ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к носителю для фармацевтически и/или косметически активных агентов и к фармацевтическим и косметическим композициям для местного применения, содержащим носитель и фармацевтически и/или косметически активные агенты.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Существует два типа фармацевтических композиций для местного применения: композиции одного типа направлены на нанесение фармацевтически активного агента на здоровую или больную кожу для оказания его действия на коже и/или в одном или более чем одном слое кожи, композиции другого типа направлены на доставку фармацевтически активного агента через кожу. Косметические композиции разрабатывают для местного нанесения на здоровую кожу и для оказания их действия на кожу.
В WO 2011/056115 раскрыта липидная композиция-носитель, содержащая или по существу состоящая из полярного липида, летучего силиконового масла и низшего спирта.
ЗАДАЧИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Одной задачей изобретения является обеспечение жидкой фармацевтической или косметической композиции для местного нанесения фармацевтически или косметически активного агента, соответственно, на кожу человека или животного, которую легко наносить, и которая способна образовывать связанный липидный слой на коже.
Желательно, чтобы при нанесении на кожу указанная выше композиция демонстрировала один или более чем один из следующих признаков:
- восстановление защитного барьера кожи при нанесении на кожу, если указанный барьер был нарушен; и/или
- отсутствие раздражения кожи.
Другие задачи изобретения включают обеспечение носителя для фармацевтически или косметически активного агента, предназначенного для нанесения на кожу человека или животного, и способа включения активного агента в носитель с получением фармацевтической или косметической композиции для местного применения. Другие задачи изобретения будут очевидны из последующего краткого изложения сущности изобретения, его предпочтительных воплощений, описанных в форме примеров, и из прилагаемой формулы изобретения.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению раскрыт фармацевтический или косметический носитель для местного применения, по существу состоящий из фосфатидилхолина, моноглицерида, сложного эфира жирной кислоты и С1-С3 спирта и летучего растворителя, содержащего этанол. Носитель может, необязательно, содержать один или более чем один представитель группы, состоящей из антиоксиданта, красителя, отдушки, консерванта и денатурирующего агента.
Конкретнее, фармацевтический или косметический носитель по изобретению для местного применения состоит по существу из: фосфатидилхолина; моноглицерида; сложного эфира жирной кислоты и С1-С3 спирта; летучего растворителя, выбранного из группы, состоящей из: этанола; этанола и С3-С4 спирта; этанола и летучего силиконового масла; этанола, С3-С4 спирта и летучего силиконового масла; где носитель возможно содержит один или более чем один представитель группы, состоящей из антиоксиданта, красителя, отдушки, консерванта и денатурирующего агента.
Фосфатидилхолин по изобретению может быть природным или синтетическим. Природный фосфатидилхолин включает обогащенные фосфолипиды из соевых бобов (соевый лецитин, соевый фосфатидилхолин (soy-PC), например Lipoid S 100 и Lipoid S 75), подсолнечника или семян рапса, содержащие по меньшей мере 50% по массе фосфатидилхолина, где оставшаяся часть в-основном состоит из других полярных липидов (таких как фосфатидилэтаноламин, фосфатидилглицерин, фосфатидилинозитол и галактолипиды) и ацилглицеринов (моноацилглицерины, диацилглицерины и триацилглицерины). Примеры синтетического фосфатидилхолина включают диолеоилфосфатидилхолин и димиристоилфосфатидилхолин.
В настоящей заявке термин «на коже» включает наружный слой кожи, роговой слой. Фармацевтическая или косметическая композиция по изобретению предназначена для местного нанесения на кожу, включая промежутки в роговом слое.
Согласно настоящему описанию «наполнитель» является синонимом «носителя».
Имеющиеся в продаже моноглицериды, подходящие для применения в изобретении, включают смеси моноацилглицерина с диглицеридами (диацилглицерин) и/или триглицеридами (триацилглицерин). Примеры моноглицеридов включают, без ограничения, среднецепочечные моноглицериды, содержащие 40% по массе или более С8-С10 моноацилглицерина, и моноолеин, содержащий 50% по массе или более моноолеоилглицерина. Предпочтительными сложными эфирами жирных кислот по изобретению являются изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этилолеат и метиллаурат.
Помимо этанола, летучий растворитель по изобретению может содержать одно или более из С3-С4спирта, такого как изопропанол и н-бутанол, и летучего силиконового масла, такого как циклометикон 5-NF (декаметилциклопентасилоксан), и/или, менее предпочтительно, додекаметилциклогексасилоксан, и/или декаметилтетрасилоксан. Все компоненты летучего растворителя имеют точку кипения 200°С или менее при давлении окружающей среды (1 атм. (100 кПа)), за исключением летучего силиконового масла, которое может иметь точку кипения при 1 атм (100 кПа) вплоть до 250°С. Предпочтительные силиконовые масла имеют точки кипения в диапазоне от 180 до 250°С при 1 атм (100 кПа).
