Способ профилактики развития инфекционных осложнений и сепсиса у нейрохирургических больных с аневризматической болезнью сосудов головного мозга в остром периоде разрыва аневризмы. Варианты Российский патент 2019 года по МПК A61K31/395 A61K31/345 A61P31/04 

Группа изобретений относится к области нейрохирургии, а именно к способу профилактики развития инфекционных осложнений и сепсиса у нейрохирургических больных с аневризматической болезнью сосудов головного мозга в остром периоде разрыва аневризмы, включающему проведение терапии по снижению патогенной кишечной бактериальной нагрузки.

Известен способ лечения инфекционных заболеваний, в частности стертых форм дизентерии, включающий комплекс: нифуроксазид в дозе 200 мг 4 раза в день в течение 7 дней, полиоксидоний 6 мг в/м в течение 5 дней и бифиформ по 2 капсулы 3 раза в день в течение 10 дней., RU №2651752 С1, A61K 31/345, A61K 31/499, A61K 35/68, А61Р 31/04, 23.04.2018.

Известен способ лечения синдрома раздраженного кишечника с запором, ассоциированного с синдромом избыточного бактериального роста, состоящий из основного курса терапии и дополнительной последовательной терапии, включающей, в том числе, рифаксимин 0,4 г 2 раза в сутки в течение 6 дней, RU №2613125 C1, A61K 31/245, A61K 31/7016, A61K 35/74, А61Р 1/06, 15.03.2017.

Известен полиморф рифаксимин в виде новой кристаллической формы «κ», который может относиться к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество полиморфной формы «κ» рифаксимина и носитель, применяемым при лечении желудочно-кишечного тракта, RU №2593750 С2, A61K 31/395, А61Р 1/00, 10.08.2016.

Известен способ лечения синдрома раздраженного кишечника, включающий введение 550 мг рифаксимина три раза в день, RU №2582940 С2, A61K 39/395, А61Р 43/00, 27.04.2016.

Известна модуляция системного воздействия рифаксимина при печеночной недостаточности и введение рифаксимина в течение 24 недель до 24 месяцев в дозе 550 мг дважды в день ежедневно, RU №2571268 С2, A61K 31/395, А61Р 1/16, А61Р 25/00, 20.12.2015.

Известен способ лечения печеночной энцефалопатии путем введения рифаксимина пациенту в течение 12 месяцев и более, тем самым обеспечивая устойчивую ремиссию и низкую резистентность бактериальной флоры пациента к антибиотику, RU №2540513 С2, A61K 31/437, А61Р 1/16, А61Р 25/00, 10.02.2015.

Известен способ послеоперационной профилактики несостоятельности толсто-толстокишечного анастомоза, включающий дозированное введение в трубку суспензии рифаксимина из расчета 0,01 мкг действующего вещества на 1 кг массы тела пациента в минуту в течение первых суток, затем 3 раза в сутки продолжительностью по 3 часа, RU №2523822 C1, A61K 31/395, A61K 31/04, А61Р 41/00, 27.07.2014.

Известен способ лечения заболеваний кишечника, включающий введение пациенту рифаксимина в дозе 1650 мг/сутки в течение 14 дней и обеспечивающий адекватное купирование симптомов в течение 12 недель, RU №2519649 С2, A61K 31/395, 20.06.2014.

Известен способ лечения кислотозависимых состояний с помощью лекарственной терапии, включающей, в том числе, нифуроксазид в суспензии в дозе 10-12 мл/кг/сут. в течение 1,5-2 недель, RU №2446797 С1, A61K 31/341, A61K 31/65, A61K 31/345, A61K 35/74, А61Р 41/04, 10.04.2012.

Известна фармацевтическая композиция, содержащая рифаксимин в форме микрогранул, которые делают гастрорезистентными полимер, нерастворимый при значениях рН между 1,5 и 4,0 и растворимый при значениях рН между 5,0 и 7,5, RU №2403015 С2, A61K 31/44, 10.11.2010.

Известна кристаллическая полиморфная форма антибиотика рифаксимина (INN), обладающая свойствами, позволяющими контролировать всасывание рифаксимина при его использовании в качестве антибиотика, RU №2397985 С2, A61K 31/395, А61Р 31/04, 27.08.2010.

