РАСШИРЕННАЯ ПОД ВАКУУМОМ СУХАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ШПРИЦ ДЛЯ ЕЕ СОХРАНЕНИЯ Российский патент 2019 года по МПК A61K9/06 A61K35/00 A61M5/178 

Область техники

Настоящее раскрытие относится к способу вакуумного расширения пасты перед сублимационной сушкой указанной пасты для получения сухой композиции в виде пасты, которая при добавлении водной среды эффективно восстанавливается с образованием текучей пасты. Настоящее раскрытие дополнительно относится к шприцу для сохранения сухой композиции в виде пасты в вакууме.

Уровень техники

Гемостатические материалы на белковой основе, такие как коллаген и желатин, коммерчески доступны в форме твердой губки и сыпучего или бестарного порошка для использования при хирургических вмешательствах. При смешивании сыпучего или бестарного порошка с текучей средой, такой как физиологический раствор или раствор тромбина, может образовываться паста или суспензия, пригодная для использования в качестве гемостатической композиции в случае диффузного кровотечения, особенно с неровных поверхностей или труднодоступных участков, в зависимости от условий смешивания и соотношения материалов.

Обычные гемостатические пасты готовят непосредственно перед использованием посредством механического встряхивания и перемешивания сыпучего порошка и жидкости до получения однородной композиции. Смешивание порошка и текучей среды может быть осуществлено в контейнере, таком как лабораторный стакан. Для такого перемешивания необходимо перенести порошок из исходного контейнера в лабораторный стакан, добавить в лабораторный стакан с порошком текучую среду, после чего перемешать смесь до образования пасты. Только после того, как паста получена таким образом, она может быть помещена в устройство для введения или аппликатор, например шприц, и нанесена на рану.

WO 03/055531 относится к контейнеру, содержащему фиксированное количество гемостатического агента в порошкообразной форме, такого как желатиновый порошок. После добавления надлежащего количества жидкости механическое перемешивание в контейнере может быть осуществлено посредством закрывания крышкой и встряхивания контейнера. Полученная таким образом пластилинообразная гемостатическая паста затем может быть извлечена из контейнера и использована у пациента для ускорения гемостаза.

В качестве альтернативы, предпринимались попытки предварительной заправки одного шприца (Шприц I) сыпучим желатиновым порошком и второго шприца (Шприц II) жидкостью. Когда наступает время делать пасту, Шприцы I и II соединяют посредством наконечника Люэра, и раствор из Шприца II нагнетают в Шприц I. Посредством многократного перемещения раствора и порошка туда и обратно между Шприцами I и II в конечном итоге образуется гомогенная паста. Часто в ходе хирургической операции гемостатическая паста с оптимальным отношением порошок:жидкость должна быть получена посредством перемешивания с целью получения гомогенной пасты. Перемешивание порошка с жидкостью требует, чтобы сухой порошок был гидратирован, что может требовать более продолжительного времени приготовления для получения гомогенной пасты. Даже если таким способом смешивания можно получить пасту, время и механические усилия, необходимые для получения пасты, нежелательно велики или даже неприемлемы. Кроме того, перемешивание может повлиять на конечную плотность пасты (при слишком интенсивном перемешивании плотность пасты может быть меньше), и, следовательно, консистенция пасты от случая к случаю будет неодинакова.

Гемостатическая матрица Floseal® (Baxter) представляет собой набор для получения гемостатической желатиновой пасты. Желатиновую пасту получают, во-первых, приготавливая тромбиновый раствор и затем перемещая смесь желатиновой матрицы и тромбинового раствора туда и обратно между двумя соединенными шприцами всего по меньшей мере двадцать раз. Паста может быть нанесена на кровотечение для ускорения гемостаза непосредственно из шприца.

Аналогично, гемостатическая матрица Surgiflo® (Ethicon) представляет собой набор для получения гемостатической желатиновой пасты, содержащей тромбин, которую получают путем перемещения смеси желатиновой матрицы и тромбинового раствора туда и обратно между двумя соединенными шприцами всего по меньшей мере шесть раз.

US 2005/0284809 относится к способу получения гемостатической пасты, которая лучше поглощает водные жидкости, так что для получения текучей гемостатической пасты требуется меньше механических усилий и времени. Пасту, описанную в US 2005/0284809, получают из частиц прессованного гемостатического порошка, и чтобы получить данную пасту, его необходимо переместить туда и обратно между двумя соединенными шприцами всего по меньшей мере пять раз.

WO 2011/151400 относится к способу получения сухой гемостатической композиции, содержащей вызывающий коагуляцию агент, такой как тромбин, и биосовместимый полимер, такой как желатин. Вызывающий коагуляцию агент и биосовместимый полимер смешивают с получением пасты, и пасту подвергают лиофилизации. Полученную сухую композицию восстанавливают путем перемещения композиции и разбавителя туда и обратно между двумя соединенными шприцами всего по меньшей мере двадцать раз, как описано выше.

WO 2013/185776 раскрывает сухую композицию в виде пасты, содержащую один или несколько полиолов, подходящих для гемостатического использования, которая самопроизвольно, то есть без необходимости в каком-либо смешивании, восстанавливается с образованием текучей пасты при добавлении водной среды. Восстановленная паста подходит для непосредственного нанесения на пациента, например посредством доставки с помощью шприца.

Процедуры перемешивания и манипуляции являются времязатратными, что не приемлемо в условиях операционной (OR) при кровотечениях, поскольку хирург должен прерывать свои действия, пока он ждет гемостат. Перемешивание может также потенциально нарушать стерильность гемостатической пасты и может отрицательно влиять на консистенцию гемостатической пасты. Правильная консистенция пасты важна для удовлетворительного гемостатического эффекта. Желательно, чтобы можно было обеспечить гемостатическую композицию, которая устранит необходимость в такой нежелательной необходимости перемешивания. Также желательно обеспечить продукт в виде пасты в сухой форме, который надежно и единообразно восстанавливается с образованием текучей пасты за считанные секунды.

Сущность изобретения

Настоящее раскрытие решает вышеуказанные проблемы и, таким образом, относится к сухой композиции, которая при добавлении надлежащего количества водной среды образует по существу гомогенную пасту. Настоящее изобретение, таким образом, относится к способу получения сухой композиции, включающему этапы:

a. предоставление агента в порошкообразной форме и водной среды,

b. смешивание агента в порошкообразной форме и водной среды для получения пасты,

c. воздействие на пасту пониженным давлением, благодаря чему паста расширяется,

d. замораживание расширенной пасты, и

e. сушка пасты.

Расширенная высушенная паста эффективно восстанавливается при добавлении жидкости. Предпочтительно, паста образуется независимо от внешних воздействий, таких как какое-либо перемешивание или взбалтывание. Таким образом, в одном варианте осуществления сухая композиция восстанавливается самопроизвольно при добавлении жидкости, то есть для образования пасты не требуется механического перемешивания.

Агент, предпочтительно, представляет собой биосовместимый полимер, подходящий для использования при гемостазе и/или заживлении ран. Таким образом, в предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения сухой композиции, включающему этапы:

a. предоставление биосовместимого полимера в порошкообразной форме, водной среды и, необязательно, одного или нескольких гидрофильных соединений, таких как один или несколько полиолов,

b. перемешивание биосовместимого полимера, водной среды и, необязательно, одного или нескольких гидрофильных соединений для получения пасты,

c. воздействие на пасту пониженным давлением, благодаря чему паста расширяется,

d. замораживание расширенной пасты, и

e. сушка пасты.

Настоящее раскрытие дополнительно относится к шприцу для сохранения высушенной посредством сублимационной сушки пасты, такой как раскрытая в настоящем документе сухая композиция в виде пасты, в вакууме, содержащий цилиндр, содержащий вакуумную камеру для помещения пасты, имеющую открытый проксимальный конец и дистальный конец, имеющий первое отверстие для текучей среды, соединительную часть, имеющую второе отверстие для текучей среды и выполненную с возможностью соединения с емкостью для жидкости, и камеру давления, соединяющую соединительную часть и дистальный конец вакуумной камеры, клапан давления, расположенный в камере давления и выполненный с возможностью закрывания первого и/или второго отверстий для текучей среды в первом положении и образования канала для текучей среды между первым и вторым отверстиями для текучей среды во втором положении, поршень, выполненный с возможностью аксиального перемещения в вакуумной камере через открытый проксимальный конец, и один или несколько вакуумных обводных каналов.

При добавлении подходящего количества водной среды в шприц, содержащий высушенную пасту, готовая к использованию текучая паста, подходящая для использования при гемостазе и/или заживлении ран, образуется самопроизвольно за считанные секунды. Вакуумная сублимационная сушка и вакуумное хранение сухой композиции в виде пасты могут быть обеспечены посредством раскрытого в настоящем документе шприца. Кроме того, смешивание с водной средой, последующее восстановление и контролируемое высвобождение готовой к использованию пасты также могут быть обеспечены посредством раскрытого в настоящем документе шприца.

Описание чертежей

Фигура 1. Среднее время восстановления +/- стандартное отклонение стандартных высушенных посредством сублимационной сушки желатиновых паст, содержащих различные полиолы примера 1, которые не были расширены под вакуумом. Включение различных полиолов в высушенную посредством сублимационной сушки композицию в виде пасты приводило к самопроизвольному восстановлению паст за около 30 секунд.

Фигура 2. Среднее время восстановления +/- стандартное отклонение стандартных лиофилизированных и расширенных под вакуумом лиофилизированных желатиновых паст примера 3. Вакуумное расширение значительно уменьшило время самопроизвольного восстановления паст, содержащих маннит.

Фигуры 3-14 изображают различные варианты осуществления и стадии способа настоящего раскрытия.

Фигура 3 показывает два возможных варианта осуществления шприца для использования в качестве контейнера до добавления пасты. Концепция 1 охватывает стандартный одноразовый шприц, а концепция 2 охватывает одноразовый шприц с лиофилизационным обводным каналом в корпусе шприца. Клапан давления закрыт.

Фигура 4 показывает шприцы концепций 1 и 2 с некоторым количеством пасты.

Фигура 5 показывает шприц, оснащенный лиофилизационным поршнем, содержащим обводной канал (лиофилизационный поршень; концепция 1), или шприц, содержащий обводной канал в корпусе шприца, оснащенного стандартным поршнем (концепция 2). Обводные каналы обеих концепций 1 и 2 делают возможным газовое соединение между продуктовой камерой и окружающим контейнер пространством. Применение низкого вакуума приводит к расширению пасты, то есть объем пасты становится больше, чем был до применения вакуума.

Фигура 6 показывает шприцы концепций 1 и 2 после замораживания пасты. Замораживание приводит к фиксации расширенной структуры пасты.

Фигура 7 показывает шприцы концепций 1 и 2, прошедшие вакуумную сублимационную сушку. Сублимационная сушка не изменяет объем замороженной пасты.

Фигура 8 показывает шприцы концепций 1 и 2, в которых обводные каналы закрыты сжимаемой полкой. Шприцы содержат сухую пасту в продуктовой камере под вакуумом.

фигура 9 показывает шприцы концепций 1 и 2 после исчезновения вакуума в сублимационной сушилке. Вакуум внутри продуктовой камеры и атмосферное давление снаружи продуктовой камеры вынуждают поршень сдвигаться до тех пор, пока он не входит в контакт с продуктом в виде сухой пасты.

Фигура 10 показывает шприцы концепций 1 и 2 после сборки штока поршня и фланцев.

Фигура 11 показывает шприц концепции 1, стерилизуемый облучением.

Фигура 12 показывает два различных варианта осуществления для восстановления сухой пасты. В первом варианте осуществления (сверху) шприц снабжен пластмассовым мешком, содержащим стерильную H₂O или физиологический раствор. Во втором варианте осуществления (снизу) шприц снабжен пластмассовым контейнером, содержащим стерильную H₂O или физиологический раствор, причем пластмассовый контейнер оснащен подвижным поршнем.

Фигура 13 показывает два варианта осуществления с фигуры 12 после открывания клапана. Открывание клапана приводит к тому, что жидкость автоматически втягивается в продуктовую камеру благодаря разнице давлений между продуктовой камерой (низкое давление) и контейнером с жидкостью (нормальное давление). Паста самопроизвольно восстанавливается при контакте с жидкостью. Механическое смешивание до использования пасты не требуется.

Фигура 14 изображает готовую к использованию пасту в шприце, оснащенном аппликаторным наконечником.

Фигура 15 показывает корреляцию между давлением, используемым для вакуумного расширения желатиновой пасты, и плотностью конечной сухой композиции в виде пасты: чем ниже давление, тем ниже плотность сухой композиции.

Фигуры 16a-d показывают перспективные виды цилиндра одного варианта осуществления раскрытого в настоящем документе шприца.

Фигуры 17a-b показывают проксимальные перспективные виды двух различных вариантов осуществления цилиндра раскрытого в настоящем документе шприца.

Фигуры 18a-b представляют собой иллюстрации вида сбоку в разрезе цилиндра одного варианта осуществления раскрытого в настоящем документе шприца с клапаном давления в двух различных положениях.

Фигура 19a показывает другой вариант осуществления клапана давления.

Фигура 19b показывает вид спереди другого варианта осуществления камеры давления раскрытого в настоящем документе шприца с клапаном давления с Фиг.19a.

Фигуры 19c-d показывают вид спереди в разрезе конфигурации клапана давления с Фиг.19a внутри камеры давления с Фиг.19b.

Фигуры 20a-b представляют собой иллюстрации вида сбоку в разрезе клапана давления с Фиг.19a внутри камеры давления с Фиг.19.

Фигуры 20c-d представляют собой иллюстрации перспективного вида цилиндра с клапаном давления и камерой давления с Фиг.19.

Фигура 21 показывает среднее время восстановления +/- стандартное отклонение композиций высушенной желатиновой пасты, содержащих различные количества маннита (вес.% во влажной пасте) при вакуумном расширении и без него. Вакуумное расширение значительно уменьшает время самопроизвольного восстановления высушенных паст, которое еще более уменьшается при повышении концентраций маннита в высушенных пастах.

Фигура 22 показывает время восстановления +/- стандартное отклонение композиций расширенной под вакуумом высушенной желатиновой пасты с PEG и без него (вес.% во влажной пасте). PEG уменьшает время восстановления по сравнению с расширенными под вакуумом композициями без PEG.

Чертежи приведены только в качестве примера и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Определения

Термин «давление окружающей среды» в настоящем документе используется взаимозаменяемо с термином «атмосферное давление». Он обозначает давление в окружающем пространстве, то есть давление в том местоположении, в котором происходит процесс.

«Бар» (единица). Бар представляет собой не относящуюся к системе СИ единицу давления, определяемую точно равной 100000 Па. Он около равен атмосферному давлению на Земле на уровне моря.

«Биоактивный агент» представляет собой любой агент, лекарственный агент, соединение, композицию вещества или смесь, которые оказывают некоторое, часто благоприятное, фармакологическое действие, которое может быть продемонстрировано in vivo или in vitro. Таким образом, агент считается биоактивным, если он взаимодействует или оказывает влияние на клеточную ткань в организме человека или животного. Как используется в настоящем документе, этот термин дополнительно охватывает любое физиологически или фармакологически активное вещество, которое оказывает локализованное или системное влияние на индивида. Биоактивные агенты могут представлять собой белки, такие как ферменты. Дополнительные примеры биоактивных агентов включают, без ограничения, агенты, содержащие или состоящие из олигосахарида, полисахарида, необязательно гликозилированного пептида, необязательно гликозилированного полипептида, олигонуклеотида, полинуклеотида, липида, жирной кислоты, сложного эфира жирной кислоты и вторичных метаболитов. Оно может быть использовано либо профилактически, либо терапевтически, в связи с лечением индивида, такого как человек или любое другое животное. Термин «биоактивный агент», как используется в настоящем документе, не охватывает клетки, такие как эукариотические или прокариотические клетки.

«Биосовместимый» относится к способности материала выполнять предусмотренную для него функцию, не вызывая никаких существенных нежелательных локальных или системных эффектов у реципиента.

«Биологически абсорбируемый» или «резорбируемый» являются терминами, которые в данном контексте используется для описания того, что материалы, из которых получен указанный порошок, могут разлагаться в организме до меньших молекул, имеющих размер, позволяющий им перемещаться в кровоток. Путем указанного разложения и абсорбции указанные порошкообразные материалы постепенно будут удаляться от места нанесения. Например, желатин может разлагаться протеолитическими тканевыми ферментами до абсорбируемых молекул меньшего размера, тем самым, желатин, нанесенный на ткани, обычно абсорбируется за около 4-6 недель, а при нанесении на кровоточащие поверхности и слизистые оболочки обычно за 3-5 дней.

«Расширение» в настоящем документе определяется как увеличение объема и уменьшение плотности. Таким образом, если сказано, что материал расширяется, то общий объем материала становится больше, чем до расширения, что не влияет на общий вес материала.

«Гель» представляет собой твердый студенистый материал, свойства которого изменяются от мягкого и малопрочного до жесткого и устойчивого. Гели определяются как в значительной степени разбавленная поперечносшитая система, которая в стационарном состоянии не является текучей. По массе гели, главным образом, являются жидкостью, при этом они ведут себя как твердые тела благодаря трехмерной поперечносшитой сетчатой структуре, имеющейся в этой жидкости. Именно поперечные связи внутри текучей среды придают гелю его структуру (жесткость) и обуславливают способность к прилипанию (клейкость). Таким образом, гели представляют собой дисперсии молекул жидкости в твердом теле, причем твердое тело является дисперсионной фазой, а жидкость является непрерывной фазой. Гель не является пастой или суспензией. Например, не поперечносшитые желатиновые частицы растворимы и могут образовывать гель после контакта с водной средой, такой как вода. Гель не имеет пор, содержащих расширяемый газ или воздух.

«Гемостаз» представляет собой процесс, который вызывает уменьшение или остановку кровотечения. Гемостаз имеет место, когда кровь присутствует вне тела или кровеносных сосудов, и является инстинктивной реакцией организма, направленной на остановку кровотечения и потерю крови. В ходе гемостаза быстро друг за другом следуют три стадии. Сосудистый спазм является первой реакцией, заключающейся в том, что кровеносные сосуды сжимаются, и из них вытекает меньше крови. На второй стадии образования тромбоцитарной закупоривающей массы, тромбоциты склеиваются друг с другом, образуя временную перемычку, закрывающую разрыв в стенке сосуда. Третью и последнюю стадию называют коагуляцией или свертыванием крови. В ходе коагуляции тромбоцитарная масса укрепляется фибриновыми нитями, выполняющими роль «молекулярного клея». Соответственно, гемостатическое соединение способно стимулировать гемостаз.

«Международная единица» (IU). В фармакологии международная единица представляет собой единицу измерения количества вещества, основанную на биологической активности или биологическом эффекте. Она может быть обозначена аббревиатурами IU, UI или IE. Ее используют для указания количества витаминов, гормонов, некоторых лекарственных препаратов, вакцин, препаратов крови и подобных им биологически активных веществ.

«Паста» в соответствии с настоящим раскрытием имеет пластичную пластилинообразную консистенцию, такую как у зубной пасты. Паста представляет собой густую текучую смесь тонкодисперсного твердого материала/твердого материала в порошкообразной форме с жидкостью. Паста представляет собой вещество, которое ведет себя как твердое тело до тех пор, пока к нему не приложена достаточно большая нагрузка или напряжение, в этой точке начинается течение подобно текучей среде, то есть паста является текучей. Жидкотекучие вещества после нанесения эффективно повторяют очертания неровных поверхностей. Обычно пасты состоят из суспензии гранулированного материала во вмещающей текучей среде. Отдельные гранулы прижаты друг к другу, как песок на пляже, образуя неупорядоченную стеклообразную или аморфную структуру, придающую пастам характеристики твердых тел. Именно это «прижатие друг к другу» придает пастам некоторые из их наиболее исключительных свойств; из-за этого пасты демонстрируют свойства хрупкого материала. Паста не является гелем/студнем. «Суспензия» представляет собой текучую смесь порошкообразного/тонкодисперсного твердого материала с жидкостью (обычно, водой). Суспензии ведут себя в некотором роде подобно густым текучим средам, перетекая под действием силы тяжести, и могут быть перекачаны насосом, если они не слишком густые. Суспензию можно функционально рассматривать как жидкую водянистую пасту, но суспензия, как правило, содержит больше воды, чем паста. Паста в соответствии с настоящим раскрытием имеет поры, представляющие собой полости, содержащие расширяемый газ, такой как воздух. По существу нерастворимые в воде частицы порошка, такие как поперечносшитые желатиновые частицы, образуют пасту после смешивания с водной средой.

«Процентное содержание». Если не указано иное, процентное содержание представляет собой процентное содержание по весу: % вес/вес или вес.%.

Соотношения указаны по весу (вес:вес).

«Пониженное давление» представляет собой давление ниже давления окружающей среды, то есть давление ниже давления в окружающем пространстве, в котором происходит некоторый процесс.

«Самопроизвольный». Термин «самопроизвольный» использован для описания явлений, происходящих под действием внутренних сил или причин, которые не зависят от наружных факторов или стимулов, и которые происходят за короткий промежуток времени, то есть, предпочтительно, менее чем около за 30 секунд, более предпочтительно менее чем около за 20 секунд, еще более предпочтительно менее чем около за 10 секунд или менее чем около за 5 секунд, как, например, менее чем около за 3 секунды, например менее чем около за 2 секунды.

«Вакуум» в настоящем документе определяется как область с меньшим давлением газа, чем давление окружающей среды, то есть окружающее атмосферное давление. На уровне моря на Земле атмосферное давление составляет около 1 бар, то есть 1000 мбар при 25°С. Таблица ниже показывает приблизительные давления при «низком», «среднем» и «высоком» вакууме на уровне моря на Земле в миллибарах (мбар).

Давление (мбар) Атмосферное давление 1000 Низкий вакуум 1000-100 Средний вакуум 100-0,001 Высокий вакуум <0,001

Подробное описание изобретения

Настоящее раскрытие относится к сухой композиции, которая при добавлении надлежащего количества водной среды образует по существу гомогенную пасту.

Настоящее изобретение, таким образом, относится к способу получения сухой композиции, содержащему последовательные этапы:

a. предоставление агента в порошкообразной форме и водной среды,

b. смешивание агента в порошкообразной форме и водной среды для получения пасты,

c. воздействие на пасту пониженным давлением, благодаря чему паста расширяется,

d. замораживание расширенной пасты, и

e. сушка пасты.

Расширенная высушенная паста эффективно восстанавливается при добавлении жидкости с образованием текучей пасты. Предпочтительно, паста образуется независимо от внешних воздействий, таких как какое-либо перемешивание или взбалтывание. Таким образом, в одном варианте осуществления сухая композиция восстанавливается самопроизвольно при добавлении жидкости в контейнер, содержащий сухую композицию, то есть для образования пасты не требуется механического перемешивания.