В фармацевтический носитель по изобретению может быть включен один или более чем один фармацевтически активный агент с получением посредством этого фармацевтической композиции для местного применения. Фармацевтическая композиция по изобретению предназначена для эффективной доставки активного агента в кожу и не предназначена и не может быть использована для трансдермальной доставки фармацевтически активного агента. Один или более чем один фармацевтически активный агент по изобретению выбран из группы, состоящей из: антимикробного агента, антибиотика; антимикотического агента; антибактериального агента; противогрибкового агента; противовирусного агента; антисептика; противовоспалительного агента; противозудного агента; антипсориатического агента; противокашлевого агента; агента против облысения; противоугревого агента; противовоспалительного агента; анальгетика; противоязвенного агента; местного анестетика; и агента, модифицирующего иммунный ответ.
Конкретнее, фармацевтически активный агент по изобретению выбран из: антибактериальных агентов, таких как окситетрациклин, фузидиевая кислота, гентамицин, мупироцин, ретапамулин (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); противогрибковых агентов, таких как нистатин, клотримазол, миконазол, эконазол, кетоконазол, бифоназол и комбинации имидазола и производных триазола, циклопирокс, тербинафин, флуконазол и аморолфин (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); противовирусных агентов, таких как ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир, фоскарнет (гексагидрат трехосновного фосфоноформиата натрия) и докозанол (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); антисептиков, таких как хлоргексидин, хлорид бензалкония и перекись водорода; противовоспалительных агентов (глюкокортикоидов), таких как гидрокортизон, клобетазон, триамцинолон, бетаметазон, мометазон и клобетазол (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); противовоспалительных агентов/анальгетиков, таких как ацетилсалициловая кислота, салициловая кислота, диклофенак, кетопрофен, ибупрофен, напроксен, капсаицин, никотинат (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); противозудных агентов, таких как глюкокортикоиды, например, гидрокортизон, клобетазон, клобетазол, десонид, мометазон и бетаметазон, и местные анестетики, например, лидокаин и прилокаин (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); антипсориатических агентов, таких как кальципотриол, кальцитриол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, максакальцитол, доксеркальциферол, парикальцитол, инекальцитол, элдекальцитол, бетаметазон и циклоспорин А (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); агентов для лечения экземы и атопического дерматита такролимуса и пимекролимуса (и их фармацевтически приемлемых солей и производных); противоглаукомных агентов, таких как тимолол, бетаксолол, латанопрост, биматопрост и травопрост (и их фармацевтически приемлемых солей и производных); местных анестетиков, таких как лидокаин, прилокаин, ропивакаин, мепивакаин, бупивакаин, левобупивакаин, бензокаин и тетракаин (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); агентов для лечения эректильной дисфункции, таких как алпростадил (простагландин Е1) (и его фармацевтически приемлемые соли и производные); агентов против перхоти, таких как сульфиды селена, пироктоноламин и кетоконазол; агентов против облысения, таких как миноксидил (и его фармацевтически приемлемые соли и производные); противоугревых агентов, таких как третиноин (ретиноевая кислота), изотретиноин, адапален, бензоилпероксид, клиндамицин, азелаиновая кислота, ниацинамид (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); ранозаживляющих агентов, таких как пантотеновая кислота, декспантенол и фузидиевая кислота (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); стероидных гормонов, таких как преднизон, дексаметазон, триамцинолон, флудрокортизон, тестостерон, эстрадиол, дистилбестрол; и пептидных гормонов, таких как окситоцин, LL-37, DPK-060 и PXL-01 (и их фармацевтически приемлемые соли и производные).
Согласно одному воплощению по меньшей мере один фармацевтически активный агент представляет собой кальципотриол, бетаметазон (или его сложные эфиры), гидрокортизон (или его сложные эфиры), мометазона фуроат и/или диклофенак (или его соли).
Антиоксидант согласно изобретению представляет собой любой дополнительный компонент, ингибирующий распад других компонентов, обусловленный окислением. Примерами антиоксидантов являются, без ограничения, восстанавливающие агенты, такие как тиолы, аскорбиновая кислота или полифенолы, поглотители свободных радикалов, такие как токоферолы (витамин Е) и токотриенолы, комплексообразующие соединения, такие как EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) и фосфонаты, или органические кислоты, такие как уксусная кислота, гликолевая кислота или молочная кислота. Специалисту в данной области ясно, какие красители, отдушки и консерванты являются подходящими для носителя по настоящему изобретению.
Денатурирующий агент, как он определен в данном описании, представляет собой агент или смесь агентов, которые делают композицию по изобретению непривлекательной для приема человеком внутрь. Примерами денатурирующих агентов являются сложные эфиры фталевой кислоты, 2-изопропил-5-метилфенол, бензоат денатония, 3-метилциклопентадеканон, этилацетат и их комбинации. С3-С4спирты могут быть частью денатурирующей системы, но в контексте данного изобретения они включены в летучий растворитель, описанный здесь. При комнатной температуре (20°С), являющейся подходящей температурой для применения, носитель и композиция по изобретению представляют собой однофазные гомогенные жидкости. Предпочтительно, их наносят на кожу распылением. Для нанесения может быть использован любой распылительный насос, подходящий для местного нанесения жидких композиций. Испарение летучего растворителя с кожи оставляет на ней связанный слой. Образованный таким образом слой не приводит к ощущению жирности, уменьшает потерю воды через кожу и восстанавливает защитный барьер кожи, если указанный барьер был нарушен.
Носитель и композиции по изобретению хорошо переносятся здоровой и раздраженной человеческой кожей.
После испарения растворителя нелетучие компоненты носителя и композиций по изобретению образуют непрерывный однофазный слой на коже, уменьшающий потерю воды через кожу.