При анализе известных способов использование рифаксимина или нифуроксазида для профилактики развития инфекционных осложнений и сепсиса у нейрохирургических больных не обнаружено.

Известен способ профилактики гнойно-септических осложнений, заключающийся в использовании антибиотика широкого спектра действия, RU №2454252 C1, A61K 31/395, A61K 33/14, А61Р 31/04, А61Р 41/00, 27.06.2012.

Данное техническое решение принято в качестве ближайшего аналога настоящей группы изобретений.

Способ ближайшего аналога относится к профилактике гнойно-септических осложнений при операциях на толстой кишке.

В способе ближайшего аналога при общей лекарственной терапии дополнительно вводят перорально рифаксимин 400 мг три раза в день в течение 2 дней до операции и 2 дней после операции.

Способ ближайшего аналога направлен на сокращение частоты развития гнойно-септических осложнений при операциях на толстой кишке и на снижение токсического системного действия антибиотиков и их побочных эффектов.

В основу настоящей группы изобретений положено решение задачи, позволяющей снизить развитие инфекционных осложнений и сепсиса у нейрохирургических больных, повысить эффективность профилактики, расширить возможности ее проведения.

Технический результат группы изобретений заключается в проведении терапии для снижения патогенной кишечной бактериальной нагрузки, в профилактике развития транслокации кишечной флоры, в независимости от наличия или отсутствия у больного заболеваний желудочно-кишечного тракта, в профилактике развития инфекционных осложнений и сепсиса, в возможности перорального назначения рифаксимина (Вариант 1) и нифуроксазида (Вариант 2).

Варианты 1, 2

Согласно группе изобретений эта задача решается за счет того, что способ профилактики развития инфекционных осложнений и сепсиса у нейрохирургических больных с аневризматической болезнью сосудов головного мозга в остром периоде разрыва аневризмы, нуждающихся в проведении нейровегетативной блокады, заключается в использовании антибиотика широкого спектра действия.

С первых часов разрыва артериальной аневризмы головного мозга после интубации больного, организации лечебного метода нейровегетативной блокады и перевода на искусственную вентиляцию легких, постановки назогастрального зонда нейрохирургическому больному проводят терапию для снижения патогенной кишечной бактериальной нагрузки с целью профилактики развития транслокации кишечной флоры в независимости от наличия или отсутствия у больного заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Вариант 1

Проводят терапию путем назначения перорально (в назогастральный зонд) рифаксимина (антибиотика из группы рифамицинов Альфа нормикса) в дозе 200 мг каждые 8 часов (3 раза в сутки) курсом 7 дней.

Вариант 2

Проводят терапию путем назначения перорально (в назогастральный зонд) нифуроксазида (антибиотика из группы нитрофуранов Эрсефурила) в дозе 200 мг каждые 6 часов (4 раза в сутки) курсом 7 дней.

Заявителем не выявлены источники, содержащие информацию о технических решениях, идентичных настоящей группе изобретений, что позволяет сделать вывод о его соответствии критерию «новизна».

За счет реализации отличительных признаков группы изобретений (в совокупности с признаками, указанными в ограничительной части формулы) достигаются важные новые свойства объекта.

Проведение одновременно с нейровегетативной блокадой терапии для снижения патогенной кишечной бактериальной нагрузки при использовании антибиотика широкого спектра действия путем назначения перорально рифаксимина (Вариант 1) и нифуроксазида (Вариант 2) снижает развитие инфекционных осложнений и сепсиса у нейрохирургических больных, повышает эффективность профилактики и расширяет возможности ее проведения.

Заявителю не известны какие-либо публикации, которые содержали бы сведения о влиянии отличительных признаков группы изобретений на достигаемый технический результат. В связи с этим, по мнению заявителя, можно сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию «изобретательский уровень».

Группу изобретений осуществляют следующим образом.

У нейрохирургических больных с аневризматической болезнью сосудов головного мозга в остром периода разрыва аневризмы очень быстро запускается системный воспалительный ответ, обусловленный разрывом аневризмы, субарахноидальным кровоизлиянием и стимуляцией инсулярной коры головного мозга излившейся кровью, которая является высшим корковым симпатическим звеном автономной нервной системы.

