрировали более хорошие результаты (ORR 34,1%, частота контроля заболевания 85,4%, ВБП 7,4 месяцев); однако число пациентов было невелико.

Таблица 7
Лучшие ответы опухоли на лечение Категория ответа, n (%) Все
N=56 ER+
n=41 Трижды негативные (ER-/PR-/HER2-)
n=12 Частота объективных ответов (ORR) 16 (28,6) 14 (34,1) 2 (16,7) 95% CI 17,3-42,2 20,1-50,6 2,1-48,4 Полный ответ (CR) 0 0 0 Частичный ответ (PR) 16 (28,6) 14 (34,1) 2 (16,7) Стабильное заболевание (SD) 26 (46,4) 21 (51,2) 4 (33,3) Прогрессирующее заболевание (PD) 11 (19,6) 5 (12,2) 5 (41,7) Оценка отсутствует/неизвестно 3 (5,4) 1 (2,4) 1 (8,3) Частота клинической эффективности
(CR+PR+≥6 месяцев SD) 29 (51,8) 26 (63,4) 3 (25,0) 95% CI 38,0-65,3 46,9-77,3 5,5-57,2 Частота контроля заболевания
(CR+PR+SD) 42 (75,0) 35 (85,4) 6 (50,0) 95% CI 61,6-85,6 70,8-94,4 21,1-78,9

Для 16 пациентов с частичным ответом медиана времени до первого ответа составила 1,4 месяца (95% CI, 1,2-2,7) (таблица 8), и медиана DOR составляла 5,8 месяцев (95% CI, 4,7-10,6)(таблица 8). Для всех пациентов, получавших лечение, ВБП составила 6,8 месяцев (95% CI, 4,4-4,7) (фигура 11; таблица 8). У большинства пациентов наблюдалось снижение суммы диаметров целевого очага от исходного значения до наименьшего значения при последующем измерении (фигура 12).

Таблица 8
Вторичные критерии эффективности Категория ответа Все ER+ Трижды негативные (ER-/PR-/HER2-) N Медиана, месяцы (95% CI) n Медиана, месяцы
(95% CI) n Медиана, месяцы
(95% CI) ВБП 56 6,8 (4,4-7,6) 41 7,4 (6,1-11,9) 12 3,4 (1,2-6,8) TTR 16 1,4 (1,2-2,7) 14 2,0 (1,3-2,7) 2 1,1* DOR 16 5,8 (4,7-10,6) 14 7,4 (4,6-27,5) 2 5,2* DOR - длительность ответа; ВБП - выживаемость без прогрессирования; TTR - время до первого ответа. *CI не доступен (n=2).

Критерии безопасности

Была получена общая частота встречаемости следующих заметно отличающихся лабораторных значений: низкий гемоглобин: 14,5% (8/55), низкие лейкоциты: 57,4% (31 /54), низкие лимфоциты: 18,2% (8/44), низкие нейтрофилы: 77,4% (41/53), низкие тромбоциты: 2% (1/51) (таблица 9). На всем протяжении исследования, 5,8% пациентов (3/52) имели аномальные, но клинически не значимые показатели.

Таблица 9
Наиболее распространенные нежелательные явления, связанные с лечением (Частота возникновения >25%) Нежелательное явление (НЯ) Все степени, n (%) N=56 Степень 3/4, n (%)
N=56 Алопеция 47 (83,9) NA Нейтропения 40 (71,4) 28 (50,0) Усталость 34 (60,7) 1 (1,8) Периферическая нейропатия^а 32 (57,1) 11 (19,6) Тошнота 27 (48,2) 0 Анемия 20 (35,7) 2 (3,6) Лейкопения 19 (33,9) 12 (21,4) Запор 15 (26,8) 0 Диарея 14 (25,0) 0

НЯ - нежелательное явление; NA - не применимо. Следует отметить: фебрильная нейтропения (степень 3/4) была установлена у 4 пациентов. ^аПериферическая нейропатия включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, нейропатия, периферическая моторная нейропатия/полинейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия, димиелинизирующая полинейропатия и парестезия. Не было нежелательных явлений 5-й степени.

