Местная композиция и носитель для введения фармацевтически или косметически активных ингредиентов Российский патент 2020 года по МПК A61K47/44 A61K47/12 A61K47/10 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к местным фармацевтическим или косметическим композициям, содержащим фармацевтический или косметический носитель, к способам их изготовления и к применению указанной композиции.

Предшествующий уровень техники

В области фармацевтических и косметических местных композиций существует потребность в носителе, способном включать фармакологически или косметически активный агент. Кроме того существует потребность в соответствующей местной композиции для введения, содержащей фармакологически или косметически активный агент. Желательно, чтобы композицию можно было бы наносить на кожу таким образом, чтобы образовался тонкий липкий слой. Для облегчения нанесения, такого как путем распыления, композиция должна иметь низкую вязкость. Кроме того, композиция должна облегчать накопление фармакологически или косметически активных агентов в коже. Композиция также должна иметь приемлемый срок хранения.

В WO 2010/036947 А2 раскрыта фармацевтическая композиция для местного введения на основе липида, содержащая один или более липидов и одно или более фармацевтически активных соединений, выбранных из группы, состоящей из финастерида, дутастерида, миноксидила, амфотерицина В и такролимуса.

В ЕР 1787658 А1 раскрыта композиция с замедленным высвобождением для подкожного или внутримышечного введения, содержащая аналог соматостатина, ингибирующий гормон роста, C₁-C₈ спирт, фосфолипид и сложный эфир С₁-С₄алкил-жирной кислоты.

В JP 2008-163010 раскрыт неводный базовый раствор, содержащий фосфатид (фосфолипид) и алифатический С₂-С₅ спирт в комбинации с пропеллентом, который содержит 50% масс. или более диметилового эфира. Базовый раствор может содержать от 0,005 до 4% масс. фосфатида.

US 2002/0076423 относится к охлаждающим косметическим или дерматологическим композициям, понижающим вторичные реакции кожи на действие УФ-излучения, содержащим хитозан и лецитин. Композиции, приведенные в качестве примера, представляют собой эмульсии, содержащие по меньшей мере 25% воды.

Описание изобретения

Задачей изобретения является предложение носителя и композиции, которые можно легко наносить на кожу, например путем распыления.

Кроме того, задачей изобретения является предложение носителя, способного заключать в себе фармакологически и косметически активный агент.

Кроме того, задачей изобретения является предложение композиции, способной к образованию стабильного липкого слоя на коже животного, такого как млекопитающее, включая людей.

Кроме того, задачей изобретения является предложение композиции, в которой компоненты являются физически и химически стабильными на протяжении приемлемого срока хранения. Другие задачи изобретения будут очевидны из примеров.

Настоящее изобретение направлено на фармацевтический или косметический носитель, содержащий или состоящий из фосфолипида, С₂-С₄ спирта и кератолитического агента. В одном аспекте изобретения носитель может содержать небольшое количество воды, такое как один или два процента по массе.

Один аспект настоящего изобретения представляет собой местную фармацевтическую или косметическую композицию, содержащую носитель, как раскрыто в настоящем описании, и фармакологически или косметически активный агент, растворенный в ней. Местная фармацевтическая или косметическая композиция по изобретению может быть получена путем растворения фармакологически или косметически активного агента в носителе, как раскрыто и заявлено в настоящем описании.

Настоящее изобретение основано на понимании того, что низший спирт, в частности С₂-С₄ спирт, можно предпочтительно применять в качестве испаряющегося компонента, в частности единственного испаряющегося компонента, композиции для местного введения, содержащей фосфолипид, кератолитический агент и фармакологически или косметически активный агент. Предпочтительный низший спирт включает этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол и трет-бутанол.

Фосфолипиды по изобретению включают, без ограничения, имеющийся в продаже фосфолипид фармацевтической или косметической степени чистоты и могут быть натуральными или синтетическими. Специалисту в данной области техники известно, что фосфолипид из коммерческих источников содержит существенные количества других липидов. Фосфолипид, полезный в соответствии с настоящим изобретением, может содержать существенные количества неполярных липидов. Он может состоять из моно-, ди- и триглицеридов вплоть до примерно 50% по массе. Натуральные фосфолипиды включают, без ограничения, лецитины из соевых бобов, семян рапса, семян подсолнечника и яиц. Предпочтительный фосфолипид по изобретению представляет собой фосфатидилхолин (PC), главный компонент клеточных мембран.

Кератолитические агенты по изобретению включают α- и β-гидроксикислоты, такие как гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота и салициловая кислота, и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные кератолитические агенты по изобретению представляют собой аллантоин, мочевину и серу. Особенно предпочтительный кератолитический агент представляет собой мочевину.

Носители и композиции по изобретению представляют собой прозрачные, бесцветные, светло-желтые или коричневато-желтые жидкости, которые можно хранить в течение продолжительных периодов времени даже при повышенных температурах, таких как 30°С или 40°С, без изменения физических внешних признаков, такого как осаждение, помутнение или разделение фаз.