Фармацевтически активный агент, содержащийся в композиции по изобретению, может представлять собой любой агент, подходящий для лечения состояния кожи, подлежащего местному лечению.
Композиция по изобретению особенно полезна для лечения воспалительных состояний, таких как атопический дерматит. Гидрокортизон является предпочтительным фармацевтически активным агентом для лечения эритемы, который может быть включен в носитель по изобретению и может содержаться в композиции по изобретению. Диклофенак является еще одним предпочтительным фармацевтически активным агентом для лечения воспаления кожи, который может быть включен в носитель по изобретению и может содержаться в композиции по изобретению.
Фармацевтические композиции по изобретению также особенно полезны для лечения псориаза. Кальципотриол является предпочтительным фармацевтически активным агентом для лечения псориаза, который может быть включен в носитель по изобретению и может содержаться в композиции по изобретению.
Согласно первому аспекту изобретения предложен фармацевтический или косметический носитель для местного применения, по существу состоящий из:
фосфатидилхолина;
моноглицерида;
сложного эфира жирной кислоты и С1-С3спирта;
летучего растворителя, выбранного из группы, состоящей из:
этанола; этанола и С3-С4спирта; этанола и летучего силиконового масла; этанола, С3-С4спирта и летучего силиконового масла;
где носитель возможно содержит один или более чем один представитель группы, состоящей из антиоксиданта, красителя, отдушки, консерванта и денатурирующего агента.
Согласно одному воплощению изобретения носитель содержит:
от 2% или 5% до 15% или 20%, или 25%, или 30%, или 40% по массе фосфатидилхолина;
от 2% или 5% до 15% или 20%, или 25% по массе моноглицерида;
от 2% или 5% до 15%, или 20%, или 25%, или 30% по массе сложного эфира жирной кислоты и C1-С3спирта;
где оставшаяся часть представляет собой этанол в концентрации по меньшей мере 25%, возможно содержащий одно или несколько из:
1) вплоть до 20% или 30%, или 40%, или даже до 50% по массе С3-С4спирта;
2) вплоть до 50% или 60%, или даже 75% по массе летучего силиконового масла;
3) вплоть до 1% по массе антиоксиданта, красителя, отдушки, консерванта и денатурирующего агента.
Согласно одному воплощению количество этанола в носителе по изобретению находится в диапазоне от 20% до 90% по массе.
Согласно одному воплощению количество С3-С4спирта в носителе по изобретению находится в диапазоне от 1% до 20% по массе.
Согласно другому воплощению этанол в носителе содержит вплоть до 50% изопропанола.
Согласно еще одному воплощению количество летучего силиконового масла в носителе по изобретению находится в диапазоне от 10% до 55% по массе.
Согласно одному воплощению носитель содержит вплоть до 2% денатурирующего агента.
Декаметилциклопентасилоксан является предпочтительным летучим силиконовым маслом в носителе по изобретению.
Фармацевтическая композиция по изобретению состоит по существу из:
а) от 90% или 95%, или 98% и вплоть до 99,999% по массе фармацевтического носителя по изобретению;
б) от 0,001% или 0,1% до 2% или 5%, или, в исключительном случае, вплоть до 10% по массе по меньшей мере одного фармацевтически активного агента.
Согласно предпочтительному воплощению фармацевтическая композиция по изобретению состоит из носителя (а):
а) от 90% или 95%, или 98% и вплоть до 99,999% по массе носителя, состоящего из:
от 2% или 5% до 15% или 20%, или 25%, или 30%, или 40% по массе фосфатидилхолина;
от 2% или 5% до 15% или 20%, или 25% по массе моноглицерида;
от 2% или 5% до 15% или 20%, или 25%, или 30% по массе сложного эфира жирной кислоты и С1-С3спирта;
где оставшаяся часть представляет собой этанол в концентрации по меньшей мере 25%, возможно содержащий одно или несколько из:
1) вплоть до 20%, или 30%, или 40%, или даже до 50% по массе С3-С4спирта;
2) вплоть до 50%, или 60%, или даже 75% по массе летучего силиконового масла;
3) вплоть до 1% по массе антиоксиданта, красителя, отдушки, консерванта и денатурирующего агента;
и
б) от 0,001% или 0,1% до 2% или 5%, или, в исключительном случае, вплоть до 10% по массе по меньшей мере одного фармацевтически активного агента; где массовые доли носителя и по меньшей мере одного фармацевтически активного агента в композиции вместе составляют 100%.
Согласно одному воплощению фармацевтическая композиция содержит вплоть до 2% денатурирующего агента.
Декаметилциклопентасилоксан является предпочтительным летучим силиконовым маслом в фармацевтической композиции по изобретению.
Косметическая композиция по изобретению по существу состоит из:
а) от 90% или 95%, или 98% и вплоть до 99,999% по массе косметического носителя по изобретению; и
б) от 0,001% или 0,1% до 2% или 5%, или, в исключительном случае, вплоть до 10% по массе одного или более чем одного косметически активного агента.
Массовые доли носителя и одного или более чем одного косметически активного агента в композиции вместе составляют 100%.
