СУХАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРИ ГЕМОСТАЗЕ И ЗАЖИВЛЕНИИ РАН Российский патент 2020 года по МПК A61L26/00 

Область техники

Настоящее раскрытие относится к способу получения сухой композиции, подходящей для использования в методиках гемостаза (остановки кровотечения) и заживления ран. Сухая композиция эффективно восстанавливается с образованием пасты, имеющей мягкую маловязкую консистенцию, при добавлении водной среды без механического вмешивания воздуха в пасту.

Уровень техники

Гемостатические материалы на белковой основе, такие как коллаген и желатин, коммерчески доступны в форме твердой губки и сыпучего или бестарного порошка для использования при хирургических вмешательствах. При смешивании сыпучего или бестарного порошка с текучей средой, такой как физиологический раствор или раствор тромбина, может образовываться паста или суспензия, пригодная для использования в качестве гемостатической композиции в случае диффузного кровотечения, особенно на неровных поверхностях или труднодоступных участках, в зависимости от условий смешивания и соотношения материалов.

Обычные гемостатические пасты, как правило, готовят непосредственно перед использованием посредством механического встряхивания и перемешивания биосовместимого полимера, например желатина, и жидкости, например раствора тромбина, до получения однородной композиции. Смешивание для образования пасты обычно требует экстенсивного смешивания, такого как разминание или перенос между двумя шприцами.

Документ WO 03/055531 относится к контейнеру, содержащему фиксированное количество гемостатического средства в порошкообразной форме, такого как желатиновый порошок. После добавления надлежащего количества жидкости механическое перемешивание в контейнере может быть осуществлено посредством закрывания крышкой и встряхивания контейнера. Полученная таким образом пластилинообразная гемостатическая паста затем может быть извлечена из контейнера и использована для ускорения гемостаза у пациента.

Гемостатическая матрица Surgiflo® (Ethicon) представляет собой набор для получения гемостатической желатиновой пасты, содержащей тромбин, которую получают путем перемещения смеси желатиновой матрицы и тромбинового раствора туда и обратно между двумя соединенными шприцами всего по меньшей мере шесть раз. Аналогично, гемостатическая матрица Floseal® (Baxter) представляет собой набор для получения гемостатической желатиновой пасты, но она требует перемещения смеси желатиновой матрицы и тромбинового раствора туда и обратно между двумя соединенными шприцами всего по меньшей мере двадцать раз. Когда достигают по существу гомогенной композиции в виде пасты, гемостатические пасты могут быть нанесены на кровотечение для ускорения гемостаза посредством выдавливания пасты из шприца.

Документ US 2005/0284809 относится к способу получения гемостатической пасты, которая лучше поглощает водные жидкости, так что для получения текучей гемостатической пасты требуется меньше механических усилий и времени. Пасту, описанную в US 2005/0284809, получают из частиц прессованного гемостатического порошка, и чтобы получить данную пасту, его необходимо переместить туда и обратно между двумя соединенными шприцами всего по меньшей мере пять раз.

Документ WO 2011/151400 относится к способу получения сухой гемостатической композиции, содержащей вызывающее коагуляцию средство, такое как тромбин, и биосовместимый полимер, такой как желатин. Вызывающе коагуляцию средство и биосовместимый полимер смешивают с получением пасты, и пасту подвергают лиофилизации. Полученную сухую композицию восстанавливают путем перемещения композиции и разбавителя туда и обратно между двумя соединенными шприцами всего по меньшей мере двадцать раз, как описано выше.

Перемещение между соединенными шприцами обеспечивает достаточное смешивание жидкого компонента и компонента желатиновой матрицы. Во время перемещения в пасту вмешивается воздух, что воздействует на консистенцию восстановленной пасты. Однако процедуры и манипуляции смешивания являются времязатратными, что неприемлемо в условиях операционной (OR) при кровотечениях, поскольку хирург должен прерывать свои действия, пока он ждет гемостат. Перемешивание может также потенциально нарушать стерильность гемостатической пасты и может в некоторых случаях даже отрицательно влиять на консистенцию гемостатической пасты. Консистенция пасты является важным параметром как для нанесения пасты, так и для адгезии пасты к ране.

Документ WO 2013/185776 раскрывает сухую композицию в виде пасты, подходящую для использования при заживлении ран и гемостазе, которая восстанавливается с образованием текучей пасты самопроизвольно, то есть без необходимости в каком-либо смешивании, при добавлении водной среды. Сухую композицию получают посредством смешивания поперечносшитого биосовместимого полимера, одного или нескольких полиолов и водной среды с получением пасты и последующей лиофилизации пасты с получением сухой композиции.

Документ WO 2014/202760 раскрывает сухую композицию, подходящую для использования при заживлении ран и гемостазе, которая восстанавливается с образованием текучей пасты самопроизвольно, то есть без необходимости в каком-либо смешивании, при добавлении водной среды. Сухую композицию получают посредством смешивания поперечносшитого биосовместимого полимера и водной среды с получением пасты, расширения пасты посредством воздействия на пасту пониженным давлением, замораживания расширенной пасты и последующей сушки расширенной замороженной пасты с получением сухой композиции.

Как упомянуто выше, консистенция пасты может быть важна для гемостатического эффекта и адгезии пасты к ткани. Кроме того, консистенция восстановленных паст может также быть важным параметром, определяющим, для какого типа хирургического вмешательства пасты подходят лучше всего. Например, при некоторых типах хирургических вмешательств предпочтительными могут быть пасты с более мягкой консистенцией. Предпочтения хирургов в отношении консистенции паст также различаются, причем некоторые хирурги предпочитают более мягкую консистенцию, чем другие. Таким образом, в данной области техники существует потребность в разработке сухих композиций в виде пасты, причем консистенцию восстановленной пасты должно быть легко контролировать.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение решает вышеупомянутые проблемы и, таким образом, предлагает сухую композицию, которая при добавлении водной среды образует по существу гомогенную пасту без необходимости в каком-либо механическом смешивании. Мягкая и маловязкая консистенция восстановленной пасты контролируется присутствием щелочного и кислотного соединения, которые способны реагировать с получением газа при увлажнении сухой композиции. Газ, получаемый при реакции кислоты и основания, расширяется внутри восстанавливаемой композиции и приводит к пасте, имеющей желательную мягкую и маловязкую консистенцию без введения воздуха с помощью процедур механического смешивания.

Высвобождение газа при увлажнении сухой композиции может быть получено по меньшей мере тремя альтернативными способами:

1. Посредством получения сухой композиции, содержащей щелочное соединение, и восстановления с помощью жидкости, содержащей кислотное соединение.

2. Посредством получения сухой композиции, содержащей кислотное соединение, и восстановления с помощью жидкости, содержащей щелочное соединение.

3. Посредством получения сухой композиции, содержащей как щелочное соединение, так и кислотное соединение, и восстановления с помощью водной среды, например воды.

Щелочное соединение и кислотное соединение способны реагировать в присутствии водной среды с высвобождением газа.

Таким образом, в первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения сухой композиции, содержащему этапы:

a) смешивания биосовместимого полимера в порошкообразной форме, водной среды и щелочного соединения для получения пасты, и

b) сушки пасты,

причем щелочное соединение способно реагировать с кислотным соединением в водной среде с высвобождением газа.

Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения сухой композиции, содержащему этапы:

a) смешивания биосовместимого полимера в порошкообразной форме, водной среды и кислотного соединения для получения пасты, и

b) сушки пасты,

причем кислотное соединение способно реагировать с щелочным соединением в водной среде с высвобождением газа.

В третьем варианте осуществления к сухой композиции, содержащей или щелочное, или кислотное соединение, дополнительно добавляют:

a) кислотное соединение в сухой форме после того, как паста была высушена, если сухая композиция уже содержит щелочное соединение, или

b) щелочное соединение в сухой форме после того, как паста была высушена, если сухая композиция уже содержит и кислотное соединение,

причем кислотное соединение и щелочное соединение способны реагировать в присутствии водной среды с высвобождением газа.

Сухая композиция, получаемая с помощью вышеуказанных способов, эффективно восстанавливается при добавлении подходящей жидкости к пасте, имеющей мягкую и «рыхлую» консистенцию. Паста образуется независимо от внешнего воздействия, такого как любое смешивание или перемешивание.

Настоящее раскрытие дополнительно относится к сухой композиции, получаемой с помощью вышеуказанных способов, к способам восстановления сухой композиции и к их применениям.

Настоящее раскрытие дополнительно относится к пасте, имеющий желательную мягкую консистенцию, и к ее применениям.

Описание чертежей

Фигура 1. Среднее время восстановления +/- стандартное отклонение высушенных посредством сублимационной сушки желатиновых паст, содержащих различные полиолы примера 1. Пасты не были расширены под вакуумом перед сублимационной сушкой. Включение различных полиолов в высушенную посредством сублимационной сушки композицию в виде пасты приводило к самопроизвольному восстановлению паст приблизительно за 30 секунд.

Фигура 2. Среднее время восстановления +/- стандартное отклонение лиофилизированных и расширенных под вакуумом лиофилизированных желатиновых паст примера 3. Вакуумное расширение значительно уменьшило время самопроизвольного восстановления паст, содержащих маннит.

Фигуры 3-14 изображают различные варианты осуществления способа настоящего раскрытия, включающие в себя вакуумное расширение паст перед сушкой.

Фигура 3 показывает два возможных варианта осуществления шприца для использования в качестве контейнера до добавления пасты. Концепция 1 охватывает стандартный одноразовый шприц, а концепция 2 охватывает одноразовый шприц с лиофилизационным обводным каналом в корпусе шприца. Клапан давления закрыт.

Фигура 4 показывает шприцы конструкций 1 и 2 с некоторым количеством пасты.

Фигура 5 показывает шприц, оснащенный лиофилизационным поршнем, содержащим обводной канал (лиофилизационный поршень; конструкция 1), или шприц, содержащий обводной канал в корпусе шприца, оснащенного стандартным поршнем (конструкция 2). Обводные каналы обеих конструкций 1 и 2 делают возможным газовое соединение между камерой продукта и окружающим контейнер пространством. Применение низкого вакуума приводит к расширению пасты, то есть объем пасты становится больше, чем был до применения вакуума.

Фигура 6 показывает шприцы конструкций 1 и 2 после замораживания пасты. Замораживание приводит к фиксации расширенной структуры пасты.

Фигура 7 показывает шприцы конструкций 1 и 2, прошедшие вакуумную сублимационную сушку. Сублимационная сушка не изменяет объем замороженной пасты.

Фигура 8 показывает шприцы конструкций 1 и 2, в которых обводные каналы закрыты складываемой полкой. Шприцы содержат сухую пасту в камере продукта под вакуумом.

Фигура 9 показывает шприцы конструкций 1 и 2 после исчезновения вакуума в сублимационной сушилке. Вакуум внутри камеры продукта и атмосферное давление снаружи камеры продукта вынуждают поршень сдвигаться до тех пор, пока он не входит в контакт с продуктом в виде сухой пасты.

Фигура 10 показывает шприцы конструкций 1 и 2 после установки штока поршня и фланцев.

Фигура 11 показывает шприц конструкции 1, стерилизуемый облучением.

Фигура 12 показывает два различных варианта осуществления для восстановления сухой пасты. В первом варианте осуществления (сверху) шприц снабжен пластмассовым мешком, содержащим стерильную H₂O или физиологический раствор. Во втором варианте осуществления (снизу) шприц снабжен пластмассовым контейнером, содержащим стерильную H₂O или физиологический раствор, причем пластмассовый контейнер оснащен подвижным поршнем.

Фигура 13 показывает два варианта осуществления с фигуры 12 после открывания клапана. Открывание клапана приводит к тому, что жидкость автоматически втягивается в камеру продукта благодаря разнице давлений между камерой продукта (низкое давление) и контейнером с жидкостью (нормальное давление). Паста самопроизвольно восстанавливается при контакте с жидкостью. Механическое смешивание до использования пасты не требуется.

Фигура 14 изображает готовую к использованию пасту в шприце, оснащенном аппликаторным наконечником.

Фигура 15 показывает корреляцию между давлением, используемым для вакуумного расширения желатиновой пасты, и плотностью конечной сухой композиции в виде пасты: чем ниже давление, тем ниже плотность сухой композиции.

Фигуры 16a-d показывают перспективные виды цилиндра одного варианта осуществления раскрытого в настоящем документе шприца.

Фигуры 17a-b показывают проксимальные перспективные виды двух различных вариантов осуществления цилиндра раскрытого в настоящем документе шприца.

Фигуры 18a-b представляют собой иллюстрации вида сбоку в разрезе цилиндра одного варианта осуществления раскрытого в настоящем документе шприца с клапаном давления в двух различных положениях.

Фигура 19a показывает другой вариант осуществления клапана давления.

Фигура 19b показывает вид спереди другого варианта осуществления камеры давления раскрытого в настоящем документе шприца с клапаном давления с фиг. 19a.

Фигуры 19c-d показывают вид спереди в разрезе конфигурации клапана давления с фиг. 19a внутри камеры давления с фиг. 19b.

Фигуры 20a-b представляют собой иллюстрации вида сбоку в разрезе клапана давления с фиг. 19a внутри камеры давления с фиг. 19.

Фигуры 20c-d представляют собой иллюстрации перспективного вида цилиндра с клапаном давления и камерой давления с фиг.

Фигура 21 показывает среднее время восстановления +/- стандартное отклонение композиций высушенной желатиновой пасты, содержащих различные количества маннита (% вес/вес во влажной пасте) при вакуумном расширении и без него. Вакуумное расширение значительно уменьшает время самопроизвольного восстановления высушенных паст, которое еще более уменьшается при повышении концентраций маннита в высушенных пастах.

Фигура 22 показывает время восстановления +/- стандартное отклонение композиций расширенной под вакуумом высушенной желатиновой пасты с PEG и без него (вес.% во влажной пасте). PEG уменьшает время восстановления по сравнению с расширенными под вакуумом композициями без PEG.

Фигура 23 показывает консистенцию паст, восстановленных из сухих композиций, содержащих различные концентрации NaHCO₃ (пример 7). Результаты показывают, что консистенция паст становится более мягкой при увеличении концентрации NaHCO₃ в сухой композиции.

Чертежи приведены только в качестве примера и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Определения

Термин «давление окружающей среды» в настоящем документе используется взаимозаменяемо с термином «атмосферное давление». Он обозначает давление в окружающем пространстве, то есть давление в том местоположении, в котором происходит процесс.

«Бар» (единица). Бар представляет собой не относящуюся к системе СИ единицу давления, определяемую точно равной 100000 Па. Он приблизительно равен атмосферному давлению на Земле на уровне моря.