Агент в порошкообразной форме может представлять собой любой агент в порошкообразной форме, способный к образованию пасты при смешивании с водной средой. Агент может быть поперечносшитым. Предпочтительно, агент представляет собой биосовместимый полимер, подходящий для использования при гемостазе и/или заживлении ран, такой как поперечносшитый гемостатический агент в порошкообразной форме, например, поперечносшитый желатиновый порошок.

Сушка, предпочтительно, представляет собой сублимационную сушку. Этапы c)-d) можно легко осуществлять непосредственно в сублимационной сушилке как один непрерывный процесс. Таким образом, подходящие контейнеры, содержащие пасту этапа b), могут быть помещены в сублимационную сушилку, причем пасту расширяют низким вакуумом, замораживают для фиксации расширенной структуры пасты и сушат посредством сублимационной сушки до сухого состояния. Фигуры 3-14 показывают различные варианты осуществления этапов данного способа.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения сухой композиции, подходящей для использования при гемостазе и/или заживлении ран, содержащему последовательные этапы:

a. предоставление биосовместимого полимера в порошкообразной форме, водной среды и, необязательно, одного или нескольких гидрофильных соединений,

b. перемешивание биосовместимого полимера, водной среды и, необязательно, одного или нескольких гидрофильных соединений для получения пасты,

c. воздействие на пасту пониженным давлением, благодаря чему паста расширяется,

d. замораживание расширенной пасты, и

e. сушка пасты.

Высушенная паста, предпочтительно, содержится в устройстве для медицинской доставки, таком как шприц. При добавлении подходящего количества водной среды в контейнер, содержащий высушенную пасту, готовая к использованию текучая паста образуется самопроизвольно за считанные секунды, то есть для образования указанной пасты не требуется механического смешивания. Текучая паста является по существу гомогенной и может быть непосредственно нанесена на участок, которому необходимы гемостаз и/или заживление ран.

Преимущества сухой композиции и восстановленной пасты, получаемых с помощью способов настоящего раскрытия, многочисленны и включают:

• Сокращение времени получения пасты, например, кровотечение может быть остановлено быстрее.

• Снижение риска нарушения стерильности пасты во время получения благодаря меньшему количеству этапов обработки.

• Снижение риска совершения ошибок во время получения благодаря упрощенному порядку получения пасты.

• Получение каждый раз пасты оптимальной консистенции.

• Надежное и единообразное восстановление за короткий промежуток времени.

• Биоактивные агенты, которые нестабильны в растворе, могут быть добавлены в пасту до сушки и, таким образом, будут присутствовать в сухой композиции настоящего изобретения. Например, в пасту до сушки может быть добавлен тромбин, что позволяет избежать времязатратных и подверженных ошибкам этапов разведения тромбина.

• Минимизируется стоимость операционной, поскольку получение описываемого в настоящем документе продукта является настолько простым и быстрым, что нет причин для предварительной подготовки до хирургического вмешательства гемостатических жидкотекучих веществ, которые могут и не быть использованы.

Все указанные выше факторы ведут к увеличению безопасности пациента.

Агент в порошкообразной форме

Агент в порошкообразной форме может представлять собой любой агент, способный к образованию пасты при смешивании с водной средой. Паста образуется, когда частицы порошка являются нерастворимыми в воде, то есть когда частицы порошка по существу нерастворимы в водной среде, с которой они смешиваются. Таким образом, агент в порошкообразной форме состоит из по существу нерастворимых в воде частиц порошка. Предпочтительно, агент представляет собой поперечносшитый биосовместимый полимер, подходящий для использования при гемостазе и/или заживлении ран, такой как поперечносшитый гемостатический агент в порошкообразной форме, например, поперечносшитый желатиновый порошок. Поперечное сшивание делает биосовместимый полимер по существу нерастворимым в водной среде.

В одном варианте осуществления паста настоящего раскрытия содержит один или несколько агентов в порошкообразной форме, таких как один биосовместимый полимер или комбинация двух или более биосовместимых полимеров.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к способу получения сухой композиции, представляющей собой высушенную композицию в виде пасты, которая восстанавливается самопроизвольно за считанные секунды при добавлении подходящего количества водной среды в контейнер, содержащий данную сухую композицию, с образованием готовой к использованию пасты, подходящей для гемостатических целей и/или целей заживления ран, то есть такой, которая может быть нанесена непосредственно на пациента без необходимости в каком-либо дополнительном смешивании.

Биосовместимый полимер настоящего раскрытия может представлять собой биологический или небиологический полимер. Подходящие биологические полимеры включают белки, такие как желатин, коллаген, альбумин, гемоглобин, казеин, фибриноген, фибрин, фибронектин, эластин, кератин и ламинин; или их производные или комбинации. Особенно предпочтительным является использование желатина или коллагена, более предпочтительно желатина. Другие подходящие биологические полимеры включают полисахариды, такие как гликозаминогликаны, производные крахмала, ксилан, производные целлюлозы, производные гемицеллюлозы, агароза, альгинат и хитозан; или их производные или комбинации. Подходящие небиологические полимеры следует выбирать так, чтобы они могли быть подвергнуты разложению по одному из двух механизмов, то есть (1) расщеплению главной полимерной цепи или (2) деградации боковых цепей, что ведет к растворимости в воде. Примеры небиологических полимеров включают синтетические, такие как полиакрилаты, полиметакрилаты, полиакриламиды, поливиниловые смолы, полилактидгликолиды, поликапролактоны и полиоксиэтилены; или их производные или комбинации. Кроме того, возможны комбинации различных типов полимеров.

В одном варианте осуществления биосовместимый полимер является биологически абсорбируемым. Примеры подходящих биологически абсорбируемых материалов включают желатин, коллаген, хитин, хитозан, альгинат, целлюлозу, окисленную целлюлозу, полигликолевую кислоту, полиуксусную кислоту и их комбинации. Следует понимать, что различные формы этих веществ, такие как линейные или поперечносшитые формы, соли, сложные эфиры и т.п., также предусматриваются настоящим раскрытием. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения биологически абсорбируемый материал представляет собой желатин. Желатин является предпочтительным, поскольку желатин обладает высокой биологической абсорбируемостью. Кроме того, желатин обладает высокой биосовместимостью, что означает, что он нетоксичен для животных, как, например, для человека, при/в случае попадания в кровоток или при длительном контакте с тканями человеческого организма.

Желатин обычно получают из тканей свиней, однако, он может быть получен и из других животных источников, как, например, из тканей быков или рыб. Желатин также может быть получен синтетическим путем, т.e. получен рекомбинантным способом.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения полимер является поперечносшитым. Поперечное сшивание обычно делает полимер по существу нерастворимым в водной среде. Может быть использован любой подходящий способ поперечного сшивания, известный специалисту в данной области техники, включая способы как химического, так и физического поперечного сшивания.

В одном варианте осуществления настоящего раскрытия полимер поперечно сшит физическим способом, таким как сухая термообработка. Сухую термообработку обычно осуществляют при температуре от 100°С до 250°С, как, например, от около 110°С до около 200°С. В частности, температура может находиться в диапазоне 110-160°С, например в диапазоне 110-140°С, или в диапазоне 120-180°С, или в диапазоне 130-170°С, или в диапазоне 130-160°С, или в диапазоне 120-150°С. Продолжительность поперечного сшивания может быть оптимизирована специалистом в данной области техники, и обычно представляет собой период времени от около 10 минут до около 12 часов, например в от около 1 часа до около 10 часов, например от около 2 часов до около 10 часов, например от около 4 часов до около 8 часов, например от около 5 часов до около 7 часов, например, около 6 часов.

В другом варианте осуществления полимер поперечно сшит химическим способом, то есть с помощью воздействия химического поперечносшивающего агента. Примеры подходящих химических поперечносшивающих агентов включают, без ограничения, альдегиды, в частности глутаральдегид и формальдегид, ацилазид, карбоимиды, гексаметилендиизоцианат, оксид полиэфира, 1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир, дубильную кислоту, альдозосахара, например D-фруктозу, генипин и опосредованное красителем фотоокисление. Конкретные соединения включают, без ограничения, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбоимид гидрохлорид (EDC), дитиобис(пропановый дигидразид) (DTP), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDAC).

В предпочтительном варианте осуществления биосовместимый полимер получают из поперечносшитых губок желатина или коллагена, в частности поперечносшитых губок желатина (таких как коммерчески доступные губки Spongostan® и губки Surgifoam®). Поперечносшитые губки микронизируют с помощью способов, известных в данной области техники, с получением поперечносшитого биосовместимого полимера в порошкообразной форме, как, например, с помощью вращающегося слоя, экструзии, гранулирования и обработки в высокопроизводительной мешалке или размалывания (например, при помощи молотковой мельницы или центробежной мельницы).

Spongostan®/Surgifoam®, доступная от Ethicon, представляет собой поперечносшитую абсорбируемую гемостатическую губку на основе желатина. Она поглощает > 35 г крови/г, и за 4-6 недель она полностью абсорбируется в организме человека.

В одном варианте осуществления агент в порошкообразной форме содержит или состоит из поперечносшитых желатиновых частиц, получаемых из микронизированной пористой желатиновой губки, которая была поперечносшита посредством сухой термообработки.

Микронизированные пористые желатиновые губки могут быть получены посредством смешивания некоторого количества растворимого желатина с водной средой для создания пены, содержащей прерывистую газовую фазу, сушки указанной пены и поперечного сшивания высушенной пены посредством сухой термообработки. Получаемая поперечносшитая губка может быть микронизирована с помощью способов, известных в данной области техники. Желатиновая пена обычно имеет концентрацию желатина около от 1% до 70% по весу, обычно от 3% до 20% по весу. Сушку обычно осуществляют при от около 20°С до около 40°С в течение около 5-20 часов. Высушенную пену обычно поперечно сшивают посредством воздействия температуры от около 110°С до около 200°С в течение от около 15 минут до около 8 часов, как, например, при от около 150°С до около 170°С в течение около 5-7 часов.

В другом варианте осуществления агент в порошкообразной форме содержит или состоит из поперечносшитых желатиновых частиц, получаемых из желатинового гидрогеля. Желатиновый гидрогель может быть получен посредством растворения некоторого количества желатина в водном буферном растворе с образованием не сшитого поперечно гидрогеля, как правило, имеющего содержание твердого вещества от 1% до 70% по весу, обычно от 3% до 10% по весу. Желатин поперечно сшивают, например, или посредством воздействия глутаральдегида (например, 0,01%-0,05% вес/вес в течение ночи при от 0°С до 15°С в водном буферном растворе), периодата натрия (например, 0,05 M, выдерживают при от 0°С до 15°С в течение 48 часов) или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида ("EDC") (например, 0,5%-1,5% вес/вес в течение ночи при комнатной температуре), или посредством воздействия около 0,3-3 мегарад гамма- или электронно-лучевого излучения. Получаемые поперечносшитые гидрогели могут быть фрагментированы и высушены с получением желатинового порошка. В качестве альтернативы, желатиновые частицы могут быть суспендированы в спирте, предпочтительно метиловом спирте или этиловом спирте, с содержанием твердого вещества 1-70% по весу, обычно 3-10% по весу, и поперечно сшиты посредством воздействия поперечносшивающего агента, как правило, глутаральдегида (например, 0,01-0,1% вес/вес в течение ночи при комнатной температуре). При поперечном сшивании с помощью глутаральдегида поперечные связи образуются через основания Шиффа, которые могут быть стабилизированы посредством последующего восстановления, например посредством обработки боргидридом натрия. После поперечного сшивания получаемые гранулы могут быть промыты водой и, необязательно, промыты спиртом и высушены для получения желатинового порошка. В одном варианте осуществления поперечносшитые желатиновые частицы получают по существу так, как описано в US 6066325.

Поперечносшитые частицы порошка в одном варианте осуществления имеют размер менее около 1000 микрон, то есть такой, что они способны пройти сквозь сито с ячейкой 1×1 мм.

Как правило, по меньшей мере 90% частиц порошка имеют диаметр между 1 мкм и 1200 мкм.

В одном варианте осуществления средний диаметр частиц составляет между 1 мкм и 1000 мкм, как, например, между 10 мкм и 800 мкм, например между 50 мкм и 600 мкм, как, например, между 100 мкм и 500 мкм, например между 200 мкм и 400 мкм, как, например, около 300 мкм.

В некоторых применениях желательно получать меньший размер частиц, посредством чего может быть получена более мягкая паста. Так в одном варианте осуществления средний диаметр частиц составляет менее чем 100 мкм, как, например, менее чем 50 мкм, например менее чем 30 мкм, как, например, менее чем 20 мкм, например менее чем 10 мкм. Одним примером применения, в котором желательна более мягкая паста, является контроль костного кровотечения.

Частицы с определенным распределением размеров могут быть получены посредством пропускания порошкообразной композиции через одно или несколько сит, имеющих определенный размер ячейки, и сбора порошка, который пропускается и/или задерживается определенным размером ячейки. Например, частицы порошка, имеющего распределение размеров между около 200 мкм и 1000 мкм, могут быть получены посредством сбора порошка, который способен проходить через сито 1×1 мм, но задерживается ситом 0,2×0,2 мм.

В одном варианте осуществления паста, получаемая посредством смешивания агента в порошкообразной форме и водной среды, содержит от около 10% до около 60% биосовместимого полимера, например от около 10% до около 50% биосовместимого полимера, как, например, от около 10% до около 40% биосовместимого полимера, например от около 10% до около 30% биосовместимого полимера, как, например, от около 12% до около 25% биосовместимого полимера, например от около 14% до около 25% биосовместимого полимера, как, например, от около 15% до около 25% биосовместимого полимера, например от около 16% до около 20% биосовместимого полимера, как, например, от около 17% до около 20% биосовместимого полимера, например от около 18% до около 20% биосовместимого полимера.

В одном варианте осуществления паста настоящего раскрытия содержит более чем 10% биосовместимого полимера, как, например, более чем 15% биосовместимого полимера, например, более чем 16% биосовместимого полимера, как, например, более чем 17% биосовместимого полимера, например, более чем 18% биосовместимого полимера, как, например, более чем 19% биосовместимого полимера, например, более чем 20% биосовместимого полимера.

В одном варианте осуществления паста настоящего раскрытия содержит менее чем 40% биосовместимого полимера, как, например, менее чем 30% биосовместимого полимера, например, менее чем 25% биосовместимого полимера, как, например, менее чем 20% биосовместимого полимера.

В предпочтительном варианте осуществления паста настоящего раскрытия содержит от около 10% до около 30% биосовместимого полимера, более предпочтительно от около 15% до около 25% биосовместимого полимера, как, например, около 20% биосовместимого полимера.

После сушки композиция содержит между около 40% и 80% биосовместимого полимера, как, например, между около 45% и 80% биосовместимого полимера, например, между около 50% и 80% биосовместимого полимера, как, например, между около 55% и 80% биосовместимого полимера.

В одном варианте осуществления композиция после сушки содержит между около 40% и 80% биосовместимого полимера, как, например, между около 45% и 75% биосовместимого полимера, например, между около 50% и 70% биосовместимого полимера.

В одном варианте осуществления сухая композиция настоящего раскрытия содержит более чем около 30% биосовместимого полимера, как, например, более чем около 40% биосовместимого полимера, например, более чем около 45% биосовместимого полимера, как, например, более чем около 50% биосовместимого полимера, например, более чем около 55% биосовместимого полимера, как, например, более чем около 60% биосовместимого полимера, например, более чем около 65% биосовместимого полимера, как, например, более чем около 70% биосовместимого полимера, например, более чем около 75% биосовместимого полимера, как, например, более чем около 80% биосовместимого полимера.

В одном варианте осуществления сухая композиция настоящего раскрытия содержит менее чем около 80% биосовместимого полимера, как, например, менее чем около 70% биосовместимого полимера, например, менее чем около 65% биосовместимого полимера, как, например, менее чем около 60% биосовместимого полимера, например, менее чем около 55% биосовместимого полимера, как, например, менее чем около 50% биосовместимого полимера.

Водная среда

Водную среду в способах настоящего раскрытия используют для первоначального получения пасты, которую затем расширяют под вакуумом и сушат, и для восстановления высушенной пасты.

Водная среда настоящего раскрытия может представлять собой любую водную среду, подходящую для получения пасты, известную специалисту в данной области техники, например воду, физиологический раствор или забуференную водную среду. Вода может представлять собой WFI (воду для инъекций). Важно, чтобы водная среда была выбрана так, чтобы восстановленный продукт в виде пасты был изотоническим, когда он предназначен для применения у человека или животного, как, например, для гемостатических целей и/или целей заживления ран. Водная среда, предпочтительно, является стерильной.

Водная среда настоящего раскрытия в одном варианте осуществления представляет собой физиологический раствор.

В одном варианте осуществления водная среда представляет собой раствор хлорида кальция.

В других вариантах осуществления водная среда представляет собой воду.

Водная среда может также представлять собой забуференную водную среду, подходящую для использования в гемостатической пасте. Может быть использован любой подходящий буферный агент, известный специалисту в данной области техники, такой как один или несколько буферных агентов, выбранных из группы, состоящей из: цитрата натрия; лимонной кислоты, цитрата натрия; уксусной кислоты, ацетата натрия; К₂НРО₄, КН₂РО₄; Na₂НРО₄, NaН₂РО₄; CHES; буры, гидроксида натрия; TAPS; бицина; триса; трицина; TAPSO; HEPES; TES; MOPS; PIPES; какодилата; SSC; MES и других. pH забуференной водной среды должен быть пригоден для создания гемостатической пасты, предназначенной для применения у человека, и может быть определен специалистом в данной области техники.

Водную среду смешивают со агентом в порошкообразной форме в достаточных количествах для получения влажной пасты. Для эффективности процедуры иногда желательно, чтобы паста перед сушкой содержала меньше воды, то есть была гуще, чем паста, предназначенная, например, для хирургического использования, так что меньше воды требуется удалять в процессе сушки.

При восстановлении высушенной пасты количество водной среды приводят в соответствие с количеством биосовместимого полимера для образования пасты подходящей консистенции.

В одном варианте осуществления паста настоящего раскрытия перед сушкой содержит менее чем 99% воды, предпочтительно менее чем 95% воды.

В одном варианте осуществления паста настоящего раскрытия перед сушкой содержит от около 50% до около 90% воды, как, например, от около 55% до около 85% воды, например от около 60% до около 80% воды, как, например, около 70% воды.

После сушки сухая композиция содержит менее чем около 5% воды, как, например, менее чем около 3% воды, предпочтительно менее чем около 2% воды, более предпочтительно менее чем около 1,5% воды, даже более предпочтительно менее чем около 1% воды или даже меньше. Следовательно, в одном варианте осуществления сухая композиция содержит от около 0,1 до около 5% воды, как, например, от около 0,1% до около 2% воды.

Низкое остаточное содержание воды в гемостатической композиции после сушки желательно, так как при этом уменьшается риск размножения микробов в сухой композиции. Кроме того, низкое остаточное содержание воды существенно, если композиция содержит биоактивные агенты, которые нестабильны в водных условиях, такие как, например, тромбин. Если в композиции настоящего раскрытия присутствует тромбин, остаточное содержание воды в высушенной композиции составляет, предпочтительно, менее чем около 3% воды, более предпочтительно менее чем 2% воды, как, например, менее чем 1% воды.

В одном варианте осуществления остаточное содержание воды в сухой композиции составляет около 0,5% или менее. Такое низкое остаточное содержание воды возможно, например, при применении промышленных устройств для сублимационной сушки.

Гидрофильные соединения

В одном варианте осуществления паста настоящего раскрытия содержит одно или несколько гидрофильных соединений. Гидрофильные соединения обычно содержат полярные или заряженные функциональные группы, делающие их растворимыми в воде. Включение одного или нескольких гидрофильных соединений в пасту перед расширением и сушкой указанной пасты оказывает благоприятное воздействие на способность пасты к увлажнению, что увеличивает эффективность восстановления высушенной пасты.

В одном варианте осуществления гидрофильное соединение представляет собой гидрофильный полимер. Гидрофильный полимер может быть природным или синтетическим, линейным или разветвленным и иметь любую подходящую длину. Включение гидрофильного соединения в сухую композицию увеличивает скорость самопроизвольного восстановления.

В одном варианте осуществления гидрофильный полимер выбирают из группы, состоящей из полиэтиленимина (PEI), поли(этиленгликоля) (PEG), поли(этиленоксида), поли(винилового спирта) (PVA), поли(стиролсульфоната) (PSS), поли(акриловой кислоты) (PAA), поли(аллиламингидрохлорида) и поли(виниловой кислоты). В одном варианте осуществления гидрофильное соединение представляет собой PEG.

В одном варианте осуществления гидрофильное соединение выбирают из группы, состоящей из цетилпиридиния хлорида, докузата натрия, глицина, гипромеллозы, гипромеллозы, фталата, лецитина, фосфолипидов, полоксамера, алкиловых эфиров полиоксиэтилена, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, полиоксиэтиленовых сложных эфиров сорбита и жирных кислот, полиоксиэтиленстеаратов, поливинилового спирта, лаурилсульфата натрия, сложных эфиров сорбита (сложных эфиров сорбита и жирных кислот) и трикаприлина.

В предпочтительном варианте осуществления гидрофильное соединение представляет собой полиол. Таким образом, в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения перед расширением и сушкой пасты в пасту могут быть включены один или несколько полиолов. Полиолы значительно увеличивают скорость восстановления сухой композиции в виде пасты и играют роль в обеспечении оптимальной консистенции восстановленной пасты.

Полиол, как определено в настоящем документе, представляет собой соединение с множеством гидроксильных функциональных групп. Полиолы включают сахара (моно-, ди- и полисахариды) и сахарные спирты и их производные.

Моносахариды включают, без ограничения, глюкозу, фруктозу, галактозу, ксилозу и рибозу.

Дисахариды включают, без ограничения, сахаробиозу (сахарозу), лактулозу, лактозу, мальтозу, трегалозу и целлобиозу.

Полисахариды включают, без ограничения, крахмал, гликоген, целлюлозу и хитин.