По-видимому, прозрачный внешний вид и низкая вязкость носителя и композиции по изобретению являются следствием неспособности фосфолипидов образовывать лиотропные жидкие кристаллы, такие как слоистые и гексагональные кристаллы с высокой вязкостью в используемой системе растворителей. Носитель и фармацевтическая или косметическая композиция по изобретению являются прозрачными и имеют низкую вязкость даже при концентрации фосфолипида до 50-60% масс. Напротив, композиции с фосфолипидом, соответствующие композициям по изобретению, но которые содержат существенные количества воды, представляют собой слегка вязкие дисперсии при низких концентрациях полярных липидов или густые гели при более высоких концентрациях полярных липидов. Высокая вязкость последней композиции не делает возможным введение путем распыления.

Низкая вязкость носителя и композиции по изобретению делает их подходящими для распыления с помощью помпового устройства вместо применения пропеллентов и контейеров под давлением.

Фармакологически активный агент по изобретению выбирают из группы, состоящей из: антимикробного агента, антибиотика; антимикотического агента; антибактериального агента; противогрибкового агента; противовирусного агента; антисептика; антифлогистического агента; противозудного агента; противопсориатического агента; противокашлевого агента; агента против облысения; агента против угревой сыпи; противовоспалительного агента; антифлогистиков; анальгетика; противоязвенного агента; местного обезболивающего средства; модифицирующего иммунный ответ агента.

Более конкретно, фармакологически активный агент по изобретению выбирают из: антибактериальных агентов, таких как окситетрациклин, фузидовая кислота, гентамицин, мупироцин, ретапамулин (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); антимикотических агентов, таких как нистатин, клотримазол, миконазол, эконазол, кетоконазол, бифоназол и комбинации производных имидазола и триазола, циклопирокс, тербинафин, флуконазол и аморолфин (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); противовирусных агентов, таких как ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир, фоскарнет (натрия фосфоноформиата гексагидрат) и докозанол (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); антисептиков, таких как хлоргексидин, бензалкония хлорид и пероксид водорода; противовоспалительных агентов (глюкокортикоидов), таких как гидрокортизон, клобетазон, триамцинолон, бетаметазон, мометазон, дезонид, преднизолон и клобетазол (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); антифлогистических агентов/анальгетиков (NSAID (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства)), таких как ацетилсалициловая кислота, диклофенак, кетопрофен, ибупрофен, напроксен, капсаицин и никотинат (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); противозудных агентов, таких как глюкокортикоиды, например гидрокортизон, клобетазон, клобетазол, дезонид, мометазон и бетаметазон, и местных обезболивающих средств, например лидокаина, прилокаина, ропивакаина, мепивакаина, бупивакаина, левобупивакаина, бензокаина и тетракаина (и их фармацевтически приемлемых солей и производных); противопсориатических агентов, таких как кальципотриол, кальцитриол, 7-дегидрохолестерин, холекальциферол, максакальцитол, доксеркальциферол, парикальцитол, инекальцитол, элдекальцитол, такальцитол, бетаметазон и циклоспорин А (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); агентов для лечения экземы и атопического дерматита: такролимуса и пимекролимуса (и их фармацевтически приемлемых солей и производных); антиглаукоматозных агентов, таких как тимолол, бетаксолол, латанопрост, биматопрост, и травопрост (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); агентов для эректильной дисфункции, таких как алпростадил (простагландин Е1) (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); агентов против перхоти, таких как сульфиды селена, пироктон оламин и кетоконазол; агентов против облысения, таких как миноксидил (и его фармацевтически приемлемые соли и производные); агентов против угревой сыпи, таких как ретинол, третиноин (ретиноевая кислота), изотретиноин, адапален, мотретинид, пероксид бензоила, клиндамицин, азелаиновая кислота и лауриновая кислота (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); ранозаживляющих агентов, таких как пантотеновая кислота и фузидовая кислота (и их фармацевтически приемлемые соли и производные); стероидных гормонов, таких как преднизон, дексаметазон, эстрадиол, триамцинолон, флудрокортизон, тестостерон, дистилбестрол; пептидных гормонов, таких как окситоцин, LL-37, DPK-060 и PXL-01 (и их фармацевтически приемлемые соли и производные).

Косметически активный агент по изобретению предпочтительно выбирают из группы, состоящей из: антиперспиранта; противопотового агента; агента против перхоти; скользящего вещества и увлажняющего агента.

Согласно одному аспекту изобретения фармацевтический или косметический носитель содержит или по существу состоит из от 30% масс, до 75% масс. фосфолипида, от 20% масс. до 60% масс. С₂-С₄ спирта, от 0,05% масс. до 10% масс. кератолитического агента и возможно 1-2% масс. воды, составляющих в сумме 100%.

