ВАГИНАЛЬНЫЕ СУППОЗИТОРИИ, ОБЛАДАЮЩИЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2005 года по МПК A61K9/02 A61K31/14 A61K31/603 A61P15/18 

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно к контрацептивным вагинальным средствам, и может быть использовано в качестве индивидуального средства для предупреждения нежелательной беременности.

В настоящее время широко используется вагинальные контрацептивы, обладающие спермицидным действием, в том числе в форме мазей, кремов, гелей, таблеток, суппозиториев. Например, известно контрацептивное средство ноноксинол, представляющее собой моно- (пара-нонил фениловый) эфир полиэтиленгликоля и выполненное в форме вагинальных суппозиториев и геля. Однако указанное средство зачастую вызывает раздражение слизистых оболочек, а также имеет ограничение к применению при воспалительных заболеваниях наружных половых органов (РЛС России, Энциклопедия лекарств, М., выпуск 9, 2002, с.620).

Известно вагинальное контрацептивное средство, выполненное в форме геля и содержащее в качестве действующего вещества мирамистин (Патент RU 2173142, 2000).

Одним из широко используемых в гинекологической практике эффективных контрацептивных средств является бензалкония хлорид. Спермицидный эффект бензалкония хлорида, являющегося негормональным контрацептивом, позволил создавать на его основе противозачаточные средства местного действия, рекомендованные к использованию в случаях противопоказаний к применению гормональных контрацептивов или внутриматочной спирали, после прерывания беременности, в период кормления грудью, а также как дополнительную контрацепцию при использовании влагалищной диафрагмы или внутриматочной спирали.

Известны вагинальные суппозитории контрацептивного действия, содержащие бензалкония хлорид, гидроксипропилцеллюлозу и твердые полусинтетические глицериды при определенном содержании ингредиентов - препарат ФАРМАТЕКС, производство Laboratorie Innotech International, Франция, регистрационный номер: свечи вагинальные №0 №011489/01 - 1999 г. (листок-вкадыш прилагается). Свечи могут вызывать побочные явления в виде аллергических реакций к компонентам препарата, раздражение влагалища, а также сухость, обусловленную наличием гидроксипропилцеллюлозы. Кроме того, указанные свечи являются дорогостоящим препаратом.

По совокупности существенных признаков указанные вагинальные суппозитории являются наиболее близкими к предлагаемым и приняты в качестве прототипа.

Задачей настоящего изобретения является создание отечественного контрацептивного средства местного действия в форме вагинальных суппозиториев, лишенного указанных недостатков и то же время доступных по цене.

Поставленная задача решается тем, что предложены вагинальные суппозитории, обладающие контрацептивным действием, содержащие бензалкония хлорид, бензойную кислоту, воду и основу, в качестве основы они содержат витепсол при следующем содержании компонентов на 1 суппозиторий массой 1,5 г, в г:

Бензалкония хлорид - 0,015-0,020

Бензойная кислота - 0,0009-0,0011

Вода очищенная - 0,015-0,020

Витепсол - остальное

Отличительным признаком является то, что вагинальные суппозитории дополнительно содержат бензойную кислоту, воду и в качестве основы содержат витепсол.

Бензалкония хлорид бактерицидно влияет на целую гамму бактерий, однако он менее активен в отношении патогенных грибов, в частности Candida albicans, вызывающей молочницу.

Бензойная кислота широко используется в фармацевтической и пищевой промышленности, в том числе для детского питания, в стоматологии, в составе для полоскания полости рта, в нашем случае она является регулятором рН, препятствует росту патогенных грибов, способствует лучшему растворению суппозитория во влагалище.

Основа для суппозиториев витепсол представляет собой моно -, ди- и три глицериды и глицериновые эфиры смеси насыщенных растительных жирных кислот, полученные из кокосового и пальмоядрового масла. Основа химически нейтральна и не содержит примесей. Витепсол не вызывает раздражения и явлений сухости влагалища.

Технический результат при использовании изобретения выражается в надежном подавлении грибковой микрофлоры, особенно это важно в отношении Candida albicans, вызывающей молочницу; бензойная кислота, усиливая воздействие бензалкония хлорида на патогенные грибы, предотвращает появление и рост грибковой микрофлоры, в частности Candida albicans, при регулярном использовании заявленных суппозиториев, а также в отсутствии раздражения и явлений сухости влагалища.

Анализ патентной и научно-технической документации показал, что заявляемые вагинальные суппозитории контрацептивного действия являются “новыми” и соответствуют критерию “изобретательский уровень”.

В соответствии с предлагаемым изобретением были изготовлены образцы предлагаемых суппозиториев, рецептура которых представлена в таблице 1.

Заявляемые суппозитории получают следующим образом. Сначала готовят раствор бензалкония хлорида. Для этого загружают расчетное количество бензалкония хлорида, нагревают его и при медленном перемешивании вводят бензойную кислоту, затем приливают подогретую воду, массу выдерживают до полного растворения компонентов при медленном перемешивании.