Сахарный спирт, также известный как полиспирт, представляет собой гидрогенизированную форму углевода, карбонильная группа (альдегидная или кетонная, восстанавливающий сахар) которого восстановлена до первичной или вторичной гидроксильной группы (следовательно, до спирта). Сахарные спирты имеют общую формулу Н(НСНО)_n+1Н, тогда как сахара имеют формулу Н(НСНО)_nНСО. Некоторые общеизвестные сахарные спирты, которые могут быть использованы в способе настоящего раскрытия, включают, без ограничения: гликоль (2 атома углерода), глицерин (3 атома углерода), эритрит (4 атома углерода), треит (4 атома углерода), арабит (5 атомов углерода), ксилит (5 атомов углерода), рибит (5 атомов углерода), маннит (6 атомов углерода), сорбит (6 атомов углерода), дульцит (6 атомов углерода), фуцит (6 атомов углерода), идит (6 атомов углерода), инозит (6 атомов углерода; циклический сахарный спирт), волемит (7 атомов углерода), изомальт (12 атомов углерода), мальтит (12 атомов углерода), лактит (12 атомов углерода), полиглицит.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит одно гидрофильное соединение, например, один полиол.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит более чем одно гидрофильное соединение, как, например, два, три, четыре, пять, шесть или даже больше различных гидрофильных соединений.

В предпочтительном варианте осуществления гидрофильное соединение представляет собой полиол.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит два полиола, например, маннит и глицерин или трегалозу и гликоль.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит один или несколько сахарных спиртов, таких как один или несколько сахарных спиртов, выбранных из группы, состоящей из гликоля, глицерина, эритрита, треита, арабита, ксилита, рибита, маннита, сорбита, дульцита, фуцита, идита, инозита, волемита, изомальта, мальтита, лактита, полиглицита.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит один или несколько сахарных спиртов и один или несколько сахаров, как, например, один сахарный спирт и один сахар.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит один сахарный спирт и, необязательно, одно или несколько дополнительных гидрофильных соединений, как, например, один или несколько полиолов, которые могут представлять собой либо сахарные спирты, либо сахара.

В одном варианте осуществления сухая композиция не содержит сахар в качестве единственного полиола.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит маннит.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит сорбит.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит глицерин.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит трегалозу.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит гликоль, такой как пропиленгликоль.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит ксилит.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит мальтит.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит сорбит.

В одном варианте осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением перед сушкой содержит от около 1% до около 40% одного или нескольких гидрофильных соединений, например в от около 1% до около 30% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, в от около 1% до около 25% одного или нескольких гидрофильных соединений, например в от около 1% до около 20% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, в от около 1% до около 15% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, в от около 1% до около 14% одного или нескольких гидрофильных соединений, например в от около 1% до около 13% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, в от около 1% до около 12% одного или нескольких гидрофильных соединений, например в от около 1% до около 11% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, в от около 1% до около 10% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением перед сушкой содержит от около 2% до около 40% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 2% до около 30% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 2% до около 25% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 2% до около 20% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 2% до около 18% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 2% до около 17% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 2% до около 16% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 2% до около 15% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 2% до около 14% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 2% до около 13% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 2% до около 12% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 2% до около 11% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 2% до около 10% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением перед сушкой содержит от около 3% до около 40% одного или нескольких полиолов, например, от около 3% до около 30% одного или нескольких полиолов, как, например, от около 3% до около 25% одного или нескольких полиолов, например, от около 3% до около 20% одного или нескольких полиолов, как, например, от около 3% до около 18% одного или нескольких полиолов, например, от около 3% до около 17% одного или нескольких полиолов, как, например, от около 3% до около 16% одного или нескольких полиолов, например, от около 3% до около 15% одного или нескольких полиолов, как, например, от около 3% до около 14% одного или нескольких полиолов, например, от около 3% до около 13% одного или нескольких полиолов, как, например, от около 3% до около 12% одного или нескольких полиолов, например, от около 3% до около 11% одного или нескольких полиолов, как, например, от около 3% до около 10% одного или нескольких полиолов.

В одном варианте осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением перед сушкой содержит от около 4% до около 40% одного или нескольких полиолов, например, от около 4% до около 30% одного или нескольких полиолов, как, например, от около 4% до около 25% одного или нескольких полиолов, например, от около 4% до около 20% одного или нескольких полиолов, как, например, от около 4% до около 18% одного или нескольких полиолов, например, от около 4% до около 17% одного или нескольких полиолов, как, например, от около 4% до около 16% одного или нескольких полиолов, например, от около 4% до около 15% одного или нескольких полиолов, как, например, от около 4% до около 14% одного или нескольких полиолов, например, от около 4% до около 13% одного или нескольких полиолов, как, например, от около 4% до около 12% одного или нескольких полиолов, например, от около 4% до около 11% одного или нескольких полиолов, как, например, от около 4% до около 10% одного или нескольких полиолов.

В одном варианте осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением перед сушкой содержит более чем около 5% одного или нескольких гидрофильных соединений, следовательно, в одном варианте осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением перед сушкой содержит от около 5% до около 40% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 5% до около 30% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 5% до около 25% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 5% до около 20% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 5% до около 18% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 5% до около 17% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 5% до около 16% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 5% до около 15% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 5% до около 14% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 5% до около 13% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 5% до около 12% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 5% до около 11% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 5% до около 10% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением перед сушкой содержит от около 6% до около 40% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 6% до около 30% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 6% до около 25% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 6% до около 20% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 6% до около 18% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 6% до около 17% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 6% до около 16% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 6% до около 15% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 6% до около 14% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 6% до около 13% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 6% до около 12% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 6% до около 11% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 6% до около 10% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением перед сушкой содержит от около 10% до около 40% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 10% до около 30% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 10% до около 25% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 10% до около 20% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 10% до около 18% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 10% до около 17% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 10% до около 16% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 10% до около 15% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением перед сушкой содержит более чем около 1% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, более чем около 2% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, более чем около 3% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, более чем около 4% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, более чем около 5% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, более чем около 6% одного или нескольких гидрофильных соединений, например более чем около 7% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, более чем около 8% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, более чем около 9% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, более чем около 10% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением перед сушкой содержит менее чем около 20% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, менее чем около 18% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, менее чем около 17% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, менее чем около 16% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, менее чем около 15% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, менее чем около 14% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, менее чем около 13% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, менее чем около 12% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, менее чем около 11% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, менее чем около 10% одного или нескольких гидрофильных соединений.

После сушки сухая композиция содержит от около 10% до около 60% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 10% до около 50% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 10% до около 50%, как, например, от около 10% до около 45% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 10% до около 40%, как, например, от около 10% до около 35% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 10% до около 30% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит от около 15% до около 60% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 15% до около 50% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 15% до около 50%, как, например, от около 15% до около 45% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 15% до около 40%, как, например, от около 15% до около 35% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 15% до около 30% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит от около 20% до около 60% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 20% до около 50% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 20% до около 50%, как, например, от около 20% до около 45% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 20% до около 40%, как, например, от около 20% до около 30% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит от около 25% до около 60% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 25% до около 50% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 25% до около 45% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 25% до около 40% одного или нескольких гидрофильных соединений, например, от около 25% до около 35% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 25% до около 30% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит от около 27% до около 60% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 27% до около 50% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 27% до около 45% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 27% до около 40% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 27% до около 35% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 27% до около 30% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит от около 30% до около 60% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 30% до около 50% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 30% до около 45% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 30% до около 40% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 30% до около 35% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит меньше гидрофильных соединений, чем биосовместимого полимера, то есть отношение гидрофильные соединения:биосовместимый полимер составляет менее чем 1:1, как, например, менее чем или около 0,9:1, например менее чем или около 0,8:1, как, например, менее чем или около 0,7:1, например менее чем или около 0,6:1, как, например, менее чем или около 0,5:1, как, например, менее чем или около 0,4:1, например менее чем или около 0,3:1, как, например, менее чем или около 0,2:1, например, менее чем или около 0,1:1. Отношение гидрофильные соединения:биосовместимый полимер в пасте перед сушкой такое же.

В одном варианте осуществления отношение гидрофильные соединения:биосовместимый полимер находится между около 0,1:1 и 1:1; как, например, между около 0,2:1 и 1:1, например между около 0,3:1 и 1:1, как, например, между около 0,4:1 и 1:1. В одном варианте осуществления отношение гидрофильные соединения:биосовместимый полимер находится между около 0,1:1 и 0,8:1; как, например, между около 0,1:1 и 0,7:1, например, между около 0,1:1 и 0,6:1, как, например, между около 0,1:1 и 0,5:1, например между 0,1:1 и 0,45:1. Даже более предпочтительно, отношение гидрофильные соединения:биосовместимый полимер находится между около 0,15:1 и 0,8:1; как, например, между около 0,15:1 и 0,7:1, например, между около 0,15:1 и 0,6:1, как, например, между около 0,15:1 и 0,5:1, например, между около 0,15:1 и 0,5:1, как, например, между 0,15:1 и 0,45:1. В предпочтительном варианте осуществления отношение гидрофильные соединения:биосовместимый полимер находится между около 0,2:1 и 0,8:1; как, например, между около 0,2:1 и 0,7:1, например, между около 0,2:1 и 0,6:1, как, например, между около 0,2:1 и 0,5:1, например 0,2:1 и 0,45:1.

В одном варианте осуществления отношение гидрофильные соединения:биосовместимый полимер находится между около 0,3:1 и 0,8:1; как, например, между около 0,3:1 и 0,7:1, например между около 0,3:1 и 0,6:1, как, например, между около 0,3:1 и 0,5:1, например между около 0,35:1 и 0,5:1, как, например, между около 0,35:1 и 0,45:1.

В одном варианте осуществления гидрофильное соединение настоящего раскрытия не является полиэтиленгликолем (PEG).

Дополнительные соединения

Сухая композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать одно или несколько соединений из следующих: DMSO (диметилсульфоксид), 2-метил-2,4-пентандиол (MPD) и/или одно или несколько соединений, перечисленных в таблице, приводимой ниже.

Соединение-наполнитель Буферный агент Солюбилизирующий агент Прочие соединения Сахара/сахарные спирты:
маннит
лактоза
сахароза
трегалоза
сорбит
глюкоза
рафиноза лимонная кислота
цитрат натрия
цитрат калия
винная кислота
фосфат натрия
трис-основание
трис-HCl
трис-ацетат
хлорид цинка
ацетат натрия
ацетат калия
аргинин Комплексообразователь:
этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA)
альфа-циклодекстрин
гидроксипропил-β-циклодекстрин (НР-β-CD) Тонизирующие вещества:
хлорид натрия
сахароза
маннит
декстроза Аминокислоты:
аргинин
глицин
гистидин Регуляторы рН:
соляная кислота
гидроксид натрия
меглумин Поверхностно-активные вещества:
полисорбат 80 Противомикробные агенты:
бензалкония хлорид
бензиловый спирт
фенол
м-крезол
метилпарабен
этилпарабен Полимер:
декстран
полиэтиленгликоль Сорастворители:
трет-бутиловый спирт
изопропиловый спирт
дихлорметан
этанол
ацетон
глицерин Модификатор температуры оседания:
декстран
гидроксиэтилкрахмал
фиколл
желатин

В одном варианте осуществления сухая композиция настоящего раскрытия содержит одно или несколько противомикробных агентов, как, например, одно или несколько антибактериальных агентов.

В одном варианте осуществления сухая композиция настоящего раскрытия содержит бензалкония хлорид.

В одном варианте осуществления сухая композиция настоящего раскрытия не содержит противомикробный агент.

В одном варианте осуществления сухая композиция дополнительно содержит улучшитель экструзии, то есть соединение, способное облегчать экструзию пасты из шприца.

Ранее было показано, что предоставление определенных улучшителей экструзии, таких как альбумин в соответствующем количестве, позволяет использовать более высокие концентрации желатина, поскольку это снижает величину силы, необходимую для экструзии композиции в виде желатиновой пасты из, например, шприца. Использование более высоких концентраций желатина может в свою очередь улучшать гемостатические свойства таких продуктов. Необходимо предоставлять улучшители экструзии в соответствующих количествах. Количества, предпочтительно, являются достаточно высокими для получения эффекта экструзии, то есть для получения текучей пасты даже для относительно высоких количеств биосовместимого полимера, например поперечносшитого желатина, так что гемостатическая композиция в виде пасты может быть правильно нанесена хирургом с помощью, например, шприца, имеющего аппликаторный наконечник; с другой стороны, количества должны быть достаточно низкими для предотвращения возникновения отрицательных функциональных свойств гемостатической композиции.

Улучшитель экструзии, предпочтительно, представляет собой альбумин, в частности человеческий сывороточный альбумин.

В композиции в виде пасты настоящего изобретения до вакуумного расширения и сушки улучшитель экструзии, такой как альбумин, предпочтительно, присутствует в количестве от около 0,1% до около 10%, как, например, от около 0,2% до около 8%, например от около 0,3% до около 7%, предпочтительно от около 0,5% до около 5%, более предпочтительно от около 1% до около 4%.

В сухой композиции в виде пасты настоящего изобретения улучшитель экструзии, такой как альбумин, предпочтительно, присутствует в количестве от около 0,3% до около 30%, как, например, от около 0,5% до около 25%, например от около 1% до около 20%, предпочтительно от около 2% до около 15%.

В одном варианте осуществления улучшитель экструзии не присутствует в сухой композиции, но, вместо этого, вводится в композицию в виде пасты во время восстановления. Например, улучшитель экструзии может присутствовать в водной среде, используемой для восстановления пасты, благодаря чему получают влажную композицию в виде пасты, содержащую улучшитель экструзии.

В одном варианте осуществления восстановленные влажные композиции в виде пасты в соответствии с настоящим изобретением имеют среднюю силу экструзии (например, в соответствии со способом тестирования, описанным в примере 1 в WO 2013/060770), составляющую 40 Н или ниже, предпочтительно ниже 35 Н, особенно предпочтительно ниже 30 Н или даже ниже 20 Н.

Другим классом улучшителей экструзии в соответствии с настоящим изобретением являются фосфолипиды, такие как фосфатидилхолин и -серин, или сложные смеси, такие как лецитины или соевые масла.

Биоактивный агент

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит один или несколько биоактивных агентов, то есть один или несколько биоактивных агентов включают в пасту до расширения и сушки. Существенно, что биоактивный агент сохраняет свою биоактивность на протяжении всего процесса, то есть что агент сохраняет свою биологическую функцию в конечной восстановленной пасте. Многие биоактивные агенты нестабильны в растворе, в частности ферменты и другие белки, которые могут разлагаться или терять свою вторичную структуру в присутствии воды.

В одном варианте осуществления биоактивный агент стимулирует заживление ран и/или гемостаз, как, например, тромбин.

Традиционно раствор тромбина смешивают с сухим или предварительно увлажненным желатиновым порошком для получения гемостатической пасты непосредственно в операционном помещении в тот момент, когда гемостатическая паста необходима, например, с использованием коммерчески доступных гемостатических наборов, таких как Floseal и Surgiflo. Раствор тромбина необходимо готовить непосредственно перед получением пасты, так как тромбин в растворе очень нестабилен и быстро саморазлагается. Приготовление раствора тромбина в операционном помещении является времязатратным и сопряжено с риском совершения ошибок в отношении правильного разведения тромбина.

Настоящее раскрытие делает возможным добавление тромбина в пасту до сушки, что ведет к сухой гомостатической композиции, содержащей тромбин, которая после восстановления надлежащей водной средой, такой как вода, будет содержать желаемое количество тромбина, причем не требуются времязатратные и подверженные ошибкам этапы разведения и добавления тромбина в операционном помещении. Тромбин может быть введен в сухую композицию настоящего раскрытия, что представляет очевидное преимущество над традиционными способами получения гемостатических паст.

Авторами настоящего изобретения показано, что тромбин может быть включен в пасту и высушен посредством сублимационной сушки в соответствии с настоящим раскрытием по существу без потери активности тромбина, измеряемой в восстановленной пасте.

Тромбин может быть добавлен в пасту настоящего раскрытия перед сушкой в количестве, достаточном для обеспечения эффективного гемостаза восстановленной сухой композиции. В одном варианте осуществления тромбин добавляют в концентрации в диапазоне от около 100 IU/мл пасты до около 500 IU/мл пасты, как, например, от около 150 IU/мл пасты до около 450 IU/мл пасты, например, от около 200 IU/мл пасты до около 400 IU/мл пасты, как, например, от около 250 IU/мл пасты до около 350 IU/мл пасты.

В одном варианте осуществления тромбин добавляют в пасту перед сушкой в концентрации в диапазоне от около 50 IU/г пасты до около 5000 IU/г пасты, предпочтительно, от около 100 IU/г пасты до около 1000 IU/г пасты, как, например, от около 200 IU/г пасты до около 800 IU/г пасты. В таком варианты осуществления сухая композиция будет содержать тромбин. В другом варианте осуществления сухая композиция не содержит тромбин, и тромбин может быть добавлен после восстановления сухой композиции посредством восстановления сухой композиции в виде пасты с помощью жидкости, содержащей тромбин.

Один или несколько биоактивных агентов могут представлять собой, например, тромбин, или тромбин в комбинации с фибриногеном, или тромбин и фибриноген в комбинации с фактором XIII, или тромбин и фибриноген и фактор XIII в комбинации с транексамовой кислотой.

Тромбин представляет собой белок «трипсиноподобной» сериновой протеазы, которая у человека кодируется геном F2. Протромбин (фактор II свертывания крови) протеолитически расщепляется с образованием тромбина в каскаде свертывания крови, что, в конечном счете, приводит к прекращению потери крови. Тромбин, в свою очередь, действует как сериновая протеаза, которая превращает растворимый фибриноген в нерастворимые нити фибрина, а также катализирует многие другие связанные со свертыванием крови реакции. В пути свертывания крови тромбин выполняет функцию превращения фактора XI в XIa, VIII в VIIIa, V в Va и фибриногена в фибрин.

Предпочтительным биоактивным агентом в соответствии с настоящим изобретением является тромбин. В одном варианте осуществления тромбин добавляют в форме протромбина.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит один или несколько биоактивных агентов, которые стимулируют заживление костей, и/или сухожилий, и/или ткани, такое как один или несколько факторов роста, выбранных из группы, состоящей из матриксных металлопротеиназ (MMP), инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), основного фактора роста фибробластов (bFGF) и трансформирующего фактора роста бета (TGF-β).

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит один или несколько костных морфогенетических белков (ВМР). Костные морфогенетические белки (ВМР) представляют собой подгруппу суперсемейства TGF-β. Костные морфогенетические белки (ВМР) представляют собой группу факторов роста, также известных как цитокины и как метабологены. Изначально обнаруженные по их способности индуцировать образование костей и хрящей, в настоящее время ВМР рассматриваются как составляющие группу основных морфогенетических сигналов, организующих тканевую структуру во всем организме.

В одном варианте осуществления сухая композиция настоящего раскрытия содержит одну или несколько матриксных металлопротеиназ (MMP). ММР представляют собой цинк-зависимые эндопептидазы. ММР играют очень важную роль в разложении и перестройке внеклеточного матрикса (ECM) в ходе процесса заживления после повреждения. Определенные ММР, включая ММР-1, ММР-2, ММР-8, ММР-13 и ММР-14, обладают коллагеназной активностью, что означает, что, в отличие от многих других ферментов, они способны разлагать фибриллы коллагена I.

Все эти факторы роста выполняют различные функции в процессе заживления. IGF-1 увеличивает выработку коллагена и протеогликана на первой стадии воспаления, PDGF также присутствует на ранних стадиях после повреждения и ускоряет синтез других факторов роста наряду с синтезом ДНК и пролиферацией клеток. Известно, что три изоформы TGF-β (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3) играют свою роль в заживлении ран и образовании рубцов. VEGF, как хорошо известно, ускоряет ангиогенез и индуцирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток.

В одном варианте осуществления сухая композиция настоящего раскрытия содержит хлопья или частицы внеклеточного матрикса (ЕСМ). ЕСМ представляет собой внеклеточную часть ткани животного, которая обычно обеспечивает структурную опору животных клеток, а также выполняет различные другие важные функции. Было показано, что ЕСМ оказывает очень благоприятное влияние на заживление, поскольку он облегчает регенерацию функциональных тканей.

Разнообразие биологических агентов, которые могут быть использованы в сочетании с пастой настоящего изобретения, огромно. Как правило, биологические агенты, которые могут быть введены посредством гемостатических композиций настоящего изобретения, включают, без ограничения, противоинфекционные агенты, такие как антибиотики и противовирусные агенты; анальгетики и комбинации анальгетиков; антигельминтики; противоревматические агенты; антиконвульсанты; антидепрессанты; антигистаминные агенты; противовоспалительные агенты; противомигренозные препараты; антибластомные агенты; лекарственные агенты против болезни Паркинсона; нейролептики; жаропонижающие агенты; спазмолитики; антихолинергические агенты; симпатомиметики; производные ксантина; сердечно-сосудистые препараты, в том числе блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы, такие как пиндолол и противоаритмические агенты; антигипертензивные агенты; диуретики; вазодилататоры, включая общие коронарные, периферические и церебральные; стимуляторы центральной нервной системы; гормоны, такие как эстрадиол и другие стероиды, включая кортикостероиды; иммунодепрессанты; миорелаксанты; парасимпатолитические агенты; психостимуляторы; полученные из природных источников или созданные методами генной инженерии белки, полисахариды, гликопротеины или липопротеины; олигонуклеотиды, антитела, антигены, холинергические агенты, химиотерапевтические агенты, радиоактивные агенты, остеоиндуктивные агенты, цистостатические гепариновые нейтрализаторы, прокоагулянты и гемостатические агенты, такие как протромбин, тромбин, фибриноген, фибрин, фибронектин, гепариназа, фактор X/Xa, фактор VII/VIIa, фактор VIII/VIIIa, фактор IX/IXa, фактор XI/XIa, фактор XII/XIIa, фактор XIII/XIIIa, тканевый фактор, батроксобин, анкрод, экарин, фактор фон Виллебранда, коллаген, эластин, альбумин, желатин, тромбоцитарные поверхностные гликопротеины, вазопрессин, аналоги вазопрессина, эпинефрин, селектин, прокоагулянтный яд, ингибитор активатора плазминогена, тромбоцит-активирующие агенты и синтетические пептиды, обладающие гемостатической активностью.

Изготовление пасты

В соответствии со способом настоящего изобретения агент в порошкообразной форме, например, биосовместимый полимер, и, необязательно, одно или несколько гидрофильных соединений смешивают с подходящим количеством водной среды для получения пасты. Смешивание может быть осуществлено любым подходящим способом, известным специалисту в данной области техники, например, посредством смешивания содержимого вручную или при помощи электрического приспособления для смешивания, такого как венчик, кухонный миксер или промышленная мешалка.

Частицы порошка обычно по существу нерастворимы в водной среде, что делает возможным образование пасты. Поперечное сшивание обычно делает биосовместимые полимеры, такие как желатин, нерастворимыми в воде.