«Биоактивное средство» представляет собой любое средство, лекарственное средство, соединение, композицию вещества или смесь, которые оказывают некоторое, часто благоприятное, фармакологическое действие, которое может быть продемонстрировано in vivo или in vitro. Таким образом, средство считается биоактивным, если оно взаимодействует или оказывает влияние на клеточную ткань в организме человека или животного. Как используется в настоящем документе, этот термин дополнительно охватывает любое физиологически или фармакологически активное вещество, которое оказывает локализованное или системное влияние на индивида. Биоактивные средства могут представлять собой белок, такой как фермент. Дополнительные примеры биоактивных средств включают, без ограничения, средства, содержащие или состоящие из олигосахарида, полисахарида, необязательно гликозилированного пептида, необязательно гликозилированного полипептида, олигонуклеотида, полинуклеотида, липида, жирной кислоты, сложного эфира жирной кислоты и вторичных метаболитов. Оно может быть использовано либо профилактически, либо терапевтически, в связи с лечением индивида, такого как человек или любое другое животное. Термин «биоактивное средство», как используется в настоящем документе, не охватывает клетки, такие как эукариотические или прокариотические клетки.

«Биосовместимый» относится к способности материала выполнять предусмотренную для него функцию, не вызывая никаких существенных нежелательных локальных или системных эффектов у реципиента.

«Биологически абсорбируемый» или «резорбируемый» являются терминами, которые в данном контексте используется для описания того, что материалы, из которых получен указанный порошок, могут разлагаться в организме до меньших молекул, имеющих размер, позволяющий им перемещаться в кровоток. Путем указанного разложения и абсорбции упомянутые порошкообразные материалы постепенно будут удаляться от места нанесения. Например, желатин может разлагаться протеолитическими тканевыми ферментами до абсорбируемых молекул меньшего размера, тем самым, желатин, нанесенный на ткани, обычно абсорбируется приблизительно за 4-6 недель, а при нанесении на кровоточащие поверхности и слизистые оболочки обычно за 3-5 дней.

«Углекислая соль», как используется в настоящем документе, включает углекислые (CO₃^2-) и двууглекислые (HCO₃^-) соли.

«Расширение» в настоящем документе определяется как увеличение объема и уменьшение плотности. Таким образом, если сказано, что материал расширяется, то общий объем материала становится больше, чем до расширения, что не влияет на общий вес материала.

«Гель» представляет собой твердый студенистый материал, свойства которого изменяются от мягкого и малопрочного до жесткого и устойчивого. Гели определяются как в значительной степени разбавленная поперечносшитая система, которая в стационарном состоянии не является текучей. По массе гели, главным образом, являются жидкостью, при этом они ведут себя как твердые тела благодаря трехмерной поперечносшитой сетчатой структуре, имеющейся в этой жидкости. Именно поперечные связи внутри текучей среды придают гелю его структуру (жесткость) и обуславливают способность к прилипанию (клейкость). Таким образом, гели представляют собой дисперсии молекул жидкости в твердом теле, причем твердое тело является дисперсионной фазой, а жидкость является дисперсной фазой. Гель не является пастой или суспензией. Например, не поперечносшитые желатиновые частицы растворимы и могут образовывать гель после контакта с водной средой, такой как вода. Гель не имеет пор, содержащих расширяемый газ или воздух.

«Гемостаз» представляет собой процесс, который вызывает уменьшение или остановку кровотечения. Гемостаз имеет место, когда кровь присутствует вне тела или кровеносных сосудов, и является инстинктивной реакцией организма, направленной на остановку кровотечения и потерю крови. В ходе гемостаза быстро друг за другом следуют три стадии. Сосудистый спазм является первой реакцией, заключающейся в том, что кровеносные сосуды сжимаются, и из них вытекает меньше крови. На второй стадии образования тромбоцитарной закупоривающей массы тромбоциты склеиваются друг с другом, образуя временную перемычку, закрывающую разрыв в стенке сосуда. Третью и последнюю стадию называют коагуляцией или свертыванием крови. В ходе коагуляции тромбоцитарная масса укрепляется фибриновыми нитями, выполняющими роль «молекулярного клея». Соответственно, гемостатическое соединение способно стимулировать гемостаз.

«Международная единица» (IU). В фармакологии международная единица представляет собой единицу измерения количества вещества, основанную на биологической активности или биологическом эффекте. Она может быть обозначена аббревиатурами IU, UI или IE. Ее используют для указания количества витаминов, гормонов, некоторых лекарственных препаратов, вакцин, препаратов крови и подобных им биологически активных веществ.

«Паста» в соответствии с настоящим раскрытием имеет пластичную пластилинообразную консистенцию, такую как у зубной пасты. Паста представляет собой густую текучую смесь тонкодисперсного твердого материала/твердого материала в порошкообразной форме с жидкостью. Паста представляет собой вещество, которое ведет себя как твердое тело до тех пор, пока к нему не приложена достаточно большая нагрузка или напряжение, в этой точке начинается течение подобно текучей среде, то есть паста является текучей. Жидкотекучие вещества после нанесения эффективно повторяют очертания неровных поверхностей. Обычно пасты состоят из суспензии гранулированного материала во вмещающей текучей среде. Отдельные гранулы прижаты друг к другу, как песок на пляже, образуя неупорядоченную стеклообразную или аморфную структуру, придающую пастам характеристики твердых тел. Именно это «прижатие друг к другу» придает пастам некоторые из их наиболее исключительных свойств; из-за этого пасты демонстрируют свойства хрупкого материала. Паста не является гелем/студнем. «Суспензия» представляет собой текучую смесь порошкообразного/тонкодисперсного твердого материала с жидкостью, такой как вода. Суспензии ведут себя в некотором роде подобно густым текучим средам, перетекая под действием силы тяжести, и могут быть перекачаны насосом, если они не слишком густые. Суспензию можно функционально рассматривать как жидкую водянистую пасту, но суспензия, как правило, содержит больше воды, чем паста. Паста в соответствии с настоящим раскрытием имеет поры, представляющие собой полости, содержащие расширяемый газ, такой как воздух. По существу нерастворимые в воде частицы порошка, такие как поперечносшитые желатиновые частицы, образуют пасту после смешивания с водной средой.

«Процентное содержание». Если не указано иное, процентное содержание представляет собой процентное содержание по весу: % вес/вес или вес.%.

Соотношения указаны по весу (вес/вес).

«Пониженное давление» в настоящем документе рассматривается как давление ниже давления окружающей среды, то есть давление ниже давления в окружающем пространстве, в котором происходит некоторый процесс.

«Самопроизвольный». Термин «самопроизвольный» использован для описания явлений, происходящих под действием внутренних сил или причин, которые не зависят от наружных факторов или стимулов, и которые происходят за короткий промежуток времени, предпочтительно, менее чем приблизительно за 30 секунд, более предпочтительно менее чем приблизительно за 20 секунд, еще более предпочтительно менее чем приблизительно за 10 секунд или менее чем приблизительно за 5 секунд, в том числе менее чем приблизительно за 3 секунды, например менее чем приблизительно за 2 секунды.

«Вакуум» в настоящем документе определяется как область с меньшим давлением газа, чем давление окружающей среды, то есть окружающее атмосферное давление. На уровне моря на Земле атмосферное давление составляет приблизительно 1 бар, то есть 1000 мбар при 25°С. Таблица ниже показывает приблизительные давления при «низком», «среднем» и «высоком» вакууме на уровне моря на Земле в миллибарах (мбар).

давление (мбар) Атмосферное давление 1000 Низкий вакуум 1000-100 Средний вакуум 100-0,001 Высокий вакуум <0,001

Подробное описание изобретения

Настоящее раскрытие предлагает сухую композицию, которая при добавлении надлежащего количества водной среды образует по существу гомогенную пасту, которая является мягкой и маловязкой («рыхлой» или «воздушной»). Сухая композиция способна к восстановлению без необходимости в каком-либо механическом смешивании.

Восстановление без механического смешивания и мягкая консистенция восстановленной пасты могут быть получены посредством приведения в контакт кислоты и основания, которые способны реагировать друг с другом с получением газа в присутствии водной среды. Кислота и основание способны реагировать друг с другом, когда сухую композицию увлажняют, то есть при восстановлении сухой композиции.

В предпочтительном варианте осуществления сухую композицию получают с помощью углекислой соли в качестве основания. При добавлении водной среды, содержащей кислоту, кислота реагирует с карбонат-ионом, создавая угольную кислоты, которая легко разлагается до CO₂. Газ CO₂ расширяется внутри пасты, что делает возможным эффективное распределение жидкости внутри сухой композиции. Итоговая паста имеет желательную мягкую консистенцию.

Преимущества сухой композиции и восстановленной пасты, получаемых с помощью способов настоящего раскрытия, многочисленны и включают:

- Сокращение времени получения пасты, что означает, что кровотечение может быть остановлено быстрее.

- Снижение риска нарушения стерильности пасты во время получения благодаря меньшему количеству этапов обработки.

- Снижение риска совершения ошибок во время получения пасты.

- Получение каждый раз пасты оптимальной консистенции.

- Надежное и единообразное восстановление за короткий промежуток времени.

- Биоактивные средства, которые нестабильны в растворе, могут быть добавлены в пасту до сушки и, таким образом, будут присутствовать в сухой композиции настоящего изобретения. Например, в пасту до сушки может быть добавлен тромбин, что позволяет избежать времязатратных и подверженных ошибкам этапов разведения тромбина.

- Минимизируются затраты на операционную, поскольку получение описываемого в настоящем документе продукта является настолько простым и быстрым, что нет причин для предварительной подготовки до хирургического вмешательства гемостатических жидкотекучих веществ, которые могут и не быть использованы.

- Восстановленная паста имеет мягкую консистенцию, что может быть желательно при некоторых типах хирургических вмешательств.

Все указанные выше факторы ведут к увеличению безопасности пациента.

Биосовместимый полимер

Паста может образовываться из биосовместимого полимера, когда биосовместимый полимер находится в порошкообразной форме и частицы порошка являются по существу нерастворимыми в водной среде, с которой они смешиваются. Таким образом, биосовместимый полимер в порошкообразной форме состоит из по существу нерастворимых в воде частиц порошка. Предпочтительно, средство представляет собой поперечносшитый биосовместимый полимер, подходящий для использования при гемостазе и/или заживлении ран, такой как поперечносшитое гемостатическое средство в порошкообразной форме, например поперечносшитый желатиновый порошок. Поперечное сшивание делает биосовместимый полимер по существу нерастворимым в водной среде.

Биосовместимый полимер в порошкообразной форме состоит из твердых пористых или непористых частиц биосовместимого полимера, подходящего для использования при процедурах гемостаза и заживления ран.

В одном варианте осуществления композиция настоящего раскрытия содержит один или несколько биосовместимых полимеров в порошкообразной форме, таких как один биосовместимый полимер или комбинация двух или более биосовместимых полимеров.

Биосовместимый полимер настоящего раскрытия может представлять собой биологический или небиологический полимер. Подходящие биологические полимеры включают белки, такие как желатин, коллаген, альбумин, гемоглобин, казеин, фибриноген, фибрин, фибронектин, эластин, кератин и ламинин; или их производные или комбинации. Особенно предпочтительным является использование желатина или коллагена, более предпочтительно желатина. Другие подходящие биологические полимеры включают полисахариды, такие как гликозаминогликаны, производные крахмала, ксилан, производные целлюлозы, производные гемицеллюлозы, агароза, альгинат и хитозан; или их производные или комбинации. Подходящие небиологические полимеры следует выбирать так, чтобы они могли быть подвергнуты разложению по одному из двух механизмов, то есть (1) расщеплению главной полимерной цепи или (2) деградации боковых цепей, что ведет к растворимости в воде. Примеры небиологических полимеров включают синтетические, такие как полиакрилаты, полиметакрилаты, полиакриламиды, поливиниловые смолы, полилактидгликолиды, поликапролактоны и полиоксиэтилены; или их производные или комбинации. Кроме того, возможны комбинации различных типов полимеров.

В предпочтительном варианте осуществления биосовместимый полимер является биологически абсорбируемым. Примеры подходящих биологически абсорбируемых материалов включают желатин, коллаген, хитин, хитозан, альгинат, целлюлозу, окисленную целлюлозу, полигликолевую кислоту, полиуксусную кислоту и их комбинации. Следует понимать, что различные формы этих веществ, такие как линейные или поперечносшитые формы, соли, сложные эфиры и т.п., также предусматриваются настоящим раскрытием. В предпочтительном варианте осуществления биологически абсорбируемый материал представляет собой желатин. Желатин обладает высокой биологической абсорбируемостью. Кроме того, желатин обладает высокой биосовместимостью, что означает, что он нетоксичен для животных, в том числе для человека, при/в случае попадания в кровоток или при длительном контакте с тканями человеческого организма.

Желатин обычно получают из тканей свиней, однако, он может быть получен и из других животных источников, в том числе из тканей быков или рыб. Желатин также может быть получен синтетическим путем, то есть получен рекомбинантным способом.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения биосовместимый полимер является поперечносшитым. Поперечное сшивание обычно делает полимер по существу нерастворимым в водной среде. Может быть использован любой подходящий способ поперечного сшивания, известный специалисту в данной области техники, включая способы как химического, так и физического поперечного сшивания.

В одном варианте осуществления настоящего раскрытия полимер поперечно сшит физическим способом, таким как обработка сухим жаром. Обработку сухим жаром обычно осуществляют при температуре от 100°С до 250°С, такой как от приблизительно 110°С до приблизительно 200°С. В частности, температура может находиться в диапазоне 110-160°С, например в диапазоне 110-140°С, или в диапазоне 120-180°С, или в диапазоне 130-170°С, или в диапазоне 130-160°С, или в диапазоне 120-150°С. Продолжительность поперечного сшивания может быть оптимизирована специалистом в данной области техники и обычно обычно представляет собой период времени от приблизительно 10 минут до приблизительно 12 часов, например от приблизительно 1 часа до приблизительно 10 часов, например от приблизительно 2 часов до приблизительно 10 часов, например от приблизительно 4 часов до приблизительно 8 часов, например от приблизительно 5 часов до приблизительно 7 часов, например приблизительно 6 часов.

В другом варианте осуществления полимер поперечно сшит химическим способом, то есть с помощью воздействия химического поперечносшивающего средства. Примеры подходящих химических поперечносшивающих средств включают, без ограничения, альдегиды, в частности глутаральдегид и формальдегид, ацилазид, карбоимиды, гексаметилендиизоцианат, оксид полиэфира, 1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир, дубильную кислоту, альдозосахара, например D-фруктозу, генипин и опосредованное красителем фотоокисление. Конкретные соединения включают, без ограничения, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбоимид гидрохлорид (EDC), дитиобис(пропановый дигидразид) (DTP), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDAC).

В предпочтительном варианте осуществления биосовместимый полимер получают из поперечносшитых губок желатина или коллагена, в частности поперечносшитых губок желатина (таких как коммерчески доступные губки Spongostan® и губки Surgifoam®). Поперечносшитые губки микронизируют с помощью способов, известных в данной области техники, с получением поперечносшитого биосовместимого полимера в порошкообразной форме, в том числе с помощью вращающегося слоя, экструзии, гранулирования и обработки в высокопроизводительной мешалке или размалывания (например, при помощи молотковой мельницы или центробежной мельницы).

Spongostan®/Surgifoam®, доступная от Ethicon, представляет собой поперечносшитую абсорбируемую гемостатическую губку на основе желатина. Она поглощает > 35 г крови/г, и за 4-6 недель она полностью абсорбируется в организме человека.