Далее запускается церебральный вазоспазм в ответ на разрыв аневризмы.

Больной с первых часов разрыва аневризмы с целью церебропротекции нуждается в проведении нейровегетативной блокады (НВБ):

- тиопенталом натрия либо пропофолом,

- опиоидным анальгетиком,

- альфа2-адреноагонистом круглосуточно микроструйно с эпизодами отключения препаратов для НВБ - выведения больного в "диагностическое окно" 1 раз в 2-3 дня с целью определения его неврологического дефицита,

а также в выполнении нейровизуализационного исследования (СКТ головного мозга) для определения дальнейшей тактики лечения.

На фоне проведения нейровегетативной блокады замедляется моторика кишечника и создаются благоприятные условия для транслокации кишечной флоры в системный кровоток, тем самым инициируется развитие инфекционных осложнений и сепсиса.

С первых часов разрыва артериальной аневризмы головного мозга после интубации больного, организации лечебного метода нейровегетативной блокады и перевода на искусственную вентиляцию легких, постановки назогастрального зонда нейрохирургическому больному проводят терапию для снижения патогенной кишечной бактериальной нагрузки с целью профилактики развития транслокации кишечной флоры в независимости от наличия или отсутствия у больного заболеваний желудочно-кишечного тракта (Варианты 1, 2).

Проводят терапию путем назначения перорально (в назогастральный зонд) рифаксимина (антибиотика из группы рифамицинов Альфа нормикса) в дозе 200 мг каждые 8 часов (3 раза в сутки) курсом 7 дней (Вариант 1).

Проводят терапию путем назначения перорально (в назогастральный зонд) нифуроксазида (антибиотика из группы нитрофуранов Эрсефурила) в дозе 200 мг каждые 6 часов (4 раза в сутки) курсом 7 дней (Вариант 2).

Широкий антибактериальный спектр рифаксимина (Вариант 1) способствует снижению патогенной кишечной бактериальной нагрузки, поскольку препарат плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта.

После перорального применения нифуроксазид (Вариант 2) практически не всасывается из пищеварительного тракта и свое антибактериальное действие оказывает исключительно в просвете кишечника.

Предложенный способ позволяет проводить деконтоминацию кишечной флоры у нейрохирургических больных с аневризматической болезнью сосудов головного мозга в остром периоде разрыва артериальной аневризмы с целью профилактики развития транслокации кишечной флоры и инфекционных осложнений и сепсиса в независимости от наличия или отсутствия у больного заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Осуществление способа подтверждают Примеры 1 и 2.

Пример 1.

Больная С., 53 лет, поступила в стационар с диагнозом: мешотчатая аневризма развилки основной артерии. Сопутствующие заболевания: рак прямой кишки. Резекция кишки в 2015 г. Струмэктомия.

Эмболизация аневризмы от 10.05.2018. Субарах ноидальное кровоизлияние с прорывом крови в желудочковую систему вследствие интраоперационного разрыва аневризмы от 10.05.2018. Y-образное стентирование основной артерии от 10.05.2018. Неспецифическое поражение миокарда вследствие развития острого цереброкардиального синдрома на фоне разрыва артериальной аневризмы.

Пациентка была доставлена в реанимационное отделение из рентген-операционной в состоянии медикаментозной седации, на ИВЛ через интубационную трубку. В момент перекладывания с каталки на кровать у больной развилась рвота, что потребовало санации ротоглотки и трахеобронхиального дерева.

Уровень сознания - медикаментозная депрессия.

Интраоперационно на фоне разрыва артериальной аневризмы в ходе эмболизации отмечались нарушения сердечного ритма, потребовавшие проведения реанимационных мероприятий (в т.ч. непрямого массажа сердца, двукратно дефибрилляции).

При неврологическом осмотре в операционной после разрыва аневризмы отмечалась анизокория за счет расширения левого зрачка. Затем анизокория регрессировала. Сердечный ритм восстановился, синусовый.

При поступлении в реанимационное отделение гемодинамика нестабильна со склонностью к гипотензии, что потребовало назначения инотропных препаратов микроструйно.