Смешивание пасты в сосуде для смешивания вводит прерывистую газовую фазу, которая по существу гомогенно диспергируется в пасте, то есть смешанная паста будет иметь поры или полости, содержащие расширяемый газ, такой как воздух.

В одном варианте осуществления пасту получают посредством смешивания водной среды, газа и количества частиц порошка в сосуде для смешивания в условиях, которые приводят к образованию пасты, имеющей прерывистую газовую фазу, по существу гомогенно диспергированную в пасте. Газ может, например, представлять собой воздух, азот, диоксид углерода, ксенон, аргон или их смеси.

В конкретном варианте осуществления пасту получают с помощью следующих этапов:

- введение объема жидкости в сосуд для смешивания, снабженный агентом для смешивания указанной жидкости,

- введение объема газа в указанный объем жидкости при работе указанного агента для смешивания в условиях, эффективных для смешивания указанной жидкости и указанного газа вместе с образованием пены, содержащей прерывистую газовую фазу, содержащую указанный газ, диспергированный в дисперсионной жидкой фазе, содержащей указанную жидкость,

- введение в указанную пену некоторого количества частиц порошка биосовместимого полимера, подходящего для использования при гемостазе, который по существу нерастворим в указанной жидкости; и

- смешивание указанной пены и указанных частиц порошка вместе в условиях, подходящих для образования по существу гомогенной композиции в виде пасты, содержащей указанную прерывистую газовую фазу и указанные частицы, по существу гомогенно диспергированные в указанной жидкой фазе, посредством чего образуется указанная текучая композиция в виде пасты.

В одном варианте осуществления по существу гомогенная композиция в виде пасты содержит дисперсионную жидкую фазу, то есть жидкую фазу, которая высвобождается при прикладывании к пасте силы, когда паста содержится в закрытом пространстве.

В одном варианте осуществления частицы порошка содержат поры и каналы достаточного размера для удержания воды с помощью капиллярных сил. Когда пасту изготавливают с использованием таких частиц, вода может высвобождаться из пасты при прикладывании к пасте силы, когда паста содержится в ограниченном пространстве.

Получаемую пасту затем переносят в контейнер, подходящий для вакуумного расширения, замораживания и сушки пасты. Предпочтительно, контейнер, в который переносят пасту, также подходит для восстановления и нанесения восстановленной композиции в виде пасты, например на участок, на котором необходим гемостаз.

Смешивание пасты, как правило, может осуществляться при комнатной температуре (20-25°С). Однако, если в пасту включены тромбин или другие чувствительные агенты, такие как другие ферменты, желательно осуществлять перемешивание пасты при пониженной температуре и/или за короткий промежуток времени, для того чтобы избежать снижения протеолитической активности тромбина, поскольку хорошо известно, что тромбин подвержен саморазложению во влажных условиях. Следовательно, когда в пасту должны быть введены тромбин или другие чувствительные биоактивные агенты, смешивание пасты обычно осуществляют при температуре ниже комнатной температуры, как, например, от около 2°С до около 25°С, например от около 2°С до около 15°С, как, например, от около 2°С до около 10°С, предпочтительно при около 4°С.

Другим или дополнительным способом сохранения биоактивности тромбина в пасте является сведение к минимуму времени нахождения тромбина во влажном состоянии, то есть времени перемешивания. Следовательно, когда в пасту должны быть введены тромбин или другие протеолитические ферменты, перемешивание пасты обычно проводят в течение от около 5 минут до около 10 часов, как, например, от около 5 минут до около 5 часов, например от около 5 минут до около 2 часов, предпочтительно от около 5 минут до около 1 часа, как, например, в течение от около 5 минут до около 30 минут.

Автором настоящего изобретения обнаружено, что осуществление перемешивания пасты при низких температурах для того, чтобы избежать потери активности тромбина, не является существенно важным, поскольку не было обнаружено детектируемого снижения активности тромбина, когда перемешивание пасты осуществляли при температуре окружающей среды.

Контейнеры

Для получения пасты и хранения пасты настоящего раскрытия во время сушки может быть использован любой подходящий контейнер, известный специалисту в данной области техники, такой как флаконы, банки, пробирки, лотки, картриджи или шприцы.

В одном варианте осуществления пасту готовят в одном контейнере в большом объеме и переносят/разделяют на аликвоты в другой контейнер для расширения, замораживания и сушки, причем указанный другой контейнер выбирают из аппликатора, такого как шприц, флакон, банка, пробирка, лоток и картридж. Предпочтительно, другой контейнер представляет собой устройство для медицинской доставки, подходящее для дозирования текучих гемостатических композиций нуждающемуся в этом пациенту.

В одном варианте осуществления контейнер, содержащий композицию в виде пасты во время расширения, замораживания и сушки, представляет собой шприц.

«Банка» в соответствии с настоящим изобретением представляет собой жесткий около цилиндрический контейнер с широким горлом. Банки могут иметь поддающиеся повторной герметизации укупорочные элементы/крышки, устанавливаемые на горло банки.

Контейнеры могут быть изготовлены из любого подходящего материала, такого как пластмасса, стекло, керамика, пластик или металл, такой как нержавеющая сталь.

Примеры пригодных пластмассовых материалов включают, без ограничения, полиэтилен, полипропилен, полистирол, поливинилхлорид и политетрафторэтилен (PTFE).

В одном варианте осуществления пастой наполняют аппликатор, подходящий для дозирования текучих гемостатических композиций, и сушат в нем.

В одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к контейнеру, содержащему:

a. продуктовую камеру, содержащую сухую композицию, способную к образованию пасты при добавлении водной среды, причем давление внутри продуктовой камеры меньше, чем давление снаружи продуктовой камеры, и

b. клапан.

Предпочтительно, сухая композиция восстанавливается самопроизвольно при добавлении водной среды до сухой композиции, присутствующей в контейнере.

В вариантах осуществления, в которых контейнер не содержит обводной канал, газовое соединение во время вакуумного расширения и сушки происходит через клапан.

Сухая композиция настоящего раскрытия может быть получена так, чтобы она имела различные формы и размеры в зависимости от формы используемого контейнера. Например, она может иметь форму тампонов, дисков, стержней, трубок, конических цилиндров, сфер, полусфер, таблеток, драже, гранул или листов.

Устройство для медицинской доставки

В одном варианте осуществления пастой заполняют устройство для медицинской доставки, подходящее для дозирования текучих гемостатических композиций, такое как шприц, и сушат в нем. Перенос происходит до вакуумного расширения пасты.

В одном варианте осуществления устройство для медицинской доставки представляет собой одноразовый шприц, содержащий клапан. В одном варианте осуществления шприц содержит лиофилизационный обводной канал, представляющий собой газовое соединение между продуктовой камерой шприца и окружающим контейнер пространством, то есть внешней средой. Обводной канал может находиться в открытом состоянии, что делает возможным газовое соединение между продуктовой камерой и наружным пространством, и закрытом состоянии. Обводной канал может быть расположен в любом месте, позволяющем газовое соединение между продуктовой камерой и внешней средой, например в корпусе шприца или в поршне, как показано на Фиг.5. Если шприц содержит обводной канал в корпусе шприца (Фиг.5, концепция 2), то шприц может быть оснащен стандартным поршнем.

Один вариант осуществления настоящего раскрытия относится к шприцу для сохранения высушенной посредством сублимационной сушки пасты, такой как раскрытая в настоящем документе сухая композиция в виде пасты, в вакууме, содержащему цилиндр, содержащий вакуумную камеру для помещения пасты, имеющую открытый проксимальный конец и дистальный конец, имеющий первое отверстие для текучей среды, соединительную часть, имеющую второе отверстие для текучей среды и выполненную с возможностью соединения с емкостью для жидкости, и камеру давления, соединяющую соединительную часть и дистальный конец вакуумной камеры, клапан давления, расположенный в камере давления и выполненный с возможностью закрывания первого и/или второго отверстий для текучей среды в первом положении и образования канала для текучей среды между первым и вторым отверстиями для текучей среды во втором положении, поршень, выполненный с возможностью аксиального перемещения в вакуумной камере через открытый проксимальный конец, и один или несколько вакуумных обводных каналов. Шприц, предпочтительно, представляет собой одноразовый утилизируемый шприц.

При сублимационной сушке пасты вакуум, который может быть создан в вакуумной камере, существенен для расширения пасты. И благодаря сохранению сухой пасты в вакууме в вакуумной камере шприца, то есть при более низком уровне давления, чем давление окружающей среды, облегчается добавление жидкости при получении и использовании пасты, поскольку жидкость всасывается в вакуумную камеру из-за пониженного давления в вакуумной камере.

Цилиндр может быть снабжен фланцем на проксимальном конце вакуумной камеры, для того чтобы облегчить обращение со шприцем при работе с поршнем. Кроме того, внутренний объем вакуумной камеры и/или камеры давления может, предпочтительно, быть цилиндрическим.

Соединительная часть может представлять собой соединительную часть стандартного типа, такую как винтовой или конусный соединитель Люэра, предпочтительно охватываемую часть винтового или конусного соединителя Люэра. Соединительная часть может быть снабжена резьбовой частью для надежного соединения с соответствующим соединителем. Данная резьбовая часть может быть предусмотрена на внутренней части соединительной части, как проиллюстрировано на Фиг. 18a, 18b, 20a и 20b.

В одном варианте осуществления раскрытого в настоящем документе шприца клапан давления содержит паз. Данный паз может образовывать канал для текучей среды во втором положении клапана давления. Один пример проиллюстрирован на Фиг. 18a и 18b. Как также проиллюстрировано на Фиг. 18a и 18b, клапан давления 5 может содержать две цилиндрические секции, аксиально разделенные пазом 12, причем пустое пространство, образованное пазом 12, образует канал для текучей среды во втором положении клапана давления 5. В данной конфигурации клапан давления может иметь вращательную симметрию относительно продольной оси клапана давления, как видно на Фиг.18, то есть клапан давления может вращаться внутри камеры давления, что не мешает функционированию клапана давления, то есть в первом положении клапана давления вакуумная камера закрыта независимо от вращательного положения клапана давления, а во втором положении клапана давления соединение по текучей среде образовано между вакуумной камерой и соединительной частью независимо от вращательного положения клапана давления.

Клапан давления может быть выполнен из высокоэластичного материала и/или иметь высокоэластичную поверхность для обеспечения закрывания первого и второго отверстий для текучей среды в первом положении клапана давления.

Камера давления, предпочтительно, расположена между вакуумной камерой и вторым отверстием для текучей среды. Кроме того, клапан давления, предпочтительно, расположен в камере давления и выполнен с возможностью закрывания первого и второго отверстий для текучей среды в первом положении в камере давления и образования/создания канала для текучей среды между первым и вторым отверстиями для текучей среды во втором положении в камере давления, например, клапан давления, предпочтительно, расположен в камере давления, например, внутри камеры давления, как в первом, так и во втором положениях. То есть, предпочтительно, клапан давления остается внутри камеры давления во время контролирования прохождения текучей среды между первым и вторым отверстиями для текучей среды.

В одном варианте осуществления раскрытого в настоящем документе шприца камера давления содержит проксимальный конец, примыкающий к дистальному концу вакуумной камеры, и дистальный конец, примыкающий к проксимальному концу соединительной части. Кроме того, соединительная часть может содержать проксимальный конец, примыкающий к дистальному концу камеры давления, и дистальный конец, выполненный с возможностью соединения с емкостью для жидкости. Второе отверстие для текучей среды может образовывать удлиненный канал через соединительную часть, например как проиллюстрировано на Фиг. 18 и 20. Как также видно на этих фигурах, второе отверстие для текучей среды может содержать проксимальный конец, примыкающий к дистальному концу камеры давления, и дистальный конец для впуска и выпуска текучей среды. Следовательно, клапан давления может быть выполнен с возможностью закрывания дистального конца первого отверстия для текучей среды и проксимального конца второго отверстия для текучей среды в указанном первом положении.

Таким образом, в раскрытом в настоящем документе шприце жидкость для восстановления пасты в вакуумной камере может подаваться с дистального конца шприца через второе отверстие для текучей среды в соединительной части, через камеру давления и в вакуумную камеру. Доставка восстановленной пасты также обеспечивается через дистальный конец шприца. Это решение становится возможным благодаря обеспечению специальной камеры давления с клапаном давления, расположенной между вакуумной камерой и дистальным отверстием для текучей среды, посредством чего создается возможность управления перекрыванием и открыванием канала для текучей среды между первым и вторым отверстиями для текучей среды без удаления клапана давления из камеры давления, а также без доступа ко второму отверстию для текучей среды. Таким образом, внешняя емкость для жидкости может быть соединена с соединительной частью шприца, когда клапан давления находится в первом положении, то есть когда канал для текучей среды заблокирован (закрыт). Переключение клапана давления во второе положение открывает канал для текучей среды, и жидкость может проходить из емкости для жидкости в вакуумную камеру шприца для восстановления пасты. Раскрытый в настоящем документе шприц, следовательно, является безопасным, простым и быстрым в использовании при восстановлении сухой пасты, такой как гемостатическая паста.

В другом варианте осуществления раскрытого в настоящем документе шприца первое и второе положения клапана давления радиально смещены по отношению к продольной оси шприца. Кроме того, клапан давления может выступать из камеры давления в первом положении клапана давления. И, кроме того, клапан давления может быть расположен вплотную с камерой давления во втором положении клапана давления, например, полностью объединен с камерой давления. Клапан давления может быть снабжен фланцем клапана на конце клапана давления, выступающем из камеры давления. Этот фланец клапана может выступать из камеры давления в указанном первом положении, и фланец клапана может быть расположен вплотную с камерой давления в указанном втором положении. Фланец клапана может в то же время выполнять функцию фланцевой заглушки для клапана давления, то есть клапан давления может быть выполнен таким образом, что фланец клапана примыкает к камере давления во втором положении клапана давления.

В еще одном варианте осуществления раскрытого в настоящем документе шприца первое и второе положения клапана давления вращательно смещены, например, как проиллюстрировано на Фиг. 3-13, с закрытым положением на Фиг. 3-12 и открытым положением на Фиг.13. Как также проиллюстрировано на данных фигурах, клапан давления может содержать сквозной канал, образующий канал для текучей среды во втором положении клапана давления. Кроме того, клапан давления может содержать цилиндрическую секцию со сквозным радиальным каналом, образующим канал для текучей среды во втором положении клапана давления.

В другом варианте осуществления клапан давления и камера давления выполнены таким образом, что второе положение клапана давления представляет собой фиксированное положение. Клапан давления может быть аксиально и/или вращательно зафиксирован в данном фиксированном положении. Это может способствовать обеспечению того, что, когда клапан давления перемещается во второе положение, он там остается, что обеспечивает то, что паста может быть при необходимости выдавлена из шприца. Клапан давления и камера давления могут также быть выполнены таким образом, что первое положение представляет собой частично фиксированное положение, например, клапан давления не может быть удален за пределы камеры давления, но может быть только перемещен во второе положение. Это может способствовать обеспечению того, что вакуум сохраняется внутри вакуумной камеры.

В другом варианте осуществления раскрытого в настоящем документе шприца клапан давления содержит отверстие, и данное отверстие, предпочтительно, образует по меньшей мере часть канала для текучей среды во втором положении клапана давления. То есть, предпочтительно, данное отверстие проходит в поперечном направлении через клапан давления таким образом, что отверстие проходит в продольном направлении цилиндра, когда он вставлен в камеру давления.

В другом варианте осуществления клапан давления и камера давления выполнены таким образом, что клапан давления радиально ограничен в указанном первом положении, как, например, радиально ограничен снаружи по отношению к продольной оси цилиндра. Это радиальное ограничение может быть обеспечено посредством одного или нескольких выступов на клапане давления и/или внутри камеры давления. Например, клапан давления содержит один или несколько выступов, предпочтительно выступающих в бок, как, например, радиально по отношению к каналу для текучей среды. Ограничение также может быть обеспечено посредством сужения внутренней боковой стенки камеры давления, и это сужение может быть выполнено с возможностью ограничения радиального смещения клапана давления в первом положении, например это сужение может быть выполнено с возможностью соответствия одному или нескольким выступам клапана давления, так что этот или эти выступы примыкают к сужению в первом положении клапана давления. Сужение может быть обеспечено посредством одного или нескольких «уступов» внутренней боковой стенки камеры давления, как в качестве примера проиллюстрировано на Фиг. 19c и 19d.

В другом варианте осуществления клапан давления выступает поперечно и/или радиально из камеры давления в указанном первом положении, причем клапан давления расположен вплотную или полностью утоплен в камеру давления в указанном втором положении. Клапан давления может быть снабжен верхней поверхностью, причем указанная верхняя поверхность может быть расположена вплотную с верхней поверхностью камеры давления в указанном первом положении. Эти верхние поверхности могут быть скругленными и/или соответствующими друг другу, как проиллюстрировано на Фиг. 19 и 20.

Клапан давления и камера давления могут быть выполнены таким образом, что клапан давления может быть вставлен с одной стороны камеры давления, как, например, только через одну сторону камеры давления, например через отверстие камеры давления, например нижнее отверстие камеры давления, тогда как через верхнее отверстие камеры давления клапан давления проходит, когда находится в первом положении.

Раскрытый в настоящем документе шприц, предпочтительно, выполнен таким образом, что сухая композиция в виде пасты может быть высушена посредством сублимационной сушки внутри вакуумной камеры. Указанные один или несколько вакуумных обводных каналов могут быть выполнены с возможностью обеспечения соединения по текучей среде, такой как газ, между вакуумной камерой и внешней средой/окружающей атмосферой, то есть вакуумный обводной канал(ы) может функционировать в качестве лиофилизационного обводного канала, как описано в настоящем документе. В одном варианте осуществления шприц выполнен таким образом, что поршень входит в герметичный контакт с вакуумной камерой по меньшей мере в первом аксиальном положении поршня внутри вакуумной камеры, и таким образом, что через поршень устанавливается связь по текучей среде по меньшей мере во втором аксиальном положении поршня внутри вакуумной камеры посредством указанных одного или нескольких вакуумных обводных каналов. То есть может быть установлен вакуум, и композиция может быть высушена посредством сублимационной сушки во втором положении поршня, тогда как вакуум в вакуумной камере может сохраняться в первом положении поршня. Однако, в качестве альтернативы, указанные один или несколько вакуумных обводных каналов выполнены таким образом, что может быть обеспечена связь по текучей среде непосредственно между вакуумной камерой и окружающей атмосферой независимо от положения поршня, например через (второй) клапан давления, расположенный непосредственно на вакуумной камере. В качестве альтернативы указанные один или несколько вакуумных обводных каналов могут быть образованы в поршне.

Следовательно, один или несколько вакуумных обводных каналов могут быть выполнены с возможностью нарушения герметичности между вакуумной камерой и поршнем в заранее определенном аксиальном положении поршня внутри вакуумной камеры. Кроме того, указанные один или несколько вакуумных обводных каналов могут быть образованы в вакуумной камере. Например, указанные один или несколько вакуумных обводных каналов могут представлять собой один или несколько продольных пазов, образованных на внутренней поверхности, например на проксимальном конце вакуумной камеры.

В одном варианте осуществления раскрытого в настоящем документе шприца цилиндр выполнен в форме цельного куска материала. Цилиндр может, предпочтительно, подходить для изготовления и/или быть выполнен с возможностью изготовления посредством литья под давлением за один цикл, то есть цилиндр может, предпочтительно, быть изготовлен посредством литья под давлением за один цикл. То есть вакуумная камера, камера давления и соединительная часть могут быть интегрированы и/или объединены с образованием одного элемента, например как проиллюстрировано на Фиг. 16-18. Это может способствовать обеспечению того, что вакуум может быть создан и сохранен внутри вакуумной камеры.

Однако, в качестве альтернативы, вакуумная камера, камера давления и соединительная часть могут быть изготовлены в виде отдельных элементов и выполнены с возможностью сборки во время изготовления шприца.

Кроме того, камера давления и соединительная часть могут быть изготовлены в виде одного элемента и выполнены с возможностью сборки с вакуумной камерой во время изготовления шприца. В качестве альтернативы, вакуумная камера и камера давления могут быть изготовлены в виде одного элемента и выполнены с возможностью сборки с соединительной частью во время изготовления шприца.

Цилиндр 1, 1’ раскрытого в настоящем документе шприца проиллюстрирован на Фиг. 16-18. Цилиндр 1 на Фиг.16a снабжен вакуумной камерой, камерой давления 3, соединительной частью 4 и фланцем 8, выполненными в форме цельного куска и подходящими для изготовления посредством литья под давлением за один цикл. Клапан давления 5, вставленный в камеру давления 3, снабжен фланцем клапана 6. На Фиг.16a клапан давления расположен в первом положении, тогда как на Фиг.16b клапан давления смещен во второе положение. Это лучше видно на Фиг.16c (первое положение клапана давления) и 16d (второе положение). Во втором положении клапана давления 5 фланец клапана 6 примыкает к камере давления 3.

Иллюстрации в разрезе на Фиг. 18a и 18b лучше показывают конфигурацию клапана давления 5. В первом положении на Фиг.18a клапан давления блокирует связь по текучей среде между выпуском 11 внутреннего объема 2’ вакуумной камеры 2 и выпуском 7 соединительной части 4. Во втором положении клапана давления 5 на Фиг.18B обеспечена связь по текучей среде (как проиллюстрировано пунктирной линией/стрелкой) между окружающей средой и внутренним объемом 2’ вакуумной камеры 2 через камеру давления 3 и выпуск 7 соединительной части 4, то есть жидкость может входить в вакуумную камеру 2’, для того чтобы смешиваться с сухой композицией, например для того, чтобы образовывать влажную пасту, которая затем может быть контролируемым образом высвобождена через выпуск 7 под действием поршня (не показан), расположенного в цилиндре 1, 1’. Цилиндр 1’ на Фиг.17a не имеет фланца.

Как видно на Фиг.18, клапан давления 5 выполнен в виде цилиндра с круговым пазом 12, который образует отверстие для текучей среды во втором положении клапана давления. То есть клапан давления 5 выполнен в виде двух полых цилиндров, которые прикреплены друг к другу посредством расположенного в центре стержня 13. Хотя стержень 13 расположен в центре канала для текучей среды, жидкость, которая входит в вакуумную камеру 2 через выпуск 7, и паста, которая высвобождается из цилиндра 1, 1’ через выпуск 7, могут легко проходить мимо стержня 13. Клапан давления 5, как проиллюстрировано на Фиг.18, обладает вращательной симметрией.

Соединительная часть 4 снабжена внутренней резьбой 10, наиболее хорошо видимой на Фиг.18. Она может способствовать обеспечению надежного, плотного и защищенного соединения с внешним контейнером для жидкости (имеющим соединительную часть с соответствующей резьбой) перед всасыванием жидкости в вакуумную камеру, когда должна быть образована (влажная) паста.