Затем осуществляют приготовление основы, для этого в плавитель загружают расчетное количество витепсола, где его расплавляют до получения однородной массы. Готовую основу по обогреваемой линии передают в реактор приготовления суппозиторных масс. В термостатируемом реакторе к расплаву витепсола при медленном перемешивании постепенно добавляют раствор бензалкония хлорида, не допуская пенообразования.

Изготовление суппозиториев осуществляют на автоматах при необходимых технологических режимах методом выливания. В процессе приготовления суппозиториев массу в реакторе постоянно перемешивают и поддерживают необходимую температуру.

Суппозитории имеют желтоватый цвет, торпедообразную форму. Средняя масса суппозиториев 1,5 г 5%. Срок хранения 3 года.

Были проведены исследования токсичности и специфической активности заявленного средства. Заявленное средство было проверено на токсичность в соответствии с методическими требованиями МЗ РФ (“Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ” М., 2000, с.7-24).

В качестве препарата сравнения были взяты вагинальные суппозитории “ФАРМАТЕКС” “PHARMATEX” (Лаборатория Иннотера, Франция).

Подострый эксперимент проведен на кроликах-самках со средней массой тела 2,20 0,03 кг. Сравниваемые препараты вводили интравагинально в течение двух недель в дозе 4,0 мг/кг, 4-кратно превышающей терапевтическую дозу для кроликов.

В процессе испытаний выявлено умеренное местное раздражающее действие сравниваемых препаратов на слизистую влагалища животных, присущее бензалконию хлориду, на фоне нормальной ректальной температуры.

Анализ результатов эксперимента свидетельствует об отсутствии существенных изменений со стороны функционального состояния выделительной и сердечно-сосудистой систем, клеточного состава периферической крови и изученных биохимических показателей. Экспериментально подтверждено биоэквивалентность действия заявляемого средства и препарата сравнения в изученной дозе.

Изучение специфического фармакологического действия.

Эксперименты выполнены на крысах популяции Wistar обоего пола, синхронизированных сменой биоритма (режима день-ночь), массой 250-300 г. Животных содержали в стандартных условиях вивария: 12-часовой режим искусственного освещения, вода и корм ad libitum. Опыты проводились в одно и то же время суток, соответствующее ночному биоритму животных. В эксперименте проведено изучение специфической фармакологической активности лекарственной формы заявленных суппозиториев вагинальных.

Состав: бензалкония хлорид - 18,9 мг, вспомогательные вещества - бензойная кислота - 1,0 мг, витепсол H 15-1461,2 мг, вода очищенная - 18,9 мг. Средняя масса суппозиторя вагинального 1,5 г, сравнение проведено с суппозиториями вагинальными Pharmatex ("Pharmatex", Иннотера, Франция). Состав: бензалкония хлорид - 18,9 мг, вспомогательные вещества - гидроксипропилцеллюлоза, твердые полусинтетические глицериды в количестве, необходимым для одной вагинальной свечи весом 1,6 г.

Терапевтическая доза для крыс составляла 3 мг/кг. Исследуемые препараты вводили интравагинально в расплавленном при Т 38-40°С состоянии в объемах 0,06 мл и 0,2 мл, соответствующих исследуемым дозам (3 мг/кг и 10 мг/кг соответственно). Животным контрольной группы вводились плацебо в тех же объемах.

Эксперимент проводился на 150 крысах-самках и 15 крысах-самцах популяции Wistar питомника ВНЦ БАВ. У синхронизированных крыс-самок определяли естественные фазы эстрального цикла с помощью цитологического анализа вагинального мазка с использованием светового микроскопа (×100) и формировали группы животных, находящихся в фазе эструса. Каждая группа составляла 35-40 животных. Отобранным животным интравагинально вводились исследуемые препараты или плацебо (контрольная группа). Непосредственно после введения препаратов производилась подсадка самцов к группе самок (1:5) и переключение дневного режима освещения на сумеречный. Учитывая время действия препарата Pharmatex (4 часа согласно Инструкции по применению), через 3,5 часа осуществлялось повторное введение препаратов и плацебо при сохраняемом режиме освещения. Через следующие 3,5 часа самцы и самки территориально разъединялись и проводился цитологический анализ вагинальных мазков. В случае обнаружения в них сперматозоидов в количестве от 3 и выше в поле зрения микроскопа (×100) коитус считался состоявшимся, а самки отсаживались для дальнейшего наблюдения. В среднем из 35-40 самок только у 7-10 в вагинальном мазке выявлялись сперматозоиды. Через 10-14 дней под эфирным наркозом производилось извлечение матки и подсчет плодов. Беременность считалась олигоплодной, если количество плодов в матке было меньше среднестатистического показателя по виварию ВНЦ БАВ (6). Эффективность препаратов оценивали по его контрацептивному (количеству забеременевших животных) и сперматоцидному действию (количеству олигоплодных беременностей и среднему количеству плодов на одно животное в каждой группе).