Согласно другому аспекту изобретения фармацевтический или косметический носитель содержит или по существу состоит из от 30% масс, до 65% масс. фосфолипида, от 30% масс. до 60% масс. С₂-С₄ спирта, от 0,05% масс. до 10% масс. кератолитического агента и возможно 1-2% масс. воды, составляющих в сумме 100%.

Согласно другому аспекту изобретения массовое отношение фосфолипида к С₂-С₄ спирту в носителе составляет от 1,5:1 до 1:1,5 или от 1,2:1 до 1:1,2, например примерно 1:1, причем носитель состоит из 90% масс. или более фосфолипида и С₂-С₄ спирта в комбинации, 10% масс. или менее кератолитического агента и возможно вплоть до 1% масс. или вплоть до 2% масс. воды, где объединенное содержимое составляет в сумме 100%.

Согласно другому аспекту изобретения фармацевтическая или косметическая композиция по изобретению содержит или по существу состоит из от 30% масс. до 75% масс. фосфолипида, от 20% масс. до 60% масс. С₂-С₄ спирта, от 0,05% масс. до 10% масс. кератолитического агента, от 0,001% масс. до 5% масс. в исключительных случаях вплоть до 8% масс. фармакологически или косметически активного агента и возможно 1-2% масс. воды, составляющих в сумме 100%.

Согласно другому аспекту изобретения фармацевтическая или косметическая композиция содержит или по существу состоит из от 40% масс. до 65% масс. фосфолипида, от 30% масс. до 60% масс. С₂-С₄ спирта, от 0,05% масс. до 10% масс. кератолитического агента, от 0,001% масс. до 5% масс. в исключительных случаях вплоть до 8% масс. фармакологически или косметически активного агента и возможно 1-2% масс. воды, составляющих в сумме 100%.

Согласно другому аспекту изобретения массовое отношение фосфолипида к С₂-С₄ спирту в фармацевтической или косметической композиции составляет от 1:1,5 до 1,5:1 или от 1:1,2 до 1,2:1, например примерно 1:1, где композиция состоит из 85% масс. или более фосфолипида и С₂-С₄ спирта в комбинации, 10% масс. или менее кератолитического агента, вплоть до 5% масс. и, в исключительных случаях, вплоть до 8% масс. фармакологически или косметически активного агента и возможно вплоть до 1% масс. или вплоть до 2% масс. воды, где объединенные компоненты составляют в сумме 100%.

Согласно одному аспекту изобретения предложена местная фармацевтическая или косметическая композиция, содержащая фармацевтический или косметический носитель, содержащий

по меньшей мере 3% масс. фосфолипида;

по меньшей мере 20% масс. С₂-С₄ спирта;

по меньшей мере 0,05% масс. кератолитического агента; и

возможно содержащая вплоть до 2% масс. воды; и фармакологически или косметически активный агент, растворенный в указанном носителе.

В одном воплощении изобретения указанная композиция содержит от 3% масс, до 60% масс. фосфолипида; от 20% масс. до 90% масс. С₂-С₄ спирта; от 0,05% масс. до 15% масс. кератолитического агента; от 0,001% масс. до 8% масс. фармакологически или косметически активного агента; возможно дополнительно содержит воду в количестве вплоть до 2% масс.; где компоненты составляют в сумме 100% масс.

В другом воплощении изобретения указанная композиция содержит от 5% масс. до 55% масс. фосфолипида, от 30% масс. до 85% масс. С₂-С₄ спирта; от 0,05% масс. до 10% масс. кератолитического агента; от 0,001% масс. до 8% масс. фармакологически или косметически активного агента; возможно дополнительно содержит воду в количестве вплоть до 2% масс.; где компоненты составляют в сумме 100% масс.

В другом воплощении изобретения указанная композиция содержит 5-20% масс. фосфолипида.

В другом воплощении изобретения указанная композиция содержит 10-20% масс. фосфолипида.

В другом воплощении изобретения указанная композиция содержит примерно 5, 6, 7, 8, 9 или 10% масс. фосфолипида.

В другом воплощении изобретения указанная композиция содержит 70-90% масс. С₂-С₄ спирта.

В другом воплощении изобретения указанная композиция содержит 0,5-8% масс. кератолитического агента.

В другом воплощении изобретения указанный С₂-С₄ спирт представляет собой этанол.

В другом воплощении изобретения указанный фосфолипид содержит или по существу состоит из фосфатидилхолина (PC).

В другом воплощении изобретения указанный кератолитический агент выбирают из группы, состоящей из гликолевой кислоты; молочной кислоты; яблочной кислоты; салициловой кислоты; аллантоина; мочевины и серы.

В другом воплощении изобретения указанный кератолитический агент представляет собой мочевину.

