2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрат и способ его получения Российский патент 2019 года по МПК C07D213/65 C07D239/557 A61P9/00 A61P31/20 A61P1/16 A61P9/10 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Конкретно к оротату 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и способу его получения. Для получения оротата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин растворяют в изопропиловом спирте при комнатной температуре. Оротовую кислоту растворяют в смеси ацетонитрил/вода (1:1) при температуре 80°С. Далее смешивают полученный раствор с раствором, полученным на первой стадии в соотношении 1:50. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры естественным путем. Осадок выпадает через 20-30 минут после приготовления.

Соли гидроксипиридина находят широкое применение в фармацевтической промышленности.

Из RU 2527347 известно использование 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината в качестве стабильных фармацевтических составов для инъекционного, перрорального и местного применения, обладающих выраженной антигипоксической, антиоксидантной и адаптогенной активностью. Из данного патента также известен способ получения соответствующей соли.

Из RU 2454406 известно использование соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с никотиновой кислотой для коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете с экзогенной гиперхолестеринемией и морфофункциональных нарушений в головном мозге при острой ишемии. Таким образом, указанная соль обладает гипогликемической, гиполипидемической и нейропротекторной активностью и может быть использована в эндокринологии, кардиологии, неврологии, неотложной терапии и реанимации. Из данного патента также известен способ получения соответствующей соли.

Из RU 2365582 известно использование соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой для коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете и функциональных нарушений в миокарде. Таким образом, указанная соль обладает метаболической и кардиопротекторной активностью и может быть использована в эндокринологии, кардиологии, неотложной терапии и реанимации. Из данного патента также известен способ получения соответствующей соли.

Из RU 2485953 известен 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат, обладающий антигипоксическим и адаптогенным действием при низкой токсичности и стабильности при хранении, и которое может найти свое применение в медицине и ветеринарии. Из данного патента также известен способ получения соответствующей соли.

Из RU 2008126624 известна соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, используемая для получения композиции с нейропротекторными, антиоксидантными, антигипоксантными, антиапоптотическими и мембранопротекторными свойствами.

Из RU 2005105823 известен способ снижения уровней постпрандиальной глюкозы в крови при использовании это 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина янтарнокислого.

Из US 4486440 известно использование 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин гидрохлорида в лечении и профилактике внутриглазного кровоизлияния, близорукой хориоретинальной дистрофии, врожденной дистрофии сетчатки глаза, ожогов сетчатки и профилактики травм в лазеркоагуляции.

Из US 20090198068 фармацевтически приемлемая соль 2,4,6-триметил-3-гидроксипиридина, имеющая антиоксидантные и анти-ишемические свойства.

Из Потапова А.Э., Синтез и биологическая активность 2,5-замещенных 6-гидроксипиримидин-4(3Н)-онов, Инновации в здоровье нации сборник материалов III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. 2015, страницы: 345-348, известно использование 2,5-замещенные 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов в качестве противовоспалительных веществ.

Анализ указанных документов показывает, что свойства солей гидроксипиридинов очень разнообразны и имеют разное фармацевтическое применение. В уровне технике не содержится предпосылок для предсказания, какими свойствами будет обладать новая соль гидроксипиридана, так как спектр активностей разный солей гидроксипиридина различен даже для 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Каждая вновь синтезированная соль имела свои новые свойства.

Оротовая кислота (от греч. - молозиво) - витаминоподобное вещество, влияющее на обмен веществ и стимулирующее рост живых организмов, но не обладающее всеми свойствами, характерными для витаминов. Представляет собой бесцветные кристаллы, плохо растворимые в воде и органических растворителях. По химической структуре является гетероциклическим соединением, химические названия - 4-карбоксиурацил и 2,6-диоксипиримидин-4-карбоновая кислота. Под воздействием воды и света разрушается.

В пище оротовая кислота находится в виде слаборастворимых в воде соединений с минералами (соли магния, калия, кальция). Эти органические соли из полости тонкой кишки легко всасываются в кровь путем простой диффузии. В крови происходит отделение минералов, и свободная оротовая кислота транспортируется в печень, другие органы и ткани. Наибольшее содержание оротовой кислоты обнаружено в печени и дрожжах, также большое количество ее присутствует в молоке и молочных продуктах. Главным источником оротовой кислоты для человека является коровье молоко. Средняя суточная потребность организма в этом веществе, по мнению большинства ученых, составляет 0,5-1,5 мг. Недостаток оротовой кислоты приводит к развитию серьезных кожных заболеваний: псориаз, ихтиоз, экзема, нейродеомит.

Оротовая кислота является компонентом всех живых клеток. Синтезируется, как правило, в достаточном количестве (случаев гиповитаминоза в литературе до сих пор описано не было).