В одном варианте осуществления биосовместимый полимер в порошкообразной форме содержит или состоит из желатиновых частиц, получаемых из микронизированной пористой желатиновой губки, которая была поперечносшита посредством обработки сухим жаром. Такие желатиновые частицы будут пористыми.

Микронизированные пористые желатиновые губки могут быть получены посредством смешивания некоторого количества растворимого желатина с водной средой для создания пены, содержащей дисперсную газовую фазу, сушки упомянутой пены и поперечного сшивания высушенной пены посредством воздействия сухим жаром, посредством чего получают сухую поперечносшитую губку. Получаемая поперечносшитая губка может быть микронизирована с помощью способов, известных в данной области техники. Желатиновая пена обычно имеет концентрацию желатина приблизительно от 1% до 70% по весу, обычно от 3% до 20% по весу. Сушку обычно осуществляют при от приблизительно 20°С до приблизительно 40°С в течение приблизительно 5-20 часов. Высушенную пену обычно поперечно сшивают посредством воздействия температуры от приблизительно 110°С до приблизительно 200°С в течение от приблизительно 15 минут до приблизительно 8 часов, в том числе при от приблизительно 150°С до приблизительно 170°С в течение приблизительно 5-7 часов.

В другом варианте осуществления биосовместимый полимер в порошкообразной форме содержит или состоит из поперечносшитых желатиновых частиц, получаемых из желатинового гидрогеля. Желатиновый гидрогель может быть получен посредством растворения некоторого количества желатина в водном буферном растворе с образованием не сшитого поперечно гидрогеля, как правило имеющего содержание твердого вещества от 1% до 70% по весу, обычно от 3% до 10% по весу. Желатин поперечно сшивают, например, или посредством воздействия глутаральдегида (например, 0,01%-0,05% вес/вес в течение ночи при от 0°С до 15 °С в водном буферном растворе), периодата натрия (например, 0,05 M, выдерживают при от 0°С до 15 °С в течение 48 часов) или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида ("EDC") (например, 0,5%-1,5% вес/вес в течение ночи при комнатной температуре), или посредством воздействия приблизительно 0,3-3 мегарад гамма- или электронно-лучевого излучения. Получаемые поперечносшитые гидрогели могут быть фрагментированы и высушены с получением желатинового порошка. В качестве альтернативы, желатиновые частицы могут быть суспендированы в спирте, предпочтительно метиловом спирте или этиловом спирте, с содержанием твердого вещества 1%-70% по весу, обычно 3%-10% по весу, и поперечно сшиты посредством воздействия поперечносшивающего средства, как правило глутаральдегида (например, 0,01%-0,1% вес/вес в течение ночи при комнатной температуре). При поперечном сшивании с помощью глутаральдегида поперечные связи образуются через основания Шиффа, которые могут быть стабилизированы посредством последующего восстановления, например посредством обработки борогидридом натрия. После поперечного сшивания получаемые гранулы могут быть промыты водой и, необязательно, промыты спиртом и высушены для получения желатинового порошка. В одном варианте осуществления поперечносшитые желатиновые частицы получают по существу так, как описано в US 6066325. Такие желатиновые частицы не будут пористыми.

Поперечносшитые частицы порошка в одном варианте осуществления имеют размер менее приблизительно 1000 микрон, то есть такой, что они способны пройти сквозь сито с ячейкой 1×1 мм.

В одном варианте осуществления по меньшей мере 90% частиц порошка имеют диаметр между 1 мкм и 1200 мкм.

В одном варианте осуществления средний диаметр частиц составляет между 1 мкм и 1000 мкм, в том числе между 10 мкм и 800 мкм, например между 50 мкм и 600 мкм, в том числе между 100 мкм и 500 мкм, например между 200 мкм и 400 мкм, в том числе приблизительно 300 мкм.

В некоторых применениях желательно получать меньший размер частиц, посредством чего может быть получена более мягкая паста. Так в одном варианте осуществления средний диаметр частиц составляет менее чем 100 мкм, в том числе менее чем 50 мкм, например менее чем 30 мкм, в том числе менее чем 20 мкм, например менее чем 10 мкм. Одним примером применения, в котором желательна более мягкая паста, является контроль костного кровотечения.

Частицы с определенным распределением размеров могут быть получены посредством пропускания порошкообразной композиции через одно или несколько сит, имеющих определенный размер ячейки, и сбора порошка, который пропускается и/или задерживается определенным размером ячейки. Например, частицы порошка, имеющего распределение размеров между приблизительно 200 мкм и 1000 мкм, могут быть получены посредством сбора порошка, который способен проходить через сито 1×1 мм, но задерживается ситом 0,2×0,2 мм.

В одном варианте осуществления паста, получаемая посредством смешивания биосовместимого полимера в порошкообразной форме и водной среды, содержит от приблизительно 10% до приблизительно 60% биосовместимого полимера, например от приблизительно 10% до приблизительно 50% биосовместимого полимера, в том числе от приблизительно 10% до приблизительно 40% биосовместимого полимера, например от приблизительно 10% до приблизительно 30% биосовместимого полимера, в том числе от приблизительно 12% до приблизительно 25% биосовместимого полимера, например от приблизительно 14% до приблизительно 25% биосовместимого полимера, в том числе от приблизительно 15% до приблизительно 25% биосовместимого полимера, например от приблизительно 16% до приблизительно 20% биосовместимого полимера, в том числе от приблизительно 17% до приблизительно 20% биосовместимого полимера, например от приблизительно 18% до приблизительно 20% биосовместимого полимера.

В одном варианте осуществления паста, получаемая посредством смешивания биосовместимого полимера в порошкообразной форме и водной среды, содержит более чем 10% биосовместимого полимера, в том числе более чем 15% биосовместимого полимера, например более чем 16% биосовместимого полимера, в том числе более чем 17% биосовместимого полимера, например более чем 18% биосовместимого полимера, в том числе более чем 19% биосовместимого полимера, например более чем 20% биосовместимого полимера.

В одном варианте осуществления паста, получаемая посредством смешивания биосовместимого полимера в порошкообразной форме и водной среды, содержит менее чем 40% биосовместимого полимера, в том числе менее чем 30% биосовместимого полимера, например менее чем 25% биосовместимого полимера, в том числе менее чем 20% биосовместимого полимера.

В предпочтительном варианте осуществления паста, получаемая посредством смешивания биосовместимого полимера в порошкообразной форме и водной среды, содержит от приблизительно 10% до приблизительно 30% биосовместимого полимера, более предпочтительно от приблизительно 15% до приблизительно 25% биосовместимого полимера, в том числе приблизительно 20% биосовместимого полимера.

После сушки композиция содержит между приблизительно 40% и 80% биосовместимого полимера, в том числе между приблизительно 45% и 80% биосовместимого полимера, например между приблизительно 50% и 80% биосовместимого полимера, в том числе между приблизительно 55% и 80% биосовместимого полимера.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит между приблизительно 40% и 80% биосовместимого полимера, в том числе между приблизительно 45% и 75% биосовместимого полимера, например между приблизительно 50% и 70% биосовместимого полимера.

В одном варианте осуществления сухая композиция настоящего раскрытия содержит более чем приблизительно 30% биосовместимого полимера, в том числе более чем приблизительно 40% биосовместимого полимера, например более чем приблизительно 45% биосовместимого полимера, в том числе более чем приблизительно 50% биосовместимого полимера, например более чем приблизительно 55% биосовместимого полимера, в том числе более чем приблизительно 60% биосовместимого полимера, например более чем приблизительно 65% биосовместимого полимера, в том числе более чем приблизительно 70% биосовместимого полимера, например более чем приблизительно 75% биосовместимого полимера, в том числе более чем приблизительно 80% биосовместимого полимера.

В одном варианте осуществления сухая композиция настоящего раскрытия содержит менее чем приблизительно 80% биосовместимого полимера, в том числе менее чем приблизительно 70% биосовместимого полимера, например менее чем приблизительно 65% биосовместимого полимера, в том числе менее чем приблизительно 60% биосовместимого полимера, например менее чем приблизительно 55% биосовместимого полимера, в том числе менее чем приблизительно 50% биосовместимого полимера.

Кислотно-основные реакции, способные образовывать газ

Введение газа в восстановленную пасту без механического смешивания достигается благодаря присутствию щелочного соединения и кислотного соединения, причем упомянутое щелочное соединение и упомянутое кислотное соединение способны производить газ в присутствии водной среды.

Когда сухую композицию настоящего раскрытия восстанавливают посредством добавления водной среды, получается газ в результате реакции кислотного соединения и щелочного соединения. Газ расширяется внутри восстанавливаемой композиции, что приводит к пасте, имеющей мягкую и маловязкую консистенцию без необходимости в механическом введении воздуха в композицию, например посредством перемещения композиции между двумя соединенными шприцами.

Высвобождение газа при увлажнении сухой композиции может быть получено по меньшей мере тремя альтернативными способами:

1. Посредством получения сухой композиции, содержащей щелочное соединение и восстановления с помощью водной среды, содержащей кислотное соединение.

2. Посредством получения сухой композиции, содержащей кислотное соединение и восстановления с помощью водной среды, содержащей щелочное соединение.

3. Посредством получения сухой композиции, содержащей как щелочное соединение, так и кислотное соединение и восстановления с помощью водной среды.

Для всех трех вариантов щелочное соединение и кислотное соединение должны быть способны вступать реагировать друг с другом с получением газа в присутствии водной среды.

Для третьей альтернативы важно, чтобы щелочное соединение и кислотное соединение не контактировали с водной средой до того момента, когда будет желательным высвобождение газа, то есть до восстановления. Третья альтернатива может, например, быть достигнута посредством вмешивания щелочного соединения во влажную пасту, сушки пасты и добавления кислотного соединения в сухой форме к высушенной пасте или, наоборот, посредством вмешивания кислотного соединения во влажную пасту, сушки пасты и добавления щелочного соединения в сухой форме к высушенной пасте. Щелочное соединение и кислотное соединение не будут реагировать в сухих условиях, а будут реагировать только при увлажнении композиции. Кислотное или щелочное соединение, добавленное в сухой форме, должно быть по меньшей мере частично растворимым в воде.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% щелочного соединения, например от приблизительно 0,5% до приблизительно 8% щелочного соединения, в том числе от приблизительно 1% до приблизительно 6% щелочного соединения или от приблизительно 1% до приблизительно 5% щелочного соединения. Необязательно, сухая композиция дополнительно содержит от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% кислотного соединения, например от приблизительно 0,5% до приблизительно 8% кислотного соединения, в том числе от приблизительно 1% до приблизительно 5% кислотного соединения, причем кислотное соединение добавляют в сухой форме после того, как паста была высушена.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит по меньшей мере 1% щелочного соединения, например по меньшей мере 1,5% щелочного соединения, в том числе по меньшей мере 2% щелочного соединения, например по меньшей мере 2,5% щелочного соединения, в том числе по меньшей мере 3% щелочного соединения, например по меньшей мере 3,5% щелочного соединения, в том числе по меньшей мере 4% щелочного соединения, например по меньшей мере 4,5% щелочного соединения, в том числе по меньшей мере 5% щелочного соединения. Необязательно, сухая композиция дополнительно содержит кислотное соединение, как описано выше.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит менее чем 10% щелочного соединения, например менее чем 8% щелочного соединения, в том числе менее чем 7% щелочного соединения, например менее чем 6% щелочного соединения, в том числе менее чем 5% щелочного соединения, например менее чем 4% щелочного соединения, в том числе менее чем 3% щелочного соединения. Необязательно, сухая композиция дополнительно содержит кислотное соединение, как описано выше.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% кислотного соединения, например от приблизительно 0,5% до приблизительно 8% кислотного соединения, в том числе от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% кислотного соединения или от приблизительно 1% до приблизительно 5% кислотного соединения. Необязательно, сухая композиция дополнительно содержит от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% щелочного соединения, например от приблизительно 0,5% до приблизительно 8% щелочного соединения, в том числе от приблизительно 1% до приблизительно 5% щелочного соединения, причем щелочное соединение добавляют в сухой форме после того, как паста была высушена.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит по меньшей мере 0,1% кислотного соединения, например по меньшей мере 0,2% кислотного соединения, в том числе по меньшей мере 0,3% кислотного соединения, например по меньшей мере 0,4% кислотного соединения, например по меньшей мере 0,5% кислотного соединения, в том числе по меньшей мере 0,6% кислотного соединения, например по меньшей мере 0,7% кислотного соединения, в том числе по меньшей мере 0,8% кислотного соединения, например по меньшей мере 0,9% кислотного соединения, в том числе по меньшей мере 1,0% кислотного соединения, например по меньшей мере 1,5% кислотного соединения. Необязательно, сухая композиция дополнительно содержит щелочное соединение, как описано выше.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит менее чем 10% кислотного соединения, например менее чем 8% кислотного соединения, в том числе менее чем 7% кислотного соединения, например менее чем 6% кислотного соединения, в том числе менее чем 5% кислотного соединения, например менее чем 4% кислотного соединения, в том числе менее чем 3% кислотного соединения. Необязательно, сухая композиция дополнительно содержит кислотное соединение, как описано выше.

В предпочтительном варианте осуществления производимый газ представляет собой диоксид углерода (CO₂). Одним из способов получения CO₂ является приведение в контакт углекислой соли с кислотным соединением в присутствии водной среды. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления щелочное соединение представляет собой углекислую соль, даже более предпочтительно фармацевтически приемлемую углекислую соль.

При контакте углекислой соли с водной средой, содержащей кислотное соединение, то есть кислым раствором, карбонат в сухой композиции будет реагировать с кислотой, создавая угольную кислоту, которая легко разлагается до CO₂. Газ CO₂ расширяется внутри восстанавливаемой композиции, тем самым обеспечивая мягкую и маловязкую консистенцию восстановленной пасты. Например, реакция бикарбоната натрия (также известного как гидрокарбонат натрия или обычная пищевая сода) и кислоты производит хлорид натрия и угольную кислоту, которая легко разлагается до диоксида углерода и воды:

NaHCO₃+HCl→NaCl+H₂CO₃

H₂CO₃→H₂O+CO₂(г)

Например, если бикарбонат натрия контактирует с уксусной кислотой в водной среде, в результате будут получены ацетат натрий, вода и диоксид углерода:

NaHCO₃+CH₃COOH→CH₃COONa+H₂O+CO₂(г)

В одном варианте осуществления углекислую соль выбирают из группы, состоящей из бикарбоната натрия (NaHCO₃), карбоната натрия (Na₂CO₃), бикарбоната калия (KHCO₃), карбоната калия (K₂CO₃), бикарбоната кальция (Ca(HCO₃)₂), карбоната кальция (CaCO₃), карбоната магния (MgCO₃), бикарбоната магния (Mg(HCO₃)₂), бикарбоната аммония (NH₄HCO₃), карбоната аммония ((NH₄)₂CO₃), бикарбоната гадолиния (Gd(HCO₃)₃, карбоната гадолиния (Gd₂(CO₃)₃), бикарбоната лития (LiHCO₃), карбоната лития (LiCO₃), бикарбоната рубидия (RbHCO₃), карбоната рубидия (Rb₂CO₃), карбоната цинка (ZnCO₃), бикарбоната цинка (Zn(HCO₃)₂, карбоната железа (II) (FeCO₃), бикарбоната железа (II) (Fe(HCO₃)₂), карбоната серебра (Ag₂CO₃), бикарбоната серебра (AgHCO₃), карбоната золота (III) Au₂(CO₃)₃, карбоната золота (I) (Au₂CO₃) и их смесей.

