КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ВОСПАЛЕНИЯ И ЗАБОЛЕВАНИЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ АНТИМИКРОБНОГО СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ АЛЬГИНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/662 A61K31/734 A61P15/00 A61P15/16 A61P15/18 

Перекрестные ссылки на родственные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США №61/918445, поданной 19 декабря 2013 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к композициям и способам ингибирования воспаления и заболеваний, таких как заболевания, передаваемые половым путем, с использованием антимикробного соединения на основе альгиновой кислоты. Такие композиции обеспечивают двойную защиту путем (1) поражения и инактивации вирусов и других микробов; и (2) блокирования ответа хозяина, инициируемого вирусами для проникновения в клетки-хозяева. Такие композиции могут быть также частью кислотных буферных контрацептивных средств.

Предпосылки для создания изобретения

Заболевания, передаваемые половым путем (STD), представляют собой заболевания, которые передаются от человека к человеку при половом контакте. STD могут быть вызваны бактериями, вирусами, простейшими и паразитами. Несмотря на то, что многие STD, особенно те, которые вызваны бактериями, простейшими и паразитами, могут быть пролечены антибиотиками и другими лекарственными средствами, большинство STD, вызванные вирусами, не могут быть излечены. Точнее, лекарственные средства применяют для поддержания уровней вирусной нагрузки ниже уровней, которые вызывают симптомы. Из известных вирусных STD тремя наиболее проблемными являются вирус иммунодефицита человека, вирус гепатита и вирус простого герпеса.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), этиологический агент синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), остается ведущей причиной смертности среди женщин репродуктивного возраста. По всему миру гетеросексуальный путь является преобладающим видом передачи СПИДа, на долю которого приходится около 90% всех ВИЧ-инфекций у женщин. Таким образом, повышенное внимание направлено на изучение мер, блокирующих распространение ВИЧ-инфекции половым путем. Поскольку не существует эффективного лечения или вакцины против СПИДа, профилактические мероприятия являются только инструментами, которые в настоящее время могут уменьшить передачу ВИЧ. Например, постоянное и правильное использование презервативов является эффективным препятствием, предотвращающим передачу ВИЧ. Однако инфицирование может быть значительно снижено, только если презервативы используются почти для всех половых контактов; результат, который не может быть достигнут, несмотря на интенсивные профилактические программы для расширения использования презервативов.

Вирусы гепатита вызывают воспаление печени. Наиболее распространенными вирусами гепатита являются пять неродственных гепатотропных вирусов, вирус гепатита A (HAV), вирус гепатита В (HBV), вирус гепатита С (HCV), вирус гепатита D (HDV) и вирус гепатита Е (HEV). Пять вирусов гепатита передаются либо фекально-оральным путем (гепатит А и Е), либо через кровь (гепатит В, С и D). Как правило, HAV, HBV и HEV могут быть выведены иммунной системой организма. Однако HCV и HBV могут вызывать хронический гепатит.HDV отличается тем, что он может распространяться только в присутствии HBV. Однако присутствие HDV обостряет симптомы HBV. Подходящий презерватив может помочь предотвратить передачу HBV, HCV и HDV.

Вирус простого герпеса (HSV) принадлежит семейству вирусов, девять из которых, как известно, вызывают заболевания у человека. Девять вирусов герпеса человека вызывают различные заболевания, включая ветряную оспу, опоясывающий лишай, мононуклеоз, шестую болезнь и саркому Калоши. Семейство HSV включает два вируса, называемые HSV-1 и HSV-2, которые вызывают волдыри в коже или слизистых оболочках рта, губах и/или гениталиях. Несмотря на то, что оба вируса могут инфицировать полость рта или гениталии, HSV-1 преимущественно инфицирует ткани орофациальной области, тогда как HSV-2 преимущественно инфицирует генитальную ткань. Как HSV-1, так и HSV-2 передаются посредством близкого физического контакта. Согласно прогнозам Центра по контролю заболеваний (Center for Disease Control, CDC) один из шести человек в возрасте 14-49 лет инфицирован HSV-2. Несмотря на то, что презерватив может уменьшить риск распространения HSV, тем не менее, HSV может все же передаваться при контакте с кожей гениталий, которая не защищена презервативом.

Значительные усилия были направлены на разработку интравагинальных бактерицидных агентов, способных предупреждать и/или уменьшать распространение различных STD. Разработка бактерицидных средств для местного применения представляет эффективную альтернативу презервативам. Бактерицидное средство представляет собой любой агент, который убивает или дезактивирует микроорганизмы, вызывающие заболевание, включая вирусы. Согласно Международной ассоциации врачей по наблюдению за СПИДом (International Association of Physicians in AIDS CARE) (IAPAC), определение бактерицидных средств также включает в себя воздействие, которое может препятствовать или предотвращать инфицирование, а также повышать естественные защитные силы организма для предотвращения инфицирования посредством половых контактов.

В идеальном случае бактерицидные средства должны иметь незначительные побочные действия или не иметь их в эффективной концентрации бактерицидных средств. Таким образом, лекарственное средство, используемое в качестве бактерицидного средства, должно обладать незначительной иммуносупрессивной активностью или не обладать ею в эффективной концентрации бактерицидных средств. Кроме того, идеальное бактерицидное средство должно адекватно выдерживать различные температуры и подходящим образом действовать в пределах различных диапазонов pH (диапазонах щелочных и кислотных значений во влагалище). Далее, бактерицидное средство не должно устранять естественные полезные лактобактерии, которые постоянно находятся во влагалище и регулируют общее состояние влагалища.

Бактерицидные средства для местного применения будут даже более полезными в случае обладания также контрацептивными способностями. Контрацепция также важна для женщин с STD для предотвращения передачи заболеваний будущему поколению, тем более что многие женщины с STD находятся в репродуктивном возрасте. В настоящее время большинство коммерчески доступных спермицидных средств двойного назначения содержат компоненты типа детергентов, которые разрушают клеточные мембраны. Наиболее широко используемое вагинальное спермицидное средство ноноксинол-9 (N-9) из-за его разрушающих клеточную мембрану свойств показало способность разрушать эпителий влагалища и шейки матки, вызывать острый воспалительный ответ тканей, изменять микрофлору влагалища и повышать риск возникновения оппортунистических инфекций в мочеполовом тракте. Также, N-9 является токсичным по отношению к клеткам влагалища и шейки матки, увеличивая проницаемость вагинальной ткани. Он может также убивать лактобактерии Lactobacillus sp., которые заселяют вагинальный тракт и в целом считаются полезными. Лактобактерии Lactobacillus вырабатывают молочную кислоту и пероксид водорода, что помогает поддерживать кислое значение pH влагалища (~pH от 3,5 до 5,0) и здоровую флору влагалища. При этом pH происходит инактивация целого ряда организмов, вызывающих STD, такие как ВИЧ.

В настоящее время доступны различные бактерицидные средства в форме вагинальных кремов и мазей, имеющиеся в свободной продаже или по рецептам. Многие другие находятся в различных стадиях разработки. Примеры включают октоксинол-9 и хлорид бензалкония. Также, доступны гели, созданные для регулирования вагинального pH, такие как AciJel™ (Ortho-McNeil Pharmaceutical Corp., Raritan, N.J.), который представляет собой диспергируемый в воде забуференный гель, имеющий pH от 3,9 до 4,1. Его применяют для восстановления и поддержания нормальной кислотности во влагалище. Такие гели созданы для регулирования вагинального pH и не предназначены для предотвращения заражения STD и/или контрацепции, и, таким образом, не всегда обладают эффективной бактерицидной активностью.

Как указано выше, имеющиеся в настоящее время на рынке вагинальные контрацептивные композиции, часто содержащие N-9 в качестве активного ингредиента, в целом известны в данной области. Несмотря на то, что имеющиеся на рынке вагинальные контрацептивные композиции содействуют предотвращению беременности, их способность эффективно предотвращать STD, в частности ВИЧ/СПИД, является очень ограниченной. Кроме того, недавние анализы показали, что при частом применении N-9 женщины имеют повышенный риск заражения ВИЧ-инфекцией (WHO 2002, WHO/CONRAD technical consultation on nonoxynol-9, Geneva).

Кроме того, находящиеся на стадии разработки некоторые бактерицидные средства содержат антиретровирусные агенты, которые изначально были разработаны для лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией. Однако у ВИЧ-инфицированных пациентов, подвергнутых лечению любым из существующих антиретровирусных агентов или их комбинацией, наблюдается только временное и ограниченное благоприятное воздействие. Ограниченная способность этих агентов понижать вирусную нагрузку, быстрое развитие резистентности и токсичные побочные эффекты большинства лекарственных средств ограничивают их длительную эффективность. Одной важной проблемой, связанной с введением противовирусных агентов пациентам, является их слабая способность проникать в инфицированные клетки и направленно на них воздействовать. Быстрое выведение лекарственных средств и токсичность исходных соединений или метаболитов также представляет некоторые из главных недостатков, которые могут замедлить разработку и применение многих противовирусных агентов. Учитывая сильную токсичность противовирусных агентов, существующих в настоящее время для лечения СПИДа и других вирусных заболеваний, и их ограниченную способность направленно воздействовать на инфицированные клетки, существует потребность в стратегиях, направленных на достижение терапевтических уровней лекарственных средств в инфицированных клетках и снижение токсичности.