Согласно предпочтительному воплощению косметическая композиция по изобретению по существу состоит из носителя (а):
а) от 90% или 95%, или 98% и вплоть до 99,999% по массе носителя, состоящего из:
от 2% или 5% до 15% или 20%, или 25%, или 30%, или 40% по массе фосфатидилхолина;
от 2% или 5% до 15% или 20%, или 25% по массе моноглицерида;
от 2% или 5% до 15% или 20%, или 25%, или 30% по массе сложного эфира жирной кислоты и C1-С3спирта;
где оставшаяся часть представляет собой этанол в концентрации по меньшей мере 25%, возможно содержащий одно или несколько из:
1) вплоть до 20% или 30%, или 40%, или даже до 50% по массе С3-С4спирта;
2) вплоть до 50% или 60%, или даже 75% по массе летучего силиконового масла;
3) вплоть до 1% по массе антиоксиданта, красителя, отдушки, консерванта и денатурирующего агента;
и
б) от 0,001% или 0,1% до 2% или 5%, или, в исключительном случае, вплоть до 10% по массе одного или более чем одного косметически активного агента; где массовые доли носителя и по меньшей мере одного косметически активного агента в композиции вместе составляют 100%.
Согласно одному воплощению косметическая композиция содержит вплоть до 2% денатурирующего агента.
Согласно другому воплощению этанол в фармацевтической композиции содержит вплоть до 50% изопропанола.
Декаметилциклопентасилоксан и декаметилтетрасилоксан являются предпочтительными летучими силиконовыми маслами в косметической композиции по изобретению.
Косметически активный агент по изобретению может представлять собой любой агент, подходящий для косметического применения, который может быть включен в косметический носитель по изобретению. Предпочтительные косметически активные агенты по изобретению включают: антиперспиранты, такие как хлоргидрат алюминия; солнцезащитные агенты, такие как авобензон, бемотризинол, диэтиламиногидроксибензоилгексилбензоат, октисалат, октокрилен, оксибензон; агенты, способствующие загару, такие как дигидроксиацетон; репелленты от насекомых, такие как ДЭТА (диэтилтолуамид); кератолитики, такие как гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, салициловая кислота, аллантоин, мочевина и сера; агенты против перхоти; скользящие агенты; увлажняющие агенты, такие как глицерин, сорбит, декспантенол, пропиленгликоль, бутандиолы, пентандиолы, гександиолы, мочевина и молочная кислота.
Согласно одному воплощению один или более чем один косметически активный агент выбран из мочевины, гликолевой кислоты, молочной кислоты, глицерина, пропиленгликоля и декспантенола.
Фармакологические и косметические композиции по изобретению могут быть изготовлены путем растворения фармацевтически активного агента или косметического агента, соответственно, в носителе или в одном или более чем одном компоненте носителя с последующим получением носителя посредством смешивания его компонентов.
Согласно одному воплощению распылительное устройство содержит композицию по настоящему изобретению и возможно движущий газ.
ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ
Материалы и методы
Липиды, использованные в Примерах
Спирты, использованные в примерах, представляли собой этанол, 99,9% («ЕtOН», VWR), пропанол-2 (изопропанол, степень очистки для ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), Rathburn) и бутанол-2 (ReagentPlus®, Sigma-Aldrich). Силиконовые масла, использованные в примерах, представляли собой циклометикон 5-NF («5-NF», Dow Corning, декаметилциклопентасилоксан) и декаметилтетрасилоксан («DMTS», Dow Corning).
Фармакологически и косметически активные агенты и эксципиенты, использованные в экспериментах с композициями (с CAS-номерами), представляли собой адапален (106685-40-9), аскорбиновую кислоту (50-81-7), бензокаин (94-36-0), бетаметазона дипропионат (5593-20-4), бензилникотинат (94-44-0), бетаметазона валерат (2152-44-5), бутилгидрокситолуол (128-37-0), кальципотриол (112965-21-6), капсаицин (404-86-4), лимонную кислоту (77-92-9), клиндамицина гидрохлорид (21462-39-5), куркумин (458-37-7), декспантенол (81-13-0), диклофенак натрия (15307-79-6), эконазола нитрат (24169-02-6), гликолевую кислоту (79-14-1), гидрокортизон (50-23-7), ацетат гидрокортизона (50-03-3), ибупрофен (15687-27-1), кетопрофен (22071-15-4), молочную кислоту (50-21-5), метилникотинат (93-60-7), миноксидил (38304-91-5), мометазона фуроат (83919-23-7), мупироцин (12650-69-0), напроксен (22204-53-1), окситоцина ацетат (50-56-6), пептид LL-37 (человеческий кателицидин), пропиленгликоль (57-55-6), салициловую кислоту (69-72-7), фузидат натрия (751-94-0), такролимус (104987-11-3), тербинафина гидрохлорид (78628-80-5), мочевину (57-13-6) и витамин D3 (холекальциферол, 67-97-0). Пептид LL-37 был получен от Lipopeptide АВ (Solna, Швеция), а все другие вещества - от Sigma-Aldrich.