События с пациенткой в операционной при попытке эмболизации аневризмы с последующим разрывом аневризмы расценены как острый цереброкардиальный синдром.

Неврологически отмечалось расходящееся косоглазие, фотореакции вялые, зрачки симметричные, D=S.

Учитывая тяжесть полученных осложнений и серьезный прогноз, больная была введена в лечебный наркоз - нейровегетативную стабилизацию по методике пропофол 2 мг/кг/ч, фентанил 1,0 мкг/кг/ч. ИВЛ в режиме нормовентиляции. Заведен назогастральный зонд.

В экстренном порядке выполнена СКТ головного мозга, верифицировано массивное субарахноидальное кровоизлияние (САК) с прорывом крови в III, IV желудочки головного мозга.

В первые часы и сутки после разрыва аневризмы у больной отмечалось значимое нарастание тропонина до 13,90 нг/мл, при ЭхоКГ исследовании наблюдалось снижение систолической функции левого желудочка на фоне очаговых изменений миокарда левого желудочка, акинезии всех верхушечных и срединных сегментов, фракция выброса левого желудочка по Симпсон составила 31%.

Гемодинамически больная оставалась нестабильна, требовала высоких доз инотропной поддержки норадреналином. При попытке введения допамина в дозировке 5 мкг/кг/мин развился пароксизм фибрилляции предсердий, приступ купирован.

Пациентке в экстренном порядке была выполнена коронарография, по результатам которой коронарные артерии с минимальными признаками атеросклеротического поражения, локальных стенозов нет, коронарный кровоток удовлетворительный. Состояние расценено как неспецифическое поражение миокарда вследствие развития острого цереброкардиального синдрома, вызванного острым разрывом артериальной аневризмы.

Нейровегетативная блокада углублена, вегетативно на этом фоне больная оставалась стабильна.

С первых послеоперационных суток от разрыва аневризмы пациентке был назначен рифаксимин (рифаксимин Альфа нормикс) 200 мг 3 раза в сутки каждые 8 часов в течение 7 дней с целью деконтоминации кишечника и профилактики транслокации кишечной флоры на фоне запуска асептического системного воспалительного ответа.

Также с первых послеоперационных суток больная получала нимотоп с целью профилактики развития церебрального вазоспазма.

11.05.2018 больной был наложен наружный вентрикулярный дренаж по Арендту с целью санации ликворопроводящих путей.

ДУПЛЕКСНОЕ СКАНИРОВАНИЕ МОЗГОВЫХ АРТЕРИЙ (ТКДС) от 14.05.18: с обеих сторон осмотрены средняя мозговая артерия (СМА), передняя мозговая артерия (ПМА), задняя мозговая артерия (ЗМА). Кровоток лоцируется во всех вышеназванных артериях. Линейная скорость кровотока (ЛСК) во всех осмотренных артериях в пределах нормы, без гемодинамически значимых ассиметрий (ЛСК СМА 115 см/с). Зональное распределение сохранено. Индексы периферического сопротивления во всех артериях в пределах нормы. По данным ТКДГ артерий головного мозга, признаков вазоспазма не выявлено.

Со вторых суток от разрыва аневризмы и массивного САК отмечалось незначительное нарастание С-реактивного белка до значений 38,6 г/л. Выявлены рентгенологические признаки нижнедолевой пневмонии справа аспирационного генеза. Назначена антибактериальная терапия Имипенем + Циластатин 3 гр/сутки.

При контрольной МСКТ головного мозга, выполненной по стандартной программе 14.05.2018 без внутривенного контрастирования, в сравнении с данными МСКТ от 11.05.2018, установлено:

- состояние после установки шунта в правой точке Кохера от 11.05.2018. Шунт идет через вещество мозга правой лобной доли, проходит через основание правого бокового желудочка в полость III желудочка. По ходу шунта объемных геморррагических скоплений не выявлено.

Состояние после оперативного вмешательства: эндоваскулярная эмболизация мешотчатой аневризмы бифуркации основной артерии от 10.05.2018:

- отмечается уменьшение количества содержимого в субарахноидальных пространствах больших полушарий головного мозга, по ходу серпа, в цистернах основания, на уровне мозжечка и по ходу намета мозжечка;

- субарахноидальные пространства расправились относительно данных предшествующего КТ;

- срединные структуры не смещены.