Недавние исследования показали, что естественные антимикробные свойства влагалища в первую очередь обусловлены бактерицидной активностью молекулы молочной кислоты и не обязательно только низким значением pH или присутствием пероксида водорода. (O'Hanlon et al., ВМС Infect Dis., 11:200, 2011). В частности, было показано, что в вагинальной жидкости развитие бактерий, ассоциированных с бактериальным вагинозом, может быть подавлено молочной кислотой и в гораздо меньшей степени другими кислотами при таком же значении pH.

Таким образом, существует потребность в альтернативном, простом с точки зрения применения ингибиторе STD, который эффективно снижает риск передачи вирусных STD. Такие композиции будут полезными для вагинального введения в эффективных дозах, которые не инактивируют лактобактерии Lactobacillus sp. или не вызывают выраженного раздражения во влагалище или другой токсичности. Композиции будут еще более полезными, если они будут обладать контрацептивными способностями.

Сущность изобретения

Раскрытые ниже варианты осуществления удовлетворяют этой потребности. Далее представлено упрощенное краткое изложение для представления основного понимания некоторых аспектов заявляемого объекта изобретения. Это краткое раскрытие изобретения не является обширным представлением, и оно не предназначено ни для идентифицикации ключевых/критических элементов, ни для очерчивания объема заявляемого объекта изобретения.

Одним вариантом осуществления является композиция для ингибирования передачи заболеваний. Композиция включает 1-(6-аминопурин-9-ил)пропан-2-илоксиметилфосфоновую кислоту (тенофовир) или ее физиологически функциональное производное, полимер альгиновой кислоты и носитель на водной основе. Иллюстративный полимер альгиновой кислоты по настоящему изобретению имеет среднюю молекулярную массу от около 20000 до около 400000 и соотношение остатков маннуроната : гулуроната в полимере от около 0,25 до около 2,0. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната в полимере альгиновой кислоты находится от 0,3 до 1,5. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната в полимере альгиновой кислоты находится от 0,3 до 1. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната в полимере альгиновой кислоты находится от 0,3 до 0,8. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната в полимере альгиновой кислоты находится от 0,3 до 0,6. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната в полимере альгиновой кислоты составляет около 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95 или 2,0. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 75000 до 375000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 100000 до 300000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 100000 до 200000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 125000 до 175000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 20000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 50000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 75000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 100000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 125000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 150000.

В другом варианте осуществления композиция также включает молочную кислоту. В другом варианте осуществления молочная кислота представляет собой «L» форму молочной кислоты. В другом варианте осуществления композиция также включает памоевую кислоту или ее соль или сложный эфир. В еще другом варианте осуществления композиция также включает каррагинан. В еще другом варианте осуществления каррагинан представляет собой йота-каррагинан. В еще другом варианте осуществления композиция также включает буферный агент (такой как лимонная кислота, кислый виннокислый калий, сорбиновая кислота, фумаровая кислота, аскорбиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, винная кислота, битартрат калия, эдетовая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, уксусная кислота, яблочная кислота и т.п.), загуститель (такой как ксантановая камедь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, хитозан, поликарбофил, карбопол, геллановая камедь, полоксамер, каррагинан, йота-каррагинан и т.п.), увлажняющий компонент (такой как глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, сорбитол, триацетин и т.п.) или консерванты (такие как бензойная кислота, бензоат натрия, метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, пропилпарабен, хлорид бензалкония, нитрат фенилртути, хлоргексидин и т.п.). В еще другом варианте осуществления носителем композиции является вода.

Другим вариантом осуществления является кислотное буферное контрацептивное средство. Кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, биоадгезивное соединение и молочную кислоту в фармацевтически приемлемом носителе. Альгиновая кислота имеет среднюю молекулярную массу от 20000 до 400000 и соотношение остатков маннуроната : гулуроната от 0,25 до 2,0. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната находится от 0,3 до 1,5. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната находится от 0,3 до 1. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната находится от 0,3 до 0,8. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната находится от 0,3 до 0,6. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната в полимере альгиновой кислоте составляет около 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95 или 2,0. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 75000 до 375000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 100000 до 300000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 100000 до 200000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 50000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 75000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 100000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 125000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 150000. С использованием описанных выше альгиновых кислот можно дополнительно повысить способность кислотного буферного контрацептивного средства ингибировать передачу заболеваний.

В одном варианте осуществления биоадгезивное соединение кислотного буферного контрацептивного средства может представлять собой ксантановую камедь, каррагинан, йота-каррагинан, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметил-целлюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, хитозан, поликарбофил, карбопол и т.п.). В другом варианте осуществления кислотное буферное соединение может также включать буферные агенты (такие как лимонная кислота, кислый виннокислый калий, сорбиновая кислота, фумаровая кислота, аскорбиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, винная кислота, битартрат калия, эдетовая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, уксусная кислота, яблочная кислота и т.п.), загустители (такие как ксантановая камедь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, хитозан, поликарбофил, карбопол, геллановая камедь, полоксамер, каррагинан, йота-каарагинан и т.п.), увлажняющие компоненты (такие как глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, сорбитол, триацетин и т.п.), консерванты (такие как бензойная кислота, бензоат натрия, метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, пропилпарабен, бензалкония хлорид, нитрат фенилртути, хлоргексидин и т.п.) или агенты, которые повышают растворимость, проникновение и абсорбцию лекарственного средства (такие как памоевая кислота и ее соли и сложные эфиры). В другом варианте осуществления молочная кислота представляет собой L-молочную кислоту.

В одном варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, ксантановую камедь и молочную кислоту. В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, каррагинан и молочную кислоту. В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, йота-каррагинан и молочную кислоту. В еще другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, ксантановую камедь, памоевую кислоту и молочную кислоту. В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, каррагинан, памоевую кислоту и молочную кислоту. В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, йота-каррагинан, памоевую кислоту и молочную кислоту.

В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство может также включать буферный агент (такой как лимонная кислота, кислый виннокислый калий, бензойная кислота, сорбиновая кислота, фумаровая кислота, аскорбиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, винная кислота, битартрат калия, эдетовая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, уксусная кислота, яблочная кислота и т.п.), загуститель (такой как ксантановая камедь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, хитозан, поликарбофил, карбопол, геллановая камедь, полоксамер, каррагинан, йота-каррагинан и т.п.), увлажняющий компонент (такой как глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, сорбитол, триацетин и т.п.) или консервант (такой как бензойная кислота, бензоат натрия, метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, пропилпарабен, бензалкония хлорид, нитрат фенилртути, хлоргексидин и т.п.). В еще другом варианте осуществления носителем композиции является вода.

Другим вариантом осуществления является кислотное буферное контрацептивное средство. Кислотное буферное контрацептивное средство включает 1-(6-аминопурин-9-ил)пропан-2-илоксиметилфосфоновую кислоту (тенофовир) или ее физиологически функциональное производное, альгиновую кислоту, биоадгезивное соединение и молочную кислоту в фармацевтически приемлемом носителе. Альгиновая кислота имеет среднюю молекулярную массу от 20000 до 400000 и соотношение остатков маннуроната : гулуроната от 0,25 до 2,0. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната находится от 0,3 до 1,5. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната находится от 0,3 до 1. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната находится от 0,3 до 0,8. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната находится от 0,3 до 0,6. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната в полимере альгиновой кислоте составляет около 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95 или 2,0. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 75000 до 375000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 100000 до 300000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 100000 до 200000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 50000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 75000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 100000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 125000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 150000. С использованием описанных выше альгиновых кислот можно дополнительно повысить способность кислотного буферного контрацептивного средства ингибировать передачу заболеваний.

В одном варианте осуществления биоадгезивное соединение кислотного буферного контрацептивного средства с тенофовиром может представлять собой ксантановую камедь, каррагинан, йота-каррагинан, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, хитозан, поликарбофил, карбопол и т.п. В другом варианте осуществления кислотное буферное соединение может также включать буферные агенты (такие как лимонная кислота, кислый виннокислый калий, сорбиновая кислота, фумаровая кислота, аскорбиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, винная кислота, битартрат калия, эдетовая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, уксусная кислота, яблочная кислота и т.п.), загустители (такие как ксантановая камедь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, хитозан, поликарбофил, карбопол, геллановая камедь, полоксамер, каррагинан, йота-каррагинан и т.п.), увлажняющие компоненты (такие как глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, сорбитол, триацетин и т.п.), консерванты (такие как бензойная кислота, бензоат натрия, метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, пропилпарабен, бензалкония хлорид, нитрат фенилртути, хлоргексидин и т.п.), или агенты, которые повышают растворимость, проникновение и абсорбцию лекарственного средства (такие как памоевая кислота и ее соли и сложные эфиры). В другом варианте осуществления молочная кислота представляет собой L-молочную кислоту.