Оротовая кислота принимает участие в обменных процессах, происходящих в белках и фосфолипидах, в превращениях фолиевой и пантотеновой кислот, в метаболизме цианокобаламина (витамин В12), синтезе аминокислоты метионина. Является предшественником в биосинтезе пиримидиновых оснований, участвуя в образовании пиримидиновых нуклеотидов - уридинмонофосфата и цитидинмонофосфата). Помимо этого, оротовая кислота вовлекается в следующие процессы:

- утилизация глюкозы;

- синтез рибозы;

- создание и поддержание резервов аденозинтрифосфата;

- активация сократительных возможностей мышечных тканей;

- рост и развитие клеток и тканей, в частности мышечной ткани (за счет синтеза рибонуклеиновой кислоты);

- создание резервов мышечного карнозина.

Оротовая кислота оказывает стимулирующее влияние на белковый обмен, благотворно влияет на функциональное состояние печени, ускоряет регенерацию печеночных клеток, снижает риск развития ожирения печени, способствует снижению уровня холестерина в крови, а также улучшает сокращение миокарда, благоприятно сказывается на репродуктивной функции и процессах роста, что позволяет использовать ее в качестве фармакологического препарата (как анаболик) для лечения многих заболеваний печени, желчевыводящих путей, сердца, сосудов и мышц.

Ближайшим аналогом изобретения является WO 1994022449, в котором описана соль оротовой кислоты и гидроксипиридина, обладающая противовоспалительным действием.

Заявка по настоящему изобретению описывает соль оротата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, обладающую значительным антигипоксическим эффектом. Соответственно данная соль может быть использована в составе комбинированной терапии ишемической болезни сердца (далее ИБС) (в т.ч. стенокардия, инфаркт миокарда), хронической сердечной недостаточности и нарушениях ритма сердца (в т.ч. магнийзависимая аритмия, мерцательная аритмия); в качестве вспомогательного средства при заболеваниях печени (в т.ч. гепатит, гепатоз) и желчевыводящих путей (вызванных острой и хронической интоксикацией, за исключением органических поражений печени и желчевыводящих путей), для терапии алиментарной и алиментарно-инфекционной дистрофии у детей, спастических состояний (в т.ч. ангиоспазм), атеросклероза, гиперлипидемии, миокардиодистрофии, анемии, дерматозов, прогрессирующей мышечной дистрофии, при повышенных физических нагрузках. Также средство может найти ветеринарное применение.

Как указывалось выше, соль по настоящему изобретению может быть использована при местном применении в качестве комбинированной терапии заболеваний пародонта. Данное применение соли по изобретению очевидно для специалиста, знающего уровень техники, так как применение оротовой кислоты известно, например, десневая повязка СК-1 или стоматологическая композиция СК-М, для лечения пародонта.

Применения настоящего изобретения для профилактики и терапии: сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний, в том числе ИБС, заболеваний печени, повышенного уровня холестерина, так как связаны с комбинированным противогипоксическим и метаболическим эффектами.

Специалисту в уровне техники известно, что для профилактики и терапии сердечно-сосудистых заболеваний, используются противогипоксические препараты. Таким образом, у специалиста, знакомого с уровнем техники не может быть сомнений в возможности использования настоящего изобретения для лечения выше указанных групп заболеваний.

Таким образом, изобретение относится к соединению 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротат дигидрат, представляющий собой C8H11NO*C5H4N2O4*2H2O, и которое может применяться как противогипоксическое средство или для получения фармацевтической композиции, которая может применяться как противогипоксическое средство, содержащей указанное соединение и фармацевтически приемлемый носитель.

В соответствии с данными термогравиметрии и рентгеноструктурного анализа монокристалла была синтезирована соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрат.

Сам факт образования соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина не является рядовым событием. Синтез соли - это не простое смешение двух растворов и/или порошков, результатом которого может быть и простая смесь, и аморфное образование, а также формирование сокристалла. Подтверждение образования соли несколькими физико-химическими методами является нетривиальной задачей и окончательный ответ о формирования соли может быть дан после решения кристаллической структуры соли с подтверждением переноса протона между кислотой и основанием методом рентгеноструктурного анализа монокристалла (Фиг. 5 и 6). В соответствии с полученными данными заявляемое вещество является солью.

Образование соли может характеризоваться новым спектром рентгеновского фазового анализа (РФА) Фиг. 1 который отличается от РФА спектра исходной молекулы 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина Окончательный ответ о формировании соли и составе соединения дают данные рентгеноструктурного анализа монокристалла (Фиг. 5 и 6).

Другим признаком формирования соли является температура плавления (Тпл.) полученной соли Фиг. 4, определяемая дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК). Формирование дигидрата соли было подтверждено термогравиметрическим анализом (Фиг. 3) и рентгеноструктурным анализом монокристалла (Фиг. 5).