Эксперименты с композициями проводили по следующей общей методике. Липиды взвешивали и растворяли в этаноле или в смеси этанола и других спиртов согласно изобретению. В некоторых экспериментах для полного растворения липидов проводили короткую обработку ультразвуком в ультразвуковой бане при приблизительно 30-40°С. К наполнителю добавляли предварительно взвешенные количества активного агента (агентов) и дополнительного компонента (компонентов). Согласно настоящему изобретению термин «наполнитель» является синонимом «носителя». В некоторых экспериментах смесь осторожно нагревали и обрабатывали ультразвуком до получения прозрачного раствора. Спиртовой раствор липидов возможно разводили летучим силиконовым маслом. Полученные таким образом желто-коричневатые растворы хранили в воздухонепроницаемых стеклянных флаконах при комнатной температуре.
Действие фармацевтических композиций согласно предшествующему уровню техники и носителей и композиций по изобретению на человеческую кожу наблюдали визуально, или определяя показатель эритемы с использованием DermaLab Combo и DSM II Colormeter (Cortex Technology, Дания).
Показатели эритемы, индуцированной метилникотинатом, использовали для оценки барьерной функции кожи и влияния наполнителя на доставку активных ингредиентов, способами, известными в данной области техники (Bonina F Р et al., In vitro and in vivo evaluation of polyoxyethylene esters as dermal prodrugs of ketoprofen, naproxen and diclofenac. Europ J Pharm Sci 14 (2001) 123-134; Duval С et al., Difference among moisturizers in affecting skin susceptibility to hexyl nicotinate, measured as time to increase skin blood flow. Skin Res Techn 9 (2003) 59-63; Wiren K et al., Enhancement of bioavailability by lowering of fat content in topical formulations. Br J Dermat 160 (2009) 552-556). Спиртовой или глицериновый/водный раствор метилникотината (в некоторых случаях бензилникотината) наносили на области кожи либо после предварительной обработки тестируемой композицией, либо с последующим нанесением тестируемой композиции. Окраску кожи измеряли активным цветоопределяющим чипом, где освещение обеспечивают белые светодиоды и измеряемый параметр (показатель эритемы (erythema index, E.I.)) соответствует красноте кожи (Bonina F Р et al., supra). Площадь под кривой (AUC) рассчитывали как площадь между измеренным E.I. и исходным уровнем.
Изобретение описано посредством следующих неограничивающих примеров.
ПРИМЕР 1. Частота эритемы при обработке кожи носителем по изобретению под окклюзией на протяжении 12 дней
Частоту эритемы оценивали в двух исследованиях у людей. В первом исследовании оценивали потенциал раздражения кожи различными жидкими носителями. Тридцать три здоровых добровольца получали анализируемые композиции и положительный и отрицательный контроль в окклюзионных условиях. Анализируемые препараты наносили по 5 дней в неделю и степень раздражения оценивали через 12 дней по четырехуровневому оценочному показателю (0 = отсутствие реакции; 1 = незначительная диффузная частичная эритема; 2 = отчетливая резко отграниченная эритема; 3 = выраженная эритема с уплотнением; 4 = выраженная эритема с уплотнением и/или дефектом эпидермиса). Средние оценочные показатели при различных видах обработки представлены в Таблице 1.
Для отрицательного контроля вазелином и двух наполнителей, содержащих фосфатидилхолин (С и D), эритемы почти не наблюдали, в то время как для наполнителей, содержащих IPM (изопропилмиристат) (А) и МСМ (среднецепочечные моноглицериды) (В), был получен оценочный показатель несколько выше среднего. Для положительного контроля с 0,25% додецилсульфатом натрия был получен средний оценочный показатель 3,0.
Во втором исследовании, основной целью которого была оценка эффекта композиций с кальципотриолом на бляшечный псориаз, также проводили мониторинг нежелательных реакций на жидкие носители. Методика тестирования и схема лечения были идентичны первому исследованию, и число пациентов составило двадцать четыре. После 12 дней лечения ни у одного пациента, получавшего наполнитель по изобретению Е, эритемы не наблюдали, в то время как в первом исследовании эритему наблюдали у некоторых пациентов, получавших вазелин и другие носители (A-D), не входящие в изобретение.
ПРИМЕР 2. Развитие эритемы, индуцированной никотинатом, при нанесении различных жидких наполнителей
У здоровых мужчин отмечали круглые области (3,5 см2) на ладонной поверхности обоих предплечий. Определяли исходные значения цвета кожи (показатель эритемы, E.I.) в анализируемых областях. 5 мкл 0,2% этанольного раствора метилникотината и затем 5 мкл наполнителей равномерно распределяли по анализируемым областям с использованием микропипетки. E.I. измеряли в течение приблизительно двух часов. Носитель 8 по изобретению снижал показатель эритемы по сравнению с носителями 7 и 9. Эти данные показывают, что комбинация изопропилмиристата, моноглицерида и фосфатидилхолина (носитель G) ослабляет развитие эритемы.
ПРИМЕР 3. Развитие эритемы после предварительной обработки кожи композициями с гидрокортизоном
Изучали эффект предварительной обработки кожи композициями с гидрокортизоном на последующую эритему, индуцированную никотинатом. У здоровых мужчин отмечали круглые области (3,5 см2) на ладонной поверхности обоих предплечий. 5 мкл композиции (мази) с гидрокортизоном согласно предшествующему уровню техники и композиции по изобретению равномерно распределяли по анализируемым областям с использованием микропипетки. После предварительной обработки композициями в течение 2 ч определяли исходные значения цвета кожи (показатель эритемы, E.I.) в анализируемых областях. Эритему индуцировали нанесением 5 мкл 0,4% этанольного раствора метилникотината на анализируемые области с последующим измерением E.I. в течение двух часов. Композиция по изобретению ослабляла развитие эритемы по сравнению с коммерческой мазью.