В другом воплощении изобретения указанный фармакологически активные агент выбирают из антимикробного агента; антибиотика; антимикотического агента; антибактериального агента; противогрибкового агенат; противовирусного агента; антисептика; антифлогистического агента; противозудного агента; противопсориатического агента; противокашлевого агента; агента против облысения; агента против угревой сыпи; противовоспалительного агента; антифлогистиков; анальгетика; противоязвенного агента; местного обезболивающего средства и модифицирующего иммунный ответ агента.

В другом воплощении изобретения указанный фармакологически активный агент представляет собой пептид.

В другом воплощении этого аспекта указанный косметически активный агент выбирают из антиперспиранта; противопотового агента; агента против перхоти, скользящего вещества и увлажняющего агента.

В другом воплощении изобретения указанная композиция представлена в распыляемой форме.

Согласно одному аспекту изобретения предложен местный фармацевтический или косметический носитель, содержащий фосфолипид, С₂-С₄ спирт и кератолитический агент, где носитель содержит

по меньшей мере 5% масс. фосфолипида;

по меньшей мере 20% масс. С₂-С₄ спирта;

по меньшей мере 0,05% масс. кератолитического агента; и

возможно содержащий вплоть до 2% масс. воды.

В одном воплощении изобретения указанный носитель содержит от 5% масс. до 60% масс. фосфолипида; от 20% масс. до 90% масс. С₂-С₄ спирта; и от 0,05% масс. до 15% масс. кератолитического агента.

В другом воплощении изобретения указанный носитель содержит от 10% масс. до 55% масс. фосфолипида, от 30% масс. до 85% масс. С₂-С₄ спирта; и от 0,05% масс. до 10% масс. кератолитического агента.

В другом воплощении изобретения указанный носитель содержит от примерно 5, 6, 7, 8, 9 или 10% масс. фосфолипида.

В другом воплощении изобретения указанный носитель содержит 5-20% масс. фосфолипида.

В другом воплощении изобретения указанный носитель содержит 10-20% масс. фосфолипида.

В другом воплощении изобретения указанный носитель содержит 70-90% масс. С₂-С₄ спирта.

В другом воплощении изобретения указанный носитель содержит 0,5-8% масс. кератолитического агента.

В другом воплощении изобретения указанный С₂-С₄ спирт представляет собой этанол.

В другом воплощении изобретения указанный фосфолипид содержит или по существу состоит из фосфатидилхолина (PC).

В другом воплощении изобретения указанный кератолитический агент выбирают из группы, состоящей из гликолевой кислоты; молочной кислоты; яблочной кислоты; салициловой кислоты; аллантоина; мочевины и серы.

В другом воплощении изобретения указанный кератолитический агент представляет собой мочевину.

В другом воплощении изобретения указанный носитель является стабильным в течение по меньшей мере 3 месяцев хранения при комнатной температуре.

Согласно одному аспекту изобретения предложен способ получения местной фармацевтической или косметической композиции согласно настоящему изобретению, включающий:

(а) предоставление носителя согласно настоящему изобретению;

(б) примешивание фармацевтически или косметически активного агента;

(в) перемешивание указанной смеси, полученной на стадии (б), возможно при нагревании, до образования прозрачной жидкости.

Согласно одному аспекту изобретения предложено применение местной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для введения фармакологически активного агента, содержащегося в ней. Указанное введение можно осуществлять путем распыления.

Согласно одному аспекту изобретения предложено применение местной косметической композиции согласно настоящему изобретению для введения активного агента, содержащегося в ней. Указанное введение можно осуществлять путем распыления.

Согласно одному аспекту изобретения предложено ветеринарное применение местной фармацевтической или косметической композиции согласно настоящему изобретению для введения активного агента, содержащегося в ней. Указанное введение можно осуществлять путем распыления.

Согласно одному аспекту изобретения предложен способ лечения заболевания у пациента или животного, нуждающегося в этом, включающий местное введение фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, где указанная композиция содержит терапевтически активное количество фармакологически активного ингредиента. Указанное введение может представлять собой местное введение путем распыления.

Носитель по изобретению особенно подходит для включения фармакологически активных пептидов, таких как ингибиторы протеаз, инсулин, гормон роста, интерфероны, интерлейкины, пентагетид (pentagetide), антиген гистамин-высвобождающего пептида, антифламмины (antiflammins), рилизинг-фактор кортикотропина, антагонисты интерферона-γ, соматостатин, пептид кальциевых каналов, опиатные агонисты, такие как Е-2078 и динорфин А, опиатные антагонисты, сон индуцирующий пептид, кальцитонин, высвобождающий РТН (паратиреоидный гормон) пептид, высвобождающий гормон роста пептид, агонисты LHRH (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона), такие как бусерелин, гозерелин, лейпролид, антагонисты LHRH, антикоагулянты, такие как гирудин и аналоги гирудина, десмопрессин и аналоги десмопрессина, блокаторы меланомных рецепторов, каптоприл, окситоцин, вазопрессин. Мочевина является особенно предпочтительным кератолитическим агентом в комбинации с пептидами благодаря способствованию растворению пептида в носителе.