В одном варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство с тенофовиром включает альгиновую кислоту, ксантановую камедь и молочную кислоту. В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, каррагинан и молочную кислоту. В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, йота-каррагинан и молочную кислоту. В еще другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, ксантановую камедь, памоевую кислоту и молочную кислоту. В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, каррагинан, памоевую кислоту и молочную кислоту. В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, йота-каррагинан, памоевую кислоту и молочную кислоту.

В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство с тенофовиром может также включать буферный агент (такой как лимонная кислота, кислый виннокислый калий, бензойная кислота, сорбиновая кислота, фумаровая кислота, аскорбиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, битартрат калия, эдетовая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, яблочная кислота и т.п.), загуститель (такой как ксантановая камедь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, хитозан, поликарбофил, карбопол, геллановая камедь, полоксамер, каррагинан, йота-каррагинан и т.п.), увлажняющий компонент (такой как глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, сорбитол, триацетин и т.п.) или консервант (такой как бензойная кислота, бензоат натрия, метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, пропилпарабен, бензалкония хлорид, нитрат фенилртути, хлоргексидин и т.п.). В еще другом варианте осуществления носителем композиции является вода.

В другом варианте осуществления предлагается способ уменьшения риска распространения заболевания, передаваемого половым путем, путем местного введения эффективного количества любой из композиций, описанных выше и в этом тексте. В другом варианте осуществления композиции можно наносить местно во влагалище, на шейку матки, в полость рта, анальное отверстие и/или прямую кишку. Композиции можно наносить до полового акта. В одном варианте осуществления композиции можно наносить по меньшей мере за 15 минут или по меньшей мере за 30 минут, или по меньшей мере за 1 час, или по меньшей мере за 1,5 часов или по меньшей мере за 2 часа, или по меньшей мере за 2,5 часа, или по меньшей мере за 3 часа, или по меньшей мере за 3,5 часов, или по меньшей мере за 4 часа, или по меньшей мере за 4,5 часа, или по меньшей мере за 5 часов, или по меньшей мере за 6 часов, или по меньшей мере за 7 часов, или по меньшей мере за 8 часов, или по меньшей мере за 9 часов, или по меньшей мере за 10 часов, или по меньшей мере за 12 часов до полового акта. Композиции можно также наносить после полового акта. В одном варианте осуществления композиции можно наносить непосредственно после полового акта или в пределах 5 минут, или в пределах 10 минут, или в пределах 15 минут, или в пределах 20 минут, или в пределах 30 минут, или в пределах 45 минут, или в пределах 1 часа, или в пределах 2 часов, или в пределах 3 часов, или в пределах 4 часов, или в пределах 5 часов, или в пределах 6 часов, или в пределах 7 часов, или в пределах 8 часов, или в пределах 9 часов, или в пределах 10 часов после полового акта. В другом варианте осуществления композиции можно наносить на поверхность физического барьерного устройства, такого как презерватив, губка или диафрагма, перед его применением.

В другом варианте осуществления предлагаются способы изготовления описанных здесь композиций. В одном варианте осуществления 1-(6-аминопурин-9-ил)пропан-2-илметилфосфоновая кислота (тенофовир) или ее физиологически функциональное производное растворено в основном растворе. После растворения тенофовира раствор доводят до pH ниже нейтрального и добавляют альгиновую кислоту. В одном варианте осуществления pH раствора понижают путем добавления молочной кислоты. В другом варианте осуществления добавляют дополнительные добавки, исходя из pH добавки. Например, буферные агенты могут быть использованы для снижения pH раствора, то есть для того, чтобы сделать его более кислым. В другом варианте осуществления могут быть добавлены загустители. В некоторых способах загустители могут быть добавлены в последнюю очередь, так как добавление загустителей может препятствовать введению некоторых ингредиентов.

В другом варианте осуществления предлагаются наборы, содержащие в легко дозирующих контейнерах описанные выше композиции. Неограничивающие примеры дозирующих контейнеров включают флакон, тюбик, шприц, суппозиторий или помпу. Набор может также содержать устройство для нанесения композиций на желаемую поверхность и/или инструкции по применению или нанесению. Неограничивающие аппликаторные устройства включают шприц, губку, кисть, тампон или шпатель. В одном варианте осуществления композиции могут быть разделены на однократные дозы. Неограничивающие примеры включают предварительно заполненные шприцы, предварительно заполненные сжимаемые тюбики или суппозитории. В другом варианте осуществления композиция может быть нанесена на барьерные устройства. Неограничивающие примеры барьерных устройств включают губки, презервативы или диафрагмы.

Другие аспекты изобретения содержатся по всему описанию.

Подробное описание изобретения

В настоящем документе раскрыты композиции и способы ингибирования воспаления и снижения риска распространения заболеваний, передаваемых половым путем (STD), с использованием антимикробных соединений на основе альгиновой кислоты. Такие композиции обеспечивают двойную защиту путем (1) поражения и инактивации вирусов и других микробов, и (2) блокирования ответа хозяина, активируемого вирусами для содействия проникновению в клетки-хозяева. В частности, композиции и способы, раскрытые в настоящем документе, относятся к синергическим композициям, содержащим комбинацию альгиновой кислоты и противовирусного агента в носителе, который повышает эффективность индивидуальных компонентов. Антимикробные соединения на основе альгиновой кислоты также могут являться частью кислотного буферного контрацептивного средства.

Определения некоторых терминов приведены ниже для содействия пониманию следующего далее описания изобретения.

Когда в данном описании используются термины, означающие единственное число, тогда они означают «по меньшей мере один» или «один или более», если не указано иное.

Используемые здесь термины «антимикробный», «бактерицидное средство» и «бактерицидный» относятся к соединению, которое способно предотвращать или ингибировать рост и/или предотвращать или уменьшать активность микробов, включая вирусы, бактерии, грибы, простейшие, паразиты и водоросли.

Используемый здесь термин «заболевание, передаваемое половым путем» используется взаимозаменяемо с «STD», «инфекцией, передаваемой половым путем», «STI» и/или их множественными формами. STD представляет собой болезненное или патофизиологическое состояние, которое с большой вероятностью может передаваться от человека к человеку при половом контакте любой формы, включая поцелуй. Термин STD может также охватывать лицо, которое инфицировано и может потенциально инфицировать других без проявления признаков заболевания или инфекции.

Термины «синергизм» и «синергический» означают, что эффект, получаемый при совместном использовании соединений, больше суммы эффектов, получаемых при использовании каждого соединения в отдельности, то есть больше, чем можно было бы ожидать, основываясь на действии двух активных ингредиентов при их раздельном введении. Синергический эффект может быть получен в том случае, если соединения: (1) совмещены в одном препарате и вводятся или даются одновременно в виде комбинированного лекарственного средства; (2) даются по очереди или параллельно в виде отдельных препаратов; или (3) по какой-то другой схеме. Синергический антивирусный эффект означает антивирусный эффект, который оказывается выше, чем антивирусный эффект, ожидаемый при простом суммировании эффектов индивидуальных соединений комбинации.

Используемый здесь термин «физиологически функциональное производное» означает фармацевтически активное соединение с равной или почти равной физиологической функциональностью тенофовиру при введении в комбинации с другим фармацевтически активным соединением в комбинации согласно изобретению. Используемое здесь выражение «физиологически функциональное производное» включает любое из следующего: физиологически приемлемую соль, эфир, сложный эфир, пролекарственную форму, сольват, стереоизомер, включая энантиомер, диастереомер или стереоизомерно обогащенную либо рацемическую смесь и любое другое соединение, которое при введении реципиенту способно давать (непосредственно или опосредованно) данное соединение или его активный в отношении вирусов метаболит или остаток.

Используемый здесь термин «контактирование» означает любой подходящий способ приведения в контакт одного или более соединений на основе альгиновой кислоты, описанных здесь, с передаваемым половым путем или приобретенным половым путем микробом или микробной клеткой, как описано здесь. Это достигается in vitro или ex vivo путем подвергания микроба или микробной клетки воздействию бактерицидного средства в подходящей среде. Для приведенных в качестве примера применений in vivo подходящими являются описанные здесь способы местного введения.

Используемый здесь термин «матрица» означает множество различных молекул, которые образуют трехмерную структуру посредством ионных взаимодействий между ними.

Термин «буферные способности» означает способность поддерживать желаемый уровень pH при контакте с соединением, имеющим другое значение pH. В частности, термин «буферные способности» означает способность поддерживать здоровое вагинальное pH.

Термин «контактирование с эякулятом» означает присутствие семенной жидкости в объеме, обычно присутствующим во время эякуляции, например, от 0,1 до 11 миллилитров (Rehan, et al., Fertil Steril. 1975, 26:492-502).