ПРИМЕР 4. Лечение эритемы композициями с диклофенаком в сравнении с наполнителями
Эффект обработки областей с эритемой, индуцированной метилникотинатом, композициями с диклофенаком сравнивали с эффектом соответствующих носителей с применением методики, схожей с описанной в Примере 2 методикой. Все композиции уменьшали эритему в большей степени, чем их наполнители (Таблица 5). Композиция 2 по изобретению, содержащая фосфатидилхолин, изопропилмиристат и среднецепочечные моноглицериды, продемонстрировала наибольший эффект уменьшения эритемы. Соответствующий носитель по изобретению (носитель 2) уменьшал эритему в большей степени, чем носители 1 и 3.
ПРИМЕР 5. Лечение эритемы композициями с диклофенаком в сравнении с известной коммерческой композицией
Области с эритемой, индуцированной бензилникотинатом, обрабатывали композициями с диклофенаком и сравнивали с гелем Voltaren® (11,6 мг/мл) с применением методики, схожей с описанной в Примере 2 методикой. Композиции С2 и С4 по изобретению уменьшали эритему в большей степени, чем гель Voltaren® (Таблица 5).
ПРИМЕР 6. Лечение эритемы композициями с гидрокортизоном и кетопрофеном
Области с эритемой, индуцированной метилникотинатом, обрабатывали композицией с гидрокортизоном по изобретению и коммерческой мазью с применением методики, схожей с описанной в Примере 2 методикой. Эффект композиции по изобретению был лучше, чем у коммерческого продукта (Таблица 6). Сходным образом, композицию с кетопрофеном по изобретению сравнивали с коммерческим продуктом в форме гидрофильного геля. Эффект композиции по изобретению был несколько лучше, чем у известного продукта (Таблица 6).
ПРИМЕР 7. Оценка бляшечного псориаза после лечения композициями с кальципотриолом
В клиническом исследовании композицию с кальципотриолом по изобретению (С6) сравнивали с коммерческим раствором кальципотриола (Daivonex®) и с соответствующей композицией без фосфатидилхолина. Композиция по изобретению С6 приводила к наибольшему уменьшению бляшек (Таблица 7).
ПРИМЕР 8. Примеры носителей и композиций по изобретению
Примеры носителей по изобретению приведены в Таблице 8.
Примеры фармацевтических композиций по изобретению приведены в Таблицах 9-17, и примеры носителей приведены в Таблице 18.
Примеры косметических композиций №№(i)-(xi) по изобретению приведены в Таблице 19.
ПРИМЕР 9. Развитие эритемы, индуцированной никотинатом, после нанесения носителей по изобретению и носителей сравнения
У здоровых мужчин отмечали круглые области (3,5 см2) на ладонной поверхности обоих предплечий. Определяли исходные значения цвета кожи (показатель эритемы, E.I.) в анализируемых областях. На кусочки фильтровальной бумаги размером 18 мм наносили 160 мкл 0,20% раствора метилникотината в смеси вода/глицерин (4:1). Кусочки фильтровальной бумаги помещали в покрытые полипропиленом камеры типа Finn Chamber размером 18 мм и фиксировали в анализируемых областях на 5 минут. Через 20 минут 10 мкл каждого из носителя VIII по изобретению из Таблицы 18 и носителей сравнения, приведенных в Таблице 20, равномерно распределяли по анализируемым областям с использованием микропипетки. E.I. измеряли в течение приблизительно двух часов. Для носителей сравнения I, J, K, L, М и N и для носителя VIII по изобретению рассчитывали среднюю площадь под кривой (AUC) для ΔЕ.I. Результаты представлены в Таблице 20. Носитель VIII по изобретению приводил к меньшей эритематозной реакции, чем все носители сравнения.
Группа изобретений относится к фармацевтической и косметической промышленности и представляет собой носитель для местного нанесения фармацевтически или косметически активных агентов, содержащий фосфатидилхолин, моноглицерид, сложный эфир жирной кислоты и C1-C3 спирта и летучий растворитель, выбранный из группы, состоящей из: этанола; этанола и C3-C4 спирта, этанола и летучего силиконового масла и/или этанола, C3-C4 спирта и летучего силиконового масла, причем компоненты в носителе находятся в определенном соотношении в мас.%, а также фармацевтическую и косметическую композиции, содержащие вышеуказанный носитель и распылительное устройство, содержащее вышеуказанные композиции. Изобретение обеспечивает восстановление защитного барьера кожи при нанесении на кожу фармацевтической или косметической композиции вследствие образования липидного слоя после испарения летучего растворителя и/или отсутствие раздражения кожи. 7 н. и 18 з.п. ф-лы. 9 пр., 20 табл.
1. Носитель для местного нанесения фармацевтически или косметически активных агентов, содержащий:
от 2% до 25% по массе фосфатидилхолина;
от 2% до 15% по массе моноглицерида;
от 2% до 15% по массе сложного эфира жирной кислоты и C1-C3 спирта; и
летучий растворитель, выбранный из группы, состоящей из:
этанола; этанола и C3-C4 спирта; этанола и летучего силиконового масла; и/или этанола, C3-C4 спирта и летучего силиконового масла.