Согласно одному аспекту изобретения предложена распыляемая местная фармацевтическая или косметическая композиция, содержащая от 1% масс. до 55% или 60% масс. в частности от 20% масс. до 55% масс. и от 35% масс. или 40% масс. до 50% масс. или 55% масс. или более фосфолипида. Распыляемая композиция дополнительно содержит С₂-С₄ спирт, кератолитический агент и фармацевтически или косметически активный агент.

Распыляемая фармацевтическая или косметическая композиция предпочтительно состоит из от 20% масс. до 55% масс. фосфолипида, от 40% масс. до 75% масс. С₂-С₄ спирта, от 0,05% масс. до 8% масс. кератолитического агента и от 0,001% масс. до 6% масс. более предпочтительно от 0,05% масс. до 4% масс. фармацевтически или косметически активного агента, где объединенные компоненты составляют в сумме 100%. В распыляемой композиции по изобретению верхний предел способности наноситься распылением регулируют главным образом содержанием фосфолипида. В то время как композиции с содержанием фосфолипида вплоть до 55% масс. являются распыляемыми, композиции с содержанием фосфолипида 60% обычно таковыми не являются. Однако на верхний предел способности наноситься распылением также может влиять содержание кератолитического агента и фармакологически или косметически активного агента, в частности, если их объединенное содержание превышает 3% масс. так, чтобы снизить в некоторой степени верхний предел способности наноситься распылением.

В одном воплощении изобретения указанная распыляемая местная фармацевтическая или косметическая композиция содержит по меньшей мере 5% масс. фосфолипида; по меньшей мере 20% масс. С₂-С₄ спирта; по меньшей мере 0,05% масс. кератолитического агента; и возможно содержит вплоть до 2% масс. воды.

В одном воплощении изобретения указанная распыляемая местная фармацевтическая или косметическая композиция содержит от 5% масс. до 60% масс. фосфолипида; от 20% масс. до 90% масс. С₂-С₄ спирта; и от 0,05% масс. до 15% масс. кератолитического агента.

В одном воплощении изобретения указанная распыляемая местная фармацевтическая или косметическая композиция содержит от 10% масс. до 55% масс. фосфолипида, от 30% масс. до 85% масс. С₂-С₄ спирта; и от 0,05% масс. до 10% масс. кератолитического агента.

В одном воплощении изобретения указанная распыляемая местная фармацевтическая или косметическая композиция содержит от примерно 5, 6, 7, 8, 9 или 10% масс. фосфолипида.

В одном воплощении изобретения указанная распыляемая местная фармацевтическая или косметическая композиция содержит 5-20% масс. фосфолипида.

В одном воплощении изобретения указанная распыляемая местная фармацевтическая или косметическая композиция содержит 10-20% масс. фосфолипида.

В одном воплощении изобретения указанная распыляемая местная фармацевтическая или косметическая композиция содержит 70-90% масс. С₂-С₄ спирта.

В одном воплощении изобретения указанная распыляемая местная фармацевтическая или косметическая композиция содержит 0,5-8% масс. кератолитического агента.

В одном воплощении изобретения указанная распыляемая местная фармацевтическая или косметическая композиция содержит этанол в качестве С₂-С₄ спирта.

В одном воплощении изобретения указанный фосфолипид содержит или по существу состоит из фосфатидилхолина (PC).

В одном воплощении изобретения указанный кератолитический агент выбирают из группы, состоящей из гликолевой кислоты; молочной кислоты; яблочной кислоты;салициловой кислоты; аллантоина; мочевины и серы.

В одном воплощении изобретения указанный кератолитический агент представляет собой мочевину.

В одном воплощении изобретения предложен носитель по изобретению, который является стабильным в течение по меньшей мере 3 месяцев хранения при комнатной температуре.

Согласно одному аспекту изобретения, растворимость соединений с сильно различающимися величинами HLB (гидрофильно/липофильного баланса) или величинами LogP (логарифм коэффициента разделения октанол/вода) в смесях PC/этанол повышается параллельно с концентрацией фосфолипида. Эта особенность является общей для носителя по изобретению и композиции по изобретению.

Согласно одному аспекту изобретения, носитель и композиция по изобретению являются подходящими для местного лечения кожи человека, животного или млекопитающего благодаря быстрому испарению спирта.

Согласно одному аспекту изобретения, свойства непрерывных пленки или слоя на коже можно изменять посредством включения других липидов или растворителей, например изопропилмиристата, моно-, ди- и триглицеридов, силиконовых масел или пропиленгликоля.

Фармацевтическая или косметическая композиция по изобретению может быть приготовлена путем предоставления носителя по изобретению; примешивания фармацевтически или косметически активного агента для получения смеси; перемешивания смеси, возможно при нагревании, до образования прозрачной жидкости.