Вакуумные обводные каналы 9 обеспечены на Фиг. 16-18 в виде проходящих продольно пазов в проксимальном конце вакуумной камеры 2. Когда поршень (не показан) расположен в цилиндре 1, 1’ ниже этих вакуумных каналов, поршень входит в герметичный контакт с вакуумной камерой. Однако, когда дистальная часть поршня расположена вплотную с обводными вакуумными каналами 9, это соединение не является плотным, поскольку устанавливается соединение по текучей среде и, в частности, воздушное соединение, между вакуумной камерой 2’ и окружающей атмосферой через поршень через вакуумные обводные каналы 9. То есть, во время сублимационной сушки пасты внутри вакуумной камеры 2’ всасывание со стороны проксимального конца цилиндра может создавать вакуум внутри камеры давления 2’ и тем самым расширять сухую пасту. В конце процесса сублимационной сушки и расширения поршень может быть смещен в положение ниже вакуумных обводных каналов и тем самым входить в герметичный контакт с вакуумной камерой 2 и в результате сохранять высушенную посредством сублимационной сушки пасту в вакууме.

Другой пример цилиндра 1’’ раскрытого в настоящем документе шприца проиллюстрирован на Фиг.20 и имеет другой вариант осуществления клапана давления 5’ и камеры давления 3’, как проиллюстрировано более подробно на Фиг.19, причем Фиг.19A показывает только клапан давления крупным планом. Данный клапан давления 5’ является тонким и имеет по существу прямоугольную форму. Отверстие 17 образует канал для текучей среды во втором положении клапана давления внутри камеры давления 3’. Наружная форма клапана давления 5’ соответствует внутренней форме камеры давления 3’. Фиг.19b показывает клапан давления 5’ внутри камеры давления 3’ в первом положении клапана давления 5’, когда заблокирован канал для текучей среды, и внутри вакуумной камеры 2 может сохраняться вакуум. На Фиг.19b видно, как клапан давления 5’ выступает наружу из камеры давления 3’, то есть он выступает радиально из камеры давления 3’ по отношению к продольной оси цилиндра 2. На Фиг. 19c и 19d камера давления 3’ показана в разрезе, так что можно видеть конфигурацию клапана давления 5’ внутри камеры давления 3’. На Фиг.19c клапан давления 5’ находится в первом положении, то есть выходит радиально из камеры давления 3’. Клапан давления 5’ и камера давления 3’ выполнены таким образом, что клапан давления радиально ограничен в данном первом положении посредством выступов 14 на клапане давления 5’, которые примыкают к сужению 15 внутренней боковой стенки камеры давления 3’, то есть клапан давления 5’ не может дальше выходить наружу, когда он в первом положении. Это способствует обеспечению того, что клапан давления 5’ не будет случайно удален из камеры давления 3’, что, вероятно, нарушит герметичность внутри вакуумной камеры 2. На Фиг.19d клапан давления 5’ находится во втором положении. Клапан давления 5’ в этом случае полностью утоплен в камеру давления 3’. Скругленная верхняя поверхность клапана давления 5’ подходит к соответствующей скругленной верхней поверхности камеры давления 3’, так что верхние поверхности клапана давления 5’ и камеры давления 3’ расположены вплотную друг к другу.

Фигуры 20a-b показывают иллюстрации вида сбоку в разрезе клапана давления 5’ внутри камеры давления 3’, причем первое положение клапана давления показано на Фиг.20a, а второе положение на Фиг.20b. Как видно на Фиг.20a, канал для текучей среды 7 заблокирован клапаном давления 5’, тогда как на Фиг.20b отверстие 17 клапана давления 5’ устанавливает соединение по текучей среде, как указано горизонтальной пунктирной стрелкой на Фиг.20b. Фиг.20b также иллюстрирует, как клапан давления 5’ не выступает из камеры давления 3’ в данном втором положении. Это способствует обеспечению того, что когда клапаном давления 5’ во втором положении образован канал для текучей среды, положение клапана давления 5’ не легко изменить, поскольку он утоплен внутри камеры давления 3’.

Пунктирная стрелка на Фиг.20a показывает отверстие 16, через которое клапан давления 5’ может быть вставлен в камеру давления 3’. Цилиндр 1’’ также подходит для литья под давлением за один цикл. После изготовления клапан давления 5’ может быть вставлен через отверстие 16. Сам клапан давления 5’ также подходит для литья под давлением за один цикл. Три верхних отверстия 18, показанные на Фиг. 19a и 20c, предусмотрены для того, чтобы сделать клапан давления 5’ подходящим для литья под давлением.

Гемостатический лист

В одном варианте осуществления сухая композиция имеет форму листа, то есть является по существу плоской композицией.

Сухая композиция в форме листа может быть получена путем распределения пасты настоящего изобретения на поверхности тонким и равномерным слоем, вакуумного расширения пасты, замораживания и сушки пасты с получением по существу плоской сухой композиции в форме листа. Сухая композиция в форме листа при контакте с жидкостью самопроизвольно восстанавливается с образованием пасты. Таким образом, сухой композиции в форме листа свойственны преимущества и традиционно используемых хирургических губок, заключающиеся в том, что она может покрывать относительно большие области, и пасты, заключающиеся в том, что при увлажнении она легко принимает очертания неровных поверхностей.

Сухая композиция в форме листа является мягкой и гибкой.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к сухой композиции в форме листа для использования при гемостазе и/или заживлении ран.

В одном варианте осуществления лист предварительно не увлажняют перед применением, то есть перед нанесением на рану. В таком случае лист будет восстанавливаться непосредственно на кровоточащей ране при контакте с кровью, раневым экссудатом и/или другими физиологическими жидкостями.

Высота сухой композиции в форме листа в одном варианте осуществления составляет между около 0,5 мм и около 10 мм, предпочтительно между около 1 мм и 5 мм, более предпочтительный между около 1 мм и 3 мм, как, например, около 2 мм.

Размер (ширина и глубина) сухой композиции в форме листа зависит от предполагаемого применения листа и может быть выбран специалистом в данной области техники. Материал сухого листа может, например, иметь прямоугольную, квадратную или круглую форму. Например, сухая композиция в форме листа может, например, иметь форму прямоугольника около 5 см × 10 см, 2 см × 6 см, 6 см × 8 см или 8 см × 12 см.

В одном варианте осуществления сухую композицию в форме листа перед использованием нарезают на куски нужной формы.

Вакуум

В соответствии со способом настоящего раскрытия пасту расширяют посредством воздействия на пасту пониженным давлением, то есть давлением ниже давления окружающей среды, то есть, обычно, меньшим, чем 1000 мбар (низкий вакуум). Вакуумное расширение приводит к увеличению общего объема пасты благодаря расширению захваченного воздуха или другого газа во внутренних порах или полостях влажной пасты.

Давление вакуума выбирают таким образом, чтобы паста расширялась в достаточной степени без оседания. Таким образом, давление не должно быть слишком низким, что привело бы к оседанию пасты. Вакуумное расширение пасты может, например, осуществляться в сублимационной сушилке.

Вакуумное расширение пасты является результатом одного из общих законов физики: закона идеального газа, который утверждает, что объем газа будет повышаться при понижении давления. Уравнение идеального газа имеет вид:

PV=nRT,

где P представляет собой давление газа, V представляет собой объем газа, n представляет собой количество вещества газа (в молях), T представляет собой температуру газа, и R представляет собой постоянную идеального газа или универсальную газовую постоянную.

Воздействие на влажную пасту субатмосферным давлением приводит к расширению воздуха или другого газа во внутреннем пространстве (порах) пасты, что в свою очередь приводит к увеличению общего объема пасты и снижению плотности пасты. После сушки композиции в виде пасты с получением сухой композиции в виде пасты, увеличенный размер пор приводит к увеличенной проницаемости и способности к увлажнению и, таким образом, к увеличению скорости восстановления сухой композиции. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к способу для изменения объема пасты посредством регулировки плотности пасты посредством воздействия на влажную пасту пониженным давлением.

В одном варианте осуществления плотность пасты уменьшена по меньшей мере в 0,95 раза в результате вакуумного расширения, как, например, по меньшей мере в 0,90 раза, например по меньшей мере 0,85 раза, как, например, по меньшей мере в 0,80 раза, например по меньшей мере в 0,75 раза, как, например, по меньшей мере в 0,70 раза, например по меньшей мере в 0,65 раза, как, например, по меньшей мере в 0,60 раза, например по меньшей мере в 0,55 раза, как, например, по меньшей мере в 0,50 раза, в результате вакуумного расширения. Предпочтительно, плотность пасты в результате вакуумного расширения уменьшена по меньшей мере в 0,8 раза.

В одном варианте осуществления плотность пасты уменьшена около в 0,75 раза в результате вакуумного расширения.

Перед вакуумным расширением пасты плотность влажной пасты может, например, находиться в диапазоне от около 0,5 г/мл до около 1 г/мл, как, например, от около 0,6 г/мл до около 0,9 г/мл, например от около 0,7 г/мл до около 0,8 г/мл.

Например, плотность желатиновой пасты перед расширением находится обычно в пределах диапазона от около 0,60 г/мл до около 0,80 г/мл, как, например, от около 0,65 г/мл до около 0,75 г/мл, как, например, около 0,7 г/мл.

После вакуумного расширения плотность влажной пасты может, например, находиться в диапазоне от около 0,1 г/мл до около 0,8 г/мл, более предпочтительно от около 0,2 г/мл до около 0,7 г/мл, например от около 0,2 г/мл до около 0,6 г/мл, как, например, от около 0,2 г/мл до около 0,5 г/мл.

Например, плотность желатиновой пасты после расширения находится обычно в пределах диапазона от около 0,2 г/мл до около 0,6 г/мл, более предпочтительно от около 0,3 г/мл до около 0,6 г/мл, как, например, от около 0,4 г/мл до около 0,5 г/мл.

Объем пасты благодаря воздействию на пасту пониженным давлением повышается по меньшей мере около в 1,05 раза, как, например, по меньшей мере в 1,1 раза, например, по меньшей мере в 1,2 раза, как, например, по меньшей мере в 1,3 раза, например, по меньшей мере в 1,4 раза, как, например, по меньшей мере в 1,5 раза, например по меньшей мере в 1,6 раза, как, например, по меньшей мере в 1,7 раза, например, по меньшей мере в 1,8 раза, как, например, по меньшей мере в 1,9 раза, например, по меньшей мере в 2,0 раза.

В одном варианте осуществления объем пасты увеличен в от около 1,05 раза до около 2,0 раза, как, например, в от около 1,1 раза до около 1,8 раза, например в от около 1,2 раза до около 1,6 раза, в результате вакуумного расширения влажной пасты.

После сушки плотность высушенной композиции в виде пасты еще больше уменьшается из-за удаления воды. После сушки расширенной под вакуумом влажной пасты плотность сухой композиции в виде пасты, таким образом, обычно находится в пределах диапазона от около 0,1 мг/мл до около 100 мг/мл, более предпочтительный от около 1 мг/мл до около 50 мг/мл, как, например, от около 5 мг/мл до около 40 мг/мл.

Например, сухая расширенная под вакуумом композиция, содержащая желатин, полученная с помощью способа настоящего раскрытия, обычно имеет плотность от около 1 мг/мл до около 40 мг/мл, как, например, от около 5 мг/мл до около 35 мг/мл, например от около 10 мг/мл до около 35 мг/мл.

В одном варианте осуществления плотность расширенной под вакуумом сухой композиции находится в пределах диапазона от около 1 мг/мл до около 40 мг/мл, более предпочтительный от около 5 мг/мл до около 40 мг/мл, как, например, от около 5 мг/мл до около 38 мг/мл, например от около 5 мг/мл до около 36 мг/мл, как, например, от около 5 мг/мл до около 34 мг/мл, например, от около 5 мг/мл до около 32 мг/мл, как, например, от около 5 мг/мл до около 30 мг/мл, например, от около 5 мг/мл до около 28 мг/мл, как, например, от около 5 мг/мл до около 26 мг/мл, например, от около 5 мг/мл до около 24 мг/мл, как, например, от около 5 мг/мл до около 22 мг/мл, например, от около 5 мг/мл до около 20 мг/мл.

В одном варианте осуществления пасту подвергают воздействию пониженного давления, по меньшей мере на 10 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, например, по меньшей мере на 50 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, такому как по меньшей мере на 100 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 150 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, такому как по меньшей мере на 200 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например, по меньшей мере на 250 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, такому как по меньшей мере на 300 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например, по меньшей мере на 350 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, такому как по меньшей мере на 400 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например, по меньшей мере на 450 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, такому как по меньшей мере на 500 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 550 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, такому как по меньшей мере на 600 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 650 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, такому как по меньшей мере на 700 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 750 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, такому как по меньшей мере на 800 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например, по меньшей мере на 850 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, такому как по меньшей мере на 900 мбар меньшее, чем давление окружающей среды.

Давление вакуума, предпочтительно, выбирают таким образом, что давление по меньшей мере на 50 мбар меньше, чем давление окружающей среды, но не более чем на 900 мбар меньше, чем окружающей среды, как, например, по меньшей мере на 100 мбар меньше, чем давление окружающей среды, но не более чем на 800 мбар меньше, чем давление окружающей среды.

Давление вакуума, предпочтительно, выбирают таким образом, что давление не более чем на 1000 мбар меньше, чем давление окружающей среды, как, например, не более чем на 900 мбар меньше, чем давление окружающей среды, например, не более чем на 800 мбар меньше, чем давление окружающей среды, как, например, не более чем на 700 мбар меньше, чем давление окружающей среды, например не более чем на 600 мбар меньше, чем давление окружающей среды, как, например, не более чем на 500 мбар меньше, чем давление окружающей среды.

В одном варианте осуществления давление вакуума находится между менее чем 1000 мбар и 100 мбар, как, например, между 950 мбар и 100 мбар, например, между 900 мбар и 100 мбар, как, например, между 850 мбар и 100 мбар, например, между 800 мбар и 100 мбар, как, например, между 750 мбар и 100 мбар, например между 700 мбар и 100 мбар, как, например, между 650 мбар и 100 мбар, например между 600 мбар и 100 мбар, как, например, между 550 мбар и 100 мбар, например, между 500 мбар и 100 мбар, как, например, между 450 мбар и 100 мбар, например, между 400 мбар и 100 мбар, как, например, между 350 мбар и 100 мбар, например, между 300 мбар и 100 мбар, как, например, между 250 мбар и 100 мбар, например, между 200 мбар и 100 мбар.

В одном варианте осуществления давление вакуума находится между менее чем 1000 мбар и 200 мбар, как, например, между 1000 мбар и 250 мбар, например, между 1000 мбар и 300 мбар, как, например, между 1000 мбар и 350 мбар, например, между 1000 мбар и 400 мбар, как, например, между 1000 мбар и 450 мбар, например, между 1000 мбар и 500 мбар, как, например, между 1000 мбар и 550 мбар, например, между 1000 мбар и 600 мбар, как, например, между 1000 мбар и 650 мбар, например, между 1000 мбар и 700 мбар, как, например, между 1000 мбар и 750 мбар, например, между 1000 мбар и 800 мбар, как, например, между 1000 мбар и 850 мбар, например, между 1000 мбар и 900 мбар, как, например, между 1000 мбар и 950 мбар.

В предпочтительном варианте осуществления давление вакуума находится между около 900 мбар и 500 мбар.

Скорость расширения зависит от вакуумного насоса и размера вакуумной камеры, то есть от того, как быстро давление в камере может быть снижено до желаемого уровня. Уровни низкого вакуума в соответствии с настоящим раскрытием достигаются почти мгновенно, таким образом расширение пасты происходит по существу мгновенно после начала работы вакуумного насоса.

Вакуумное расширение обычно осуществляют при температуре выше точки замерзания пасты. В одном варианте осуществления вакуумное расширение осуществляют при температуре окружающей среды или при температурах, ниже температуры окружающей среды, как, например, при температурах от около 0°С до около 25°С, как, например, от около 2°С до около 20°С, например от около 2°С до около 15°С, как, например, от около 2°С до около 10°С, как, например, от около 4°С до около 20°С, например от около 4°С до около 15°С, как, например, при от около 4°С до около 10°С. Когда паста содержит чувствительные биоактивные агенты, такие как тромбин, вакуумное расширение, предпочтительно, осуществляют при температурах ниже температуры окружающей среды.

Замораживание пасты

После расширения пасты настоящего изобретения до желаемой степени пасту обычно замораживают посредством воздействия на пасту температурой ниже 0°С в течение промежутка времени, достаточного для замерзания пасты. Замораживание происходит без удаления вакуума, и, таким образом, замораживание пасты фиксирует расширенную структуру пасты. Таким образом, дальнейшие изменения давления в будущем не будут влиять на объем замороженной пасты. Замораживание, предпочтительно, осуществляют в сублимационной сушилке.

Температура, выбираемая для замораживания пасты, зависит от точки замерзания пасты и/или температуры стеклования пасты и может быть определена специалистом в данной области техники. Желаемая температура замороженной пасты около на 5°С ниже, чем более низкая температура из точки замерзания пасты и температуры стеклования. Например, если точка замерзания пасты составляет -35°С, пасту следует охладить до около -40°С.

Сушка пасты

В соответствии с настоящим изобретением гемостатическую пасту сушат для получения сухой гемостатической композиции. Паста может быть высушена любыми подходящими способами, известными специалисту в данной области техники.

В предпочтительном варианте осуществления пасту подвергают сублимационной сушке. Могут быть использованы любые подходящие метод и оборудование для сублимационной сушки, известные специалисту в данной области техники. Когда для получения высушенной композиции в виде пасты настоящего изобретения используют сублимационную сушку, расширение, замораживание и сушка могут быть, предпочтительно, осуществлены как непрерывный процесс в одном устройстве.

Сублимационная сушка (также известная как лиофилизация и криовысушивание) представляет собой процесс обезвоживания, обычно применяемый для сохранения скоропортящегося материала или получения материала, более удобного для транспортировки. Механизм сублимационной сушки заключается в замораживании материала и последующем уменьшении окружающего давления, для того чтобы позволить содержащейся в материале замороженной воде сублимироваться из твердой фазы непосредственно в газовую фазу.

Существует по существу три категории сублимационных сушилок: коллекторная сублимационная сушилка, вращающаяся сублимационная сушилка и сублимационная сушилка лоткового типа. Два компонента являются общими для всех типов сублимационных сушилок: вакуумный насос, предназначенный для уменьшения окружающего давления газа в сосуде, содержащем подлежащее сушке вещество, и конденсатор, предназначенный для удаления влаги путем ее конденсации на поверхности, охлажденной до от -40 до -80°С. Сублимационные сушилки коллекторного, вращающегося и лоткового типа различаются по способу, которым осуществляется контакт вещества с конденсатором. В сублимационных сушилках коллекторного типа короткую, обычно кольцевую трубу используют для соединения с конденсатором множества контейнеров с высушиваемым продуктом. Во вращающихся и лотковых сублимационных сушилках имеется один большой резервуар для высушиваемого вещества.

Вращающиеся сублимационные сушилки обычно используют для сушки драже, кубиков или других текучих веществ. Во вращающихся сублимационных сушилках имеется цилиндрический резервуар, который поворачивается во время сушки для обеспечения более однородной сушки всего вещества. В сублимационных сушилках лоткового типа обычно имеется прямоугольный резервуар с полками, на которые продукты, такие как фармацевтические растворы и тканевые экстракты, могут быть помещены в лотках, флаконах и других контейнерах.

Сублимационные сушилки коллекторного типа обычно используют в лабораторных установках для сушки жидких веществ в небольших контейнерах, и когда продукт будет использован в течение короткого периода времени. В коллекторной сушилке продукт высыхает до влагосодержания менее 5%. Без подогрева может быть выполнена только первичная сушка (удаление несвязанной воды). Для вторичной сушки, в ходе которой удаляется связанная вода и достигается меньшее влагосодержание, должен быть использован нагреватель.

Сублимационные сушилки лоткового типа обычно больше, чем коллекторные сушилки, и являются более сложными. Сублимационные сушилки лоткового типа используют для сушки разнообразных материалов. Сублимационную сушилку лоткового типа используют для получения самого сухого продукта, предназначаемого для длительного хранения. Сублимационная сушилка лоткового типа позволяет заморозить продукт на месте и выполнить как первичную (удаление несвязанной воды), так и вторичную (удаление связанной воды) сублимационную сушку с получением самого сухого из возможных конечного продукта. В сублимационной сушилке лоткового типа можно сушить продукт как без тары, так и во флаконах или других контейнерах. Для сушки во флаконах сублимационная сушилка снабжена закупоривающим механизмом, который позволяет установить пробку на место, закупоривая флакон до того, как на него воздействует атмосфера. Это используется для долговременного хранения, например, вакцин.

Разработаны усовершенствованные способы сублимационной сушки, позволяющие расширить перечень продуктов, которые могут быть сублимационно высушены, повысить качество продукта и получить продукт быстрее с меньшими затратами труда.

Начиная с 1930-х годов промышленная сублимационная сушка зависела от оборудования единственного типа - лотковой сублимационной сушилки. В 2005 г. был разработан ускоренный и менее трудоемкий способ сублимационной сушки для бестарных материалов. Доказано, что этот способ сублимационной сушки пригоден для производства свободнотекучего порошка в одном сосуде. Известный как технология AFD (активная сублимационная сушка), новый способ заключается в использовании непрерывного движения для интенсификации массопереноса и, следовательно, сокращает время обработки, при этом также устраняя необходимость в перемещении на сушильные лотки и с сушильных лотков и измельчающее оборудование далее по технологическому потоку.

Всего в процессе сублимационной сушки четыре стадии: предварительная обработка, замораживание, первичная сушка и вторичная сушка.

Предварительная обработка включает любой способ обработки продукта перед замораживанием. Она может включать в себя концентрирование продукта, модификацию состава (то есть добавление компонентов, повышающих устойчивость и/или облегчающих обработку), уменьшение количества растворителя с высоким давлением насыщенных паров или увеличение площади поверхности. Во многих случаях решение о предварительной обработке продукта основывается на теоретических познаниях о сублимационной сушке и вытекающих из них требованиях или определяется продолжительностью цикла или соображениями качества продукта. К способам предварительной обработки относятся: концентрирование вымораживанием, концентрирование жидкой фазы, изменение состава для сохранения внешнего вида продукта, изменение состава для стабилизации химически активных продуктов, изменение состава для увеличения площади поверхности и уменьшение количества растворителя с высоким давлением насыщенных паров.