Термин «основный раствор» означает раствор, который имеет значение pH выше 7, такое как 8, 9, 10, 11, 12 или 13. Иллюстративные основания для получения «основного раствора» включают, но без ограничения, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития.

Используемый здесь термин «ингибирование заболевания», как правило, относится к ингибированию заболеваний, передаваемых половым путем, включая ингибирование его распространения.

Термины «альгиновая кислота» или «полимер альгиновой кислоты», или «альгинат» используются взаимозаменяемо и относятся к полисахаридному полимеру бета-D-маннуроната и альфа-L-гулуроната.

Бактерицидные композиции на основе альгиновой кислоты и способы, описанные здесь, предупреждают или снижают риск передачи STD и/или распространенных вагинальных инфекций. STD включают, но без ограничения, ВИЧ/СПИД, герпес (вызванный вирусом простого герпеса типа 1 (HSV-1) или вирусом простого герпеса типа 2 (HSV-2), гепатит, гонорею, хламидии, сифилис и трихомоноз. Неограничивающие примеры распространенных вагинальных инфекций включают бактериальный вагиноз (BV) и вагинальный кандидоз. Аналогичные композиции и способы нанесения таких композиций, как описано здесь, могут быть использованы для предупреждения или лечения STD и/или распространенных вагинальных инфекций. Для получения кислотного буферного контрацептивного средства в бактерицидные композиции на основе альгиновой кислоты могут быть добавлены дополнительные химические вещества.

Композиции согласно настоящему изобретению содержат комбинацию полимера альгиновой кислоты и конкретного антивирусного агента, тенофовира. Альгиновая кислота представляет собой кислый полимер, который (1) обладает адгезивными и биоадгезивными свойствами по отношению к слизистым оболочкам, обеспечивая физический барьер; (2) обладает буферными способностями для содействия под держанию кислой среды во влагалище; и (3) обладает противовоспалительными свойствами, уменьшая вирусную инфекцию в клетках-хозяевах. Тенофовир представляет собой антиретровирусное лекарственное средство, разработанное для ингибирования обратной транскриптазы. Пролекарственная форма тенофовира - тенофовир дизопроксил фумарат, одобрен U.S. Food and Drug Administration для лечения ВИЧ и хронического гепатита, и может быть эффективным против других вирусов, таких как герпес.(Andrei, et al., Cell Host Microbe., 10:379-89, 2011). В иллюстративных вариантах осуществления синергический эффект достигается между полимером альгиновой кислоты и антивирусным агентом. В частности, отрицательно заряженный монофосфатный фрагмент тенофовира формирует ионные взаимодействия с полимером альгиновой кислоты, способствуя пролонгированному высвобождению тенофовира, повышая, таким образом, эффективность. В других вариантах осуществления полимер альгиновой кислоты и тенофовир могут быть комбинированы с молочной кислотой и биоадгезивным средством, таким как ксантановая камедь или каррагинан, с образованием кислотного буферного контрацептивного средства. Кислотное буферное контрацептивное средство образует матрицу при контакте с эякулятом, которая улавливает сперму и другие микробы, присутствующие в эякуляте.

Кроме того, без привязки к какой-либо конкретной теории полагают, что композиции согласно настоящему изобретению проявляют улучшенную эффективность, так как концентрация тенофовира поддерживается между эффективными и токсическими уровнями за счет мукоадгезивных и биоадгезивных свойств альгиновой кислоты, ингибируя растворение антиретровирусного лекарственного средства вне места доставки, улучшая тем самым направленное действие и локализацию лекарственного средства. В данном контексте мукоадгезия и биоадгезия увеличивает близость и продолжительность контакта между тенофовиром и мукозальной поверхностью. Объединенные эффекты этой повышенной скорости прямой абсорбции лекарственного средства и снижение скорости экскреции в результате уменьшенной диффузии и улучшенной локализации, значительно повышают биодоступность лекарственного средства и позволяют вводить меньшие дозы и осуществлять менее частое введение.

Микробная инфекция и воспаление

Toll-подобные рецепторы (TLR) представляют собой сигнал раннего предупреждения иммунной системы против воздействия потенциально вредных веществ, особенно химических веществ микробного происхождения. В частности, TLR связываются с молекулярными структурами, называемыми патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (РАМР), которые присутствуют в бактериях, простейших, грибах и вирусах. После активации TLR запускают множество биохимических каскадов, которые активируют воспаление и клеточную иммунную защиту, включая ядерный фактор усилителя гена легких каппа-цепей активированных В-клеток (NFkB). NFkB представляет собой основной регулятор воспаления, активация которого приводит к увеличенному синтезу многих воспалительных медиаторов и провоспалительных цитокинов, включая TNF-альфа, IL-1 и другие интерлейкины. Для многих вирусов активация воспалительных путей, которая обычно способствует иммунной защите против микробной инфекции, напротив, усиливает инфекционность. Известно, что некоторые вирусы, включая ВИЧ, гепатит и HSV, требуют активации NFkB для инфицирования клетки-хозяина. Например, при активации NFkB связывается с участком на длинном концевом повторе ВИЧ для начала транскрипции интегрированного ВИЧ генома. (Смотри Pande and Ramos, Curr. Med. Chem., vol. 10, no. 16, pgs. 1603-15 (2003).) На самом деле, собственный естественный ответ организма способствует инфекционности вируса.

Физическая травма и воспаление.

Многие половые активности приводят к физической травме тканей на микроскопическом уровне. При разрушении анатомического барьера, например, слизистых оболочек, нейтрофилы притягиваются различными цитокинами, высвобождаемыми воспалительными клетками, такими как тучные клетки. Нейтрофилы захватывают поврежденные клетки путем фагоцитоза и в процессе генерируют и высвобождают высокие количества активных форм кислорода (ROS), которые являются токсичными для здоровых окружающих клеток. ROS взаимодействуют с клеточными антиоксидантами, в частности, глутатионом. Под воздействием ROS восстановленный глутатион (GSH) превращается в его окисленную форму (GSSG). Повышенные клеточные уровни окисленного глутатиона запускают активацию NFkB. Как указано выше, активация NFkB способствует инфицированию вирусными STD.

Альгиновая кислота

Альгинаты представляют собой природные полимеры, которые могут быть экстрагированы из бурых водорослей. Полимер состоит из двух Сахаров, 1,4-связанного β-D-маннуроната (М) и α-L-гулуроната (G). Полимеры могут состоять из блоков последовательных М остатков, блоков последовательных D остатков или чередующихся D и М остатков. Соотношение M:G изменяется в зависимости от источника. Большинство коммерчески доступных альгинатов содержат 14-31% G, однако альгинаты из Laminaria hyperborean содержат 60% G. Альгинаты с заданной химической структурой и физическими свойствами могут быть получены с использованием микробного биосинтеза. Однако бактериальные альгинаты содержат О-ацетильную группу в положении С2 и/или С3. Ацетильные группы связаны исключительно с остатками маннуроновой кислоты со степенью ацетилирования, варьирующей в диапазоне 4-57%. (Смотри Donati and Paoletti, "Material Properties of Alginates," in Alginates: Biology and Applications: Biology and Applications. Rehm, ed., Springer Dordrecht Heidelburg, London, UK, 2009, page 10 and "The History of Aglinate Chemistry - Bacterial," Cyber Colloids, LTD, http://www.cybercolloids.net/information/technical-articles/history-alginate-chemistry-bacterial.)

Ацетильные группы уменьшают способность и селективность связывания с катионами, увеличивают вязкость раствора, повышают водоудерживающую способность и защищают от деградации альгинат-лиазами. (Смотри Flemming and Wingender, "The Crucial Role of Extracellular Polymeric Substances in Biofilms," in Biofilms in Wastewater Treatment: An Interdisciplinary Approach. Wuertz, Bishop, Wilderer, eds., IWA Publishing, London, UK 2003, page 184.) Как правило, альгинаты экстрагируют из бурых водорослей с использованием щелочных растворов и соли с образованием солей альгиновой кислоты. Соли альгиновой кислоты могут быть дополнительно обработаны кислотой с получением альгиновой кислоты.

В целом, альгинаты, как и полисахариды, являются полидисперсными в отношении молекулярной массы. Из-за полидисперсности «молекулярная масса» альгината является средней величиной молекулярно-массового распределения. (Смотри Draget, et al., "Alginates From Algae," Biopolymers Online, DOI: 10.1002/3527600035.bpol6008 (2005).) Молекулярно-массовое распределение может влиять на области применения альгинатов, так как низкомолекулярные фрагменты, содержащие только короткие G-блоки, могут не участвовать в формировании гелевой сети (gel-network) и, следовательно, не способствуют прочности геля. Молекулярная масса большинства солей альгиновой кислоты находится в диапазоне около 10000-600000 грамм на моль (г/моль).