В одном варианте осуществления катион углекислой соли представляет собой металл.

В одном варианте осуществления катион углекислой соли представляет собой натрий, то есть углекислая соль представляет собой бикарбонат натрия или карбонат натрия, предпочтительно бикарбонат натрия.

В одном варианте осуществления катион углекислой соли представляет собой кальций, то есть углекислая соль представляет собой бикарбонат кальция или карбонат кальция. Поскольку кальций является активатором тромбина, присутствие кальция в восстановленной пасте может быть полезным в вариантах осуществления, содержащих тромбин, так как это может приводить к увеличению активности тромбина.

В одном варианте осуществления катион углекислой соли представляет собой калий, то есть углекислая соль представляет собой бикарбонат калия (KHCO₃) или карбонат калия (K₂CO₃).

В одном варианте осуществления углекислая соль по меньшей мере частично растворима в воде. Например, углекислая соль имеет растворимость в воде при 20°C и при давлении 1 атмосфера выше приблизительно 1 г на 100 г воды, например по меньшей мере приблизительно 5 г на 100 г воды. Например, бикарбонат натрия имеет растворимость, составляющую приблизительно 9,6 г на 100 г воды при 20°C и при давлении 1 атмосфера. Когда углекислую соль добавляют в сухой форме к сухой композиции, содержащей кислотное соединение, важно, чтобы углекислая соль была по меньшей мере частично растворима в воде, для того чтобы она эффективно вступала в контакт с кислотным соединением, распределенным в сухой композиции при увлажнении, то есть при восстановлении, композиции.

В других вариантах осуществления углекислая соль по существу не растворима в воде. Например, карбонат кальция имеет растворимость, составляющую менее чем 0,001 г на 100 г воды при 20°C и при давлении 1 атмосфера, а карбонат серебра имеет растворимость, составляющую менее чем 0,01 г на 100 г воды при 20°C и при давлении 1 атмосфера. Когда при получении сухой композиции углекислую соль по существу гомогенно распределяют в ней, то есть добавляют углекислую соль к пасте до сушки, углекислая соль не обязательно должна быть растворима в воде.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% углекислой соли, например от приблизительно 0,5% до приблизительно 8% углекислой соли, в том числе от приблизительно 1% до приблизительно 6% или от 1% до приблизительно 5% углекислой соли. Необязательно, сухая композиция дополнительно содержит кислотное соединение в сухой форме.

Когда сухая композиция, содержащая углекислую соль, контактирует с кислотным соединением в присутствии водной среды, будет получен CO₂, как рассмотрено выше. Сухая композиция, содержащая углекислую соль, или может быть восстановлена с помощью водной среды, содержащей кислотное соединение, то есть кислого раствора (1-я альтернатива), или, если в сухую композицию, содержащую углекислую соль, дополнительно добавляют кислотное соединение в сухой форме после сушки, сухая композиция может быть восстановлена с помощью водной среды, которая не содержит ни кислотного, ни щелочного соединения (3-я альтернатива). В последнем случае, при добавлении водной среды будет образовываться кислый раствор, поскольку кислота будет растворяться в водной среде.

В одном варианте осуществления сухую композицию, содержащую углекислую соль, восстанавливают посредством добавления кислого раствора, имеющего pH в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 6, такого как pH от приблизительно 1,5 до приблизительно 5, например pH от приблизительно 2 до приблизительно 4. Оптимальный pH восстанавливающей жидкости может быть определен специалистом в данной области техники посредством компромисса между необходимостью в эффективном создании газа во время восстановления и желанием иметь восстановленную пасту с настолько близким к 7 pH, насколько возможно.

В одном варианте осуществления сухую композицию, содержащую щелочное соединение, такое как углекислая соль, восстанавливают посредством добавления кислого раствора, содержащего от приблизительно 1% до приблизительно 10% кислотного соединения, в том числе от приблизительно 1% до приблизительно 8% кислотного соединения, например от приблизительно 1,5% до приблизительно 6% кислотного соединения, в том числе от приблизительно 2% до приблизительно 5% кислотного соединения, например от приблизительно 2% до приблизительно 4% кислотного соединения.

В одном варианте осуществления кислый раствор имеет pH, составляющий от приблизительно 1 до приблизительно 4, такой как от приблизительно 1 до приблизительно 3, например от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5, такой как приблизительно 2.

В одном варианте осуществления кислый раствор имеет pH ниже чем приблизительно 4, в том числе ниже чем приблизительно 3, например ниже чем приблизительно 2,5.

Предпочтительно, щелочное и кислотное соединения, используемые в настоящем изобретении, являются физиологически приемлемыми соединениями. Термин «физиологически приемлемый» используется взаимозаменяемо в настоящем документе с термином «фармацевтически приемлемый».

В одном варианте осуществления кислотное соединение в восстанавливающей жидкости выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты и щавелевой кислоты.

В одном варианте осуществления кислотное соединение представляет собой уксусную кислоту.

В одном варианте осуществления кислотное соединение представляет собой лимонную кислоту.

В одном варианте осуществления кислотное соединение представляет собой винную кислоту.

В одном варианте осуществления кислотное соединение представляет собой щавелевую кислоту.

В соответствии со второй альтернативой выше, получают сухую композицию, содержащую кислотное соединение, и упомянутая сухая композиция вступает в контакт с щелочным соединением при восстановлении сухой композиции. Например, сухая композиция, содержащая кислотное соединение, может быть восстановлена с помощью водной среды, содержащей щелочное соединение, например водной среды, содержащей углекислую соль. Если в сухую композицию, содержащую кислотное соединение, дополнительно добавлено щелочное соединение в сухой форме после сушки композиции, сухая композиция может быть восстановлена с помощью водной среды, которая не содержит ни кислотного, ни щелочного соединения (3-я альтернатива). Важно, однако, чтобы щелочное соединение было по меньшей мере частично растворимо в воде, для того чтобы позволить щелочному соединению эффективно вступать в контакт с кислотным соединением, распределенным в сухой композиции, при увлажнении композиции.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит кислотное соединение, выбранное из группы, состоящей из уксусной кислоты, лимонной кислоты, щавелевой кислоты и винной кислоты. Эта композиция может быть легко восстановлена посредством добавления раствора, содержащего щелочное соединение, такое как углекислая соль.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит уксусную кислоту.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит лимонную кислоту.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит щавелевую кислоту.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит винную кислоту.

Сухая композиция, содержащая кислотное соединение, может быть восстановлена посредством добавления щелочного раствора, содержащего от приблизительно 1% до приблизительно 10% щелочного соединения, в том числе от приблизительно 1% до приблизительно 8% щелочного соединения, например от приблизительно 1,5% до приблизительно 6% щелочного соединения, в том числе от приблизительно 2% до приблизительно 5% щелочного соединения, например от приблизительно 2% до приблизительно 4% щелочного соединения.

В одном варианте осуществления щелочной раствор имеет pH, составляющий от приблизительно 7,5 до приблизительно 9, такой как от приблизительно 8 до приблизительно 9, например от приблизительно 8 до приблизительно 9,5.

В одном варианте осуществления щелочной раствор имеет pH выше чем приблизительно 7,5, такой как выше чем приблизительно 7,8, например выше чем приблизительно 8,0, такой как выше чем приблизительно 8,5.

В альтернативном варианте осуществления реакция щелочного соединения и кислотного соединения вызывает производство благородного газа, такого как гелий (He), неон (Ne) или аргон (Ar).

В еще одном варианте осуществления реакция щелочного соединения и кислотного соединения вызывает производство водорода (H₂), азота (N₂) или кислорода (O₂).

Водная среда

Водную среду в способе настоящего раскрытия используют для первоначального получения пасты, которую затем сушат для получения сухой композиции. Водную среду также используют для восстановления сухой композиции.

Водная среда настоящего раскрытия может представлять собой любую водную среду, подходящую для получения пасты, известную специалисту в данной области техники, например воду или физиологический раствор. Вода может, например, представлять собой WFI (воду для инъекций). Водная среда, предпочтительно, является стерильной и совместимой с хирургическим использованием.

Водная среда настоящего раскрытия в одном варианте осуществления представляет собой физиологический раствор.

В одном варианте осуществления водная среда представляет собой раствор хлорида кальция.

В одном варианте осуществления водная среда представляет собой воду.

Водную среду вначале смешивают со средством в порошкообразной форме в достаточных количествах для получения влажной пасты. Для эффективности процедуры иногда желательно, чтобы паста перед сушкой содержала меньше воды, то есть была гуще, чем была бы паста, предназначенная, например, для хирургического использования, так что меньше воды требуется удалять в процессе сушки.

В одном варианте осуществления паста настоящего раскрытия перед сушкой содержит менее чем 99% воды, предпочтительно менее чем 95% воды.

В одном варианте осуществления паста настоящего раскрытия перед сушкой содержит от приблизительно 50% до приблизительно 90% воды, в том числе от приблизительно 55% до приблизительно 85% воды, например от приблизительно 60% до приблизительно 80% воды, в том числе приблизительно 70% воды.

После сушки сухая композиция содержит менее чем приблизительно 5% воды, в том числе менее чем приблизительно 3% воды, предпочтительно менее чем приблизительно 2% воды, более предпочтительно менее чем приблизительно 1,5% воды, даже более предпочтительно менее чем приблизительно 1% воды или даже меньше. Следовательно, в одном варианте осуществления сухая композиция содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 5% воды, в том числе от приблизительно 0,1% до приблизительно 2% воды.

Низкое остаточное содержание воды в гемостатической композиции после сушки желательно, так как при этом уменьшается риск размножения микробов в сухой композиции. Кроме того, низкое остаточное содержание воды существенно, если композиция содержит биоактивные средства, которые нестабильны в водных условиях, такие как, например, тромбин. Если в композиции настоящего раскрытия присутствует тромбин, остаточное содержание воды в высушенной композиции составляет, предпочтительно, менее чем приблизительно 3% воды, более предпочтительно менее чем 2% воды, в том числе менее чем 1% воды.

В одном варианте осуществления остаточное содержание воды в сухой композиции составляет приблизительно 0,5% или менее. Такое низкое остаточное содержание воды возможно, например, при применении промышленных устройств для сублимационной сушки.

Гидрофильные соединения

В одном варианте осуществления сухая композиция настоящего раскрытия содержит одно или несколько гидрофильных соединений. Гидрофильные соединения обычно содержат полярные или заряженные функциональные группы, делающие их растворимыми в воде. Включение одного или нескольких гидрофильных соединений в пасту перед сушкой упомянутой пасты оказывает благоприятное воздействие на способность пасты к увлажнению, что увеличивает эффективность восстановления и скорость восстановления сухой композиции.

В одном варианте осуществления гидрофильное соединение представляет собой гидрофильный полимер. Гидрофильный полимер может быть природным или синтетическим, линейным или разветвленным и имеет любую подходящую длину.

В одном варианте осуществления гидрофильный полимер выбирают из группы, состоящей из полиэтиленимина (PEI), поли(этиленгликоля) (PEG), поли(этиленоксида), поли(винилового спирта) (PVA), поли(стиролсульфоната) (PSS), поли(акриловой кислоты) (PAA), поли(аллиламингидрохлорида) и поли(виниловой кислоты). В одном варианте осуществления гидрофильное соединение представляет собой полиэтиленгликоль (PEG).

В одном варианте осуществления гидрофильное соединение выбирают из группы, состоящей из цетилпиридиния хлорида, докузата натрия, глицина, гипромеллозы, гипромеллозы, фталата, лецитина, фосфолипидов, полоксамера, алкиловых эфиров полиоксиэтилена, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, полиоксиэтиленовых сложных эфиров сорбита и жирных кислот, полиоксиэтиленстеаратов, поливинилового спирта, лаурилсульфата натрия, сложных эфиров сорбита (сложных эфиров сорбита и жирных кислот) и трикаприлина.

В одном варианте осуществления гидрофильное соединение не является полимером.

В одном варианте осуществления гидрофильное соединение не является макромолекулой.

В одном варианте осуществления гидрофильное соединение имеет молекулярный вес, составляющий менее чем 1000 Да, в том числе менее чем 500 Да.

В одном варианте осуществления гидрофильное соединение представляет собой олигомер, такой как олигомер, состоящий менее чем из 10 мономерных субъединиц, например менее чем из 5 мономерных субъединиц.

В одном варианте осуществления гидрофильное соединение представляет собой димер, тример или тетрамер.

В одном варианте осуществления гидрофильное соединение представляет собой мономер.

В одном варианте осуществления гидрофильное соединение содержит менее чем 20 атомов C, в том числе 18 атомов C или менее, или 12 атомов C, или даже менее, в том числе 6 атомов C.

В предпочтительном варианте осуществления гидрофильное соединение представляет собой полиол. Таким образом, в соответствии с одним вариантом осуществления перед сушкой пасты в пасту могут быть включены один или несколько полиолов. Полиолы значительно увеличивают скорость восстановления сухой композиции в виде пасты, а также играют роль в обеспечении оптимальной консистенции восстановленной пасты.

Полиол, как определено в настоящем документе, представляет собой соединение с множеством гидроксильных функциональных групп. Полиолы включают сахара (моно-, ди- и полисахариды) и сахарные спирты и их производные. Предпочтительно, полиол не является полисахаридом.

Моносахариды включают, без ограничения, глюкозу, фруктозу, галактозу, ксилозу и рибозу.

Дисахариды включают, без ограничения, сахаробиозу (сахарозу), лактулозу, лактозу, мальтозу, трегалозу и целлобиозу.

Полисахариды включают, без ограничения, крахмал, гликоген, целлюлозу и хитин.

Сахарный спирт, также известный как полиспирт, представляет собой гидрогенизированную форму углевода, карбонильная группа (альдегидная или кетонная, восстанавливающий сахар) которого восстановлена до первичной или вторичной гидроксильной группы (следовательно, до спирта). Сахарные спирты имеют общую формулу Н(НСНО)_n+1Н, тогда как сахара имеют формулу Н(НСНО)_nНСО. Некоторые общеизвестные сахарные спирты, которые могут быть использованы в способе настоящего раскрытия, включают, без ограничения: гликоль (2 атома углерода), глицерин (3 атома углерода), эритрит (4 атома углерода), треит (4 атома углерода), арабит (5 атомов углерода), ксилит (5 атомов углерода), рибит (5 атомов углерода), маннит (6 атомов углерода), сорбит (6 атомов углерода), дульцит (6 атомов углерода), фуцит (6 атомов углерода), идит (6 атомов углерода), инозит (6 атомов углерода; циклический сахарный спирт), волемит (7 атомов углерода), изомальт (12 атомов углерода), мальтит (12 атомов углерода), лактит (12 атомов углерода), полиглицит.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит одно гидрофильное соединение, в том числе один полиол.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит более чем одно гидрофильное соединение, в том числе два, три, четыре, пять, шесть или даже больше различных гидрофильных соединений.