В лабораторных условиях замораживание часто осуществляют путем помещения материала в колбу для сублимационной сушки и вращения этой колбы в бане, называемой устройством для тонкослойного замораживания, которую охлаждают посредством механического охлаждения, сухим льдом и метанолом или жидким азотом. В больших масштабах замораживание обычно осуществляют при помощи оборудования для сублимационной сушки. На данном этапе важно охладить материал до температуры ниже его тройной точки, то есть наименьшей температуры, при которой могут сосуществовать твердая и жидкая фазы этого материала. При этом гарантируется, что на последующих этапах будет происходить сублимация, а не плавление. Более крупные кристаллы легче подвергаются сублимационной сушке. Для получения более крупных кристаллов продукт нужно замораживать медленно или в условиях циклического увеличения и уменьшения температуры. Такой циклический процесс называют отжигом. В других случаях лучше, чтобы замораживание происходило быстро, для того чтобы быстро понизить температуру материала ниже его эвтектической точки, что препятствует образованию кристаллов льда. Обычно температура замораживания составляет от -40°С до -80°С. Стадия замораживания является наиболее важной во всем процессе сублимационной сушки, так как, если она выполнена плохо, продукт может быть испорчен.

Аморфные материалы не имеют эвтектической точки, но они имеют критическую точку, ниже которой следует поддерживать температуру продукта, чтобы предотвратить обратное плавление или оседание во время первичной и вторичной сушки.

На стадии первичной сушки давление уменьшают (до порядка нескольких миллибар или ниже) и подводят к материалу тепло в количестве, достаточном для сублимации воды. Необходимое количество тепла может быть вычислено на основании скрытой теплоты сублимации сублимирующихся молекул. На этой стадии предварительной сушки сублимируется около 95% воды, содержащейся в материале. Эта стадия может быть медленной (в промышленности может длиться несколько дней), так как в случае подведения слишком большого количества тепла может изменяться структура материала.

На данной стадии давление регулируют посредством подведения среднего вакуума. Вакуум ускоряет сублимацию, благодаря чему она становится пригодной для использования в качестве способа осторожной сушки. Кроме того, холодная конденсационная камера и/или трубные доски конденсатора обеспечивают поверхность(-и), на которой водяной пар снова затвердевает. Конденсатор не выполняет функции сохранения материала в замороженном состоянии; он только предотвращает попадание водяного пара в вакуумный насос, что могло бы ухудшить параметры работы насоса. Температура конденсатора, как правило, составляет менее -50°С.

Важно отметить, что в данном диапазоне давления тепло подводится, главным образом, посредством теплопроводности или излучения; влияние конвекции пренебрежимо мало из-за низкой плотности воздуха.

Давление паров воды представляет собой давление, при котором водяной пар является насыщенным. При более высоком давлении вода будет конденсироваться. Давление паров воды представляет собой парциальное давление паров воды в любой газовой смеси, насыщенной водой. Давление паров воды определяет температуру и давление, необходимые для осуществления сублимационной сушки. Давление паров воды (мТорр=миллиторр; мбар=миллибар) показано в таблице ниже:

Температура, °С мТорр мбар 0 4579 6,104 -4 3280 4,372 -8 2326 3,097 -12 1632 2,172 -16 1132 1,506 -20 930 1,032 -24 526 0,6985 -28 351 0,4669 -32 231 0,3079 -36 150 0,2020 -40 96,6 0,1238 -44 60,9 0,0809 -48 37,8 0,0502 -52 23,0 0,0300 -56 13,8 0,0183 -60 8,0 0,0107 -64 4,6 0,0061 -68 2,6 0,0034 -72 1,4 0,0018

Стадия вторичной сушки предназначена для удаления незамерзших молекул воды, поскольку лед уже удален на стадии первичной сушки. Эта часть процесса сублимационной сушки происходит в соответствии с изотермами адсорбции данного материала. На этой стадии температуру увеличивают относительно температуры первичной сушки, она даже может быть выше 0°С, чтобы разрушить какие-либо физико-химические взаимодействия между молекулами воды и замороженного материала. Как правило, давление на этой стадии также уменьшают (как правило, до порядка микробар), чтобы облегчить десорбцию. Однако, также существуют продукты, для которых благоприятно повышение давления.

После завершения процесса сублимационной сушки вакуум может быть снят инертным газом, таким как азот, перед закупоркой материала.

В одном варианте осуществления вакуум сохраняют в продуктовой камере для того, чтобы сделать возможным легкое добавление жидкости для восстановления.

По окончании данной операции конечное остаточное содержание воды в продукте, прошедшем сублимационную сушку, в общем, очень мало, как, например, около 2% или менее.

В процессе сублимационной сушки паста преобразуется в подобную кеку сухую композицию, которая при добавлении надлежащего количества водной среды, такой как вода, самопроизвольно образует готовую к использованию пасту, то есть для образования указанной пасты не требуется механического перемешивания/восстановления.

В альтернативном варианте осуществления настоящего раскрытия расширенную пасту не замораживают перед сушкой пасты. Пасту также не сушат посредством сублимационной сушки. Напротив, в то время, когда пасту сушат посредством воздействия на расширенную пасту повышенной температурой, оставляют низкий вакуум до тех пор, пока паста не станет сухой. Повышенная температура, как правило, находится в диапазоне около 30-200°С, как, например, от около 50°С до около 150°С. Таким образом, в альтернативном варианте осуществления способ настоящего раскрытия представляет собой способ получения сухой композиции, содержащий этапы:

a. предоставление агента в порошкообразной форме и водной среды,

b. смешивание агента в порошкообразной форме и водной среды для получения пасты,

c. воздействие на пасту пониженным давлением, благодаря чему паста расширяется, и

d. сушка пасты посредством сухой термообработки.

Восстановление

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что расширение влажной композиции в виде пасты с помощью вакуума, предпочтительно низкого вакуума, до сублимационной сушки значительно увеличивает скорость восстановления указанной пасты. Таким образом, паста, которая была расширена с помощью низкого вакуума, восстанавливается быстрее, чем аналогичная сухая композиция в виде пасты, которая не была расширена с помощью низкого вакуума. Паста, которая была расширена с помощью вакуума и высушена, восстанавливается самопроизвольно с образованием по существу гомогенной текучей пасты без какого-либо механического смешивания. Например, расширенная под вакуумом высушенная желатиновая композиция в виде пасты, присутствующая в устройстве для медицинской доставки, будет восстанавливаться до готовой к использованию пасты, подходящей для непосредственного нанесения пациенту, без какого-либо механического смешивания, требующегося при добавлении некоторого количества водной среды в устройство для медицинской доставки, содержащее помещенную в него высушенную желатиновую композицию в виде пасты.

Вакуумное расширение расширяет захваченные пузыри воздуха в пасте, и такие расширенные пузыри воздуха сохраняются в высушенной композиции в виде пасты. Присутствие в сухой композиции пузырей воздуха большего размера делает возможным увлажнение сухой композиции благодаря большей площади поверхности контакта между высушенной композицией и жидкостью. Оно также облегчает свободное распределение жидкости в сухой композиции благодаря образованным каналам.

Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что объем аликвоты пасты обычно выше в образцах, отобранных в виде аликвот первыми, по сравнению с последними из той же партии пасты. Полагают, что это обусловлено происходящим со временем частичным оседанием пасты, вызывающим вариации в плотности пасты. Такие вариации в плотности могут приводить к нежелательным вариациям во времени восстановления. Вакуумное расширение пасты перед сушкой способно уменьшать или даже устранять такие вариации плотности пасты «внутри партии» и, таким образом, приводит к одинаково быстрому восстановлению высушенных паст. Таким образом, вакуумное расширение обеспечивает более высокую степень воспроизводимости в отношении времени восстановления.

Сухая композиция может быть восстановлена посредством добавления подходящей водной среды. Водная среда может быть добавлена посредством любого подходящего механизма. Предпочтительно, водная среда является стерильной. Водную среду добавляют в количестве, достаточном для получения влажной пасты желаемой консистенции. В одном варианте осуществления объем добавляемой к сухой композиции жидкости по существу соответствует объему жидкости, который был удален посредством процедуры сушки. В случае, когда желательно получить более жидкую композицию в виде пасты, можно добавлять к высушенной пасте больше жидкости, чем было изначально удалено посредством процедуры сушки.

Предпочтительно, пасту восстанавливают посредством добавления некоторого количества жидкости в контейнер, такой как устройство для медицинской доставки, содержащий помещенную в него высушенную композицию в виде пасты, даже более предпочтительно, в тот же контейнер, который содержал пасту во время этапов вакуумного расширения, замораживания и сушки.

В одном варианте осуществления сухую композицию восстанавливают посредством присоединения второго контейнера, содержащего некоторое количество водной среды, к первому контейнеру, содержащему сухую композицию. Первый контейнер, содержащий сухую композицию, предпочтительно, представляет собой шприц, как, например, вакуумная камера раскрытого в настоящем документе шприца.

Предпочтительно, контейнер, содержащий жидкость для восстановления, по существу свободен от воздуха или другого газа. Преимуществом этого является то, что восстановление не зависит от того, как контейнеры ориентированы в пространстве друг по отношению к другу.

В одном варианте осуществления внутри продуктовой камеры первого контейнера создан вакуум, то есть давление внутри продуктовой камеры первого контейнера меньше, чем давление окружающей среды, то есть меньше, чем атмосферное давление.

В одном варианте осуществления давление во втором контейнере больше, чем давление в первом контейнере, причем разница давлений делает возможным автоматическое перетекание жидкости из второго контейнера в первый контейнер. Это может быть получено, например благодаря тому, что первый контейнер имеет давление ниже атмосферного давления, тогда как давление во втором контейнере около равно атмосферному давлению. Таким образом, после открывания клапана, разделяющего два контейнера, водная среда автоматически втягивается в продуктовую камеру первого контейнера из-за разницы давлений. Результатом является восстановленная паста, смотри, например, Фиг. 12-13.

Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к способу восстановления сухой композиции в виде пасты, содержащему этапы:

a) предоставление первого контейнера, содержащего продуктовую камеру, содержащую сухую композицию в виде пасты, и клапан, причем, предпочтительно, давление внутри продуктовой камеры меньше, чем окружающее атмосферное давление,

b) предоставление второго контейнера, содержащего водную среду, причем, предпочтительно, давление внутри второго контейнера больше, чем давление внутри продуктовой камеры первого контейнера,

c) соединение первого контейнера и второго контейнера с помощью подходящего соединяющего агента, и

d) открывание клапана.

В одном варианте осуществления второй контейнер представляет собой сжимаемый контейнер, такой как пластмассовый мешок. После присоединения к первому контейнеру и открывания клапана мешок сжимается из-за разницы давлений, что делает возможным перетекание жидкости из мешка в продуктовую камеру и восстановление пасты, как проиллюстрировано на Фиг. 12-13.

В одном варианте осуществления второй контейнер представляет собой несжимаемый контейнер, содержащий поршень, такой как жесткий или полужесткий пластмассовый контейнер. После присоединения к первому контейнеру и открывания клапана поршень делает возможным перетекание жидкости из контейнера для водной среды в продуктовую камеру и восстановление пасты без ручного надавливания на поршень, как проиллюстрировано на Фиг. 12-13.

Предпочтительно, готовая к использованию паста самопроизвольно образуется при добавлении жидкости к сухой композиции, помещенной внутри контейнера, менее чем около за 30 секунд, предпочтительно менее чем около за 20 секунд, более предпочтительно менее чем около за 10 секунд, даже более предпочтительно менее чем около за 5 секунд, как, например, менее чем около за 3 секунды, например менее чем около за 2 секунды. Восстановленная паста обычно не трубет дополнительного смешивания или других видов манипуляций перед использованием. Таким образом, когда высушенная композиция в виде пасты присутствует в устройстве для медицинской доставки, таком как шприц, она может быть нанесена непосредственно на пациента немедленно после добавления жидкости, например для гемостатических целей, посредством экструзии пасты из устройства для медицинской доставки на кровоточащую рану.

В предпочтительном варианте осуществления готовая к использованию паста образуется менее чем около за 5 секунд, как, например, менее чем около за 3 секунды, например менее чем около за 2 секунды.

После восстановления контейнер, например шприц, такой как раскрытый в настоящем документе шприца, может быть снабжен аппликаторным наконечником, подходящим для введения пасты более точным образом, как проиллюстрировано на Фиг.14.

В одном варианте осуществления аппликаторный наконечник является гибким или мягким и сохраняет желаемую конфигурацию, выбранную пользователем, так что он остается под оптимальным углом для легкого доступа и точного нанесения продукта. Кроме того, он может быть отрезан до желаемой длины с помощью пары ножниц для бинтов или ножниц аналогичного типа. Эти особенности делают возможным точное и удобное нанесение пасты. В одном варианте осуществления аппликаторный наконечник является по существу таким, как описанный в WO 2011/047753.

Наружная упаковка

В одном варианте осуществления сухую композицию, находящуюся внутри, например, шприца, такого как шприц, раскрытый в настоящем документе, или другого резервуара, дополнительно помещают в наружную упаковку, чтобы сухой продукт оставался стерильным до момента использования. Благодаря этому пользователь может удалить наружную упаковку и переместить сухую композицию в стерильную зону. Здесь может быть добавлено подходящее количество водной среды, после чего готовой к использованию пасты образуется самопроизвольно за несколько секунд без необходимости механического встряхивания, взбалтывания или перемешивания.

Наружная упаковка обычно изготовлена из гибкого, полужесткого или жесткого материала, и обычно состоит из таких материалов, как пластмасса, алюминиевая фольга и/или слоистая пластмасса, причем пластмасса может быть выбрана из группы, состоящей из РЕТ, PETG, PE, LLDPE, CPP, PA, PETP, METPET, Tyvek, и необязательно скреплена адгезивом, таким как полиуретан, или подвергнута совместной экструзии.

В одном варианте осуществления наружная упаковка представляет собой наружную упаковку из алюминиевой фольги.

Предпочтительно, наружная упаковка образует непроницаемый для влаги барьер.

Предпочтительно, наружная упаковка способна выдержать стерилизационную обработку, например, излучением.

Стерилизация

Сухая композиция настоящего раскрытия, предпочтительно, стерильна. Может быть использован любой известный в данной области метод стерилизации. Стерилизацию проводят предпочтительно после этапа упаковки, то есть когда сухая композиция находится внутри наружной упаковки. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления стерилизация представляет собой терминальную стерилизацию.

Термин «стерилизация» относится к любому процессу, направленному на эффективное уничтожение или ликвидацию трансмиссивных агентов (таких как грибки, бактерии, вирусы, прионы и споровые формы и т.д.). Стерилизация сухой композиции может быть осуществлена с помощью, например, подведения тепла, химических реагентов и излучения. Стерилизация нагреванием включает автоклавирование (применение пара при высокой температуре) и сухую термообработку; стерилизация облучением включает использование рентгеновских лучей, гамма- и бета-излучения, УФ-излучения и субатомных частиц; химическая стерилизация включает использование газообразного этиленоксида, озона, хлорного отбеливателя, глутаральдегида, формальдегида, ортофталевого альдегида, пероксида водорода и перуксусной кислоты.

В одном варианте осуществления сухую композицию стерилизуют излучением, например ионизирующим излучением, с целью обеспечения стерильности композиции. Такое излучение может включать электронный пучок (бета-излучение) или гама-излучение. Уровень радиации и условия стерилизации, включая время облучения композиции, должны быть такими, при которых могут быть получены стерильные композиции. Условия стерилизации подобны используемым в настоящее время при получении доступных в настоящее время гемостатических сыпучих порошков. Используя настоящее описание, специалист в данной области техники сможет без труда определить уровень радиации, необходимый для получения стерильных композиций.

Когда в высушенном продукте присутствуют тромбин или другие чувствительные биоактивные агенты, стерилизацию обычно осуществляют как терминальную стерилизацию при помощи примерно 25 кГр или менее бета- или гамма-излучения.

В одном варианте осуществления стерилизацию проводят этиленоксидом.

Стерилизация посредством сухой термообработки, обычно, может быть проведена путем нагревания сухой гемостатической композиции до температуры между 100°С и 250°С, как, например, от около 110°С до около 200°С. В частности, температура может находиться в диапазоне 110-160°С, например в диапазоне 110-140°С, или в диапазоне 120-180°C, или в диапазоне 130-170°С, или в диапазоне 130-160°С, или в диапазоне 120-150°С. Стерилизацию нагреванием обычно не используют, если сухая композиция содержит тромбин, поскольку тепловая обработка инактивирует тромбин.

В одном варианте осуществления сухую гемостатическую композицию не стерилизуют после упаковки. Когда сухую гемостатическую композицию производят по асептической технологии, продукт при помещении в наружную упаковку уже является стерильным, и дополнительной стерилизации не требуется. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к композиции, произведенной по асептической технологии.

Медицинское применение

Настоящее раскрытие дополнительно относится к применению пасты, получаемой из сухой композиции, для ускорения гемостаза и/или заживления ран.

Паста настоящего раскрытия может быть использована, например, в комплексе хирургических операций, при которых требуется контроль кровотечения. Гемостатическая паста повторяет очертания неровных поверхностей, быстро останавливая кровотечение, и, следовательно, является пригодной для обеспечения быстрого гемостаза на шершавых и неровных поверхностях, где гемостатические губки неэффективны.

Гемостатические пасты готовятся непосредственно в операционном помещении в необходимый момент медицинским работником, то есть докторами или медицинскими сестрами, посредством добавления жидкости в контейнер, такой как шприц, содержащий некоторое количество биосовместимого полимера. Биосовместимый полимер может быть предварительно увлажнен жидкостью или быть по существу сухим (свободнотекучий порошок). Следовательно, пасты часто готовят в очень напряженных условиях, и поэтому существенно, чтобы процесс получения пасты был простым и быстрым, гарантирующим, что кровотечение будет остановлено настолько быстро, насколько возможно, и что во время получения пасты не будет допущено никаких ошибок, так что медицинская сестра сможет сфокусироваться на потребностях хирурга, а не на приготовлении гемостата. Также важно, чтобы консистенция пасты была подходящей для использования в качестве гемостатической пасты, и чтобы консистенция продукта не менялась от раза к разу и со временем.

Доступные в настоящее время продукты в виде текучих паст (Floseal® и Surgiflo®) требуют механического смешивания посредством пропускания биосовместимого полимера и жидкости между двумя соединенными шприцами некоторое количество раз для получения по существу гомогенной пасты. Такие продукты часто готовят заранее в OR до хирургического вмешательства на случай, что они понадобятся при хирургическом вмешательстве, и неиспользованный продукт часто утилизируется, что приводит к излишне высокой стоимости OR.

Паста настоящего раскрытия превосходит доступные в настоящее время текучие продукты, поскольку она уменьшает или устраняет необходимость в этапах механического смешивания. Паста настоящего раскрытия может быть получена просто посредством добавления некоторого количества водной среды в контейнер, содержащий сухую композицию, после чего готовая к использованию гемостатическая паста образуется самопроизвольно, то есть менее чем около за 30 секунд, предпочтительно менее чем около за 20 секунд, более предпочтительно менее чем около за 10 секунд, даже более предпочтительно менее чем около за 5 секунд, как, например, менее чем около за 3 секунды или даже менее чем около за 2 секунды. Когда сухая композиция настоящего изобретения содержится внутри устройства для медицинской доставки под вакуумом, как описано в настоящем документе, водная среда автоматически втягивается в продуктовую камеру из-за разницы давлений, и сухая композиция самопроизвольно восстанавливается до готовой к использованию текучей композиции. Текучая паста может быть выдавлена из устройства для медицинской доставки и нанесена на пациента, например на кровоточащую рану, за считанные секунды от приведения в контакт с водной средой.

Количество жидкости для добавления в сухую композицию может быть скорректировано специалистом в данной области техники. Образующаяся таким образом паста обычно имеет оптимальную консистенцию, если добавлено верное количество жидкости. Это не всегда так с обычными пастами, консистенция которых может зависеть от усилия, прилагаемого при смешивании, и времени перемешивания. То, что не требуется механического перемешивания, также означает, что получение пасты занимает меньше времени, что, в свою очередь, ведет к повышению безопасности пациента, как благодаря тому, что гемостатическая паста может быть быстрее использована у пациента, так и тому, что простой способ получения снижает вероятность совершения ошибок во время получения гемостатической пасты. Кроме того, сухая композиция настоящего раскрытия может снижать стоимость операционной, так как отсутствует необходимость в предварительном получении рассматриваемого продукта до хирургического вмешательства, поскольку получение является настолько простым и быстрым.

Когда в сухую композицию входит тромбин, настоящее изобретение также обеспечивает преимущество над обычными пастами, заключающееся в том, что исключаются времязатратные и подверженные ошибкам этапы разведения и добавления тромбина, входящие в современные способы получения жидкотекучих веществ.

Другое заметное преимущество сухой композиции настоящего изобретения заключается в том, что может быть получен набор, состоящий из меньшего числа компонентов по сравнению, например, с используемыми в настоящее время гемостатическими текучими наборами. Все, что требуется для получения текучей композиции в виде пасты в OR, это сухая композиция, как описано в настоящем документе, содержащаяся внутри устройства для медицинской доставки, и контейнер, содержащий водную среду для восстановления. После их соединения готовая к использованию текучая паста, содержащая все необходимые агенты для эффективного гемостаза, включая тромбин, образуется самопроизвольно, когда водная среда автоматически втягивается в расширенную под вакуумом сухую композицию. Таким образом, с продуктом, получаемым в соответствии со способами настоящего раскрытия, не требуется никаких дополнительных шприцев, адаптеров для флаконов, игл и резервуаров для смешивания. Это означает, что стоимость изготовления может быть снижена, а также обеспечивает хорошую безопасность пациентов, поскольку персоналу OR требуется следить за меньшим числом компонентов во время хирургического вмешательства. Получение гемостата без помощи игл также обеспечивает безопасность персонала OR.

В одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к способу остановки кровотечения/ускорения гемостаза у нуждающегося в этом индивида посредством нанесения восстановленной пасты настоящего раскрытия на место кровотечения.

Паста настоящего раскрытия может быть использована при любом типе оперативного вмешательства, включая общую хирургию, кардиоторакальную хирургию, сосудистую хирургию, пластическую хирургию, педиатрическую хирургию, колоректальную хирургию, пересадку тканей, хирургическую онкологию, травматологию, эндокринную хирургию, хирургию молочных желез, хирургию кожи, отоларингологию, гинекологию, челюстно-лицевую хирургию, хирургическую стоматологию, ортопедическую хирургию, нейрохирургию, офтальмологию, подиатрическую хирургию, урологию.

В одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к способу ускорения заживление ран у нуждающегося в этом индивида посредством нанесения пасты настоящего раскрытия на рану.