Полимеры альгинатов могут быть поперечно сшиты с формированием гидрогеля с использованием моновалентных и двухвалентных катионов, таких как кальций, натрий и калий. Однако считается, что при использовании двухвалентных катионов участвуют только G остатки. Таким образом, соотношение M:G альгината влияет на физические свойства альгинатных гидрогелей. Кроме того, время гелеобразования и температура также влияют на однородность и прочность геля при использовании катионов. Медленные скорости гелеобразования (например, более 15 минут) при более низких температурах (например, ниже температуры тела) приводят к получению гелей с более однородными структурами и большей механической целостностью. (Смотри Asada, et al., Biosci. Biotech. Biochem., vol. 61, no. 6, pgs. 1030-1032 (1997).)

Оба сахарных остатка M и G содержат карбоксильные группы со значением pKa около 3,5. При физиологическом pH карбоксильные группы являются ионизированными, формируя длинные цепи повторяющихся отрицательно заряженных карбоксильных групп, которые могут образовывать водородные связи с водой с формированием густого прилипающего к ткани геля, например, биоадгезива. Альгинаты также прилипают к поверхностям слизистых оболочек за счет образования водородных связей. Полагают, что альгинаты могут действовать в качестве «искусственной слизистой оболочки», которая защищает против химической и физической травмы. Благодаря присущим мукоадгезивным и биоадгезивным свойствам альгиновой кислоты он будет оставаться в пределах влагалища в течение примерно от 12 до 24 часов (или даже дольше), только если не удален женщиной.

Альгинаты обладают противовоспалительными свойствами. В частности, исследования показали, что альгиновая кислота ингибирует активацию NFkB. NFkB представляет собой белковый комплекс, который контролирует транскрипцию ДНК. (Смотри Jeong, et al., Clinical and Experimental Allergy, vol. 36, pgs. 785-794 (2006).) NFkB вовлечен в клеточные ответы на стимулы, такие как стресс, цитокины, свободные радикалы, УФ-облучение, окисленные липопротеины низкой плотности (LDL) и бактериальные или вирусные антигены. NFkB играет ключевую роль в регулировании иммунного ответа против инфекции. В настоящее время известно, что многие вирусы, включая ВИЧ, гепатит и герпес, активируют NFkB для содействия инфицированию клетки-хозяина. Путем предотвращения активации NFkB, а значит предотвращения активации множества воспалительных путей, альгиновая кислота снижает риск вирусной инфекции STD.

Альгинаты также ингибируют опосредованное иммуноглобулином Е дегранулирование тучных клеток. (Смотри Asada, et al., Biosci. Biotech. Biochem., vol. 61, no. 6, pgs. 1030-1032 (1997).) Тучные клетки играют важную роль в защите против патогенов. Патогены могут активировать тучные клетки посредством стимуляции рецептора иммуноглобулина Е (IgE) или посредством паттерн-распознающих рецепторов, которые включают toll-подобные рецепторы (TLR), Nod-подобные рецепторы, лектины С-типа и гликозилфосфатидилинозитол-заякоренный белок CD48. При активации тучные клетки высвобождают различные медиаторы, которые влияют на сосудистую проницаемость, и запускают дополнительные иммунные ответы. Медиаторы включают гранул-ассоциированные медиаторы, включая гистамин, серотонин, гепарин, триптазу, химазу и фактор некроза опухоли альфа, цитокины и хемокины. В мукозальной ткани, которая может быть первичным участком для ВИЧ-инфекции, активация тучных клеток, которая приводит к увеличенной сосудистой проницаемости, и взаимодействие тучных клеток с Т-клетками может способствовать инфекционности ВИЧ. Кроме того, в ВИЧ инфекции тучные клетки могут служить в качестве вирусного резервуара во время латентной инфекции и могут быть повторно активированы через TLR-опосредованные сигналы. (Смотри Urb М and Sheppard, DC (2012) "The Role of Mast Cells in the Defence against Pathogens." PLoS Pathog 8(4): e1002619. doi:10.1371/journal.ppat. 1002619.)

Неожиданно было обнаружено, что альгиновая кислота не любой молекулярной массы поражается при блокировании воспаления. Определенные альгинаты с молекулярными массами от 20000 до 400000 г/моль проявляют большие способности к ингибированию дегранулирования тучных клеток. В одном варианте осуществления молекулярная масса альгината может составлять от 100000 до 375000 г/моль. В другом варианте осуществления молекулярная масса альгината может составлять от 200000 до 350000 г/моль. В еще другом варианте осуществления молекулярная масса альгината может составлять от 290000 до 340000 г/моль. (Смотри Asada, et al., Biosci. Biotech. Biochem., vol. 61, no. 6, pgs. 1030-1032 (1997).)

Неожиданно было обнаружено, что соотношение M:G влияет на противовоспалительные свойства альгиновой кислоты. В одном варианте осуществления соотношение M:G может находиться от 0,25 до 2,0. В другом варианте осуществления соотношение M.G может находиться от 0,3 до 1,5. В другом варианте осуществления соотношение M:G может находиться от 0,5 до 1,2. В еще другом варианте осуществления соотношение M:G равно 1. (Смотри работу Asada, et al., Biosci. Biotech. Biochem., vol. 61, no. 6, pgs. 1030-1032 (1997), включенную здесь посредством ссылки. Asada описывает альгинат натрия 0,6 типа как имеющий соотношение M:G, равное 3:7, смотри второй параграф статьи, однако соотношение M:G, равное 3:7 математически равно 0.43).

Как отмечено выше, альгинаты поперечно сшиваются в присутствии моновалентных и двухвалентных катионов, таких как натрий, калий и кальций. Вагинальные жидкости как правило содержат очень незначительные количества этих катионов. Семенная жидкость, с другой стороны, не содержит эти катионы. Таким образом, в присутствии семенной жидкости альгиновая кислота будет поперечно сшиваться в формированием матрицы, которая захватывает сперму и микробы. Захват спермы и других микробов присутствующих в семенной жидкости, будет снижать риск передачи STD. Кроме того, альгиновая кислота имеет pH в диапазоне около 1,5-3,5 в водном растворе. Без привязки к какой-либо конкретной теории полагают, что естественное низкое значение pH альгиновой кислоты может помочь поддерживать здоровое pH влагалища (то есть от 3,5 до 5,0). Как отмечено выше, низкие значения pH инактивируют многие вызывающие STD микробы. Кроме того, альгиновая кислота обладает биоадгезивными и мукоадгезиваными свойствами, которые будут сохранять композицию на основе альгиновой кислоты на месте во время полового акта. В заключение, альгиновая кислота как правило не абсорбируется организмом вследствие ее высокой молекулярной массы.

Тенофовир

Тенофовир, который включает его производные, аналоги, пролекарства и соли, принадлежит классу противовирусных лекарственных средств, известных как нуклеотидные аналоги ингибитора обратной транскриптазы (NtRTI), которые блокируют обратную транскриптазу. Он имеет химическое название 1-(6-аминопурин-9-ил)пропан-2-илоксиметилфосфоновая кислота [Регистрационный номер С AS: 147127-20-6]. Тенофовир является коммерчески доступным, например, от фирмы Gilead Sciences, Inc., (Foster City, CA). Структура тенофовира показана ниже:

Тенофовир является конкурентным ингибитором других нуклеотидов природного происхождения, и его максимальная биологическая активность заключается в обрыве цепи вирусной ДНК. Тенофовир является новым нуклеотидным аналогом с антивирусной активностью против ВИЧ и гепатита В. Механизм действия тенофовира сходен с механизмом действия нуклеозидных аналогов, которые препятствуют деятельности вирусного фермента обратной транскриптазы и предотвращают трансляцию вирусного генетического материала в вирусную ДНК. В отличие от нуклеозидных аналогов, NtRTI предварительно активированы химически за счет присутствия фосфатной группы. Так как стадия фосфорилирования является необязательной, нуклеотидные аналоги могут встраиваться в цепь вирусной ДНК быстрее, чем нуклеозидные аналоги. Что гораздо важнее, будет обойден вирусный механизм нуклеозидной резистентности.

Кислотное буферное контрацептивное средство

В одном варианте осуществления определенные подгруппы альгиновой кислоты, описанные выше, могут являться частью кислотного буферного контрацептивного средства. Одним неограничивающим примером такого кислотного буферного контрацептивного средства является гель Acidform (также известный как гель Amphora® (патент США 6706276, WO 01/66084)), который при помещении в полость тела (например, влагалище) образует матрицу при контакте с эякулятом и, таким образом, улавливает и инактивирует сперматозоиды и/или вызывающие STD и STI микробы. В одном общем варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство содержит (1) формирующее матрицу соединение, (2) биоадгезивное соединение и (3) молочную кислоту. Некоторые соединения, такие как альгиновая кислота, каррагинан или хитозан, могут действовать как формирующее матрицу соединение и как биоадгезивное соединение.

