Способ получения N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина Российский патент 2019 года по МПК C07C311/37 A61P29/00 

Способ получения N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина.

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новому способу получения соединения из класса «амидины» - N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина формулы I, которое может быть использовано для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального лекарственного средства.

Общим методом синтеза N-замещенных амидинов является реакция нитрилов с аминами в присутствии кислот Льюиса (обычно используются FeCl₃ или AlCl3).

Как видно из приведенной схемы, комплексы нитрилов с хлорным железом(III) могут подвергаться алкилированию алкилгалогенидами с образованием соответствующих N-замещенных нитрилиевых солей, которые далее могут быть превращены в N,N,N'-тризамещенные амидины [Fuks R. // Tetrahedron. 1973. V. 29. Р. 2147; Pat. 2604196 DE, Int. Cl. 2 C07C 123/00. Neue Amidine; Fuks R. // Bull. Soc. Chim. Belg. 1973. V. 82. P. 571; Fuks R. // Europ. Polym. Sci. 1973. V. 9. P. 835; Ogonor J.I. // Tetrahedron. 1981. V. 37. P. 2909]. Способ реализован для алифатических аминов.

Описан способ получения N-арилзамещенных амидинов взаимодействием замещенных ариламинов с бензонитрилом в присутствии катализатора безводного хлорида алюминия, опубликованный в виде принципиальной схемы [Куваева Е.В. Амидины. Синтез и строение / Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, А.Г. Козьмина, И.П. Яковлев, Ю.В. Клейменова, О.В. Морозова // pokrok na rozmezi - 2010: VI conference 27.05.2010-05.06.2010. Praha, 2010. Dil 22. P. 66-68] (прототип).

R=H, Br-3, Br-2, NO₂ - 4, CH₃ - 2, OCH₃ - 4

Данным методом N-(4-сульфамоилфенил)бензамидин не получали, в схеме не указаны особенности синтеза амидинов из сульфопроизводных.

Из патентной и научно-технической литературы не выявлен предлагаемый способ.

Задачей изобретения является создание неописанного в литературе простого способа получения соединения формулы I с высоким выходом.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия бензонитрила с 4-аминобензолсульфамидом в мольном соотношении 1:1 в присутствии катализатора - безводного хлорида алюминия, взятом в эквивалентном количестве, при температуре 160-180°С в течение 30 минут. Причем сначала смешивают бензонитрил и 4-аминобензолсульфамид, а затем порциями при перемешивании добавляют безводный хлорид алюминия и смесь нагревают. Готовый продукт выделяют кислотно-основным переосаждением из водных растворов при контроле рН=9-10, для чего реакционную массу выливают в расплавленном виде в раствор хлористоводородной кислоты, отфильтровывают. Фильтрат выливают в раствор натрия гидроксида. Контролируют рН в пределах 9-10. Затем полученный осадок продукта отфильтровывают.

Задача осуществляется также тем, что полученный осадок дополнительно перекристаллизовывают из 96% этанола. Выделяют чистое вещество по схеме:

Изобретение иллюстрируется примером способа получения.

Способ получения N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Данные элементного анализа, выход продукта реакции, температура плавления и величина R_f приведены в табл. 1, спектральные характеристики полученного соединения приведены в табл. 2.

Пример. Получение N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина (I).

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником и термометром, загружают 17,22 г (0,1 моль) 4-аминобензолсульфамида и 10,34 мл бензонитрила, смесь постепенно нагревают при перемешивании до расплавления, а затем порциями в течение 15 минут добавляют безводный хлорид алюминия (катализатор). После добавления всей массы катализатора, смесь доводят до 180°С и выдерживают при этой температуре 30 минут.

Готовый продукт выделяют кислотно-основным переосаждением из водных растворов при контроле рН=9-10, для чего реакционную массу в расплавленном виде выливают в 2,7% раствор хлористоводородной кислоты, прибавляют 3,0 г активированного угля, полученную суспензию отфильтровывают. Фильтрат приливают к 3,8% раствору натрия гидроксида. Контролируют рН в пределах 9-10, так как соединение обладает амфотерными свойствами и легко растворяется в кислой и щелочной среде, при рН=8 вместе с полученным N-(4-сульфамоилфенил)бензамидином соосаждается гидроксид алюминия, а при рН>10 происходит растворение данного амидина. При рН 9 соединение максимально выпадает в осадок, полученный осадок продукта отфильтровывают.