Композицию по изобретению можно применять для местного введения, в частности путем распыления, фармакологически или косметически активного агента, содержащегося в ней.

Фармацевтическую или косметическую композицию по изобретению можно применять к людям и другим животным, таким как млекопитающие. Следовательно, включено ветеринарное применение композиций по изобретению.

Изобретение будет объяснено более подробно посредством ссылки на ряд неограничивающих примеров.

Вещества, используемые в Примерах

Спирты, используемые в примерах, представляли собой этанол 99,9% ("EtOH", VWR), 2-пропанол (изопропанол, категория чистоты для HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография), Rathburn) и 2-бутанол (ReagentPlus®, Sigma-Aldrich). Силиконовое масло, используемое в примерах, представляло собой Циклометикон 5-NF (Dow Corning, декаметилциклопентасилоксан). Пептид LL-37 был от PolyPeptide Laboratories A/S, Пептид DPK-060 был от Dermagen АВ и Пептид PXL-01 был от Pergamum АВ. Все другие вещества были от Sigma-Aldrich.

ПРИМЕР 1

Носители по изобретению

Получали носители по изобретению, перечисленные в Таблицах 2-4. Фосфолипид растворяли в спирте до желательной концентрации. Если необходимо, растворение стимулировали короткой обработкой ультразвуком при 25-40°С в ультразвуковой водяной бане. Добавляли предварительно взвешенное количество кератолитического агента и смесь осторожно нагревали и обрабатывали ультразвуком до образования прозрачной жидкости.

ПРИМЕР 2

Композиция по изобретению

Примеры композиции по изобретению перечислены в Таблицах 5, 6 и 7. Их готовили путем добавления предварительно взвешенного количества соответствующего косметически или фармакологически активного агента к одному из носителей по Примеру 1. Смеси осторожно нагревали и обрабатывали ультразвуком до образования прозрачных жидкостей.

ПРИМЕР 3

Сравнительный тест 1 - обезболивание

Композицию по изобретению, содержащую обезболивающий агент, сравнивали в отношении начала действия активного агента с соответствующей композицией, не имеющей кератолитического агента (Таблица 8).

Композиции готовили способом из Примеров 1 и 2. Композиции А и В (10 мкл каждая) наносили субъекту мужского пола на ладонную поверхность правого и левого предплечья, соответственно, таким образом, чтобы покрыть участки кожи примерно 1 см². Через десять минут после нанесения легкое онемение ощущалось на участке правого предплечья, но не на участке левого предплечья. Это указывает на более быстрое начало действия композиции А.

ПРИМЕР 4

Сравнительный тест 2 - вазодилатация

Измерения цвета кожи использовали для изучения времени проявления индуцированной метилникотинатом эритемы для различных композиций согласно способам, известным в данной области техники (Bonina F Р et al., In vitro and in vivo evaluation of polyoxyethylene esters as dermal prodrugs of ketoprofen, naproxen and diclofenac. Europ J Pharm Sci 14 (2001) 123-134; Duval С et al., Difference among moisturizers in affecting skin susceptibility to hexyl nicotinate, measured as time to increase skin blood flow. Skin Res Techn 9 (2003) 59-63; Wiren K et al., Enhancement of bioavailability by lowering of fat content in topical formulations. Br J Dermat 160 (2009) 552-556). Три композиции, содержащие метилникотинат, наносили на участки на коже ладонных поверхностей обоих предплечий субъекта мужского пола (возраст - 56 лет). Цвет кожи измеряли с применением DSM II Colormeter (Cortex Technology, Denmark), который основан на активном чипе, выявляющем цвет, где освещение обеспечивается белыми LED (светоизлучающими диодами). Измеренный параметр (индекс эритемы, E.I.) соответствует покраснению кожи (Bonina F Р et al., см. выше). Эффект эритемы (ΔE.I.) вычисляли в виде разницы между измеренным E.I и базовым уровнем, а время проявления вычисляли в виде времени, требующегося для достижения 75% от максимального эффекта эритемы после нанесения. Данные, показанные в Таблице 9, представляют собой средние значения из четырех обработок после нанесения 6 мкл композиций на круговые тестируемые участки 3 см². Результаты демонстрируют, что добавление кератолитических агентов к содержащей фосфолипид композиции сокращает время проявления индуцированной метилникотинатом эритемы.

ПРИМЕР 5

Сравнительный тест 3 - вазодилатация

Композицию по изобретению, содержащую вазодилататор, сравнивали в отношении продолжительности действия активного агента с соответствующей композицией, не имеющей кератолитического агента (Таблица 10).