Термин «рана» относится в широком смысле к повреждениям кожи и/или нижележащих (подкожных) тканей различного происхождения (например, пролежней от длительного нахождения в постели и ран в результате травмы) и с разными характеристиками. Раны могут быть классифицированы в одну из четырех групп в зависимости от глубины раны: i) группа I: раны, ограниченные эпителием; ii) группа II: раны, распространяющиеся в дерму; iii) группа III: раны, распространяющиеся в подкожные ткани; и iv) группа IV (или проникающие раны): раны, при которых открываются кости (например, костная точка пережатия, такая как большой вертел бедренной кости или крестцовая кость). Настоящее раскрытие относится к лечению ран любого типа из указанных выше с использованием пасты настоящего раскрытия.

Лечение раны, в принципе, может приводить к заживлению раны или к ускоренному заживлению раны. Ускоренное заживление может быть результатом, например, введения вещества, ускоряющего заживление ран. В качестве альтернативы, заживление ран может быть ускорено путем предотвращения бактериального или вирусного инфицирования или путем снижения риска такого инфицирования, которое, в противном случае, могло бы увеличить длительность лечения раны.

В одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к способу ускорения заживления костей и/или сухожилий нуждающегося в этом индивида путем нанесения пасты настоящего раскрытия на поврежденную кость/сухожилие.

«Индивид», упоминаемый в настоящем документе, может представлять собой любое млекопитающее, включая, без ограничения, млекопитающих отряда Rodentia, таких как мыши и хомяки, и млекопитающих отряда Logomorpha, таких как кролики. Предпочтительно, чтобы млекопитающие относились к отряду Carnivora, включая кошачьих (кошки) и псовых (собаки). Более предпочтительно, чтобы млекопитающие относились к отряду Artiodactyla, включая крупный рогатый скот (коровы) и свиней (свиньи), или отряду Perssidactyla, включая лошадиных (лошади). Наиболее предпочтительно, чтобы млекопитающие относились к отряду приматов, цебоидов или симиоидов (обезьяны) или к отряду антропоидов (люди и человекообразные обезьяны). Особенно предпочтительным млекопитающим является человек.

В одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к расширенной под вакуумом высушенной посредством сублимационной сушки пасте, такой как раскрытая в настоящем документе сухая композиция, для использования при лечении раны, например для остановки кровотечения или для ускорения заживления ран.

Гемостатический набор

Настоящее раскрытие дополнительно относится к гемостатическому набору, содержащему сухую композицию настоящего раскрытия и некоторое количество водной среды, соответствующее количеству сухой композиции, так что при добавлении водной среды самопроизвольно, то есть за считанные секунды, образуется гемостатическая паста подходящей для использования в качестве гемостатической пасты консистенции.

Следовательно, в одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к гемостатическому набору, содержащему:

а) первый контейнер, содержащий сухую композицию, полученную с помощью способа настоящего раскрытия,

b) второй контейнер, содержащий водную среду, и,

с) необязательно, наружную упаковку.

В другом варианте осуществления настоящее раскрытие относится к гемостатическому набору, содержащему:

a) раскрытый в настоящем документе шприц, содержащий сухую композицию,

b) контейнер, содержащий водную среду, и,

c) необязательно, наружную упаковку.

Сухая композиция может представлять собой любую сухую композицию, в частности сухую композицию, которая при добавлении водной среды образует гемостатическую пасту с консистенцией, подходящей для использования в качестве гемостатической пасты, как, например, образует самопроизвольно за считанные секунды, такую как сухая композиция, получаемая с помощью способа настоящего раскрытия.

Водная среда, используемая для восстановления пасты, может, например, быть выбрана из воды, физиологического раствора, раствора хлорида кальция или забуференного водного раствора.

В одном варианте осуществления водная среда, используемая для восстановления сухой композиции, представляет собой воду. Предпочтительно, изотоничность водной среды подобрана так, чтобы при добавлении этой водной среды в сухую композицию образовывалась изотоническая паста.

В одном варианте осуществления водная среда, используемая для восстановления сухой композиции, представляет собой физиологический раствор или раствор хлорида кальция.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит тромбин.

В одном варианте осуществления набор дополнительно содержит один или несколько наконечников для аппликатора.

Набор может, необязательно, содержать инструкции по применению набора.

Пример 1

Материалы

50 г желатинового порошка (размолотой поперечносшитой желатиновой губки)

200 мл буферного раствора

x г полиола

50% бензалкония хлорид (BAC)

0,9% физиологический раствор

Оборудование

Сублимационная сушилка: Christ Alpha 1-4 LSC

Мешалка: Kenwood, Major KM616

Метод

Буферный раствор:

Добавить 2,0 г ± 0,1 г BAC (50%) в бутылку 250 мл с синей крышкой

Добавить 98,0 г ± 0,5 г воды к BAC

Перемешивать 2 мин при помощи магнитной мешалки - это маточный раствор ВАС

Добавить 10 г ± 0,5 г маточного раствора BAC

Добавить воду до метки 2000 мл

Заткнуть колбу пробкой и перевернуть вверх дном несколько раз

Перемешивать при помощи магнитной мешалки в течение 5±1 минут

Паста:

Растворить x г полиола в 200 мл буферного раствора при перемешивании в мешалке. Добавить 50 г желатинового порошка и перемешивать с растворенным полиолом до тех пор, пока не будет получена гомогенная паста, около 5 минут.

Сублимационная сушка:

Полученной пастой наполняли одноразовые пластмассовые шприцы 10 мл (5,5 мл на шприц), содержащие лиофилизационный обводной канал, и помещали их при -30°C минимум на 4 часа. Замороженную пасту переносили в сублимационную сушилку и сушили посредством сублимационной сушки до высыхания в течение около 15 часов. В конце цикла сушки полки лиофилизатора сжимали, тем самым перемещая поршень и закрывая лиофилизационный обводной канал. Затем давление в камере лиофилизатора доводили до давления окружающей среды, оставляя вакуум в продуктовой камере.

Восстановление:

Сухую гемостатическую композицию восстанавливали посредством соединения шприца, содержащего сухую композицию, со сжимаемым пластмассовым мешком, содержащим воду (8 мл). Не использовали никакого механического смешивания или взбалтывания. Добавляли в сухую композицию воду, используя вакуум внутри продуктовой камеры, и оставляли композицию нетронутой до нового образования пасты. Вакуум внутри продуктовой камеры шприца заставлял воду автоматически втягиваться в шприц из контейнера, содержащего воду.

Результаты

Были проведены испытания различных композиций на время восстановления, то есть время, необходимое для самопроизвольного образования пасты, пригодной для гемостатических целей, без механического перемешивания любого типа.

Пасты, содержащие различные полиолы, были изготовлены, высушены и восстановлены в соответствии с указаниями, приведенными выше. Составы паст показаны в таблицах ниже.

Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [вес/вес%] Содержание в сухой композиции [вес/вес%] Желатин 50,00 50,00 18,52 70,41 Маннит 20,00 20,00 7,41 28,17 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 H₂O 200 1,00 74,07 1,41 Всего 270,01 71,01 100 100

Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [%] Содержание в сухой композиции [%] Желатин 50,00 50,00 18,52 70,41 Ксилит 20,00 20,00 7,41 28,17 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 H₂O 200 1,00 74,07 1,41 Всего 270,01 71,01 100 100

Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [%] Содержание в сухой композиции [%] Желатин 50,00 50,00 18,52 70,41 Трегалоза 20,00 20,00 7,41 28,17 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 H₂O 200 1,00 74,07 1,41 Всего 270,01 71,01 100 100

Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [%] Содержание в сухой композиции [%] Желатин 50,00 50,00 18,52 70,41 Мальтит 20,00 20,00 7,41 28,17 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 H₂O 200 1,00 74,07 1,41 Всего 270,01 71,01 100 100

Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [%] Содержание в сухой композиции [%] Желатин 50,00 50,00 18,52 70,41 Сорбит 20,00 20,00 7,41 28,17 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 H₂O 200 1,00 74,07 1,41 Всего 270,01 71,01 100 100

Отношение полиол:желатин в сухих композициях составляло около 0,4:1.

Время самопроизвольного восстановления паст, содержащих различные полиолы, изготовленных в соответствии с таблицами выше, показано в таблице ниже и на фигуре 1. Эксперименты повторяли 5 раз для каждого полиола.

Маннит Ксилит Трегалоза Мальтит Сорбит 1 7 14 11 14 29 2 9 31 28 14 28 3 9 20 16 23 29 4 10 30 29 16 35 5 9 31 23 22 32 Среднее время восстановления [сек] 8,8 25,2 21,4 17,8 30,6 Стд. откл. 1,1 7,8 7,8 4,4 2,9

Данный эксперимент показывает, что можно использовать различные типы полиолов для изготовления высушенной посредством сублимационной сушки желатиновой пасты, которая будет самопроизвольно восстанавливаться при добавлении водной среды менее чем около за 30 секунд. Восстановленная паста имеет консистенцию, подходящую для непосредственного использования в качестве гемостатической пасты.

Пример 2

Тромбин

Тромбин включали в состав описанной ниже пасты в теоретической концентрации 2500 IU/продукт. Пасту готовили при комнатной температуре (около 20°С) и перемешивали, как описано в примере 1.

Высушенная паста имела время самопроизвольного восстановления, равное около 5 секундам. Состав композиции в виде пасты приведен в таблице ниже для пастообразной (влажная) и высушенной (сухая) композиций соответственно.

Состав пасты Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [%] Содержание в сухой композиции [%] Желатин 50,00 50,00 18,18 56,65 Маннит 20,00 20,00 7,27 22,66 Глицерин (буфер) 12,30 12,30 4,47 13,94 Глицерин (добавленный) 5,00 5,00 1,82 5,67 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 NaCl 0,01 0,01 0,00 0,01 H₂O 187,68 0,94 68,25 1,06 Всего 275,00 88,26 100 100

Общая концентрация полиолов, то есть маннита и глицерина, в пасте составляла 13,56%, а после сушки 42,27%.

Отношение полиол:желатин в сухой композиции составляло около 0,75:1.

Пасту сушили посредством сублимационной сушки и восстанавливали, как описано в примере 1.

Активность тромбина измеряли в восстановленной пасте. Результаты показаны в таблице ниже.

Активность тромбина - высушенная посредством сублимационной сушки композиция в шприце [IU/продукт] 2519,60 2884,94 2796,71 Средняя активность: 2733,75

Не было зафиксировано снижения активности тромбина в восстановленной пасте.

Результаты показывают, что отсутствует строгая необходимость в осуществлении смешивания пасты при низкой температуре для исключения снижения активности тромбина, поскольку не было обнаружено никакого уменьшения активности тромбина, когда смешивание осуществляли при температуре окружающей среды.

Пример 3

Вакуумное расширение паст перед сублимационной сушкой

Желатиновые пасты, содержащие маннит, получали по существу как описано в примере 1 и разделяли на аликвоты по одноразовым шприцам 10 мл, причем в каждый шприц помещали 4 г пасты. Состав композиции в виде пасты приведен в таблице ниже для пастообразной (влажная) и высушенной (сухая) композиций соответственно.

Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [вес/вес%] Содержание в сухой композиции [вес/вес%] Желатин 50,00 50,00 18,52 70,41 Маннит 20,00 20,00 7,41 28,17 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 H₂O 200 1,00 74,07 1,41 Всего 270,01 71,01 100 100

Полученные пасты или непосредственно сушили посредством сублимационной сушки, как описано в примере 1 (стандартная лиофилизация), или подвергали воздействию низкого вакуума около 850 мбар, за чем следовал этап замораживания до -40°С без удаления вакуума, и в заключение сушили посредством сублимационной сушки по существу так, как описано в примере 1 (лиофилизация с расширением под вакуумом). Вакуумное расширение осуществляли при температуре окружающей среды, то есть около 20°С. При воздействии на пасты пониженным давлением, то есть вакуумом, пасты расширялись в объем почти мгновенно.

До вакуумного расширения плотность желатиновой пасты составляла около около 0,7 г/мл. После вакуумного расширения плотность пасты составляла около около 0,5 г/мл, что соответствует уменьшению плотности пасты около в 0,72 раза и одновременному увеличению объема пасты около в 1,4 раза.

Лиофилизированные продукты восстанавливали по существу так, как описано в примере 1, посредством добавления к лиофилизированному продукту 5,5 мл физиологического раствора, и измеряли продолжительность времени полного поглощения пастой физиологического раствора. Вакуум внутри продуктовой камеры шприцев автоматически втягивает жидкость. Как расширенные под вакуумом, так и стандартные пасты были мягкими и влажными после восстановления и проявляли сравнимую поглощающую способность. Консистенция восстановленных паст была признана подходящей для непосредственного нанесения на пациента. Восстановленные пасты имели белый со слабым оттенком/желтоватый цвет.

Время восстановления для высушенных композиций в виде паст показано в таблице ниже и на Фиг.2. Эксперименты повторяли 5 раз (n=5).

n Стандартная лиофилизация Лиофилизация с расширением под вакуумом 1 7 1 2 9 2 3 9 1 4 10 1 5 9 1 Среднее время восстановления [сек] 8,8 1,2 Стд. откл. 1,1 0,4

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что благодаря воздействию на пасту вакуумом перед замораживанием гемостатическая высушенная паста восстанавливается более чем в семь раз быстрее, чем пасты, которые не были расширены под вакуумом. Восстановление не требовало никакого механического встряхивания, смешивания или взбалтывания любого типа, и готовая к использованию гемостатическая паста с консистенцией, подходящей для непосредственного использования в гемостатических процедурах образовывалась за считанные секунды.

Пример 4

Плотность сухой расширенной под вакуумом пасты

Желатиновые пасты, содержащие маннит, получали, как описано в примерах 1 и 3. Пасты расширяли под вакуумом с использованием различных уровней вакуума (1000 мбар (нет вакуума), 850 мбар и 600 мбар) и затем замораживали и сушили посредством сублимационной сушки, как описано в примере 3.

Плотность сухих композиций в виде пасты показана в таблице ниже и на Фиг.15.

Давление [мбар] Ø [см] H [см] Масса [г] Объем [см³] Плотность [г/см³] 1000 1,4 4,9 1,3 30,2 0,043 850 1,5 5,5 1,4 38,9 0,035 600 1,8 6,0 1,4 61,1 0,023

Сухие композиции восстанавливались самопроизвольно с образованием мягких и влажных паст, подходящих для использования при гемостазе и/или заживлении ран.

Данные результаты показывают, что для расширения пасты перед сушкой можно использовать различные давления.

Данные результаты также показывают, что используемое для расширения давление влияет на плотность сухой композиции в виде пасты. Действительно, похоже, что существует хорошая корреляция между давлением и плотностью сухой композиции, причем более низкие давления приводят к более низким плотностям итоговой сухой композиции в виде пасты.

Пример 5

Эффект вакуумного расширения и концентрация полиолов

Желатиновые пасты, содержащие различные количества маннита (маннит отсутствует, среднее содержание маннита (около 3,9%) или высокое содержание маннита (около 7,4%)), получали по существу так, как описано в примере 1 с той разницей, что использовали сублимационную сушилку Virtis Genesis 35. Порции пасты разделяли на аликвоты по одноразовым шприцам 10 мл, имеющим вакуумный обводной канал, причем в каждый шприц помещали 4 г пасты. Состав композиции в виде пасты приведен в таблице ниже для пастообразной (влажная) и высушенной (сухая) композиций соответственно.

Маннит отсутствует Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [вес/вес%] Содержание в сухой композиции [вес/вес%] Желатин 50,00 50,00 20,00 98,02 Маннит 0,00 0,00 0,00 0,00 BAC 0,01 0,01 0,00 0,02 H₂O 200,00 1,00 80,00 1,96 Всего 250,01 51,01 100,00 100,00

Среднее содержание маннита Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [вес/вес%] Содержание в сухой композиции [вес/вес%] Желатин 50,00 50,00 19,23 81,95 Маннит 10,00 10,00 3,85 16,39 BAC 0,01 0,01 0,00 0,02 H₂O 200,00 1,00 76,92 1,64 Всего 260,01 61,01 100,00 100,00

Высокое содержание маннита Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [вес/вес%] Содержание в сухой композиции [вес/вес%] Желатин 50,00 50,00 18,52 70,41 Маннит 20,00 20,00 7,41 28,17 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 H₂O 200,00 1,00 74,07 1,41 Всего 270,01 71,01 100,00 100,00

Полученные пасты или непосредственно сушили посредством сублимационной сушки, как описано в примере 1 (расширение отсутствует), или расширяли под вакуумом посредством воздействия низкого вакуума около 850 мбар, за чем следовал этап замораживания до -40°С без удаления вакуума, и в заключение сушили посредством сублимационной сушки по существу так, как описано в примере 1 (вакуумное расширение). Вакуумное расширение осуществляли при температуре окружающей среды, то есть около 20°С.

Лиофилизированные продукты восстанавливали посредством добавления к лиофилизированному продукту в шприце 5,5 мл физиологического раствора, и измеряли продолжительность времени полного поглощения пастой физиологического раствора. Не осуществляли никакого механического перемешивания. Восстановленные пасты были мягкими и влажными и проявляли сравнимую поглощающую способность. Однако, консистенция нерасширенных желатиновых паст без маннита была хуже, чем паст, содержащих маннит, и/или паст, расширенных под вакуумом. Восстановленные пасты имели белый со слабым оттенком/желтоватый цвет.

Среднее время восстановления для высушенных композиций в виде паст показано в таблице ниже и на Фиг.21. Каждый эксперимент повторяли 5 раз (n=5).

Концентрация маннита [вес.%] Среднее время восстановления в секундах +/- стандартное отклонение Расширение отсутствует 0 44,8 +/- 14,2* Расширение отсутствует 3,9 37,2 +/- 14,7 Расширение отсутствует 7,4 14,3 +/- 9,7 Расширение 0 13,8+/- 2,7 Расширение 3,9 12,6 +/- 7,2 Расширение 7,4 3,0 +/- 1,4 *Консистенция восстановленной пасты была явно хуже, чем паст, содержащих маннит, и/или паст, расширенных под вакуумом.

Вакуумное расширение желатиновых паст перед сублимационной сушкой значительно уменьшало время восстановления композиций в виде высушенной желатиновой пасты как с маннитом, так и без него. Фактически, вакуумное расширение оказалось способно к уменьшению времени самопроизвольного восстановления желатиновых паст около в 3 или более раз. Время самопроизвольного восстановления еще более улучшалось, то есть уменьшалось, благодаря включению в сухие композиции маннита. Маннит также улучшал консистенцию восстановленных паст.

Желатиновые пасты, содержащие 7,4% полиэтиленгликоля (PEG), также получали, как описано выше, расширяли под вакуумом и сушили посредством сублимационной сушки. Состав композиции в виде пасты приведен в таблице ниже для пастообразной (влажная) и высушенной (сухая) композиций соответственно.

PEG Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [вес/вес%] Содержание в сухой композиции [вес/вес%] Желатин 50,00 50,00 18,52 70,41 PEG 20,00 20,00 7,41 28,17 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 H₂O 200,00 1,00 74,07 1,41 Всего 270,01 71,01 100,00 100,00

Среднее время восстановления для высушенных композиций в виде паст, содержащих PEG, составил 8,2+/-2,4 секунды (n=5). Высушенные расширенные под вакуумом желатиновые пасты, содержащие PEG, восстанавливались около в 1,7 раза быстрее, чем контроль (расширенная под вакуумом желатиновая паста без добавления каких-либо гидрофильных соединений), и имели лучшую консистенцию. Результаты показаны на фигуре 22.

Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что объем аликвоты пасты обычно выше в образцах, отобранных в виде аликвот первыми, по сравнению с последними из той же партии пасты. Полагают, что это обусловлено происходящим со временем частичным оседанием пасты, вызывающим нежелательные вариации в плотности пасты. Такие вариации в плотности могут приводить к нежелательным вариациям во времени восстановления. Полагают, что вакуумное расширение пасты перед сушкой способно уменьшать или даже устранять такие различия в плотности пасты, которые могут иметь место между первыми и последними порциями пасты, отобранными в виде аликвот из одной партии пасты.

В заключение следует отметить, что результаты показывают, что вакуумное расширение до сушки значительно улучшает скорость восстановления и способно обеспечивать более постоянные результаты в отношении времени восстановления. Скорость самопроизвольного восстановления может быть еще более улучшена посредством включения возрастающих количеств полиолов в высушенные композиции в виде пасты. Кроме того, включение гидрофильных соединений, таких как полиолы, в высушенные композиции в виде пасты также улучшает консистенцию восстановленных паст.

Дополнительная информация о настоящем раскрытии

Дополнительная информация о настоящем раскрытии предлагается в следующих пунктах:

1. Способ получения сухой композиции, содержащий последовательные этапы:

a. предоставление агента в порошкообразной форме и водной среды,

b. смешивание агента в порошкообразной форме и водной среды для получения пасты,

c. воздействие на пасту пониженным давлением, благодаря чему паста расширяется,

d. замораживание расширенной пасты, и

e. сушка пасты.

2. Способ по п. 1, в котором пониженное давление представляет собой давление, по меньшей мере на 50 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, такое как по меньшей мере на 100 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 150 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, такое как по меньшей мере на 200 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например, по меньшей мере на 250 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, такое как по меньшей мере на 300 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 350 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, такое как по меньшей мере на 400 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 450 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, такое как по меньшей мере на 500 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 550 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, такое как по меньшей мере на 600 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 650 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, такое как по меньшей мере на 700 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 750 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, такое как по меньшей мере на 800 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 850 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, такое как по меньшей мере на 900 мбар меньшее, чем давление окружающей среды.

3. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором объем пасты увеличен в от около 1,05 раза до около 2,0 раза, как, например, в от около 1,1 раза до около 1,8 раза, например в от около 1,2 раза до около 1,6 раза, в результате понижения давления.

4. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором плотность пасты уменьшена по меньшей мере в 0,95 раза в результате вакуумного расширения, как, например, по меньшей мере в 0,90 раза, например по меньшей мере 0,85 раза, как, например, по меньшей мере в 0,80 раза, например по меньшей мере в 0,75 раза, как, например, по меньшей мере в 0,70 раза, например по меньшей мере в 0,65 раза, как, например, по меньшей мере в 0,60 раза, например по меньшей мере в 0,55 раза, как, например, по меньшей мере в 0,50 раза, в результате вакуумного расширения.

5. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором агент в порошкообразной форме представляет собой биосовместимый полимер.

6. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором агент в порошкообразной форме является поперечносшитым.

7. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором агент в порошкообразной форме является биологически абсорбируемым.

8. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором агент в порошкообразной форме представляет собой желатин.

9. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором сушка представляет собой сублимационную сушку.

10. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором сушка приводит к сухой композиции, содержащей менее чем около 5% воды, предпочтительно менее чем около 2% воды.

11. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором агент в порошкообразной форме и водную среду перемешивают с одним или несколькими гидрофильными соединениями.

12. Способ по п. 11, в котором паста перед сушкой содержит от около 2% до около 40% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 2% до около 30% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 2% до около 25% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 2% до около 20% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 2% до около 18% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 2% до около 17% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 2% до около 16% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 2% до около 15% одного или нескольких гидрофильных соединений.

13. Способ по любому из пп. 11-12, в котором паста перед сушкой содержит:

a. от около 2% до около 40% одного или нескольких гидрофильных соединений,

b. от около 10% до около 60% агента в порошкообразной форме, и

c. от около 50% до около 90% воды.

14. Способ по любому из пп. 11-12, в котором паста перед сушкой содержит:

a. от около 5% до около 20% одного или нескольких гидрофильных соединений,

b. от около 15% до около 25% агента в порошкообразной форме, и

c. от около 60% до около 80% воды.

15. Способ по любому из пп. 11-14, в котором одно или несколько гидрофильных соединений представляют собой один или несколько полиолов.

16. Способ по п. 15, в котором один или несколько полиолов выбирают из сахарных спиртов, сахаров и/или их производных.

17. Способ по п. 16, в котором один или несколько сахарных спиртов выбирают из группы, состоящей из гликоля, глицерина, эритрита, треита, арабита, ксилита, рибита, маннита, сорбита, дульцита, фуцита, идита, инозита, волемита, изомальта, мальтита, лактита и полиглицита.

18. Способ по любому из пп. 15-17, в котором один или несколько полиолов представляют собой маннит и, необязательно, одно или несколько дополнительных гидрофильных соединений.

19. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором сухая композиция дополнительно содержит одно или несколько биоактивных агентов, способных к стимуляции гемостаза, заживлению ран, заживлению костей, заживлению ткани и/или заживлению сухожилий.

20. Способ по п. 19, в котором биоактивный агент представляет собой тромбин.

21. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором водную среду выбирают из группы, состоящей из воды, физиологического раствора, раствора хлорида кальция и забуференной водной среды.

22. Способ по любому из предшествующих пунктов, причем данный способ содержит дополнительный этап помещения сухой композиции в наружную упаковку, такую как упаковка из алюминиевой фольги.

23. Способ по любому из предшествующих пунктов, причем данный способ содержит дополнительный этап стерилизации сухой композиции.

24. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором сухая композиция восстанавливается без механического смешивания с образованием готовой к использованию пасты менее чем около за 30 секунд, предпочтительно менее чем около за 20 секунд, более предпочтительно менее чем около за 10 секунд, даже более предпочтительно менее чем около за 5 секунд, как, например, менее чем около за 3 секунды, например менее чем около за 2 секунды.

25. Влажная композиция в виде пасты, представляющая собой расширенную под вакуумом влажную пасту, имеющую плотность от около 0,2 г/мл до около 0,6 г/мл, более предпочтительно от около 0,3 г/мл до около 0,6 г/мл, как, например, от около 0,4 г/мл до около 0,5 г/мл.

26. Сухая композиция, получаемая с помощью способа по любому из пп. 1-24.

27. Сухая композиция, представляющая собой расширенную под вакуумом высушенную посредством сублимационной сушки пасту с плотность от около 1 мг/мл до около 40 мг/мл, как, например, от около 5 мг/мл до около 35 мг/мл, например от около 10 мг/мл до около 35 мг/мл.

28. Шприц для сохранения высушенной посредством сублимационной сушки пасты в вакууме, содержащий

- цилиндр, содержащий

- вакуумную камеру для помещения пасты, имеющую открытый проксимальный конец и дистальный конец, имеющий первое отверстие для текучей среды,

- соединительную часть, имеющую второе отверстие для текучей среды и выполненную с возможностью соединения с емкостью для жидкости, и

- камеру давления, соединяющую соединительную часть и дистальный конец вакуумной камеры,

- клапан давления, расположенный в камере давления и выполненный с возможностью закрывания первого и второго отверстий для текучей среды в первом положении и образования/создания канала для текучей среды между первым и вторым отверстиями для текучей среды во втором положении,

- поршень, выполненный с возможностью аксиального перемещения в вакуумной камере через открытый проксимальный конец, и

- один или несколько вакуумных обводных каналов.

29. Шприц по п. 28, в котором цилиндр содержит фланец на проксимальном конце вакуумной камеры.

30. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-29, причем данный шприц выполнен с возможностью сохранения сухой композиции по п. 26.

31. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-30, в котором высушенную посредством сублимационной сушки пасту получают с помощью способа по любому из пп. 1-24.

32. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-31, в котором соединительная часть представляет собой винтовой или конусный соединитель Люэра, предпочтительно охватываемую часть винтового или конусного соединителя Люэра.

33. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-32, в котором соединительная часть содержит резьбовую часть.

34. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-33, в котором клапан давления расположен в камере давления и выполнен с возможностью закрывания первого и второго отверстий для текучей среды в первом положении в камере давления и образования/создания канала для текучей среды между первым и вторым отверстиями для текучей среды во втором положении в камере давления.

35. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-34, в котором камера давления расположена между вакуумной камерой и вторым отверстием для текучей среды.

36. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-35, в котором камера давления содержит проксимальный конец, примыкающий к дистальному концу вакуумной камеры, и дистальный конец, примыкающий к проксимальному концу соединительной части.

37. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-36, в котором соединительная часть содержит проксимальный конец, примыкающий к дистальному концу камеры давления, и дистальный конец, выполненный с возможностью соединения с емкостью для жидкости.

38. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-37, в котором второе отверстие для текучей среды образует удлиненный канал через соединительную часть.

39. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-38, в котором второе отверстие для текучей среды содержит проксимальный конец, примыкающий к дистальному концу камеры давления, и дистальный конец для впуска и выпуска текучей среды.

40. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-39, в котором клапан давления выполнен с возможностью закрывания дистального конца первого отверстия для текучей среды и проксимального конца второго отверстия для текучей среды в указанном первом положении.

41. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-33, в котором внутренняя часть камеры давления является цилиндрической.

42. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-41, в котором клапан давления содержит паз, и в котором паз образует канал для текучей среды во втором положении клапана давления.

43. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-42, в котором клапан давления содержит две цилиндрические секции, аксиально разделенные пазом, и в котором паз образует канал для текучей среды во втором положении клапана давления.

44. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-43, в котором первое и второе положения клапана давления радиально смещены по отношению к продольной оси шприца.

45. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-44, в котором клапан давления выступает из камеры давления в указанном первом положении.

46. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-45, в котором клапан давления расположен вплотную и/или примыкает к камере давления в указанном втором положении.

47. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-46, в котором клапан давления содержит фланец клапана на конце клапана давления, выступающем из камеры давления, и в котором указанный фланец клапана выступает из камеры давления в указанном первом положении, и в котором указанный фланец клапана расположен вплотную и/или примыкает к камере давления в указанном втором положении.

48. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-47, в котором первое и второе положения клапана давления вращательно смещены.

49. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-48, в котором клапан давления содержит сквозной канал, образующий канал для текучей среды во втором положении клапана давления.

50. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-49, в котором клапан давления содержит цилиндрическую секцию со сквозным радиальным каналом, образующим канал для текучей среды во втором положении клапана давления.

51. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-50, в котором клапан давления и камера давления выполнены таким образом, что второе положение клапана давления представляет собой фиксированное положение.

52. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-51, в котором клапан давления и камера давления выполнены таким образом, что клапан давления аксиально зафиксирован во втором положении клапана давления.

53. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-52, в котором клапан давления и камера давления выполнены таким образом, что клапан давления вращательно зафиксирован во втором положении клапана давления.

54. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-53, в котором указанные один или несколько вакуумных обводных каналов выполнены с возможностью обеспечения соединения по текучей среде, такой как газ, между вакуумной камерой и окружающей атмосферой.

55. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-54, причем данный шприц выполнен таким образом, что поршень входит в герметичный контакт с вакуумной камерой по меньшей мере в первом аксиальном положении поршня внутри вакуумной камеры, и таким образом, что через поршень устанавливается связь по текучей среде по меньшей мере во втором аксиальном положении поршня внутри вакуумной камеры посредством указанных одного или нескольких вакуумных обводных каналов.

56. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-55, в котором указанные один или несколько вакуумных обводных каналов выполнены с возможностью нарушения герметичности между вакуумной камерой и поршнем в заранее определенном аксиальном положении поршня внутри вакуумной камеры.

57. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-56, в котором указанные один или несколько вакуумных обводных каналов образованы в вакуумной камере.

58. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-57, в котором указанные один или несколько вакуумных обводных каналов представляют собой один или несколько продольный пазов, образованных во внутренней поверхности проксимального конца вакуумной камеры.

59. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-58, в котором указанные один или несколько вакуумных обводных каналов образованы в поршне.

60. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-59, в котором цилиндр образован в форме цельного куска материала.

61. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-60, в котором цилиндр подходит для изготовления посредством литья под давлением за один цикл.

62. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-61, в котором вакуумная камера, камера давления и соединительная часть образованы в виде отдельных элементов и выполнены с возможностью сборки во время изготовления шприца.

63. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-62, в котором камера давления и соединительная часть образованы в виде одного элемента и выполнены с возможностью сборки с вакуумной камерой во время изготовления шприца.

64. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-63, в котором вакуумная камера и камера давления образованы в виде одного элемента и выполнены с возможностью сборки с соединительной частью во время изготовления шприца.

65. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-64, в котором клапан давления содержит отверстие, и в котором отверстие образует по меньшей мере часть канала для текучей среды во втором положении клапана давления, причем указанное отверстие, предпочтительно, проходит в продольном направлении цилиндра.

66. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-65, в котором клапан давления содержит один или несколько выступов, предпочтительно выступающих в бок, как, например, в поперечном направлении по отношению к каналу для текучей среды.

67. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-66, в котором клапан давления выступает радиально и/или в поперечном направлении из камеры давления в указанном первом положении, и в котором клапан давления расположен вплотную или полностью утоплен в камеру давления в указанном втором положении.

68. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-67, в котором клапан давления содержит верхнюю поверхность, причем указанная верхняя поверхность расположена вплотную с верхней поверхностью камеры давления в указанном втором положении.

69. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-68, в котором клапан давления содержит скругленную верхнюю поверхность, выполненную так, что она соответствует скругленной верхней поверхности камеры давления в указанном втором положении клапана давления.

70. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-69, в котором клапан давления и камера давления выполнены таким образом, что клапан давления поперечно и/или радиально ограничен в указанном первом положении.

71. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-70, в котором клапан давления и камера давления выполнены таким образом, что клапан давления поперечно и/или радиально ограничен в указанном первом положении посредством одного или нескольких выступов на клапане давления.

72. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-71, в котором внутренняя боковая стенка камеры давления содержит сужение, выполненное с возможностью ограничения поперечного и/или радиального смещения клапана давления в первом положении.

73. Шприц по любому из предшествующих пп. 28-72, в котором клапан давления и камера давления выполнены таким образом, что клапан давления может быть вставлен с одной стороны камеры давления, предпочтительно только с одной стороны камеры давления.

74. Контейнер, содержащий:

a. продуктовую камеру, содержащую сухую композицию, способную к образованию пасты при добавлении водной среды, причем давление внутри продуктовой камеры меньше, чем давление снаружи продуктовой камеры, и

b. клапан.

75. Контейнер по п. 74, представляющий собой шприц, такой как одноразовый пластмассовый шприц, такой как шприц по любому из пп. 29-73.

76. Способ восстановления сухой композиции, содержащий этапы:

a. предоставление контейнера по любому из пп. 74-75, причем указанный контейнер представляет собой первый контейнер,

b. предоставление второго контейнера, содержащего водную среду, причем давление внутри второго контейнера больше, чем давление внутри продуктовой камеры первого контейнера,

c. соединение первого контейнера и второго контейнера с помощью подходящего соединяющего агента, и

d. открывание клапана.

77. Способ восстановления сухой композиции, содержащий этапы:

a. предоставление шприца по любому из пп. 29-73, содержащего сухую композицию, способную к образованию пасты при добавлении водной среды, причем сухая композиция расположена в вакуумной камере, и причем давление внутри вакуумной камеры меньше, чем давление снаружи вакуумной камеры, и причем клапан давления шприца расположен в первом положении,

b. предоставление второго контейнера, содержащего водную среду,

c. соединение шприца и второго контейнера через соединительную часть шприца с помощью подходящего соединяющего агента, и

d. перемещение клапана давления шприца во второе положение, что обеспечивает соединение по текучей среде между вакуумной камерой шприца и вторым контейнером.

78. Способ по любому из пп. 76-77, в котором сухая композиция восстанавливается менее чем около за 30 секунд, предпочтительно менее чем около за 20 секунд, более предпочтительно менее чем около за 10 секунд, даже более предпочтительно менее чем около за 5 секунд, как, например, менее чем за 3 секунды, например менее чем за 2 секунды.

79. Способ по любому из пп. 76-78, в котором второй контейнер, содержащий водную среду выбирают из i) сжимаемого контейнера, такого как пластмассовый мешок, и ii) несжимаемого контейнера, содержащего поршень.

80. Гемостатический набор, содержащий:

a) шприц по любому из пп. 29-73, содержащий сухую композицию,

b) контейнер, содержащий водную среду, и,

c) необязательно, наружную упаковку.

81. Гемостатический набор по п. 80, в котором сухая композиция представляет собой сухую композицию, которая выполнена с возможностью образования гемостатической пасты с консистенцией, подходящей для использования в качестве гемостатической пасты, при добавлении водной среды, как, например, самопроизвольного образования за считанные секунды.

82. Гемостатический набор по любому из пп. 80-81, в котором сухую композицию получают с помощью способа по любому из пп. 1-24.

83. Гемостатический набор, содержащий:

a) контейнер, содержащий сухую композицию, получаемую с помощью способа по любому из пп. 1-24, или контейнер по любому из пп. 74-75,

b) контейнер, содержащий водную среду, и,

c) необязательно, наружную упаковку.

Изобретение относится к способу вакуумного расширения пасты перед сублимационной сушкой указанной пасты для получения сухой композиции для использования при гемостазе и/или заживлении ран, которая при добавлении водной среды эффективно восстанавливается с образованием текучей пасты. 5 н. и 35 з.п. ф-лы, 5 пр., 19 табл., 22 ил.

1. Способ получения сухой композиции для использования при гемостазе и/или заживлении ран, включающий последовательные этапы:

a) предоставление поперечносшитого желатина в порошкообразной форме и водной среды,

b) смешивание поперечносшитого желатина в порошкообразной форме и водной среды для получения пасты,

c) воздействие на пасту пониженным давлением, при этом расширяя пасту,

d) замораживание расширенной пасты и

e) сушка пасты.

2. Способ по п. 1, в котором пониженное давление представляет собой давление, по меньшей мере на 10 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 50 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, такое как по меньшей мере на 100 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 150 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, такое как по меньшей мере на 200 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 250 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, такое как по меньшей мере на 300 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 350 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, такое как по меньшей мере на 400 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 450 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, такое как по меньшей мере на 500 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 550 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, такое как по меньшей мере на 600 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 650 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, такое как по меньшей мере на 700 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 750 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, такое как по меньшей мере на 800 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 850 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, такое как по меньшей мере на 900 мбар меньшее, чем давление окружающей среды.

3. Способ по п. 1, в котором объем пасты увеличен в от около 1,05 раза до около 2,0 раз, как, например, в от около 1,1 раза до около 1,8 раза, например в от около 1,2 раза до около 1,6 раза, в результате понижения давления.

4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором плотность пасты уменьшена по меньшей мере в 0,95 раза в результате вакуумного расширения, как, например, по меньшей мере в 0,90 раза, например по меньшей мере в 0,85 раза, как, например, по меньшей мере в 0,80 раза, например по меньшей мере в 0,75 раза, как, например, по меньшей мере в 0,70 раза, например по меньшей мере в 0,65 раза, как, например, по меньшей мере в 0,60 раза, например по меньшей мере в 0,55 раза, как, например, по меньшей мере в 0,50 раза, в результате вакуумного расширения.

5. Способ по любому из пп. 1-3, в котором желатин получают из микронизированной желатиновой губки, которая была поперечно сшита посредством сухой термообработки.

6. Способ по любому из пп. 1-3, в котором при смешивании на этапе b) вводится прерывистая газовая фаза, по существу, гомогенно диспергированная по пасте.

7. Способ по любому из пп. 1-3, в котором сушка представляет собой сублимационную сушку.

8. Способ по любому из пп. 1-3, в котором сушка приводит к получению сухой композиции, содержащей менее чем около 5% воды, предпочтительно менее чем около 2% воды, как, например, менее чем около 1% воды.

9. Способ по любому из пп. 1-3, в котором поперечносшитый желатин в порошкообразной форме и водную среду дополнительно смешивают с одним или несколькими гидрофильными соединениями.

10. Способ по п. 9, в котором паста перед сушкой содержит от около 2 до около 40% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 2 до около 30% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 2 до около 25% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 2 до около 20% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 2 до около 18% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 2 до около 17% одного или нескольких гидрофильных соединений, как, например, от около 2 до около 16% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от около 2 до около 15% одного или нескольких гидрофильных соединений.

11. Способ по п. 9, в котором паста перед сушкой содержит:

a) от около 2 до около 40% одного или нескольких гидрофильных соединений,

b) от около 10 до около 60% поперечносшитого желатина в порошкообразной форме и

c) от около 50 до около 90% воды.

12. Способ по п. 9, в котором соотношение гидрофильные соединения:биосовместимый полимер находится между около 0,1:1 и 0,8:1, как, например, между около 0,1:1 и 0,7:1, например между около 0,1:1 и 0,6:1, как, например, между около 0,1:1 и 0,5:1, например между 0,1:1 и 0,45:1.

13. Способ по п. 9, в котором одно или несколько гидрофильных соединений представляют собой один или несколько полиолов.

14. Способ по п. 13, в котором один или несколько полиолов выбирают из сахарных спиртов, сахаров и/или их производных.

15. Способ по п. 14, в котором один или несколько полиолов представляют собой сахарный спирт.

16. Способ по п. 15, в котором один или несколько сахарных спиртов выбирают из группы, состоящей из гликоля, глицерина, эритрита, треита, арабита, ксилита, рибита, маннита, сорбита, дульцита, фуцита, идита, инозита, волемита, изомальта, мальтита, лактита и полиглицита.

17. Способ по п. 16, в котором сахарный спирт представляет собой маннит.

18. Способ по п. 9, в котором одно или несколько гидрофильных соединений представляют собой полиэтиленгликоль (PEG).

19. Способ по любому из пп. 1-3, 10-18, в котором сухая композиция дополнительно содержит один или несколько биоактивных агентов, способных к стимуляции гемостаза, заживлению ран, заживлению костей, заживлению ткани и/или заживлению сухожилий.

20. Способ по п. 19, в котором биоактивный агент представляет собой тромбин.

21. Способ по любому из пп. 1-3, 10-18, 20, в котором сухая композиция дополнительно содержит улучшитель экструзии, такой как альбумин, предпочтительно человеческий сывороточный альбумин.

22. Способ по любому из пп. 1-3, 10-18, 20, в котором водную среду выбирают из группы, состоящей из воды, физиологического раствора, раствора хлорида кальция и забуференной водной среды.

23. Способ по любому из пп. 1-3, 10-18, 20, в котором пасту, получаемую на этапе b), переносят в контейнер, подходящий для расширения, замораживания и сушки пасты.

24. Способ по п. 23, в котором контейнер представляет собой устройство для медицинской доставки, подходящее для восстановления сухой композиции и выдачи пасты.

25. Способ по п. 23, в котором контейнер представляет собой шприц.

26. Способ по любому из пп. 1-3, 10-18, 20, 24, 25, включающий дополнительный этап помещения сухой композиции в наружную упаковку, такую как упаковка из алюминиевой фольги.

27. Способ по любому из пп. 1-3, 10-18, 20, 25, 24, 25, включающий дополнительный этап стерилизации сухой композиции.

28. Способ по любому из пп. 1-3, 10-18, 20, 24, 25, дополнительно включающий этап добавления к сухой композиции подходящего количества водной среды, при этом восстанавливая сухую композицию.

29. Способ по любому из пп. 1-3, 10-18, 20, 24, 25, в котором сухая композиция восстанавливается без механического смешивания с образованием готовой к использованию пасты менее чем за около 30 секунд, предпочтительно менее чем за около 20 секунд, более предпочтительно менее чем за около 10 секунд, даже более предпочтительно менее чем за около 5 секунд, как, например, менее чем за около 3 секунд, например менее чем за около 2 секунд.

30. Способ по п. 29, в котором восстановленная паста представляет собой текучую композицию.

31. Способ по п. 29, в котором восстановленная паста является, по существу, гомогенной.

32. Сухая композиция для использования при гемостазе и/или заживлении ран, полученная с помощью способа по любому из пп. 1-27.

33. Сухая композиция по п. 32 для использования при лечении ран.

34. Контейнер для использования при гемостазе и/или заживлении ран, содержащий:

a) камеру, содержащую сухую композицию, полученную способом по любому из пп. 1-27, причем давление внутри камеры меньше, чем давление снаружи камеры, и

b) клапан.

35. Контейнер по п. 34, представляющий собой устройство для медицинской доставки, предпочтительно шприц, такой как одноразовый пластмассовый шприц.

36. Способ восстановления сухой композиции для использования при гемостазе и/или заживлении ран, включающий этапы:

a) предоставление контейнера по любому из пп. 34, 35, причем указанный контейнер является первым контейнером,

b) предоставление второго контейнера, содержащего водную среду,

c) соединение первого контейнера и второго контейнера с помощью подходящего соединяющего агента, и

d) открывание клапана.

37. Способ по п. 36, в котором сухая композиция восстанавливается менее чем за около 30 секунд, предпочтительно менее чем за около 20 секунд, более предпочтительно менее чем за около 10 секунд, даже более предпочтительно менее чем за около 5 секунд, как, например, менее чем за 3 секунды, например менее чем за 2 секунды.

38. Способ по любому из пп. 36, 37, в котором второй контейнер, содержащий водную среду выбирают из i) сжимаемого контейнера, такого как пластмассовый мешок, и ii) несжимаемого контейнера, содержащего поршень.

39. Гемостатический набор, содержащий:

a) первый контейнер, содержащий сухую композицию, получаемую с помощью способа по любому из пп. 1-27, или контейнер по любому из пп. 34, 35 и

b) второй контейнер, содержащий водную среду.

40. Гемостатический набор по п. 39, содержащий наружную упаковку.