В иллюстративных вариантах осуществления обычно используемый Acidform содержит (1) около 1-10% одного или более формирующих матрицу соединений, (2) около 1-10% одного или более биоадгезивных соединений и (3) около 1-10% молочной кислоты. В других вариантах осуществления композиция Acidform содержит (1) около 3-5% одного или более формирующих матрицу соединений, (2) около 2,5-6% одного или более биоадгезивных соединений и (3) около 1-7% молочной кислоты. В других вариантах осуществления композиция Acidform содержит (1) около 3,5-4,5% одного или более формирующих матрицу соединений, (2) около 2,5-3,5% одного или более биоадгезивных соединений и (3) около 1-4% молочной кислоты.

В другом иллюстративном варианте осуществления обычно используемый Acidform содержит (1) около 1-10% одного или более формирующих матрицу соединений, (2) около 1-10% одного или более биоадгезивных соединений и (3) около 1-10% молочной кислоты. В других вариантах осуществления композиция Acidform содержит (1) около 3-5% одного или более формирующих матрицу соединений, (2) около 2,5-6% одного или более биоадгезивных соединений и (3) около 1-7% молочной кислоты. В других вариантах осуществления композиция Acidform содержит (1) около 3,5-4,5% одного или более формирующих матрицу соединений, (2) около 2,5-3,5% одного или более биоадгезивных соединений и (3) около 1-4% молочной кислоты.

Формирующие матрицу соединения, подходящие для использования в настоящем изобретении, должны быть стабильным в широком диапазоне pH, особенно в диапазоне нормальных кислых значений pH во влагалище. Подходящие формирующие матрицу соединения включают, например, альгиновую кислоту, хитозан, геллановую камедь, полоксамер, каррагинан, йота-каррагинан и т.п. Формирующее матрицу соединение предпочтительно остается в нематричном состоянии до контакта с эякулятом. При контакте с эякулятом формирующее матрицу соединение формирует полутвердую матрицу, которая улавливает сперму и вызывающие STD микробы таким образом, что они не могут мигрировать через нижний половой тракт женщин. Некоторые формирующие матрицу соединения, такие как альгиновая кислота (которая имеет pH около 1,5-3,5 в водном растворе), могут повышать кислотные буферные способности кислотного буферного контрацептивного средства. Кроме того, некоторые формирующие матрицу соединения могут также способствовать биоадгезивной природе кислотного буферного контрацептивного средства. В некоторых вариантах осуществления формирующее матрицу соединение и биоадгезивное соединения являются одинаковыми.

Биоадгезивные соединения, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают, например, ксантановую камедь, каррагинан, йота-каррагинан, альгиновую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, хитозан, поликарбофил, карбопол и т.п. По меньшей мере в одном варианте осуществления биоадгезивное соединение представляет собой ксантановую камедь, высокомолекулярную полисахаридную камедь, содержащую D-гликозил, D-маннозил и остатки D-глюкозилуроновой кислоты, и O-ацетил и ацеталь пировиноградной кислоты в различных соотношениях. Основной структурой является главная целлюлозная цепь с трисахаридными боковыми цепями; повторяющимся звеном является пентасахарид. Как правило, молекулярная масса превышает примерно 10⁶ г/моль.

Кислотное буферное контрацептивное средство дополнительно содержит молочную кислоту или другие буферные агенты для поддержания нормального кислого pH во влагалище (то есть pH менее чем около 5 и более предпочтительно в диапазоне от около 3,5 до около 4,5), даже в присутствии нормальных количеств эякулята. Помимо молочной кислоты подходящие буферные агенты включают, но без ограничения, например, лимонную кислоту, кислый виннокислый калий, бензойную кислоту, альгиновую кислоту, сорбиновую кислоту, фумаровую кислоту, аскорбиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, винную кислоту, битартрат калия, бензойную кислоту, эдетовую кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту, уксусную кислоту, яблочную кислоту и т.п. Кислоты могут быть добавлены в виде свободных кислот, гидратов или фармацевтически приемлемых солей. Конечно, свободные кислоты могут быть превращены в соответствующие соли in situ (то есть во влагалище). В различных иллюстративных вариантах осуществления некоторые буферные агенты включены в композиции в кислой форме для обеспечения повышенной буферной емкости. Альгиновая кислота, конечно, может функционировать как вещество, образующее матрицу, и как буферный агент. Так как альгиновая кислота не абсорбируется организмом, ее кислотное буферное действие будет продолжаться дольше по сравнению с другими буферными агентами, которые могут абсорбироваться организмом.

Таким образом, как описано выше, молочная кислота или другие подходящие буферные агенты могут быть использованы для поддержания pH во влагалище в диапазоне нормальных кислых значений после применения (то есть при pH менее чем около 5 и более предпочтительно в диапазоне от около 3,5 до около 4,5). В частности, было обнаружено, что молочная кислота значительно увеличивает бактерицидную силу по сравнению с другими естественными механизмами защиты влагалища, такими как пероксид водорода. Эта особенность ранее была неизвестна специалистам в данной области, и авторы настоящего изобретения удивительным образом обнаружили, что кислотное буферное контрацептивное средство при изготовлении с использованием молочной кислоты в качестве буферного агента обладает значительно большей бактерицидной активностью, чем составы, в которых не используется молочная кислота в качестве буферного агента.

В частности, присутствие молочной кислоты приводит к большей инактивации микробов, включая вирусы, по сравнению с соединениями, такими как пероксид водорода или уксусная кислота, при таком же значении pH. Полагают, что механизм действия, посредством которого молочная кислота увеличивает бактерицидную силу, состоит в разрушении клеточных мембран грамотрицательных бактерий, а также инактивации ВИЧ и HSV-2.

В частности, молочная кислота имеет два изомера, один известный как L-(+)-молочная кислота или (S)-молочная кислота, и другой представляет собой D-(-)-молочную кислоту или (R)-молочную кислоту. Недавнее открытие показало, что L-форма молочной кислоты является более сильной в отношении инактивации ВИЧ, чем D или рацемическая молочная кислота. Несмотря на то, что точный механизм инактивации L-молочной кислотой ВИЧ неизвестен, учитывая зависимость активности от стереохимии можно предположить, что она воздействует на белки. (Purcell et al., AIDS Res Hum Retroviruses. 2012 Nov; 28(11): 1389-96.)

Молочная кислота вырабатывается молочнокислыми бактериями, такими как разновидности рода Lactobacillus. Однако молочнокислые бактерии обычно вырабатывают D и L молочную кислоту. Кроме того, молочнокислые бактерии трудно выращивать. Рекомбинантные методы могут быть использованы для специфического изготовления L-молочной кислоты с использованием хозяев, которые легче выращивать, таких как дрожжи или Escherichia coli. (Ishida et al., Appl Environ Microbiol. 2005 April; 71(4): 1964-1970 and Dien et al., J Ind Microbiol Biotechnol. 2001 Oct; 27(4):259-64.) Альтернативно, очищенная L-молочная кислота может быть получена от официальных поставщиков химических продуктов, например, Sigma-Aldrich® (St. Louis, Missouri).

В одном варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство дополнительно описано следующим образом: формирующее матрицу соединение представляет собой альгиновую кислоту; биоадгезивное соединение представляет собой ксантановую камедь и/или гидроксицеллюлозу, и/или каррагинан; используют молочную кислоту или заменяют лимонной кислотой, бензойной кислотой или кислым виннокислым калием; глицерин включен в качестве увлажняющего компонента; бензойную кислоту используют в качестве консерванта; и вода является фармацевтически приемлемым носителем. В другом варианте осуществления композиция содержит ксантановую камедь, альгиновую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, битартрат калия, глицерин и воду. В другом варианте осуществления молочная кислота представляет собой L-молочную кислоту.

В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, каррагинан и молочную кислоту. В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, каррагинан, молочную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, битартрат калия, глицерин и воду. В другом варианте осуществления каррагинан представляет собой йота-каррагинан. В другом варианте осуществления молочная кислота представляет собой L-молочную кислоту.

Фармацевтически приемлемый носитель

В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемым носителем является вода. Другие фармацевтически приемлемые носители, которые являются подходящими для вагинальной доставки, хорошо известны и могут быть использованы вместо воды. Одним примером подходящего фармацевтически приемлемого носителя является вазелин, такой как белый вазелин.