В предпочтительном варианте осуществления гидрофильное соединение представляет собой полиол.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит два полиола, например маннит и глицерин или трегалозу и гликоль.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит один или несколько сахарных спиртов, таких как один или несколько сахарных спиртов, выбранных из группы, состоящей из гликоля, глицерина, эритрита, треита, арабита, ксилита, рибита, маннита, сорбита, дульцита, фуцита, идита, инозита, волемита, изомальта, мальтита, лактита, полиглицита.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит один или несколько сахарных спиртов и один или несколько сахаров, в том числе один сахарный спирт и один сахар.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит один сахарный спирт и, необязательно, одно или несколько дополнительных гидрофильных соединений, в том числе один или несколько полиолов, которые могут представлять собой либо сахарные спирты, либо сахара.

В одном варианте осуществления сухая композиция не содержит сахар в качестве единственного полиола.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит маннит.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит сорбит.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит глицерин.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит трегалозу.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит гликоль, такой как пропиленгликоль.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит ксилит.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит мальтит.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит сорбит.

В одном варианте осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением перед сушкой содержит от приблизительно 1% до приблизительно 40% одного или нескольких гидрофильных соединений, например в от приблизительно 1% до приблизительно 30% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе в от приблизительно 1% до приблизительно 25% одного или нескольких гидрофильных соединений, например в от приблизительно 1% до приблизительно 20% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе в от приблизительно 1% до приблизительно 15% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе в от приблизительно 1% до приблизительно 14% одного или нескольких гидрофильных соединений, например в от приблизительно 1% до приблизительно 13% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе в от приблизительно 1% до приблизительно 12% одного или нескольких гидрофильных соединений, например в от приблизительно 1% до приблизительно 11% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе в от приблизительно 1% до приблизительно 10% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением перед сушкой содержит от приблизительно 2% до приблизительно 40% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 2% до приблизительно 30% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 2% до приблизительно 25% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 2% до приблизительно 20% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 2% до приблизительно 18% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 2% до приблизительно 17% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 2% до приблизительно 16% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 2% до приблизительно 15% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 2% до приблизительно 14% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 2% до приблизительно 13% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 2% до приблизительно 12% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 2% до приблизительно 11% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 2% до приблизительно 10% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением перед сушкой содержит от приблизительно 3% до приблизительно 40% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 3% до приблизительно 30% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 3% до приблизительно 25% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 3% до приблизительно 20% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 3% до приблизительно 18% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 3% до приблизительно 17% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 3% до приблизительно 16% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 3% до приблизительно 15% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 3% до приблизительно 14% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 3% до приблизительно 13% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 3% до приблизительно 12% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 3% до приблизительно 11% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 3% до приблизительно 10% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением перед сушкой содержит от приблизительно 4% до приблизительно 40% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 4% до приблизительно 30% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 4% до приблизительно 25% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 4% до приблизительно 20% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 4% до приблизительно 18% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 4% до приблизительно 17% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 4% до приблизительно 16% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 4% до приблизительно 15% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 4% до приблизительно 14% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 4% до приблизительно 13% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 4% до приблизительно 12% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 4% до приблизительно 11% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 4% до приблизительно 10% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением перед сушкой содержит более чем приблизительно 5% одного или нескольких гидрофильных соединений, следовательно в одном варианте осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением перед сушкой содержит от приблизительно 5% до приблизительно 40% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 5% до приблизительно 30% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 5% до приблизительно 25% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 5% до приблизительно 20% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 5% до приблизительно 18% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 5% до приблизительно 17% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 5% до приблизительно 16% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 5% до приблизительно 15% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 5% до приблизительно 14% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 5% до приблизительно 13% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 5% до приблизительно 12% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 5% до приблизительно 11% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 5% до приблизительно 10% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением перед сушкой содержит от приблизительно 6% до приблизительно 40% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 6% до приблизительно 30% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 6% до приблизительно 25% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 6% до приблизительно 20% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 6% до приблизительно 18% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 6% до приблизительно 17% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 6% до приблизительно 16% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 6% до приблизительно 15% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 6% до приблизительно 14% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 6% до приблизительно 13% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 6% до приблизительно 12% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 6% до приблизительно 11% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 6% до приблизительно 10% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением перед сушкой содержит более чем приблизительно 1% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе более чем приблизительно 2% одного или нескольких гидрофильных соединений, например более чем приблизительно 3% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе более чем приблизительно 4% одного или нескольких гидрофильных соединений, например более чем приблизительно 5% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе более чем приблизительно 6% одного или нескольких гидрофильных соединений, например более чем приблизительно 7% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе более чем приблизительно 8% одного или нескольких гидрофильных соединений, например более чем приблизительно 9% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе более чем приблизительно 10% одного или нескольких гидрофильных соединений.

После сушки сухая композиция содержит от приблизительно 10% до приблизительно 60% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 10% до приблизительно 50% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 10% до приблизительно 50%, в том числе от приблизительно 10% до приблизительно 45% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 10% до приблизительно 40%, в том числе от приблизительно 10% до приблизительно 35% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 10% до приблизительно 30% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит от приблизительно 15% до приблизительно 60% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 15% до приблизительно 50% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 15% до приблизительно 50%, в том числе от приблизительно 15% до приблизительно 45% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 15% до приблизительно 40%, в том числе от приблизительно 15% до приблизительно 35% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 15% до приблизительно 30% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит от приблизительно 20% до приблизительно 60% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 20% до приблизительно 50% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 20% до приблизительно 50%, в том числе от приблизительно 20% до приблизительно 45% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 20% до приблизительно 40%, в том числе от приблизительно 20% до приблизительно 30% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит от приблизительно 25% до приблизительно 60% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 25% до приблизительно 50% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 25% до приблизительно 45% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 25% до приблизительно 40% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от приблизительно 25% до приблизительно 35% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от приблизительно 25% до приблизительно 30% одного или нескольких гидрофильных соединений.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит меньше гидрофильных соединений, чем биосовместимого полимера, то есть отношение гидрофильные соединения:биосовместимый полимер составляет менее чем 1:1, в том числе менее чем или приблизительно 0,9:1, например менее чем или приблизительно 0,8:1, в том числе менее чем или приблизительно 0,7:1, например менее чем или приблизительно 0,6:1, в том числе менее чем или приблизительно 0,5:1, в том числе менее чем или приблизительно 0,4:1, например менее чем или приблизительно 0,3:1, в том числе менее чем или приблизительно 0,2:1, например менее чем или приблизительно 0,1:1. Отношение гидрофильные соединения:биосовместимый полимер в пасте перед сушкой является таким же.

В одном варианте осуществления отношение гидрофильные соединения:биосовместимый полимер находится между приблизительно 0,1:1 и 1:1; в том числе между приблизительно 0,2:1 и 1:1, например между приблизительно 0,3:1 и 1:1, в том числе между приблизительно 0,4:1 и 1:1. В одном варианте осуществления отношение гидрофильные соединения:биосовместимый полимер находится между приблизительно 0,1:1 и 0,8:1; в том числе между приблизительно 0,1:1 и 0,7:1, например между приблизительно 0,1:1 и 0,6:1, в том числе между приблизительно 0,1:1 и 0,5:1, например между 0,1:1 и 0,45:1. Даже более предпочтительно, отношение гидрофильные соединения:биосовместимый полимер находится между приблизительно 0,15:1 и 0,8:1; в том числе между приблизительно 0,15:1 и 0,7:1, например между приблизительно 0,15:1 и 0,6:1, в том числе между приблизительно 0,15:1 и 0,5:1, например между приблизительно 0,15:1 и 0,5:1, в том числе между 0,15:1 и 0,45:1. В предпочтительном варианте осуществления отношение гидрофильные соединения:биосовместимый полимер находится между приблизительно 0,2:1 и 0,8:1; в том числе между приблизительно 0,2:1 и 0,7:1, например между приблизительно 0,2:1 и 0,6:1, в том числе между приблизительно 0,2:1 и 0,5:1, например 0,2:1 и 0,45:1.

В одном варианте осуществления отношение гидрофильные соединения:биосовместимый полимер находится между приблизительно 0,3:1 и 0,8:1; в том числе между приблизительно 0,3:1 и 0,7:1, например между приблизительно 0,3:1 и 0,6:1, в том числе между приблизительно 0,3:1 и 0,5:1, например между приблизительно 0,35:1 и 0,5:1, в том числе между приблизительно 0,35:1 и 0,45:1.

В одном варианте осуществления гидрофильное соединение не является полиэтиленгликолем (PEG).

Дополнительные соединения

Сухая композиция может дополнительно содержать одно или несколько соединений из следующих: DMSO (диметилсульфоксид), 2-метил-2,4-пентандиол (MPD) и/или одно или несколько соединений, перечисленных в таблице, приводимой ниже.

Соединение-наполнитель Буферное средство Солюбилизирующее средство Прочие соединения Сахара/сахарные спирты:
маннит
лактоза
сахароза
трегалоза
сорбит
глюкоза
рафиноза лимонная кислота
цитрат натрия
цитрат калия
винная кислота
фосфат натрия
трис-основание
трис-HCl
трис-ацетат
хлорид цинка
ацетат натрия
ацетат калия
аргинин Комплексообразователь:
этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA)
альфа-циклодекстрин
гидроксипропил-β-циклодекстрин (НР-β-CD) Тонизирующие вещества:
хлорид натрия
сахароза
маннит
декстроза Аминокислоты:
аргинин
глицин
гистидин Регуляторы рН:
соляная кислота
гидроксид натрия
меглумин Поверхностно-активные вещества:
полисорбат 80 Противомикробные средства:
бензалкония хлорид
бензиловый спирт
фенол
м-крезол
метилпарабен
этилпарабен Полимер:
декстран
полиэтиленгликоль Сорастворители:
трет-бутиловый спирт
изопропиловый спирт
дихлорметан
этанол
ацетон
глицерин Модификатор температуры оседания:
декстран
гидроксиэтилкрахмал
фиколл
желатин

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит одно или несколько противомикробных средств, в том числе одно или несколько антибактериальных средств.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит бензалкония хлорид.

В одном варианте осуществления сухая композиция не содержат противомикробное средство.

В одном варианте осуществления сухая композиция дополнительно содержит улучшитель выдавливания, то есть соединение, способное облегчать выдавливание пасты из шприца.

Ранее было показано, что предоставление определенных улучшителей выдавливания, таких как альбумин в соответствующем количестве, позволяет использовать более высокие концентрации желатина, поскольку это снижает величину силы, необходимую для выдавливания композиции в виде желатиновой пасты из, например, шприца. Использование более высоких концентраций желатина может в свою очередь улучшать гемостатические свойства таких продуктов. Необходимо предоставлять улучшители выдавливания в соответствующих количествах. Количества, предпочтительно, являются достаточно высокими для получения эффекта выдавливания, то есть для получения текучей пасты даже для относительно высоких количеств биосовместимого полимера, например поперечносшитого желатина, так что гемостатическая композиция в виде пасты может быть правильно нанесена хирургом с помощью, например, шприца, имеющего аппликаторный наконечник; с другой стороны, количества должны быть достаточно низкими для предотвращения возникновения отрицательных функциональных свойств гемостатической композиции.

Улучшитель выдавливания, предпочтительно, представляет собой альбумин, в частности человеческий сывороточный альбумин.

В пасте перед сушкой улучшитель выдавливания, такой как альбумин, предпочтительно, присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%, в том числе от приблизительно 0,2% до приблизительно 8%, например от приблизительно 0,3% до приблизительно 7%, предпочтительно от приблизительно 0,5% до приблизительно 5%, более предпочтительно от приблизительно 1% до приблизительно 4%.

В сухой композиции улучшитель выдавливания, такой как альбумин, предпочтительно, присутствует в количестве от приблизительно 0,3% до приблизительно 30%, в том числе от приблизительно 0,5% до приблизительно 25%, например от приблизительно 1% до приблизительно 20%, предпочтительно от приблизительно 2% до приблизительно 15%.

В одном варианте осуществления улучшитель выдавливания не присутствует в сухой композиции, но, вместо этого, вводится в композицию в виде пасты во время восстановления. Например, улучшитель выдавливания может присутствовать в водной среде, используемой для восстановления пасты, благодаря чему получают влажную композицию в виде пасты, содержащую улучшитель выдавливания. Концентрация улучшителя выдавливания в восстановленной пасте будет такой же, как когда улучшитель выдавливания добавляют в пасту перед сушкой.

В одном варианте осуществления восстановленные влажные композиции в виде пасты в соответствии с настоящим изобретением имеют среднюю силу выдавливания (например, в соответствии со способом тестирования, описанным в примере 1 в WO 2013/060770), составляющую 40 Н или ниже, предпочтительно ниже 35 Н, особенно предпочтительно ниже 30 Н или даже ниже 20 Н.

Другим классом улучшителей выдавливания в соответствии с настоящим раскрытием являются фосфолипиды, такие как фосфатидилхолин и -серин, или сложные смеси, такие как лецитины или соевые масла.

Биоактивное средство

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит одно или несколько биоактивных средств, то есть одно или несколько биоактивных средств включают в пасту до сушки. Существенно, что биоактивное средство сохраняет свою биоактивность на протяжении всего процесса, и что средство также сохраняет свою биологическую функцию в конечной восстановленной пасте. Многие биоактивные средства нестабильны в растворе, в частности ферменты и другие белки, которые могут разлагаться или иначе терять свою вторичную структуру в присутствии воды.

В одном варианте осуществления биоактивное средство представляет собой тромбин.

В одном варианте осуществления тромбин представляет собой человеческий тромбин.

В одном варианте осуществления тромбин представляет собой рекомбинантный тромбин.

Традиционно раствор тромбина смешивают с сухим или предварительно увлажненным желатиновым порошком для получения гемостатической пасты непосредственно в операционном помещении в тот момент, когда гемостатическая паста необходима, например с использованием коммерчески доступных гемостатических наборов, таких как Floseal® и Surgiflo®. Раствор тромбина необходимо готовить непосредственно перед получением пасты, так как тромбин в растворе очень нестабилен и быстро саморазлагается. Приготовление раствора тромбина в операционном помещении является времязатратным и сопряжено с риском совершения ошибок в отношении правильного разведения и количества тромбина.

Настоящее раскрытие делает возможным добавление тромбина в пасту до сушки, что ведет к сухой гомостатической композиции, содержащей тромбин, которая после восстановления надлежащей водной средой будет содержать желаемое количество тромбина, причем не требуются времязатратные и подверженные ошибкам этапы разведения и добавления тромбина в операционном помещении. Тромбин может быть введен в сухую композицию настоящего раскрытия, что представляет очевидное преимущество над традиционными способами получения гемостатических паст.

Тромбин может быть включен в пасту и высушен посредством сублимационной сушки в соответствии с настоящим раскрытием по существу без потери активности тромбина, измеряемой в восстановленной пасте.