Композиции готовили способом из Примеров 1 и 2. Композиции А и В (10 мкл каждая) наносили на внутреннюю сторону предплечий субъекта мужского пола. При каждом нанесении покрывали участок кожи примерно 1 см². Через 15 мин после нанесения покраснение с одинаковыми интенсивностями появлялось на местах нанесения. Через приблизительно 1 час покраснение, вызванное композицией В, исчезло, в то время как покраснение, вызванное композицией А, не исчезло. Большая продолжительность действия композиции А показывает лучшее проникание в кожу, чем в случае композиции В.

ПРИМЕР 6

Сравнительный тест 4 - соскоб обработанной куркумином кожи с помощью липкой ленты

Измерения цвета кожи использовали для изучения проникания куркумина в кожу. Две композиции, содержащие куркумин, наносили на участки на коже ладонной поверхности левого предплечья субъекта мужского пола (56 лет). После нанесения на тестируемых участках осуществляли соскоб с помощью липкой ленты десять раз. Цвет кожи измеряли, используя тот же самый прибор, что и в Примере 4. Обнаружили, что измеренное количество, параметр b* в цветовом пространстве CIE (Международная комиссия по цветоведению) 1976 (L*, a*, b*), имеет линейную зависимость от количества куркумина, абсорбированного кожей. Относительное количество куркумина в коже вычисляли в виде разницы между измеренным b* и базовым уровнем (Δb*) после десяти соскобов липкой лентой, разделенной на разность, измеренную сразу же после нанесения. Числа, показанные в Таблице 11, представляют собой средние значения от двух обработок после нанесения 5 мкл композиций на круговые тестируемые участки 3 см².

Результаты показывают, что добавление кератолитических агентов к содержащей фосфолипид композиции усиливает проникание куркумина в кожу.

ПРИМЕР 7

Противогрибковая композиция

Носитель по изобретению готовили согласно способу из Примера 1, из 39,5 массовых долей фосфолипида (Липоид S75), 53,1 массовых долей абсолютного этанола и 6,5 массовых долей мочевины. Одну массовую долю тербинафина гидрохлорида (активный агент) добавляли к носителю и смесь осторожно нагревали и обрабатывали ультразвуком до образования прозрачной жидкости.

ПРИМЕР 8

Композиция антиперспиранта

Носитель по изобретению готовили согласно способу из Примера 1, из 47,9 массовых долей фосфолипида, 47,9 массовых долей абсолютного этанола и 3,9 массовых долей мочевины. Гексагидрат хлорида алюминия (0,3 массовых долей, активный агент) добавляли к носителю и смесь осторожно нагревали и обрабатывали ультразвуком до образования прозрачной жидкости.

ПРИМЕР 9

Повышение растворимости активного агента в носителе путем увеличения содержания фосфолипида в носителе

Способность различных носителей к растворению тестировали путем примешивания заданных количеств активного агента. Результаты приведены в Таблице 12. Результаты показывают, что увеличение концентрации фосфолипидов в носителе повышает способность к растворению для веществ в широком диапзоне полярности.

ПРИМЕР 10

Физическая и химическая стабильность носителей и композиций

Носители 4:14 и 4:15 анализировали посредством HPLC и спектроскопии NMR (ядерный магнитный резонанс) на предмет содержания мочевины и продуктов распада после 4 месяцев при 30°С. Измеренная остаточная концентрация мочевины составляла 100%, 97% и 95%, соответственно, и ни в одной из композиций не было обнаружено образование продуктов распада.

Местную фармацевтическую композицию 7:7 и противогрибковую композицию из Примера 7 анализировали посредством HPLC на предмет содержания тербинафина гидрохлорида приблизительно после 15 месяцев при комнатной температуре. Измеренное остаточное содержание составляло 95% и 100%, соответственно.

Композицию 7:7 также анализировали на предмет содержания салициловой кислоты после 15 месяцев при 30°С. Измеренное остаточное содержание составляло 104%.

Композицию из Примера 7 анализировали посредством HPLC и спектроскопии NMR на предмет содержания мочевины и продуктов распада после 15 месяцев при комнатной температуре. Снижение концентрации мочевины и образование продуктов распада не было обнаружено.

Местную фармацевтическую композицию 6:3 анализировали на предмет содержания диклофенака натрия посредством HPLC после 11 месяцев при комнатной температуре. Снижение содержания диклофенака натрия не было обнаружено.

Результаты показывают, что носители и композиции по изобретению обладают неожиданно хорошей физической стабильностью, а также химической стабильностью как для кератолитического агента, так и для включенного активного вещества.

Изобретение относится к фармацевтической и косметической промышленности и представляет собой распыляемую местную фармацевтическую или косметическую композицию, содержащую фармацевтический или косметический носитель, содержащий 3-60 мас.% фосфолипида, 20-90 мас.% C₂-C₄ спирта, 0,05-15 мас.% кератолитического агента, вплоть до 2 мас.% воды, и фармакологически или косметически активный агент, растворенный в указанном носителе. Изобретение обеспечивает более быстрое начало действия активного агента, возникающее в результате улучшенного проникновения в кожу, увеличение растворимости активных веществ в широком диапазоне полярности. 3 н. и 23 з.п. ф-лы, 10 пр., 12 табл.