Необязательные ингредиенты

В композициях согласно настоящему изобретению могут быть использованы дополнительные необязательные вспомогательные вещества, такие как буферные агенты, загустители, увлажняющие компоненты и консерванты. Подходящие буферные агенты включают, но без ограничения, например, молочную кислоту, лимонную кислоту, кислый виннокислый калий, битартрат калия, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, фумаровую кислоту, аскорбиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, винную кислоту, эдетовую кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту, уксусную кислоту, яблочную кислоту и т.п. Подходящие загустители включают, но без ограничения, например, ксантановую камедь, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, хитозан, поликарбофил, карбопол, геллановую камедь, полоксамер, каррагинан, йота-каррагинан и т.п. Подходящие увлажняющие компоненты включают, но без ограничения, например, глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, сорбитол, триацетин и т.п. В одном иллюстративном варианте осуществления глицерин используют для предотвращения образования сухой пленки на геле при помещении во влагалище. Глицерин может также действовать в качестве скользящего вещества. Кроме того, композиции могут также включать консервант. Подходящие консерванты включают, но без ограничения, например, бензойную кислоту, бензоат натрия, метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, пропилпарабен, бензалкония хлорид, нитрат фенилртути, хлоргексидин и т.п. В одном иллюстративном варианте осуществления используют бензойную кислоту, которая также может способствовать буферной емкости геля Acidform.

Необязательные ингредиенты также включают агенты, которые повышают растворимость, проникновение и абсорбцию лекарственного средства.

Неограничивающие примеры включают памоевую кислоту (также называемую «эмбоновой кислотой») и ее соли и сложные эфиры.

Изготовление лекарственного средства

Фармацевтическая композиция может быть представлена в форме геля, полутвердого вещества, крема и/или лосьона. Как правило, бактерицидное средство на основе альгиновой кислоты можно вводить в виде мази для местного применения, наносимой на слизистую оболочку влагалища и/или шейки матки и/или прямой кишки, при этом указанная мазь может быть изготовлена в виде геля, крема, лосьона, неводного или водного раствора, используемого для промывания вагинальной или ректальной полости, и/или вагинального или ректального суппозитория. В других вариантах осуществления бактерицидную композицию на основе альгиновой кислоты можно вводить в составе для распыления. Кроме того, бактерицидная композиция на основе альгиновой кислоты может быть доставлена с использованием пропитанных бактерицидным средством диафрагм, а также женских и мужских презервативов.

Кроме того, дополнительно к бактерицидным композициям на основе альгиновой кислоты, описанным здесь, могут содержаться один или более косметических ингредиентов в количестве, как правило, около 0-10 масс. % или около 0,1-5 масс. %, или около 0,1-3 масс. %. Такие косметические ингредиенты известны специалисту в данной области и часто называются в данной области как разбавители, растворители и адъюванты. Как правило, косметические ингредиенты включают, например, воду, этиловый спирт, изопропиловый спирт, глицерин, смесь глицерина и пропиленгликоля, сорбитол и другие высокомолекулярные спирты. Кроме того, композиции могут содержать незначительные количества других добавок, таких как, например, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, ментол, эвкалиптовое масло, другие эфирные масла, ароматизирующие вещества и т.п. Выбор и количества косметических ингредиентов, других добавок и процедуры смешения проводят в соответствии с методиками, хорошо известными в данной области.

Способ получения

Тенофовир представляет собой грязно-белый порошок с молекулярной массой 287,2 (безводный) или 305 (в виде моногидрата). Он нерастворим в воде при кислом pH и поэтому его трудно комбинировать с альгиновой кислотой. В настоящем изобретении предлагаются различные способы изготовления с использованием комбинирования тенофовира с альгиновой кислотой.

Конечный состав должен быть достаточно вязким, чтобы оставаться на месте без использования физических устройств. Слишком жидкие композиции будут вытекать, а слишком густые композиции будут вызывать трудности, связанные с надлежащим применением (например, смазывание для покрытия влагалища и шейки матки). Кроме того, во время использования может происходить разбавление, например, вследствие присутствия вагинальной жидкости и воздействия семенной жидкости. Вязкость составов, описанных здесь, может находиться в диапазоне 20000-200000 сантипуаз (сП), когда процент величины крутящего момента составляет около 20%. Альтернативно, вязкость может находиться в диапазоне 30000-150000 сП.

Как правило, описанные здесь способы включат три стадии. На первой стадии тенофовир растворяют в основном растворе. На второй стадии pH доводят до значения ниже нейтрального. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту. Необязательные ингредиенты, такие как загустители, увлажняющие компоненты или консерванты могут быть добавлены на любой стадии при условии, что необязательные ингредиенты не влияют на общее значение pH растворов на различных стадиях.

В одном варианте осуществления на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту. В другом варианте осуществления на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. В еще другом варианте осуществления на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют L-молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан.

Описанный выше способ можно также использовать для введения бактерицидного средства на основе альгиновой кислоты в буферное кислотное контрацептивное средство. В одном варианте осуществления на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и ксантановую камедь. Альтернативно, на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и ксантановую камедь. В другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют бензойную кислоту, лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и ксантановую камедь. В еще другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют бензойную кислоту, лимонную кислоту, битартрат калия и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и ксантановую камедь. В еще другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют бензойную кислоту, лимонную кислоту, битартрат калия и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту, глицерин и ксантановую камедь.

В другом варианте осуществления на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия и бензойную кислоту. На второй стадии добавляют молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и ксантановую камедь. Альтернативно, на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия и бензойную кислоту. На второй стадии добавляют лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и ксантановую камедь. В другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия и бензойную кислоту. На второй стадии добавляют битартрат калия, лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и ксантановую камедь. В еще другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия и бензойную кислоту. На второй стадии добавляют битартрат калия, лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту, глицерин и ксантановую камедь.

В еще другом варианте осуществления на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия, бензойную кислоту и битартрат калия. На второй стадии добавляют молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и ксантановую камедь. Альтернативно, на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия, бензойную кислоту и битартрат калия. На второй стадии добавляют лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и ксантановую камедь. В другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия, бензойную кислоту и битартрат калия. На второй стадии добавляют лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту, глицерин и ксантановую камедь.

В еще другом варианте осуществления на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. Альтернативно, на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. В другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют бензойную кислоту, лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. В еще другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют бензойную кислоту, лимонную кислоту, битартрат калия и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. В еще другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют бензойную кислоту, лимонную кислоту, битартрат калия и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту, глицерин и йота-каррагинан.

В еще другом варианте осуществления на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия и бензойную кислоту. На второй стадии добавляют молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. Альтернативно, на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия и бензойную кислоту. На второй стадии добавляют лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. В другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия и бензойную кислоту. На второй стадии добавляют битартрат калия, лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. В еще другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия и бензойную кислоту. На второй стадии добавляют битартрат калия, лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту, глицерин и йота-каррагинан.

В еще другом варианте осуществления на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия, бензойную кислоту и битартрат калия. На второй стадии добавляют молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. Альтернативно, на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия, бензойную кислоту и битартрат калия. На второй стадии добавляют лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. В другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия, бензойную кислоту и битартрат калия. На второй стадии добавляют лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту, глицерин и йота-каррагинан.

Способы применения

В иллюстративных вариантах осуществления настоящее изобретение включает местное нанесение описанных здесь бактерицидных композиций на основе альгиновой кислоты. В контексте настоящего изобретения следует понимать, что термин «местное нанесение» включает нанесение в полости тела, а также на кожу. Таким образом, например, вышеуказанные композиции наносят в полости тела, такие как влагалище, анальное отверстие, прямая кишка или полость рта. Кроме того, местное нанесение можно проводить до, во время или после полового контакта, или в альтернативном случае проводить независимо от полового контакта.

Следует понимать, что бактерицидные композиции на основе альгиновой кислоты согласно настоящему изобретению могут быть доставлены во влагалище млекопитающего любыми средствами, известными специалисту в данной области. Типичные формы для доставки композиций включают, например, кремы, лосьоны, гели, пены, внутривагинальные устройства, такие как губки и суппозитории, а также пленки. Кроме того, бактерицидные композиции на основе альгиновой кислоты могут быть использованы в качестве средств личной гигиены, таких как, например, смазки для презервативов и т.п. Такие смазки могут содержать широко известные ингредиенты, такие как, например: увлажняющие компоненты, например, глицерин, сорбитол, маннитол, гликоли и гликолевые эфиры; буферы, например, глюконо-d-лактон; гермицидные или бактерицидные средства, например, хлоргексидина глюконат; консерванты, например, метилпарабен; вещества, повышающие вязкость, например, гидроксиэтилцеллюлоза и т.п.; другие адъюванты, например, окрашивающие и ароматизирующие вещества; в дополнение к композициям согласно настоящему изобретению. Специалисты с данной области признают, что физические свойства таких доставляемых форм, например вязкость, могут изменяться в широких пределах. Например, вязкость композиции по настоящему изобретению в форме геля, например, 150000 сантипуаз, может быть существенно выше, чем вязкость композиции по настоящему изобретению в форме лосьона, например, 100 сантипуаз. Дополнительная подробная информация, касающаяся материалов, ингредиентов, пропорций и процедур для таких доставляемых форм может быть выбрана в соответствии с методиками, хорошо известными в данной области.