Тромбин может быть добавлен в пасту настоящего раскрытия перед сушкой в количестве, достаточном для обеспечения эффективного гемостаза восстановленной сухой композиции. В одном варианте осуществления тромбин добавляют в концентрации в диапазоне от приблизительно 100 IU/мл пасты до приблизительно 500 IU/мл пасты, в том числе от приблизительно 150 IU/мл пасты до приблизительно 450 IU/мл пасты, например от приблизительно 200 IU/мл пасты до приблизительно 400 IU/мл пасты, в том числе от приблизительно 250 IU/мл пасты до приблизительно 350 IU/мл пасты.

В одном варианте осуществления тромбин добавляют в пасту перед сушкой в концентрации в диапазоне от приблизительно 50 IU/г пасты до приблизительно 5000 IU/г пасты, предпочтительно от приблизительно 100 IU/г пасты до приблизительно 1000 IU/г пасты, в том числе от приблизительно 200 IU/г пасты до приблизительно 800 IU/г пасты. В таком варианты осуществления сухая композиция будет содержать тромбин.

В других вариантах осуществления сухая композиция не содержит тромбин, и тромбин может быть добавлен после восстановления сухой композиции посредством восстановления сухой композиции в виде пасты с помощью жидкости, содержащей тромбин.

Одно или несколько биоактивных средств могут представлять собой, например, тромбин, или тромбин в комбинации с фибриногеном, или тромбин и фибриноген в комбинации с фактором XIII, или тромбин и фибриноген и фактор XIII в комбинации с транексамовой кислотой.

Тромбин представляет собой белок «трипсиноподобной» сериновой протеазы, которая у человека кодируется геном F2. Протромбин (фактор II свертывания крови) протеолитически расщепляется с образованием тромбина в каскаде свертывания крови, что, в конечном счете, приводит к прекращению потери крови. Тромбин, в свою очередь, действует как сериновая протеаза, которая превращает растворимый фибриноген в нерастворимые нити фибрина, а также катализирует многие другие связанные со свертыванием крови реакции. В пути свертывания крови тромбин выполняет функцию превращения фактора XI в XIa, VIII в VIIIa, V в Va и фибриногена в фибрин.

Предпочтительным биоактивным средством в соответствии с настоящим изобретением является тромбин. В одном варианте осуществления тромбин добавляют в форме протромбина.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит одно или несколько биоактивных средств, которые стимулируют заживление костей, и/или сухожилий, и/или ткани, такое как один или несколько факторов роста, выбранных из группы, состоящей из матриксных металлопротеиназ (MMP), инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), основного фактора роста фибробластов (bFGF) и трансформирующего фактора роста бета (TGF-β).

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит один или несколько костных морфогенетических белков (ВМР). Костные морфогенетические белки (ВМР) представляют собой подгруппу суперсемейства TGF-β. Костные морфогенетические белки (ВМР) представляют собой группу факторов роста, также известных как цитокины и как метабологены. Изначально обнаруженные по их способности индуцировать образование костей и хрящей, в настоящее время ВМР рассматриваются как составляющие группу основных морфогенетических сигналов, организующих тканевую структуру во всем организме.

В одном варианте осуществления сухая композиция настоящего раскрытия содержит одну или несколько матриксных металлопротеиназ (MMP). ММР представляют собой цинк-зависимые эндопептидазы. ММР играют очень важную роль в разложении и перестройке внеклеточного матрикса (ECM) в ходе процесса заживления после повреждения. Определенные ММР, включая ММР-1, ММР-2, ММР-8, ММР-13 и ММР-14, обладают коллагеназной активностью, что означает, что, в отличие от многих других ферментов, они способны разлагать фибриллы коллагена I.

Все эти факторы роста выполняют различные функции в процессе заживления. IGF-1 увеличивает выработку коллагена и протеогликана на первой стадии воспаления, PDGF также присутствует на ранних стадиях после повреждения и ускоряет синтез других факторов роста наряду с синтезом ДНК и пролиферацией клеток. Известно, что три изоформы TGF-β (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3) играют свою роль в заживлении ран и образовании рубцов. VEGF, как хорошо известно, ускоряет ангиогенез и индуцирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток.

В одном варианте осуществления сухая композиция настоящего раскрытия содержит хлопья или частицы внеклеточного матрикса (ЕСМ). ЕСМ представляет собой внеклеточную часть ткани животного, которая обычно обеспечивает структурную опору животных клеток, а также выполняет различные другие важные функции. Было показано, что ЕСМ оказывает очень благоприятное влияние на заживление, поскольку он облегчает регенерацию функциональных тканей.

Разнообразие биологических средств, которые могут быть использованы в сочетании с пастой настоящего изобретения, огромно. Как правило, биологические средства, которые могут быть введены посредством композиций настоящего раскрытия, включают, без ограничения, противоинфекционные средства, такие как антибиотики и противовирусные средства; анальгетики и комбинации анальгетиков; антигельминтики; противоревматические средства; антиконвульсанты; антидепрессанты; антигистаминные средства; противовоспалительные средства; противомигренозные препараты; антибластомные средства; лекарственные средства против болезни Паркинсона; нейролептики; жаропонижающие средства; спазмолитики; антихолинергические средства; симпатомиметики; производные ксантина; сердечно-сосудистые препараты, в том числе блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы, такие как пиндолол и противоаритмические средства; антигипертензивные средства; диуретики; вазодилататоры, включая общие коронарные, периферические и церебральные; стимуляторы центральной нервной системы; гормоны, такие как эстрадиол и другие стероиды, включая кортикостероиды; иммунодепрессанты; миорелаксанты; парасимпатолитические средства; психостимуляторы; полученные из природных источников или созданные методами генной инженерии белки, полисахариды, гликопротеины или липопротеины; олигонуклеотиды, антитела, антигены, холинергические средства, химиотерапевтические средства, радиоактивные средства, остеоиндуктивные средства, цистостатические гепариновые нейтрализаторы, прокоагулянты и гемостатические средства, такие как протромбин, тромбин, фибриноген, фибрин, фибронектин, гепариназа, фактор X/Xa, фактор VII/VIIa, фактор VIII/VIIIa, фактор IX/IXa, фактор XI/XIa, фактор XII/XIIa, фактор XIII/XIIIa, тканевый фактор, батроксобин, анкрод, экарин, фактор фон Виллебранда, коллаген, эластин, альбумин, желатин, тромбоцитарные поверхностные гликопротеины, вазопрессин, аналоги вазопрессина, эпинефрин, селектин, прокоагулянтный яд, ингибитор активатора плазминогена, тромбоцит-активирующие средства и синтетические пептиды, обладающие гемостатической активностью.

Изготовление пасты

В соответствии со способом настоящего изобретения биосовместимый полимер в порошкообразной форме и щелочное соединение смешивают с подходящим количеством водной среды для получения пасты, которую затем сушат. В качестве альтернативы, биосовместимый полимер в порошкообразной форме смешивают с кислотным соединением в присутствии подходящего количества водной среды для получения пасты, и затем пасту сушат. Смешивание осуществляют в условиях, позволяющих обеспечить по существу гомогенную композицию в виде пасты, и оно может быть осуществлено любым подходящим способом, известным специалисту в данной области техники, например посредством смешивания содержимого вручную или при помощи электрического приспособления для смешивания, такого как венчик, кухонный миксер или промышленная мешалка.

Частицы порошка биосовместимого полимера обычно по существу нерастворимы в водной среде, что делает возможным образование пасты. Поперечное сшивание обычно делает биосовместимые полимеры, такие как желатин, нерастворимыми в воде.

Смешивание пасты в сосуде для смешивания вводит дисперсную газовую фазу, которая по существу гомогенно диспергируется в пасте, то есть смешанная паста будет содержать пузыри или отдельные объемы газа, такого как воздух.

В одном варианте осуществления пасту получают посредством смешивания водной среды, газа и некоторого количества частиц порошка в сосуде для смешивания в условиях, которые приводят к образованию пасты, имеющей дисперсную газовую фазу, по существу гомогенно диспергированную в пасте. Газ может, например, представлять собой воздух, азот, диоксид углерода, ксенон, аргон или их смеси.

В конкретном варианте осуществления пасту получают с помощью следующих этапов:

- введение объема жидкости в сосуд для смешивания, снабженный средством для смешивания упомянутой жидкости,

- введение объема газа в упомянутый объем жидкости при работе упомянутого средства для смешивания в условиях, позволяющих смешивание упомянутой жидкости и упомянутого газа вместе с образованием пены, содержащей дисперсную газовую фазу, содержащую упомянутый газ, диспергированный в дисперсионной жидкой фазе, содержащей упомянутую жидкость,

- введение в упомянутую пену некоторого количества частиц порошка биосовместимого полимера, подходящего для использования при гемостазе, который по существу нерастворим в упомянутой жидкости; и

- смешивание упомянутой пены и упомянутых частиц порошка вместе в условиях, подходящих для образования по существу гомогенной композиции в виде пасты, содержащей упомянутую дисперсную газовую фазу и упомянутые частицы, по существу гомогенно диспергированные в упомянутой жидкой фазе, посредством чего образуется композиция в виде пасты.

В одном варианте осуществления по существу гомогенная композиция в виде пасты содержит дисперсионную жидкую фазу, то есть жидкую фазу, которая может высвобождаться при прикладывании к пасте силы, когда паста содержится в закрытом пространстве.

В одном варианте осуществления частицы порошка содержат поры и каналы достаточного размера для удержания воды с помощью капиллярных сил. Когда пасту изготавливают с использованием таких частиц, вода может высвобождаться из пасты при прикладывании к пасте силы, когда паста содержится в ограниченном пространстве.

Получаемую пасту затем переносят в контейнер, подходящий для вакуумного расширения, замораживания и сушки пасты. Предпочтительно, контейнер, в который переносят пасту, также подходит для восстановления и нанесения восстановленной композиции в виде пасты, например на участок, на котором необходим гемостаз.

Смешивание пасты, как правило, может осуществляться при комнатной температуре (20-25°С). Однако, если в пасту включены тромбин или другие чувствительный средства, такие как другие ферменты, желательно осуществлять перемешивание пасты при пониженной температуре и/или за короткий промежуток времени, для того чтобы избежать снижения протеолитической активности тромбина, поскольку хорошо известно, что тромбин подвержен саморазложению во влажных условиях. Следовательно, когда в пасту должны быть введены тромбин или другие чувствительные биоактивные средства, смешивание пасты обычно осуществляют при температуре ниже комнатной температуры, в том числе от приблизительно 2°С до приблизительно 25°С, например от приблизительно 2°С до приблизительно 15°С, в том числе от приблизительно 2°С до приблизительно 10°С, предпочтительно при приблизительно 4°С.

Другим или дополнительным способом сохранения биоактивности тромбина в пасте является сведение к минимуму времени нахождения тромбина во влажном состоянии, то есть времени перемешивания. Следовательно, когда в пасту должны быть введены тромбин или другие протеолитические ферменты, перемешивание пасты обычно проводят в течение от приблизительно 5 минут до приблизительно 10 часов, в том числе от приблизительно 5 минут до приблизительно 5 часов, например от приблизительно 5 минут до приблизительно 2 часов, предпочтительно от приблизительно 5 минут до приблизительно 1 часа, в том числе в течение от приблизительно 5 минут до приблизительно 30 минут.

Осуществление перемешивания пасты при низких температурах для того, чтобы избежать потери активности тромбина, не является существенно существенным, поскольку не было обнаружено детектируемого снижения активности тромбина, когда перемешивание пасты осуществляли при температуре окружающей среды (пример 2).

Плотность влажной пасты обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,5 г/мл до приблизительно 1 г/мл, в том числе от приблизительно 0,6 г/мл до приблизительно 0,9 г/мл, например от приблизительно 0,7 г/мл до приблизительно 0,8 г/мл.

Контейнеры

Для получения пасты и хранения пасты настоящего раскрытия во время сушки может быть использован любой подходящий контейнер, известный специалисту в данной области техники, такой как флаконы, банки, пробирки, лотки, картриджи или шприцы.

В одном варианте осуществления пасту готовят в одном контейнере, таком как большой резервуар для смешивания, в большом объеме и переносят/разделяют на аликвоты в другой контейнер для сушки, причем упомянутый другой контейнер выбирают из аппликатора, такого как шприц, флакон, банка, пробирка, лоток и картридж. Предпочтительно, другой контейнер представляет собой устройство для медицинской доставки, подходящее для дозирования текучих гемостатических композиций нуждающемуся в этом пациенту.

В одном варианте осуществления контейнер, содержащий композицию в виде пасты во время сушки, представляет собой аппликатор, такой как шприц.

«Банка» в соответствии с настоящим изобретением представляет собой жесткий приблизительно цилиндрический контейнер с широким горлом. Банки могут иметь поддающиеся повторной герметизации укупорочные элементы/крышки, устанавливаемые на горло банки.

Контейнеры могут быть изготовлены из любого подходящего материала, такого как пластмасса, стекло, керамика или металл, такой как нержавеющая сталь.

Примеры пригодных пластмассовых материалов включают, без ограничения, полиэтилен, полипропилен, полистирол, поливинилхлорид и политетрафторэтилен (PTFE).

В одном варианте осуществления пастой наполняют аппликатор, подходящий для дозирования текучих гемостатических композиций, и сушат в нем.

В одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к контейнеру, содержащему:

a) камеру продукта, содержащую сухую композицию в соответствии с настоящим раскрытием, и

b) клапан.

В одном варианте осуществления контейнер настоящего раскрытия представляет собой частично собранный шприц, содержащий сухую композицию, как определено в настоящем документе, и клапан.

Предпочтительно, сухая композиция самопроизвольно восстанавливается с образованием текучей пасты при добавлении водной среды до сухой композиции, присутствующей в контейнере.

В одном варианте осуществления давление внутри камеры продукта меньше, чем давление снаружи камеры продукта.

В одном варианте осуществления контейнер содержит обводной канал, делающий возможным газовое соединение между камерой продукта и окружающим контейнер пространством во время сушки.

Газовое соединение во время вакуумного расширения и сушки может также происходить посредством клапана в вариантах осуществления настоящего раскрытия, включающих в себя вакуумное расширение пасты, когда контейнер не содержит обводной канал.

Сухая композиция настоящего раскрытия может быть получена так, чтобы она имела различные формы и размеры в зависимости от формы используемого контейнера. Например, она может иметь форму тампонов, дисков, стержней, трубок, конических цилиндров, сфер, полусфер, таблеток, драже, гранул или листов.

В одном варианте осуществления контейнер представляет собой устройство для медицинской доставки.

Устройство для медицинской доставки

В одном варианте осуществления пастой заполняют устройство для медицинской доставки, подходящее для дозирования текучих гемостатических композиций, такое как шприц, и сушат в нем. Перенос происходит до сушки пасты. В вариантах осуществления настоящего раскрытия, включающих в себя вакуумное расширение пасты перед сушкой, перенос происходит до вакуумного расширения.