2. Носитель по п. 1, содержащий один или более чем один представитель группы, состоящей из антиоксиданта, красителя, отдушки, консерванта и денатурирующего агента.
3. Носитель по п. 1, состоящий из:
от 2% до 25% по массе фосфатидилхолина;
от 2% до 15% по массе моноглицерида;
от 2% до 15% по массе сложного эфира жирной кислоты и C1-C3 спирта;
где оставшаяся часть представляет собой летучий растворитель, где летучий растворитель содержит этанол в концентрации по меньшей мере 25% по массе, где летучий растворитель возможно содержит одно или несколько из:
1) вплоть до 20% или 30%, или 40%, или даже до 50% по массе C3-C4 спирта;
2) вплоть до 50% или 60%, или даже 75% по массе летучего силиконового масла;
3) вплоть до 1% антиоксиданта, красителя, отдушки, консерванта и денатурирующего агента.
4. Носитель по п. 1, где количество этанола находится в диапазоне от 20% до 90% по массе.
5. Носитель по п. 1, где количество C3-C4 спирта находится в диапазоне от 1% до 20% по массе.
6. Носитель по п. 1, где количество летучего силиконового масла находится в диапазоне от 10% до 55% по массе.
7. Носитель по п. 2, где количество денатурирующего агента составляет вплоть до 2%.
8. Носитель по любому из пп. 1-7, где летучее силиконовое масло представляет собой декаметилциклопентасилоксан.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая:
а) от 90% или 95%, или 98% и вплоть до 99,999% по массе носителя по любому из пп. 1-7; и
б) от 0,001% или 0,1% до 2% или 5%, или, в исключительном случае, вплоть до 10% по массе по меньшей мере одного фармацевтически активного агента.
10. Фармацевтическая композиция, состоящая из:
а) от 90% или 95%, или 98% и вплоть до 99,999% по массе носителя, состоящего из:
от 2% до 25% по массе фосфатидилхолина;
от 2% до 15% по массе моноглицерида;
от 2% до 15% по массе сложного эфира жирной кислоты и C1-C3 спирта;
где оставшаяся часть представляет собой летучий растворитель, где летучий растворитель содержит этанол в концентрации по меньшей мере 25% по массе, где летучий растворитель возможно содержит одно или несколько из:
1) вплоть до 20% или 30%, или 40%, или даже до 50% по массе C3-C4спирта;
2) вплоть до 50%, или 60%, или даже 75% по массе летучего силиконового масла;
3) вплоть до 1% по массе антиоксиданта, красителя, отдушки, консерванта и денатурирующего агента;
и
б) от 0,001% или 0,1% до 2% или 5%, или, в исключительном случае, вплоть до 10% по массе по меньшей мере одного фармацевтически активного агента;
где массовые доли носителя и по меньшей мере одного фармацевтически активного агента в композиции вместе составляют 100%.
11. Композиция по п. 9 или 10, где по меньшей мере один фармацевтически активный агент выбран из группы, состоящей из: антибактериальных агентов, таких как окситетрациклин, фузидиевая кислота, гентамицин, мупироцин, ретапамулин и их фармацевтически приемлемые соли и производные; противогрибковых агентов, таких как нистатин, клотримазол, миконазол, эконазол, кетоконазол, бифоназол и комбинации имидазола и производных триазола, циклопирокс, тербинафин, флуконазол и аморолфин и их фармацевтически приемлемые соли и производные; противовирусных агентов, таких как ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир, фоскарнет, например гексагидрат трехосновного фосфоноформиата натрия, и докозанол и их фармацевтически приемлемые соли и производные; антисептиков, таких как хлоргексидин, хлорид бензалкония и перекись водорода; противовоспалительных агентов, например глюкокортикоидов, таких как гидрокортизон, клобетазон, триамцинолон, бетаметазон, мометазон и клобетазол и их фармацевтически приемлемые соли и производные; противовоспалительных агентов/анальгетиков, таких как ацетилсалициловая кислота, салициловая кислота, диклофенак, кетопрофен, ибупрофен, напроксен, капсаицин, никотинат и их фармацевтически приемлемые соли и производные; противозудных агентов, таких как глюкокортикоиды, например гидрокортизон, клобетазон, клобетазол, десонид, мометазон и бетаметазон, и местные анестетики, например лидокаин и прилокаин и их фармацевтически приемлемые соли и производные; антипсориатических агентов, таких как кальципотриол, кальцитриол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, максакальцитол, доксеркальциферол, парикальцитол, инекальцитол, элдекальцитол, бетаметазон и циклоспорин A и их фармацевтически приемлемые соли и производные; агентов для лечения экземы и атопического дерматита: такролимуса и пимекролимуса и их фармацевтически приемлемых солей и производных; противоглаукомных агентов, таких как тимолол, бетаксолол, латанопрост, биматопрост и травопрост и их фармацевтически приемлемые соли и производные; местных анестетиков, таких как лидокаин, прилокаин, ропивакаин, мепивакаин, бупивакаин, левобупивакаин, бензокаин и тетракаин и их фармацевтически приемлемые соли и производные; агентов для лечения эректильной дисфункции, таких как алпростадил (простагландин E1) и его фармацевтически приемлемые соли и производные; агентов против перхоти, таких как сульфиды селена, пироктоноламин и кетоконазол; агентов против облысения, таких как миноксидил и его фармацевтически приемлемые соли и производные; противоугревых агентов, таких как третиноин (ретиноевая кислота), изотретиноин, адапален, бензоилпероксид, клиндамицин, азелаиновая кислота, ниацинамид и их фармацевтически приемлемые соли и производные; ранозаживляющих агентов, таких как пантотеновая кислота, декспантенол и фузидиевая кислота и их фармацевтически приемлемые соли и производные; стероидных гормонов, таких как преднизон, дексаметазон, триамцинолон, флудрокортизон, тестостерон, эстрадиол, дистилбестрол; и пептидных гормонов, таких как окситоцин, LL-37, DPK-060 и PXL-01 и их фармацевтически приемлемые соли и производные.