В целом, у 36 пациентов (64,3%) наблюдали связанные с лечением НЯ со степенью 3/4 по Общей терминологии критериев для нежелательных явлений (CTCAE). Серьезные нежелательные явления (SAE), связанные с лечением, произошли у пяти пациентов (8,9%). Фебрильная нейтропения возникла у трех пациентов (5,4%), и лейкопения - у одного пациента (1,8%). Нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, привели к коррекции дозировки (прерывание/задержка, уменьшение или прекращение приема) у тридцати пациентов (53,6%): у 20 пациентов (35,7%) была уменьшена доза; у 20 (35,7%) пациентов был прерван или отложен прием дозы; 6 пациентов (10,7%) вышли из исследования из-за НЯ. Периферическая нейропатия была причиной, которая привела к прекращению приема в 5 из 6 случаев. Медиана времени до первого появления периферической нейропатии составила 4 месяца. Длительность периферической нейропатии степени 3/4 была короткой (медиана 2,3 месяца) в связи с правильной модификацией дозы. У оставшегося пациента появился удлиненный QT-интервал, что потребовало отмены лекарственного средства. Медиана относительной интенсивности дозы в первых 6 циклах составила 99% (интервал, 47,6-101,3). Факторы роста вводили двадцати двум пациентам (39,3%), с медианой начала введения 2,6 недель (18 дней) от первой дозы исследуемого лекарственного средства.

Из 48 пациентов, включенных в исследование, у 47 была проведена, по меньшей мере, одна оценка после первоначальной. Как показано в таблице 4, частота объективных ответов (ORR) составила 27,1% (13/48). Анализировали подгруппы со статусом HER2-/ER+ или трижды негативным (ER-/PR-/HER2-) статусом.

ОБСУЖДЕНИЕ И ВЫВОДЫ

Результаты этого исследования терапии первой линии показывают, что эрибулин имеет противоопухолевую активность при ER+/HER2- и трижды негативном (ER-/PR-/HER2-) метастатическом/распространенном раке молочной железы с приемлемым профилем безопасности. Безопасность согласуется с известным профилем для эрибулина. Алопеция, нейтропения, усталость и периферическая нейропатия были наиболее распространенными НЯ, связанными с лечением (все они возникли у >50% пациентов). Наиболее распространенным НЯ степени 3/4 была нейтропения, которая возникла у 50% пациентов. Фебрильная нейтропения (степень 3/4) была отмечена у четырех пациентов. Шесть пациентов прервали участие в исследовании из-за НЯ.

ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Хотя изобретение было описано в связи с конкретными вариантами осуществления, следует понимать, что возможны дополнительные модификации, и эта заявка предназначена для включения любых изменений, применений или адаптаций по изобретению, следующим, в основном, принципам изобретения и включающим такие отклонения от настоящего описания, которые относятся к известной или общепринятой практике в пределах области, к которой относится изобретение, и которые могут быть применены к вышеизложенным отличительным признакам.

Все публикации и патентные заявки, упомянутые в этом описании, включены в настоящий документ в качестве ссылки в той же степени, как если бы каждая независимая публикация или патентная заявка была конкретно и индивидуально отмечена, как включенная полностью в виде ссылки.

Использование в настоящем документе форм единственного числа, таких как "a" и "the" не исключает указания на соответствующую форму множественного числа, если из контекста не следует обратное. Аналогично, использование терминов во множественном числе не исключает указания на соответствующую форму единственного числа. Другие варианты осуществления находятся в пределах объема последующей формулы изобретения.

Группа изобретений касается лечения рака молочной железы. Предложены: применение эрибулина или его соли для лечения HER2-негативного рака молочной железы у пациента, ранее не лечившего его; способ выявления пациента-кандидата для лечения эрибулином или его солью HER2-негативного рака молочной железы; способ выбора такого пациента; способ in vitro оценки пригодности индивидуума для лечения эрибулином или его солью такого рака; применение способа in vitro для оценки статуса HER2 в образце пациента, страдающего раком молочной железы, и способ лечения HER2-негативного рака молочной железы. Технический результат состоит в эффективности лечения эрибулином как HER2-, так и трижды негативного рака молочной железы, включая метастатический (распространённый) рак, в повышении общей выживаемости пациентов в сравнении с капецитабином, в приемлемом профиле безопасности эрибулина у таких больных. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 13 ил., 9 табл.