В одном варианте осуществления устройство для медицинской доставки представляет собой одноразовый шприц, содержащий клапан. В одном варианте осуществления шприц содержит лиофилизационный обводной канал, представляющий собой газовое соединение между камерой продукта шприца и окружающим контейнер пространством, то есть внешней средой. Обводной канал может находиться в открытом состоянии, что делает возможным газовое соединение между камерой продукта и наружным пространством, и в закрытом состоянии. Обводной канал может быть расположен в любом месте, позволяющем газовое соединение между камерой продукта и внешней средой, например в корпусе шприца или в поршне, как показано на фиг. 5. Если шприц содержит обводной канал в корпусе шприца (фиг. 5, концепция 2), то шприц может быть оснащен стандартным поршнем.

Один вариант осуществления настоящего раскрытия относится к шприцу для сохранения высушенной посредством сублимационной сушки пасты, такой как раскрытая в настоящем документе сухая композиция, в вакууме, содержащему цилиндр, содержащий вакуумную камеру для помещения пасты, имеющую открытый проксимальный конец и дистальный конец, имеющий первое отверстие для текучей среды, соединительную часть, имеющую второе отверстие для текучей среды и выполненную с возможностью соединения с емкостью для жидкости, и камеру давления, соединяющую соединительную часть и дистальный конец вакуумной камеры, клапан давления, расположенный в камере давления и выполненный с возможностью закрывания первого и/или второго отверстий для текучей среды в первом положении и образования канала для текучей среды между первым и вторым отверстиями для текучей среды во втором положении, поршень, выполненный с возможностью аксиального перемещения в вакуумной камере через открытый проксимальный конец, и, необязательно, один или несколько вакуумных обводных каналов. Шприц, предпочтительно, представляет собой одноразовый утилизируемый шприц.

При сублимационной сушке пасты вакуум, который может быть создан в вакуумной камере, можно использовать для расширения пасты перед сушкой. И благодаря сохранению сухой пасты в вакууме в вакуумной камере шприца, то есть при более низком уровне давления, чем давление окружающей среды, облегчается добавление жидкости при получении и использовании пасты, поскольку жидкость всасывается в вакуумную камеру из-за пониженного давления в вакуумной камере.

Цилиндр может быть снабжен фланцем на проксимальном конце вакуумной камеры, для того чтобы облегчить обращение со шприцем при работе с поршнем. Кроме того, внутренний объем вакуумной камеры и/или камеры давления может, предпочтительно, быть цилиндрическим.

Соединительная часть может представлять собой соединительную часть стандартного типа, такую как винтовой или конусный соединитель Люэра, предпочтительно охватываемую часть винтового или конусного соединителя Люэра. Соединительная часть может быть снабжена резьбовой частью для надежного соединения с соответствующим соединителем. Данная резьбовая часть может быть предусмотрена на внутренней части соединительной части, как проиллюстрировано на фиг. 18a, 18b, 20a и 20b.

В одном варианте осуществления раскрытого в настоящем документе шприца клапан давления содержит паз. Данный паз может образовывать канал для текучей среды во втором положении клапана давления. Один пример проиллюстрирован на фиг. 18a и 18b. Как также проиллюстрировано на фиг. 18a и 18b, клапан 5 давления может содержать две цилиндрические секции, аксиально разделенные пазом 12, причем пустое пространство, образованное пазом 12, образует канал для текучей среды во втором положении клапана 5 давления. В данной конфигурации клапан давления может иметь вращательную симметрию относительно продольной оси клапана давления, как видно на фиг. 18, то есть клапан давления может вращаться внутри камеры давления, что не мешает функционированию клапана давления, то есть в первом положении клапана давления вакуумная камера закрыта независимо от вращательного положения клапана давления, а во втором положении клапана давления соединение по текучей среде образовано между вакуумной камерой и соединительной частью независимо от вращательного положения клапана давления.

Клапан давления может быть выполнен из высокоэластичного материала и/или иметь высокоэластичную поверхность для обеспечения закрывания первого и второго отверстий для текучей среды в первом положении клапана давления.

Камера давления, предпочтительно, расположена между вакуумной камерой и вторым отверстием для текучей среды. Кроме того, клапан давления, предпочтительно, расположен в камере давления и выполнен с возможностью закрывания первого и второго отверстий для текучей среды в первом положении в камере давления и образования/создания канала для текучей среды между первым и вторым отверстиями для текучей среды во втором положении в камере давления, например, клапан давления, предпочтительно, расположен в камере давления, например внутри камеры давления, как в первом, так и во втором положениях. То есть, предпочтительно, клапан давления остается внутри камеры давления во время контролирования прохождения текучей среды между первым и вторым отверстиями для текучей среды.

В одном варианте осуществления раскрытого в настоящем документе шприца камера давления содержит проксимальный конец, примыкающий к дистальному концу вакуумной камеры, и дистальный конец, примыкающий к проксимальному концу соединительной части. Кроме того, соединительная часть может содержать проксимальный конец, примыкающий к дистальному концу камеры давления, и дистальный конец, выполненный с возможностью соединения с емкостью для жидкости. Второе отверстие для текучей среды может образовывать удлиненный канал через соединительную часть, например как проиллюстрировано на фиг. 18 и 20. Как также видно на этих фигурах, второе отверстие для текучей среды может содержать проксимальный конец, примыкающий к дистальному концу камеры давления, и дистальный конец для впуска и выпуска текучей среды. Следовательно, клапан давления может быть выполнен с возможностью закрывания дистального конца первого отверстия для текучей среды и проксимального конца второго отверстия для текучей среды в упомянутом первом положении.

Таким образом, в раскрытом в настоящем документе шприце жидкость для восстановления сухой композиции в вакуумной камере для получения пасты может подаваться с дистального конца шприца через второе отверстие для текучей среды в соединительной части, через камеру давления и в вакуумную камеру. Доставка восстановленной пасты также обеспечивается через дистальный конец шприца. Это решение становится возможным благодаря обеспечению специальной камеры давления с клапаном давления, расположенной между вакуумной камерой и дистальным отверстием для текучей среды, посредством чего создается возможность управления перекрыванием и открыванием канала для текучей среды между первым и вторым отверстиями для текучей среды без удаления клапана давления из камеры давления, а также без доступа ко второму отверстию для текучей среды. Таким образом, внешняя емкость для жидкости может быть соединена с соединительной частью шприца, когда клапан давления находится в первом положении, то есть когда канал для текучей среды заблокирован (закрыт). Переключение клапана давления во второе положение открывает канал для текучей среды, и жидкость может проходить из емкости для жидкости в вакуумную камеру шприца для восстановления сухой композиции. Раскрытый в настоящем документе шприц, следовательно, является безопасным, простым и быстрым в использовании при восстановлении сухой композиции в виде пасты, такой как гемостатическая паста.

В другом варианте осуществления раскрытого в настоящем документе шприца первое и второе положения клапана давления радиально смещены по отношению к продольной оси шприца. Кроме того, клапан давления может выступать из камеры давления в первом положении клапана давления. И кроме того, клапан давления может быть расположен вплотную с камерой давления во втором положении клапана давления, например полностью объединен с камерой давления. Клапан давления может быть снабжен фланцем клапана на конце клапана давления, выступающем из камеры давления. Этот фланец клапана может выступать из камеры давления в упомянутом первом положении, и фланец клапана может быть расположен вплотную с камерой давления в упомянутом втором положении. Фланец клапана может в то же время выполнять функцию фланцевой заглушки для клапана давления, то есть клапан давления может быть выполнен таким образом, что фланец клапана примыкает к камере давления во втором положении клапана давления.

В еще одном варианте осуществления раскрытого в настоящем документе шприца первое и второе положения клапана давления вращательно смещены, например как проиллюстрировано на фиг. 3-13, с закрытым положением на фиг. 3-12 и открытым положением на фиг. 13. Как также проиллюстрировано на данных фигурах, клапан давления может содержать сквозной канал, образующий канал для текучей среды во втором положении клапана давления. Кроме того, клапан давления может содержать цилиндрическую секцию со сквозным радиальным каналом, образующим канал для текучей среды во втором положении клапана давления.

В другом варианте осуществления клапан давления и камера давления выполнены таким образом, что второе положение клапана давления представляет собой фиксированное положение. Клапан давления может быть аксиально и/или вращательно зафиксирован в данном фиксированном положении. Это может способствовать обеспечению того, что, когда клапан давления перемещается во второе положение, он там остается, что обеспечивает то, что паста может быть при необходимости выдавлена из шприца. Клапан давления и камера давления могут также быть выполнены таким образом, что первое положение представляет собой частично фиксированное положение, например клапан давления не может быть удален из/за пределы камеры давления, но может быть только перемещен во второе положение. Это может способствовать обеспечению того, что вакуум сохраняется внутри вакуумной камеры.

В другом варианте осуществления раскрытого в настоящем документе шприца клапан давления содержит отверстие, и данное отверстие, предпочтительно, образует по меньшей мере часть канала для текучей среды во втором положении клапана давления. То есть, предпочтительно, данное отверстие проходит в поперечном направлении через клапан давления таким образом, что отверстие проходит в продольном направлении цилиндра, когда он вставлен в камеру давления.

В другом варианте осуществления клапан давления и камера давления выполнены таким образом, что клапан давления радиально ограничен в упомянутом первом положении, как например радиально ограничен снаружи по отношению к продольной оси цилиндра. Это радиальное ограничение может быть обеспечено посредством одного или нескольких выступов на клапане давления и/или внутри камеры давления. Например, клапан давления содержит один или несколько выступов, предпочтительно выступающих в бок, как например радиально по отношению к каналу для текучей среды. Ограничение также может быть обеспечено посредством сужения внутренней боковой стенки камеры давления, и это сужение может быть выполнено с возможностью ограничения радиального смещения клапана давления в первом положении, например это сужение может быть выполнено с возможностью соответствия одному или нескольким выступам клапана давления, так что этот или эти выступы примыкают к сужению в первом положении клапана давления. Сужение может быть обеспечено посредством одного или нескольких «уступов» внутренней боковой стенки камеры давления, как в качестве примера проиллюстрировано на фиг. 19c и 19d.

В другом варианте осуществления клапан давления выступает поперечно и/или радиально из камеры давления в упомянутом первом положении, причем клапан давления расположен вплотную или полностью утоплен в камеру давления в упомянутом втором положении. Клапан давления может быть снабжен верхней поверхностью, причем упомянутая верхняя поверхность может быть расположена вплотную с верхней поверхностью камеры давления в упомянутом первом положении. Эти верхние поверхности могут быть скругленными и/или соответствующими друг другу, как проиллюстрировано на фиг. 19 и 20.

Клапан давления и камера давления могут быть выполнены таким образом, что клапан давления может быть вставлен с одной стороны камеры давления, как например только через одну сторону камеры давления, например через отверстие камеры давления, например нижнее отверстие камеры давления, тогда как через верхнее отверстие камеры давления клапан давления может проходит, когда находится в первом положении.

Раскрытый в настоящем документе шприц, предпочтительно, выполнен таким образом, что композиция в виде пасты может быть высушена посредством сублимационной сушки внутри вакуумной камеры. Один или несколько вакуумных обводных каналов могут быть выполнены с возможностью обеспечения соединения по текучей среде, такой как газ, между вакуумной камерой и внешней средой/окружающей атмосферой, то есть вакуумный обводной канал(ы) может функционировать в качестве лиофилизационного обводного канала, как описано в настоящем документе. В одном варианте осуществления шприц выполнен таким образом, что поршень входит в герметичный контакт с вакуумной камерой по меньшей мере в первом аксиальном положении поршня внутри вакуумной камеры, и таким образом, что через поршень устанавливается связь по текучей среде по меньшей мере во втором аксиальном положении поршня внутри вакуумной камеры посредством упомянутых одного или нескольких вакуумных обводных каналов. То есть может быть установлен вакуум, и композиция может быть высушена посредством сублимационной сушки во втором положении поршня, тогда как вакуум в вакуумной камере может сохраняться в первом положении поршня. Однако, в качестве альтернативы, упомянутые один или несколько вакуумных обводных каналов выполнены таким образом, что может быть обеспечена связь по текучей среде непосредственно между вакуумной камерой и окружающей атмосферой независимо от положения поршня, например через (второй) клапан давления, расположенный непосредственно на вакуумной камере. В качестве альтернативы упомянутые один или несколько вакуумных обводных каналов могут быть образованы в поршне.

Следовательно, один или несколько вакуумных обводных каналов могут быть выполнены с возможностью нарушения герметичности между вакуумной камерой и поршнем в заранее определенном аксиальном положении поршня внутри вакуумной камеры. Кроме того, упомянутые один или несколько вакуумных обводных каналов могут быть образованы в вакуумной камере. Например, упомянутые один или несколько вакуумных обводных каналов могут представлять собой один или несколько продольных пазов, образованных на внутренней поверхности, например на проксимальном конце вакуумной камеры.

В одном варианте осуществления раскрытого в настоящем документе шприца цилиндр выполнен в форме цельного куска материала. Цилиндр может, предпочтительно, подходить для изготовления и/или быть выполнен с возможностью изготовления посредством литья под давлением за один цикл, то есть цилиндр может, предпочтительно, быть изготовлен посредством литья под давлением за один цикл. То есть вакуумная камера, камера давления и соединительная часть могут быть интегрированы и/или объединены с образованием одного элемента, например как проиллюстрировано на фиг. 16-18. Это может способствовать обеспечению того, что вакуум может быть создан и сохранен внутри вакуумной камеры.

Однако, в качестве альтернативы, вакуумная камера, камера давления и соединительная часть могут быть изготовлены в виде отдельных элементов и выполнены с возможностью сборки во время изготовления шприца.

Кроме того, камера давления и соединительная часть могут быть изготовлены в виде одного элемента и выполнены с возможностью сборки с вакуумной камерой во время изготовления шприца. В качестве альтернативы, вакуумная камера и камера давления могут быть изготовлены в виде одного элемента и выполнены с возможностью сборки с соединительной частью во время изготовления шприца.

Цилиндр 1, 1' раскрытого в настоящем документе шприца проиллюстрирован на фиг. 16-18. Цилиндр 1 на фиг. 16a снабжен вакуумной камерой, камерой 3 давления, соединительной частью 4 и фланцем 8, выполненными в форме единого элемента и подходящими для изготовления посредством литья под давлением за один цикл. Клапан 5 давления, вставленный в камеру 3 давления, снабжен фланцем 6 клапана. На фиг. 16a клапан давления расположен в первом положении, тогда как на фиг. 16b клапан давления смещен во второе положение. Это лучше видно на фиг. 16c (первое положение клапана давления) и 16d (второе положение). Во втором положении клапана 5 давления фланец 6 клапана примыкает к камере 3 давления.

Иллюстрации в разрезе на фиг. 18a и 18b лучше показывают конфигурацию клапана 5 давления. В первом положении на фиг. 18a клапан давления блокирует связь по текучей среде между выпуском 11 внутреннего объема 2' вакуумной камеры 2 и выпуском 7 соединительной части 4. Во втором положении клапана 5 давления на фиг. 18B обеспечена связь по текучей среде (как проиллюстрировано пунктирной линией/стрелкой) между окружающей средой и внутренним объемом 2' вакуумной камеры 2 через камеру 3 давления и выпуск 7 соединительной части 4, то есть жидкость может входить в вакуумную камеру 2', для того чтобы смешиваться с сухой композицией, например для того, чтобы образовывать влажную пасту, которая затем может быть контролируемым образом высвобождена через выпуск 7 под действием поршня (не показан), расположенного в цилиндре 1, 1'. Цилиндр 1' на фиг. 17a не имеет фланца.