12. Композиция по п. 9 или 10, где по меньшей мере один фармацевтически активный агент выбран из группы, состоящей из: кальципотриола, бетаметазона или его сложных эфиров, гидрокортизона или его сложных эфиров, мометазона фуроата и/или диклофенака или его солей.
13. Косметическая композиция, содержащая:
а) от 90% или 95%, или 98% и вплоть до 99,999% по массе носителя по любому из пп. 1-7;
б) от 0,001% или 0,1% до 2% или 5%, или, в исключительном случае, вплоть до 10% по массе одного или более чем одного косметически активного агента.
14. Косметическая композиция, состоящая из:
а) от 90% или 95%, или 98% и вплоть до 99,999% по массе носителя, состоящего из:
от 2% до 25% по массе фосфатидилхолина;
от 2% до 15% по массе моноглицерида;
от 2% до 15% по массе сложного эфира жирной кислоты и C1-C3 спирта; где оставшаяся часть представляет собой летучий растворитель, где летучий растворитель содержит этанол в концентрации по меньшей мере 25% по массе, где летучий растворитель возможно содержит одно или несколько из:
1) вплоть до 20%, или 30%, или 40%, или даже до 50% по массе C3-C4 спирта;
2) вплоть до 50%, или 60%, или даже 75% по массе летучего силиконового масла;
3) вплоть до 1% по массе антиоксиданта, красителя, отдушки, консерванта и денатурирующего агента;
и
б) от 0,001% или 0,1% до 2% или 5%, или, в исключительном случае, вплоть до 10% по массе одного или более чем одного косметически активного агента;
где массовые доли носителя и по меньшей мере одного косметически активного агента в композиции вместе составляют 100%.
15. Композиция по п. 13 или 14, где один или более чем один косметически активный агент выбран из группы, состоящей из: антиперспирантов, таких как хлоргидрат алюминия; солнцезащитных агентов, таких как авобензон, бемотризинол, диэтиламиногидроксибензоилгексилбензоат, октисалат, октокрилен, оксибензон; агентов, способствующих загару, таких как дигидроксиацетон; репеллентов от насекомых, таких как ДЭТА (диэтилтолуамид); кератолитиков, таких как гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, салициловая кислота, аллантоин, мочевина и сера; агентов против перхоти; скользящих агентов; увлажняющих агентов, таких как глицерин, сорбит, декспантенол, пропиленгликоль, бутандиолы, пентандиолы, гександиолы, мочевина и молочная кислота.
16. Композиция по п. 13 или 14, где один или более чем один косметически активный агент выбран из группы, состоящей из мочевины, гликолевой кислоты, молочной кислоты, глицерина, пропиленгликоля и декспантенола.
17. Композиция по любому из пп. 13-16, содержащая вплоть до 2% денатурирующего агента.
18. Распылительное устройство для лечения состояния кожи, подлежащего местному лечению, содержащее композицию по любому из пп. 9-12.
19. Распылительное устройство для косметического применения, содержащее композицию по любому из пп. 13-17.
20. Носитель по любому из пп. 1-8, где моноглицерид выбран из группы, состоящей из среднецепочечных моноглицеридов и моноолеина.
21. Композиция по любому из пп. 9-12, где моноглицерид выбран из группы, состоящей из среднецепочечных моноглицеридов и моноолеина.
22. Композиция по любому из пп. 13-17, где моноглицерид выбран из группы, состоящей из среднецепочечных моноглицеридов и моноолеина.
23. Носитель по любому из пп. 1-8, где сложный эфир жирной кислоты и C1-C3 спирта выбран из группы, состоящей из метиллаурата, изопропилмиристата, этилолеата и изопропилпальмитата.
24. Композиция по любому из пп. 9-12, где сложный эфир жирной кислоты и C1-C3 спирта выбран из группы, состоящей из метиллаурата, изопропилмиристата, этилолеата и изопропилпальмитата.
25. Композиция по любому из пп. 13-17, где сложный эфир жирной кислоты и C1-C3 спирта выбран из группы, состоящей из метиллаурата, изопропилмиристата, этилолеата и изопропилпальмитата.
| US 6267985 B1, 31.07.2001 | |||
| US 20070041910 A1, 22.02.2007 | |||
| US 20030170194 A1, 11.09.2003 | |||
| КОСМЕТИЧЕСКАЯ ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРИМЕНЯЕМАЯ МЕСТНО | 2008 |
|
RU2464011C2 |
| US 4610868 A1, 09.09.1986. | |||