Затем смешивают с 96% этанолом при нагревании и фильтруют в горячем виде. В фильтрате при охлаждении выпадает осадок N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина (I). Последний вновь отфильтровывают и сушат.

Выделенный продукт сиреневого цвета составляет 19,33 г, 70,3% от теоретического из расчета на 4-аминобензолсульфамид. Температура плавления 160-162°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием его в 96% этаноле в системе - н-гептан : этилацетат (1:1). R_f=0,78. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₃H₁₃N₃O₂S. Найдено %: С - 56,7, Н - 4,7, N - 15,4, О - 11,6, S - 11,6. Вычислено %: С - 56,5, Н - 4,9, N - 15,3, O - 11,7, S - 11,6.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н, УФ-, ИК-спектроскопией и масс-спектрометрией.

В ИК-спектрах вещества (таблетки КВr) наблюдаются полоса поглощения при 1680 см^-1, обусловленная валентными колебаниями связи C=N, а также полосы поглощения, характерные для валентных колебаний связей N-Н в группах -NH₂, -NH-Ar и в группе = NH в области 3550 см^-1.

УФ-спектр N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина (I) в 96% этаноле имеет максимумы поглощения в области длин волн 202 и 224 нм.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДМСО-d₆ присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ 7.23-7.93), сигналы протонов SO₂NH₂ группы (δ 6,98) и один уширенный сигнал в области (δ 6,4), что соответствует двум протонам NH₂-группы.

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=275).

N-(4-Сульфамоилфенил)бензамидин (I) показал анальгезирующую, противовоспалительную и противомикробную активности. Определяли острую токсичность синтезированного соединения на нелинейных белых мышах самцах массой тела 18-20 г. Оно более чем в 7 раз менее токсично метамизола натрия - препарата сравнения по анальгезирующей активности. И более чем в 7 раз менее токсично диклофенака.

N-(4-Сульфамоилфенил)бензамидин может быть использован для синтеза новых гетероциклических соединений, обладает низкой токсичностью и может найти применение в медицине в качестве потенциального лекарственного средства; разработан простой способ его синтеза с хорошим выходом.

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к способу получения - N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина, которое может быть использовано для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине. Способ получения N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина осуществляют путем взаимодействия замещенного ариламина с бензонитрилом в присутствии катализатора безводного хлорида алюминия при нагревании с последующим выделением готового продукта. В качестве замещенного ариламина используют 4-аминобензолсульфамид, процесс ведут при мольном соотношении бензонитрила с 4-аминобензолсульфамидом и безводным хлоридом алюминия, равном 1:1:1. Катализатор добавляют порциями по мере достижения однородности смеси, нагрев осуществляют при температуре 160-180°С в течение 30 минут, а готовый продукт выделяют кислотно-основным переосаждением из водных растворов при контроле рН=9-10, для чего реакционную массу выливают в расплавленном виде в раствор хлористоводородной кислоты, отфильтровывают, фильтрат выливают в раствор натрия гидроксида, полученный осадок продукта отфильтровывают. Технический результат – получение N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина с высоким выходом. 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

(I)

1. Способ получения N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина формулы I

путем взаимодействия замещенного ариламина с бензонитрилом в присутствии катализатора безводного хлорида алюминия при нагревании с последующим выделением готового продукта, отличающийся тем, что в качестве замещенного ариламина используют 4-аминобензолсульфамид, процесс ведут при мольном соотношении бензонитрила с 4-аминобензолсульфамидом и безводным хлоридом алюминия, равном 1:1:1, причем катализатор добавляют порциями по мере достижения однородности смеси, нагрев осуществляют при температуре 160-180°С в течение 30 минут, а готовый продукт выделяют кислотно-основным переосаждением из водных растворов при контроле рН=9-10, для чего реакционную массу выливают в расплавленном виде в раствор хлористоводородной кислоты, отфильтровывают, фильтрат выливают в раствор натрия гидроксида, полученный осадок продукта отфильтровывают.

2. Способ получения по п. 2, N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина формулы I, отличающийся тем, что продукт дополнительно перекристаллизовывают из 96% этанола.