В различных вариантах осуществления бактерицидные композиции на основе альгиновой кислоты согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят во влагалище млекопитающего в дозе, которая является эффективной для снижения риска передачи STD. Типичные дозы изменяются в диапазоне примерно 1-10 грамм или 3-7 грамм, или 4-6 грамм композиции. В различных вариантах осуществления раскрытые бактерицидные композиции на основе альгиновой кислоты можно наносить с использованием устройства или аппликатора, такого как суппозиторий, губка, тампон, кисть или шприц. В других вариантах осуществления раскрытые бактерицидные композиции на основе альгиновой кислоты можно наносить на барьерное устройство, такое как губка, презерватив или диафрагма. В одном варианте осуществления раскрытые бактерицидные композиции на основе альгиновой кислоты могут содержаться в предварительно наполненных одноразовых устройствах, таких как предварительно наполненный сжимающийся тюбик или предварительно наполненный шприц.

Специалисту в данной области будет очевидно, что могут быть использованы другие соединения, функционирующие как предшественники, аналоги и производные, такие как соли и сложные эфиры соединений по настоящему изобретению.

Приведенное выше описание предназначено для того, чтобы специалисты в данной области получили полное раскрытие и описание того, как изготовить и использовать варианты осуществления композиций и способов, и не предназначены для ограничения объема, который авторы изобретения рассматривают как свое изобретение. Подразумевается, что модификации описанных выше способов (для осуществления изобретения, очевидные для специалистов в этой области) находятся в объеме прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в данном описании, включены в него в полном объеме путем ссылки в том же объеме, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка была конкретно и индивидуально указана как включенная в настоящий документ путем ссылки.

Примеры

Следующие составы используют поднабор альгиновой кислоты, которая имеет молекулярную массу от 20000 и 400000, и соотношение M:G в диапазоне от 0,25 до 2,0.

Пример 1: Составы бактерицидного средства на основе альгиновой кислоты

В самой простой форме бактерицидное средство на основе альгиновой кислоты содержит альгиновую кислоту, тенофовир и воду. В другой форме объединяют альгиновую кислоту, йота-каррагинан, тенофовир и воду. Для любого из составов, указанных здесь, необязательно добавляют памоевую кислоту для повышения растворимости, проникновения или абсорбции тенофовира.

Составы получают путем растворения тенофовира в основном растворе воды и гидроксида натрия. pH доводят до значения ниже нейтрального и добавляют альгиновую кислоту. Йота-каррагинан, в случае его использования, добавляют до, в то же время или после альгиновой кислоты.

Пример 2: Составы бактерицидного и контрацептивного средства на основе альгиновой кислоты

В самой простой форме бактерицидное и контрацептивное средство на основе альгиновой кислоты содержит альгиновую кислоту, тенофовир, молочную кислоту и воду. В другой форме объединяют альгиновую кислоту, ксантановую камедь, тенофовир, молочную кислоту и воду. В другой форме объединяют альгиновую кислоту, йота-каррагинан, тенофовир, молочную кислоту и вода. В другой форме объединяют альгиновую кислоту, ксантановую камедь, тенофовир, лимонную кислоту, бензойную кислоту, битартрат калия, глицерин и воду. В другой форме объединяют альгиновую кислоту, йота-каррагинан, тенофовир, молочную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, битартрат калия, глицерин и воду. Для любого из указанных выше составов необязательно добавляют памоевую кислоту для повышения растворимости, проникновения или абсорбции тенофовира.

Составы получают путем растворения тенофовира в основном растворе воды и гидроксида натрия. Затем добавляют понижающие уровень pH ингредиенты, такие как лимонная кислота, молочная кислота и альгиновая кислота. Загустители, такие как ксантановая камедь и йота-каррагинан, добавляют в последнюю очередь. Другие ингредиенты, которые не влияют на pH, такие как глицерин, бензойная кислота и битартрат калия, могут быть добавлены на любой стадии. Конечное значение pH должно находиться в диапазоне нормальных значений pH во влагалище, таких как от около 2 до около 5, или от около 2 до около 4, или от около 3 до около 4.

Пример 3: Клинические испытания буферного кислотного контрацептивного средства - геля Amphora

В этом примере проводили клинические испытания для оценки способностей буферного кислотного контрацептивного средства - геля Amphora. Гель Amphora сравнивали с вагинальным гелем Conceptrol® (Revive Personal Products Company, Madison, New Jersey) в исследовании отсутствия меньшей эффективности. Вагинальный гель Conceptrol представляет собой гель для местного применения, содержащий 4% нонксинола-9 в объеме геля 2,5 мл. В клиническое исследование были включены здоровые женщины в возрасте 18-35 лет, половина из которых получала гель Amphora (доза 5 мл на применение), а другая половина получала гель Conceptrol (доза 2,5 мл на применение). Женщины были проинструктированы относительно вагинального введения геля за 2 часа до полового контакта. Оба геля вводили в течение периода из 7 менструальных циклов, и подгруппа женщин продолжала применение геля Amphora еще в течение 6 циклов. В конце оценочного периода подгруппа женщин подвергалась кольпоскопии для выявления поражений во влагалище и шейке матки, и тесту на измерение любых изменений влагалищной флоры.

Результаты показали, что гель Amphora не уступал вагинальному гелю Conceptrol в отношении контрацептивных целей с использованием статистического анализа Каплан-Мейера. Гель Amphora хорошо переносился и не имел значительного побочного действия. Случаи возникновения бактериального вагиноза, инфекции мочевыводящих путей и инфекций дрожжами были сходными между двумя гелями. Кроме того, не было сообщений о вытекании геля Amphora и, по-видимому, женщины предпочли гель Amphora.

Приведенные выше примеры представлены для того, чтобы специалисты в данной области получили полное раскрытие и описание того, как изготовить и использовать варианты осуществления композиций, и не предназначены для ограничения объема, который авторы изобретения рассматривают как свое изобретение. Подразумевается, что модификации описанных выше способов (для осуществления изобретения, очевидные для специалистов в этой области) находятся в объеме прилагаемой формулы изобретения

Все ссылки, цитируемые здесь, включены здесь путем отсылки.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способы предотвращения зачатия, включающие местное введение контрацептивной бактерицидной композиции, содержащей 1-10% альгиновой кислоты, 1-10% ксантановой камеди и 1-10% L-молочной кислоты; при этом альгиновая кислота имеет соотношение остатков маннуроната: гулуроната в дипазоне от 0,25 до 2,0, и композиция находится в нематричном состоянии, когда не контактирует с эякулятом, и в матричном состоянии, когда контактирует с эякулятом, причем композиция не содержит D-молочной кислоты. Группа изобретений включает улучшенное кислотное буферное контрацептивное средство за счет наличия L-молочной и альгиновой кислот. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Способ предотвращения зачатия, включающий местное введение контрацептивной бактерицидной композиции, содержащей 1-10% альгиновой кислоты, 1-10% ксантановой камеди и 1-10% L-молочной кислоты;

при этом альгиновая кислота имеет соотношение остатков маннуроната: гулуроната в диапазоне от 0,25 до 2,0, и композиция находится в нематричном состоянии, когда не контактирует с эякулятом, и в матричном состоянии, когда контактирует с эякулятом, причем композиция по существу не содержит D-молочной кислоты.

2. Способ по п. 1, в котором альгиновая кислота имеет среднюю молекулярную массу от 20000 до 400000.

3. Способ по п. 1, в котором альгиновая кислота имеет среднюю молекулярную массу от 75000 до 375000.

4. Способ по п. 1, в котором альгиновая кислота имеет молекулярную массу от 100000 до 200000.

5. Способ по п. 1, в котором соотношение остатков маннуроната:гулуроната составляет от 0,3 до 1,5.

6. Способ по п. 5, в котором соотношение остатков маннуроната:гулуроната составляет от 0,5 до 1,2.

7. Способ по п. 1, в котором контрацептивная бактерицидная композиция содержит 3-5% альгиновой кислоты, 2,5-6% ксантановой камеди и 1-7% L-молочной кислоты.

8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором контрацептивная бактерицидная композиция имеет рН между 3 и 4.

9. Способ по любому из пп. 1-7, в котором контрацептивная бактерицидная композиция имеет рН между 3,5 и 4,5.

10. Способ предотвращения зачатия, включающий местное введение контрацептивной бактерицидной композиции, содержащей 1-10% альгиновой кислоты, 1-10% ксантановой камеди и 1-10% L-молочной кислоты, при этом альгиновая кислота имеет соотношение остатков маннуроната.тулуроната в дипазоне от 0,25 до 2,0, причем композиция по существу не содержит D-молочной кислоты.

11. Способ по п. 10, в котором альгиновая кислота имеет молекулярную массу от 20000 до 400000.

12. Способ по любому из пп. 1-7, 10-11, в котором композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

13. Способ по п. 12, в котором композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель на водной основе.

14. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором риск распространения заболевания, передающегося половым путем, снижается.

15. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором композиция дополнительно содержит одно или более из лимонной кислоты, битартрата калия, глицерина и бензойной кислоты.