- определяется уменьшение размеров боковых и III желудочков. В задних рогах, III и IV желудочках сохраняется небольшое количество лизирующегося геморрагического содержимого.

На 5-е сутки пребывания в реанимационном отделении больной выполнена трахеостомия с эндоскопической ассистенцией. Состояние больной без отрицательной динамики. Вне седации грубых признаков раздражения диэнцефальных отделов ствола головного мозга не выявлено (умеренная гипертермия максимально до 37,7 смешанного генеза, умеренная тенденция к тахикардии 80-90 в мин.).

При выведении в диагностическое окно пациентка в сознании, выполняет команды, паттерн дыхания сохранен.

План лечения и обследования: динамическое наблюдение; лабораторный контроль, контроль витальных функций; ИВЛ с коррекцией параметров по газам крови, коррекция и поддержание водно-электролитного баланса, двойная дезагрегантная терапия, вазопрессорные препараты с целью поддержания перфузионного давления мозга, анальгезия, профилактика стресс-язв, симптоматическая терапия.

Через трое суток от постановки наружного вентрикулярного дренажа при положительной динамике нейровизуализационной картины: санации ликворопроводящих путей, отсутствия расширения желудочковой системы мозга, - дренаж удален, заменен на люмбальный.

Больная выведена из нейровегетативной блокады, в которой находилась 7 дней, последние 2 дня получала альфа2-адреноагонист дексмедетомидин, была разбудима и выполняла команды по просьбе персонала.

Люмбальный дренаж удален через 3 суток от постановки.

Трахея деканюлирована на 7 сутки после наложения трахеостомы.

За период лечения в ОРИТ на протяжении 15 дней отмечается восстановление уровня сознания до ясного, с возможностью продуктивного контакта с больной; постепенное восстановление сердечной деятельности (повышение фракции выброса по данным ЭхоКГ с 30 до 45%, отлучение от вазопрессоров); снижение маркеров системного воспалительного ответа, регресс инфильтративных изменений в нижней доле правого легкого).

Питание усваивается, питается через рот, акт глотания не нарушен. Динамика острофазного С-реактивного белка (СРБ) на фоне проводимой деконтоминации кишечника Альфа нормиксом и внутривенной антибактериальной терапии (назначена в связи с нижнедолевой правосторонней пневмонией, развившейся после аспирации при поступлении пациентки в реанимационное отделение, выполнением инвазивных манипуляций и операций: установкой наружного вентрикулярного дренажа по Арендту, люмбального дренажа, трахеостомии) представлена ниже:

первые послеоперационные сутки СРБ 38,6 г/л→третьи послеоперационные сутки СРБ 130,8 г/л→четвертые послеоперационные сутки СРБ 139,70 г/л→пятые послеоперационные сутки СРБ 139,0 г/л→шестые послеоперационные сутки СРБ 106,90 г/л→седьмые послеоперационные сутки СРБ 67,10 г/л→восьмые послеоперационные сутки СРБ 54,80 г/л→девятые послеоперационные сутки СРБ 24,6 г/л.

Пациентка была переведена в профильное нейрохирургическое отделение через 15 суток после интраоперационного разрыва артериальной аневризмы с формированием массивного САК с прорывом крови в желудочковую систему после лечения в отделении реанимации в состоянии средней тяжести, в ясном сознании, на самостоятельном эффективном дыхании, стабильными гемодинамическими показателями, без признаков системного воспалительного ответа (С-реактивный белок при переводе - 18,3 мг/л).

Пример 2.

Больной М, 42 лет, диагноз: Аневризматическая болезнь головного мозга. Аневризма ПМА-ПСА справа. САК от 17.10.10.

Операция 21.10.10: В нутрисосудистая окклюзия-змболизация аневризмы спиралями.

На операции верифицирован спазм А1 сегмента ПМА слева.

Интраоперационная СКТ-ангиография церебральных сосудов больного М. Верифицирован спазм А1 сегмента ПМА слева представлена на Фиг. 1.

СКТ головного мозга больного М. Fisher КТ шкала III представлена на Фиг. 2.

Оперативное вмешательство выполнено на 4-е сутки от разрыва артериальной аневризмы.