1. Контрацептивное действие

Фармакологический эффект заявленного средства (суппозитории вагинальные) оценивали по сравнению с препаратом Pharmatex и плацебо. При интравагинальном введении плацебо в объемах 0,06 мл и 0,2 мл у крыс, отобранных после коитуса, отмечалось 100% оплодотворение (Таблица 2). Аналогичный результат получен при использовании как референтного препарата Pharmatex в дозе 3 мг/кг (0,06 мл расплавленного суппозитория), так и заявленных суппозиториев, в той же дозе и в том же объеме. При увеличении дозы препарата Pharmatex до 10 мг/кг (0,2 мл расплавленного суппозитория) оплодотворение произошло лишь в 75% случаев. При сравнении тестируемого средства в эквивалентных дозе и объеме значимых отличий от референтного препарата по количеству оплодотворенных особей не обнаружилось (Таблица 2).

2. Сперматоцидное действие

Эффективность действия заявленного средства (суппозитории вагинальные) оценивали по сравнению с препаратом Pharmatex и плацебо. При интравагинальном введении плацебо в обоих объемах (0,06 мл и 0,2 мл) было зарегистрировано развитие многоплодной беременности в 91-85% случаев соответственно (Таблица 3). Количество плодов на 1 животное составляло 10,2-10,0 (Таблица 2). При использовании препарата Pharmatex в дозе 3 мг/кг (0,06 мл расплавленного суппозитория) наблюдалось развитие олигоплодной беременности в 14%, а при увеличении дозы до 10 мг/кг количество особей олигоплодность достигла 57%, что свидетельствует о наличии определенного дозозависимового сперматацидного эффекта. Данные представлены в Таблице 4.

При сравнении сперматоцидной активности заявленного средства с референтным препаратом по этому критерию в дозе 3 мг/кг (0,06 мл расплавленного суппозитория) значимых отличий не было выявлено. При введении препарата в дозе 10 мг/кг (0,2) мл расплавленного суппозитория) количество особей с олигоплодной беременностью составило 50% (Таблица 5). При подсчете среднего количества плодов при использовании препарата Pharmatex в большей дозе (10 мг/кг) обнаружилась статистически значимая тенденция (Р<0,1) к их уменьшению до 6,3±1,8 по сравнению с контролем (плацебо) (Таблица 2). При применении дженерика Бензалкония хлорида в той же дозе среднее количество плодов было несколько большим, однако отличия выраженности действия сравниваемых препаратов по этому показателю статистической значимости не имели (Таблица 2).

Таким образом, приведенные выше данные свидетельствуют о том, что заявленные вагинальные суппозитории обладают сперматоцидным и контрацептивным действием, не уступающим по степени выраженности препарату сравнения; в то же время заявленные суппозитории имеют цену в 2 раза ниже зарубежного средства, не вызывают явлений сухости и раздражения слизистой влагалища.

Таблица 1
Таблицы рецептуры заявленных суппозиториев.ИнгредиентыСодержание ингредиентов на 1 суппозиторию 123Бензалкония хлорид0,0150,0170,020Бензойная кислота0,00100,00110,0009Вода очищенная0,0190,0200,017Основа для суппозиториев, витепсолОстальное

Таблица 2
Контрацептивное и сперматоцидное действие препаратов Pharmatex и заявленных суппозиториев в дозах 3 мг/кг и 10 мг/кг у крыс.Преп.ПлацебоФарматексЗаявленные суприиКритерии0,06 мл0,2 мл3 мг/кг10 мг/кг3 мг/кг10 мг/кг% беременных1001001007810080Кол-во плодов10,2±0,710,0±0,79,7±1,16,3±1,811,0±0,67,1±1,6

Таблица 3
Репродуктивная способность крыс контрольной группы (плацебо)№Количество плодов%Доза1234567891011об0,06 мл1011139411111012101190,2 мл11111210810126---0Примечание: ОБ - олигоплодная беременность

Таблица 4
Влияние референтного препарата Pharmatex на репродуктивную способность крыс.№Количество плодов%Доза123456789ОБ3 мг/кг101141311910--1410 мг/кг10313211410057Примечание: ОБ - олигоплодная беременность

Таблица 5
Влияние заявленного средства на репродуктивную способность крыс.№Количество плодов%Доза12345678910ОБ3 мг/кг11119121310----010 мг/кг259111315110050Примечание: ОБ - олигоплодная беременность

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно к контрацептивным вагинальным средствам, и может быть использовано в качестве индивидуального средства для предупреждения нежелательной беременности. Изобретение заключается в том, что предложенные вагинальные суппозитории содержат бензалкония хлорид, бензойную кислоту, воду очищенную и витеспол при определенном содержании ингредиентов. Изобретение обеспечивает надежное подавление грибковой микрофлоры, особенно Candida albicans, а также отсутствие раздражения и явлений сухости влагалища. 5 табл.

Вагинальные суппозитории, обладающие контрацептивным действием, содержащие бензалкония хлорид и основу, отличающиеся тем, что они дополнительно содержат бензойную кислоту и воду и в качестве основы содержат витепсол при следующем содержании ингредиентов, г:

Бензалкония хлорид 0,015-0,020

Бензойная кислота 0,0009-0,0011

Вода очищенная 0,015-0,020

Витепсол Остальное