1. Распыляемая местная фармацевтическая или косметическая композиция, содержащая фармацевтический или косметический носитель, содержащий

3-60 мас.% фосфолипида;

20-90 мас.% C₂-C₄ спирта;

0,05-15 мас.% кератолитического агента;

вплоть до 2 мас.% воды; и

фармакологически или косметически активный агент, растворенный в указанном носителе.

2. Композиция по п. 1, содержащая от 3 мас.% до 60 мас.% фосфолипида; от 20 мас.% до 90 мас.% C₂-C₄ спирта; от 0,05 мас.% до 15 мас.% кератолитического агента; от 0,001 мас.% до 8 мас.% фармакологически или косметически активного агента; воду в количестве вплоть до 2 мас.%; где компоненты составляют в сумме 100 мас.%

3. Композиция по п. 1, содержащая от 5 мас.% до 55 мас.% фосфолипида, от 30 мас.% до 85 мас.% C₂-C₄ спирта; от 0,05 мас.% до 10 мас.% кератолитического агента; от 0,001 мас.% до 8 мас.% фармакологически или косметически активного агента; воду в количестве вплоть до 2 мас.%; где компоненты составляют в сумме 100 мас.%

4. Композиция по п. 1, содержащая 5-20 мас.% фосфолипида.

5. Композиция по п. 1, содержащая 10-20 мас.% фосфолипида.

6. Композиция по п. 1, содержащая 70-90 мас.% C₂-C₄ спирта.

7. Композиция по п. 1, содержащая 0,5-8 мас.% кератолитического агента.

8. Композиция по п. 1, где указанный C₂-C₄ спирт представляет собой этанол.

9. Композиция по п. 1, где указанный фосфолипид содержит или по существу состоит из фосфатидилхолина (PC).

10. Композиция по п. 1, где указанный кератолитический агент выбран из группы, состоящей из гликолевой кислоты; молочной кислоты; яблочной кислоты; салициловой кислоты; аллантоина; мочевины и серы.

11. Композиция по п. 10, где указанный кератолитический агент представляет собой мочевину.

12. Композиция по п. 1, где указанный фармакологически активный агент выбран из антимикробного агента; антибиотика; антимикотического агента; антибактериального агента; противогрибкового агента; противовирусного агента; антисептика; антифлогистического агента; противозудного агента; противопсориатического агента; противокашлевого агента; агента против облысения; агента против угревой сыпи; противовоспалительного агента; антифлогистиков; анальгетика; противоязвенного агента; местного обезболивающего средства и модифицирующего иммунный ответ агента.

13. Композиция по п. 1, где указанный фармакологически активный агент представляет собой пептид.

14. Композиция по п. 1, где указанный косметически активный агент выбран из антиперспиранта; противопотового агента; агента против перхоти; скользящего вещества и увлажняющего агента.

15. Распыляемый местный фармацевтический или косметической носитель, содержащий фосфолипид, C₂-C₄ спирт и кератолитический агент, где носитель содержит

5-60 мас.% фосфолипида;

20-90 мас.% C₂-C₄ спирта;

0,05-15 мас.% кератолитического агента и

вплоть до 2 мас.% воды.

16. Носитель по п. 15, содержащий от 10 мас.% до 55 мас.% фосфолипида, от 30 мас.% до 85 мас.% C₂-C₄ спирта; и от 0,05 мас.% до 10 мас.% кератолитического агента.

17. Носитель по п. 15, содержащий 5-20 мас.% фосфолипида.

18. Носитель по п. 15, содержащий 10-20 мас.% фосфолипида.

19. Носитель по п. 15, содержащий 70-90 мас.% C₂-C₄ спирта.

20. Носитель по п. 15, содержащий 0,5-8 мас.% кератолитического агента.

21. Носитель п. 15, где указанный C₂-C₄ спирт представляет собой этанол.

22. Носитель по п. 15, где указанный фосфолипид содержит или по существу состоит из фосфатидилхолина (PC).

23. Носитель по п. 15, где указанный кератолитический агент выбран из группы, состоящей из гликолевой кислоты; молочной кислоты; яблочной кислоты; салициловой кислоты; аллантоина; мочевины и серы.

24. Носитель по п. 23, где указанный кератолитический агент представляет собой мочевину.

25. Способ получения распыляемой местной фармацевтической или косметической композиции по любому из пп. 1-15, включающий:

(а) предоставление носителя по любому из пп. 15-24;

(б) примешивание фармацевтически или косметически активного агента;

(в) перемешивание указанной смеси, полученной на стадии (б), до образования прозрачной жидкости.

26. Способ по п. 25, где на стадии (с) перемешивание осуществляют при нагревании.