Первично пациент был госпитализирован в многопрофильный стационар, переведен в специализированный для оказания высокотехнологичной помощи на третьи сутки от разрыва аневризмы.

С первых послеоперационных суток больной получал перорально нифуроксазид (Эрсефурил) в дозе 200 мг каждые 6 часов (4 раза в сутки) курсом 7 дней. Данных за заболевание желудочно-кишечного тракта нет клинически и анамнестически.

Динамика маркеров системного воспалительного ответа у больного М. представлена на Фиг. 3.

Проводилась нейровегетативная блокада тиопенталом натрия в сочетании с фентанилом и клофелином, лечение церебрального вазоспазма (нимотоп), нейрометаболическая терапия (цитофлавин, актовегин), симптоматическая терапия.

УЗДГ картина церебрального вазоспазма III ст в обеих СМА d<S у больного М. (16-е сутки от момента разрыва аневризмы) представлена на Фиг. 4.

Через 3 недели нахождения и лечения в отделении реанимации больного перевели на самостоятельное дыхание через трахеостомическую канюлю, пациент стал выполнять команды, появилась спонтанность в движениях конечностями, была продолжена нейрометаболическая, нейромедиаторная терапия.

Примеры 1 и 2 подтверждают актуальность предложенного способа.

В предложенной группе изобретений «Способ профилактики развития инфекционных осложнений и сепсиса у нейрохирургических больных в остром периоде разрыва аневризмы Варианты» использованы известные технологии, широко применяемые в гастроэнтерологии (Вариант 1 и Вариант 2), а практическое использование их для нейрохирургических больных с аневризматической болезнью сосудов головного мозга в остром периоде разрыва аневризмы в независимости от наличия (Пример 1) или отсутствия (Пример 2) у больного заболеваний желудочно-кишечного тракта по заявляемому способу обусловливает, по мнению заявителя, соответствие их критерию «промышленная применимость».

Предложенная группа изобретений позволяет:

- снизить развитие инфекционных осложнений и сепсиса у нейрохирургических больных;

- повысить эффективность профилактики;

- расширить возможности проведения профилактики.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к нейрохирургии, и касается профилактики развития инфекционных осложнений у нейрохирургических больных с аневризматической болезнью сосудов головного мозга в остром периоде разрыва аневризмы. Для этого после осуществления интубации, нейровегетативной блокады и перевода больного на искусственную вентиляцию легких осуществляют антимикробную терапию, вне зависимости от наличия или отсутствия у больного заболеваний желудочно-кишечного тракта. Для этого вводят рифаксимин в дозе 200 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней или нифуроксазид в дозе 200 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней. Способ обеспечивает эффективную профилактику инфекционных осложнений у данной группы больных за счет предотвращения развития транслокации кишечной флоры. 2 н.п. ф-лы, 4 ил.

1. Способ профилактики развития инфекционных осложнений и сепсиса у нейрохирургических больных с аневризматической болезнью сосудов головного мозга в остром периоде разрыва аневризмы, заключающийся в интубации больного, осуществлении нейровегетативной блокады, переводе на искусственную вентиляцию легких, проведении терапии вне зависимости от наличия или отсутствия у больного заболеваний желудочно-кишечного тракта, отличающийся тем, что с первых часов разрыва артериальной аневризмы головного мозга и после постановки назогастрального зонда нейрохирургическому больному проводят терапию путем назначения перорально рифаксимина в дозе 200 мг каждые 8 часов (3 раза в сутки) курсом 7 дней.

2. Способ профилактики развития инфекционных осложнений и сепсиса у нейрохирургических больных с аневризматической болезнью сосудов головного мозга в остром периоде разрыва аневризмы, заключающийся в интубации больного, осуществлении нейровегетативной блокады, переводе на искусственную вентиляцию легких, проведении терапии вне зависимости от наличия или отсутствия у больного заболеваний желудочно-кишечного тракта, отличающийся тем, что с первых часов разрыва артериальной аневризмы головного мозга и после постановки назогастрального зонда нейрохирургическому больному проводят терапию путем назначения перорально нифуроксазида в дозе 200 мг каждые 6 часов (4 раза в сутки) курсом 7 дней.