1. Применение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака молочной железы у индивидуума, где индивидуум имеет HER2-негативный рак молочной железы и индивидуум не проходил ранее курс лечения рака молочной железы.

2. Применение по п. 1, где рак молочной железы представляет собой местнораспространенный рак молочной железы.

3. Применение по п. 1, где рак молочной железы представляет собой метастатический рак молочной железы.

4. Применение по п. 1, где индивидуума ранее не лечили антрациклином или таксаном.

5. Применение по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль эрибулина представляет собой эрибулина мезилат.

6. Применение по п. 1, где эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в течение 2-5 минут внутривенно на 1 и 8 дни 21-дневного цикла, необязательно в дозе 1,4 мг/м².

7. Применение п. 1, где индивидуум является человеком.

8. Применение по п. 1, дополнительно включающее:

(a) выбор эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения указанного индивидуума вместо капецитабина, или

(b) повышение одногодичной общей выживаемости за счет лечения указанного индивидуума эрибулином или его фармацевтически приемлемой солью по сравнению с капецитабином,

основанное на детекции рака молочной железы указанного индивидуума как HER2-негативного.

9. Способ выявления пациента с раком молочной железы в качестве кандидата для лечения эрибулином или его фармацевтически приемлемой солью, способ, включающий оценку статуса HER2 рака молочной железы у пациента, где выявление того факта, что пациент является HER2-негативным идентифицирует пациента в качестве кандидата для лечения эрибулином или его фармацевтически приемлемой солью, где индивидуум имеет HER2-негативный рак молочной железы и индивидуум не проходил ранее курс лечения рака молочной железы.

10. Способ выбора лечения для пациента с раком молочной железы, способ, включающий оценку статуса HER2 рака молочной железы у пациента, где выявление того факта, что пациент является HER2-негативным, указывает на выбор эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения пациента, где индивидуум имеет HER2-негативный рак молочной железы и индивидуум не проходил ранее курс лечения рака молочной железы.

11. Способ по п. 9, дополнительно включающий получение и анализ образца ткани с раком молочной железы от пациента.

12. Способ по п. 10, дополнительно включающий получение и анализ образца ткани с раком молочной железы от пациента.

13. Способ по п. 10, где эрибулин представляет собой эрибулина мезилат.

14. Способ in vitro для оценки пригодности индивидуума, такого как пациент с раком молочной железы, для лечения эрибулином или его фармацевтически приемлемой солью, характеризующийся тем, что оценивают статус HER2 в образце, полученном от индивидуума, где образец представляет собой злокачественные клетки молочной железы, в котором определение образца как HER2-негативного является показателем того, что индивидуум подходит для лечения эрибулином или его фармацевтически приемлемой солью, где индивидуум имеет HER2-негативный рак молочной железы и индивидуум не проходил ранее курс лечения рака молочной железы.

15. Применение способа in vitro для оценки статуса HER2 в образце, полученном от индивидуума, такого как пациент с раком молочной железы, где образец представляет собой злокачественные клетки молочной железы, для установления пригодности индивидуума для лечения эрибулином или его фармацевтически приемлемой солью, где определение образца как HER2-негативного является показателем того, что индивидуум подходит для лечения эрибулином или его фармацевтически приемлемой солью, где индивидуум имеет HER2-негативный рак молочной железы и индивидуум не проходил ранее курс лечения рака молочной железы.

16. Способ лечения рака молочной железы у индивидуума, который был выбран как имеющий HER2-негативный рак молочной железы, способ, включающий введение индивидууму эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли, где индивидуум имеет HER2-негативный рак молочной железы и индивидуум не проходил ранее курс лечения рака молочной железы.

17. Способ по п. 16, где рак молочной железы представляет собой местнораспространенный рак молочной железы.

18. Способ по п. 16, где рак молочной железы представляет собой метастатический рак молочной железы.