На Фиг. 2 представлены пики по данным измерений дифракции рентгеновского излучения поликристалла.

Примеры.

Пример 1. Получение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрата.

Раствор 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина:

Точная навеска субстанции 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина 1000,0 мг была растворена в изопропиловом спирте при комнатной температуре в мерной колбе 5 мл, объем растворителя доводили до метки. Концентрация полученного раствора составила 200 мг/мл.

Раствор оротовой кислоты в ацетонитриле:

Точная навеска субстанции оротовой кислоты 56,9 мг (0,000364479 моль) была растворена в смеси ацетонитрил/вода (1:1) при температуре 80°С в объеме 5 мл. Затем добавляли 250 мкл раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (0,000364479 моль), полученную смесь охлаждали до комнатной температуры естественным путем. Осадок выпадал через 20-30 минут сразу после приготовления.

В соответствии с данными термогравиметрии и рентгеноструктурного анализа монокристалла была синтезирована соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрат.

Формула соединения:

С8Н11NO*C5H4N2O4*2H2O.

Изобретение относится к новой соли – дигидрату оротата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и способу его получения. 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрат соответствует формуле С₈Н₁₁NO⋅C₅H₄N₂O₄⋅2H₂O. Соединение может быть использовано в качестве противогипоксического средства для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе атеросклероза, миокардиодистрофии, анемии, ИБС, в т.ч. стенокардии, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца, в т.ч. магнийзависимой аритмии, мерцательной аритмии, или в качестве вспомогательного средства при заболеваниях печени, в т.ч. гепатита, гепатоза и желчевыводящих путей, вызванных острой и хронической интоксикацией, за исключением органических поражений печени и желчевыводящих путей. 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротат дигидрат может быть использован для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения гипоксии, включающей 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата и фармацевтически приемлемый носитель. Способ получения оротата, включает А) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин (1000,0 мг) растворяют в 5 мл изопропилового спирта при комнатной температуре; Б) оротовую кислоту 56,9 мг (0,000364479 моль) растворяют в 5 мл смеси ацетонитрил/вода (1:1) при температуре 80°С; В) и добавляют 250 мкл раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (0,000364479 моль), полученного выше; Г) полученную смесь охлаждают до комнатной температуры естественным путем, осадок выпадает через 20-30 минут после приготовления. Продукт получают в виде монокристалла. В соответствии с данными термогравиметрии и рентгеноструктурного анализа монокристалл 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрат имеет эндотермический пик 90-115°С по данным измерений с помощью дифференциальной сканирующей калометрии и пики 2Θ° 8.1, 9.1, 10.0, 12.5, 12.9, 13.9, 15.2, 15.5, 18.0, 19.4, 19.6, 21.6, 22.1, 25.5, 28.7, 29.8, 30.4, 32.3 по данным измерений дифракции рентгеновского излучения. 5.н. и 3 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 пр.

1. 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротат дигидрат.

2. 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротат дигидрат по п. 1, имеющий эндотермический пик 90-115°С по данным измерений с помощью дифференциальной сканирующей калометрии и пики 2Θ° 8.1, 9.1, 10.0, 12.5, 12.9, 13.9, 15.2, 15.5, 18.0, 19.4, 19.6, 21.6, 22.1, 25.5, 28.7, 29.8, 30.4, 32.3 по данным измерений дифракции рентгеновского излучения монокристалла.

3. Способ получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрата:

A) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина 1000,0 мг растворяют в 5 мл изопропилового спирта при комнатной температуре;

Б) оротовую кислоту 56,9 мг (0,000364479 моль) растворяют в 5 мл смеси ацетонитрил/вода (1:1) при температуре 80°С;

B) добавляют 250 мкл раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (0,000364479 моль);

Г) полученную смесь охлаждают до комнатной температуры естественным путем, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин оротат дигидрат выпадает в осадок через 20-30 минут после приготовления.

4. Применение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрата в качестве противогипоксического средства.

5. Применение по п. 4 для профилактики или лечения: сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе атеросклероза, миокардиодистрофии, анемии, ИБС, в т.ч. стенокардии, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца, в т.ч. магнийзависимой аритмии, мерцательной аритмии.

6. Применение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротат дигидрат в качестве вспомогательного средства при заболеваниях печени, в т.ч. гепатит, гепатоз и желчевыводящих путей, вызванных острой и хронической интоксикацией, за исключением органических поражений печени и желчевыводящих путей.

7. Применение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротат дигидрат для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения гипоксии, включающей 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Применение по п. 6, где композиция предназначена для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ИБС, в т.ч. стенокардии, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца, в т.ч. магнийзависимой аритмии, мерцательной аритмии.