Как видно на фиг. 18, клапан 5 давления выполнен в виде цилиндра с круговым пазом 12, который образует отверстие для текучей среды во втором положении клапана давления. То есть клапан 5 давления выполнен в виде двух полых цилиндров, которые прикреплены друг к другу посредством расположенного в центре стержня 13. Хотя стержень 13 расположен в центре канала для текучей среды, жидкость, которая входит в вакуумную камеру 2 через выпуск 7, и паста, которая высвобождается из цилиндра 1, 1' через выпуск 7, могут легко проходить мимо стержня 13. Клапан 5 давления, как проиллюстрировано на фиг. 18, обладает вращательной симметрией.

Соединительная часть 4 снабжена внутренней резьбой 10, наиболее хорошо видимой на фиг. 18. Она может способствовать обеспечению надежного, плотного и защищенного соединения с внешним контейнером для жидкости (имеющим соединительную часть с соответствующей резьбой) перед всасыванием жидкости в вакуумную камеру, когда должна быть образована (влажная) паста.

Вакуумные обводные каналы 9 представлены на фиг. 16-18 в виде проходящих продольно пазов в проксимальном конце вакуумной камеры 2. Когда поршень (не показан) расположен в цилиндре 1, 1' ниже этих вакуумных каналов, поршень входит в герметичный контакт с вакуумной камерой. Однако, когда дистальная часть поршня расположена вплотную с обводными вакуумными каналами 9, это соединение не является плотным, поскольку устанавливается соединение по текучей среде и, в частности, воздушное соединение, между вакуумной камерой 2' и окружающей атмосферой через поршень через вакуумные обводные каналы 9. То есть во время сублимационной сушки пасты внутри вакуумной камеры 2' всасывание со стороны проксимального конца цилиндра может создавать вакуум внутри камеры давления 2' и тем самым расширять сухую пасту. В конце процесса сублимационной сушки и расширения поршень может быть смещен в положение ниже вакуумных обводных каналов и тем самым входить в герметичный контакт с вакуумной камерой 2 и в результате сохранять высушенную посредством сублимационной сушки пасту в вакууме.

Другой пример цилиндра 1'' раскрытого в настоящем документе шприца проиллюстрирован на фиг. 20 и имеет другой вариант осуществления клапана 5' давления и камеры 3' давления, как проиллюстрировано более подробно на фиг. 19, причем фиг. 19A показывает только клапан давления крупным планом. Данный клапан 5' давления является тонким и имеет по существу прямоугольную форму. Отверстие 17 образует канал для текучей среды во втором положении клапана давления внутри камеры 3' давления. Наружная форма клапана 5' давления соответствует внутренней форме камеры 3' давления. Фиг. 19b показывает клапан 5' давления внутри камеры 3' давления в первом положении клапана 5' давления, когда заблокирован канал для текучей среды, и внутри вакуумной камеры 2 может сохраняться вакуум. На фиг. 19b видно, как клапан 5' давления выступает наружу из камеры 3' давления, то есть он выступает радиально из камеры 3' давления по отношению к продольной оси цилиндра 2. На фиг. 19c и 19d камера 3' давления показана в разрезе, так что можно видеть конфигурацию клапана 5' давления внутри камеры 3' давления. На фиг. 19c клапан 5' давления находится в первом положении, то есть выходит радиально из камеры 3' давления. Клапан 5' давления и камера 3' давления выполнены таким образом, что клапан давления радиально ограничен в данном первом положении посредством выступов 14 на клапане 5' давления, которые примыкают к сужению 15 внутренней боковой стенки камеры 3' давления, то есть клапан 5' давления не может дальше выходить наружу, когда он в первом положении. Это способствует обеспечению того, что клапан 5' давления не будет случайно удален из камеры 3' давления, что, вероятно, нарушит герметичность внутри вакуумной камеры 2. На фиг. 19d клапан 5' давления находится во втором положении. Клапан 5' давления в этом случае полностью утоплен в камеру 3' давления. Скругленная верхняя поверхность клапана 5' давления подходит к соответствующей скругленной верхней поверхности камеры 3' давления, так что верхние поверхности клапана 5' давления и камеры 3' давления расположены вплотную друг к другу.

Фигуры 20a-b показывают иллюстрации вида сбоку в разрезе клапана 5' давления внутри камеры 3' давления, причем первое положение клапана давления показано на фиг. 20a, а второе положение на фиг. 20b. Как видно на фиг. 20a, канал для текучей среды 7 заблокирован клапаном 5' давления, тогда как на фиг. 20b отверстие 17 клапана 5' давления устанавливает соединение по текучей среде, как указано горизонтальной пунктирной стрелкой на фиг. 20b. Фиг. 20b также иллюстрирует, как клапан 5' давления не выступает из камеры 3' давления в данном втором положении. Это способствует обеспечению того, что когда клапаном 5' давления во втором положении образован канал для текучей среды, положение клапана 5' давления не легко изменить, поскольку он утоплен внутри камеры 3' давления.

Пунктирная стрелка на фиг. 20a показывает отверстие 16, через которое клапан 5' давления может быть вставлен в камеру 3' давления. Цилиндр 1'' также подходит для литья под давлением за один цикл. После изготовления клапан 5' давления может быть вставлен через отверстие 16. Сам клапан 5' давления также подходит для литья под давлением за один цикл. Три верхних отверстия 18, показанные на фиг. 19a и 20c, предусмотрены для того, чтобы сделать клапан 5' давления подходящим для литья под давлением.

Гемостатический лист

В одном варианте осуществления сухая композиция имеет форму листа, то есть является по существу плоской композицией.

Сухая композиция в форме листа может быть получена путем распределения пасты настоящего изобретения на поверхности тонким и равномерным слоем и сушки пасты с получением по существу плоской сухой композиции в форме листа. Сухая композиция в форме листа при контакте с жидкостью самопроизвольно восстанавливается с образованием пасты. Таким образом, сухой композиции в форме листа свойственны преимущества и традиционно используемых хирургических губок, заключающиеся в том, что она может покрывать относительно большие области, и пасты, заключающиеся в том, что при увлажнении она легко принимает очертания неровных поверхностей.

Сухая композиция в форме листа является мягкой и гибкой.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к сухой композиции в форме листа для использования при гемостазе и/или заживлении ран.

В одном варианте осуществления лист предварительно не увлажняют перед применением, то есть перед нанесением на рану. В таком случае лист будет восстанавливаться непосредственно на кровоточащей ране при контакте с кровью, раневым экссудатом и/или другими физиологическими жидкостями.

Толщина сухой композиции в форме листа в одном варианте осуществления составляет между приблизительно 0,5 мм и приблизительно 10 мм, предпочтительно между приблизительно 1 мм и 5 мм, более предпочтительный между приблизительно 1 мм и 3 мм, в том числе приблизительно 2 мм.

Размер (ширина и глубина) сухой композиции в форме листа зависит от предполагаемого применения листа и может быть выбран специалистом в данной области техники. Материал сухого листа может, например, иметь прямоугольную, квадратную или круглую форму. Например, сухая композиция в форме листа может, например, иметь форму прямоугольника приблизительно 5 см × 10 см, 2 см × 6 см, 6 см × 8 см или 8 см × 12 см.

Сухая композицию в форме листа перед использованием может быть нарезана на куски любой нужной формы.

Вакуумное расширение

В одном варианте осуществления настоящего раскрытия пасту расширяют посредством воздействия на пасту пониженным давлением (низким вакуумом) до сушки пасты. Вакуумное расширение приводит к увеличению общего объема пасты благодаря расширению захваченного воздуха или другого газа во внутренних порах или полостях влажной пасты. Вакуумное расширение пасты перед сушкой значительно уменьшает время восстановления высушенной пасты. Например, расширенная под вакуумом сухая желатиновая композиция в виде пасты, присутствующая в устройстве для медицинской доставки, будет восстанавливаться в течение секунд до готовой к использованию пасты, подходящей для непосредственной доставки пациенту без необходимости в каком-либо механическом смешивании при добавлении некоторого количества водной среды в устройство для медицинской доставки, содержащее расположенную в нем сухую желатиновую композицию в виде пасты.

Вакуумное расширение расширяет пузыри захваченного воздуха в пасте, и такие расширенные воздушные пузыри сохраняются в сухой композиции. По-видимому, присутствие в сухой композиции пузырей воздуха большего размера делает возможным увлажнение сухой композиции благодаря большей площади поверхности контакта между сухой композицией и жидкостью. Оно также облегчает свободное распределение жидкости в сухой композиции благодаря образованным каналам.

Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что объем аликвоты пасты обычно выше в образцах, отобранных в виде аликвот первыми, по сравнению с последними из той же партии пасты. Полагают, что это обусловлено происходящим со временем частичным оседанием пасты, вызывающим вариации в плотности пасты до сушки. Такие вариации в плотности могут приводить к нежелательным вариациям во времени восстановления. Вакуумное расширение пасты перед сушкой способно уменьшать или даже устранять такие вариации плотности пасты «внутри партии» и, таким образом, приводит к одинаково быстрому восстановлению высушенных паст. Таким образом, вакуумное расширение обеспечивает более высокую степень воспроизводимости в отношении времени восстановления.

Давление вакуума выбирают таким образом, чтобы паста расширялась в достаточной степени без оседания. Таким образом, давление не должно быть слишком низким, что привело бы к оседанию пасты. Вакуумное расширение пасты может, например, осуществляться в сублимационной сушилке.

Вакуумное расширение пасты является результатом одного из общих законов физики: закона идеального газа, который утверждает, что объем газа будет повышаться при понижении давления. Уравнение идеального газа имеет вид:

PV=nRT

где P представляет собой давление газа, V представляет собой объем газа, n представляет собой количество вещества газа (в молях), T представляет собой температуру газа, и R представляет собой постоянную идеального газа или универсальную газовую постоянную.

Воздействие на влажную пасту субатмосферным давлением приводит к расширению воздуха или другого газа во внутреннем пространстве (порах) пасты, что в свою очередь приводит к увеличению общего объема пасты и снижению плотности пасты. После сушки композиции в виде пасты с получением сухой композиции в виде пасты, увеличенный размер пор приводит к увеличенной проницаемости и способности к увлажнению и, таким образом, к увеличению скорости восстановления сухой композиции. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к способу для изменения объема пасты посредством регулировки плотности пасты посредством воздействия на влажную пасту пониженным давлением.

В одном варианте осуществления плотность пасты уменьшена по меньшей мере в 0,95 раза в результате вакуумного расширения, в том числе по меньшей мере в 0,90 раза, например по меньшей мере 0,85 раза, в том числе по меньшей мере в 0,80 раза, например по меньшей мере в 0,75 раза, в том числе по меньшей мере в 0,70 раза, например по меньшей мере в 0,65 раза, в том числе по меньшей мере в 0,60 раза, например по меньшей мере в 0,55 раза, в том числе по меньшей мере в 0,50 раза, в результате вакуумного расширения. Предпочтительно, плотность пасты в результате вакуумного расширения уменьшена по меньшей мере в 0,8 раза.

В одном варианте осуществления плотность пасты уменьшена приблизительно в 0,75 раза в результате вакуумного расширения.

Перед вакуумным расширением пасты плотность влажной пасты может, например, находиться в диапазоне от приблизительно 0,5 г/мл до приблизительно 1 г/мл, в том числе от приблизительно 0,6 г/мл до приблизительно 0,9 г/мл, например от приблизительно 0,7 г/мл до приблизительно 0,8 г/мл.

Например, плотность желатиновой пасты перед расширением находится обычно в пределах диапазона от приблизительно 0,60 г/мл до приблизительно 0,80 г/мл, в том числе от приблизительно 0,65 г/мл до приблизительно 0,75 г/мл, в том числе приблизительно 0,7 г/мл.

Плотность влажной пасты после вакуумного расширения меньше, чем плотность влажной пасты до вакуумного расширения. Например, плотность влажной пасты после вакуумного расширения может, например, находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 г/мл до приблизительно 0,8 г/мл, более предпочтительно от приблизительно 0,2 г/мл до приблизительно 0,7 г/мл, например от приблизительно 0,2 г/мл до приблизительно 0,6 г/мл, в том числе от приблизительно 0,2 г/мл до приблизительно 0,5 г/мл.

Например, плотность желатиновой пасты после расширения находится обычно в пределах диапазона от приблизительно 0,2 г/мл до приблизительно 0,6 г/мл, более предпочтительно от приблизительно 0,3 г/мл до приблизительно 0,6 г/мл, в том числе от приблизительно 0,4 г/мл до приблизительно 0,5 г/мл.

Объем пасты благодаря воздействию на пасту пониженным давлением повышается приблизительно по меньшей мере приблизительно в 1,05 раза, в том числе по меньшей мере в 1,1 раза, например по меньшей мере в 1,2 раза, в том числе по меньшей мере в 1,3 раза, например по меньшей мере в 1,4 раза, в том числе по меньшей мере в 1,5 раза, например по меньшей мере в 1,6 раза, в том числе по меньшей мере в 1,7 раза, например по меньшей мере в 1,8 раза, в том числе по меньшей мере в 1,9 раза, например по меньшей мере в 2,0 раза.

В одном варианте осуществления объем пасты увеличен в от приблизительно 1,05 раза до приблизительно 2,0 раза, в том числе в от приблизительно 1,1 раза до приблизительно 1,8 раза, например в от приблизительно 1,2 раза до приблизительно 1,6 раза, в результате вакуумного расширения влажной пасты.

После сушки плотность высушенной композиции в виде пасты еще больше уменьшается из-за удаления воды. После сушки расширенной под вакуумом влажной пасты плотность сухой композиции в виде пасты, таким образом, обычно находится в пределах диапазона от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, более предпочтительный от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, в том числе от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл.

Например, сухая расширенная под вакуумом композиция, содержащая желатин, полученная с помощью способа настоящего раскрытия, обычно имеет плотность от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл, в том числе от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 35 мг/мл, например от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 35 мг/мл.

В одном варианте осуществления плотность расширенной под вакуумом сухой композиции находится в пределах диапазона от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл, более предпочтительный от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл, в том числе от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 38 мг/мл, например от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 36 мг/мл, в том числе от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 34 мг/мл, например от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 32 мг/мл, в том числе от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 30 мг/мл, например от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 28 мг/мл, в том числе от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 26 мг/мл, например от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 24 мг/мл, в том числе от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 22 мг/мл, например от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл.

В одном варианте осуществления пасту подвергают воздействию пониженного давления, по меньшей мере на 10 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 50 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, такому как по меньшей мере на 100 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 150 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, такому как по меньшей мере на 200 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 250 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, такому как по меньшей мере на 300 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 350 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, такому как по меньшей мере на 400 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 450 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, такому как по меньшей мере на 500 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 550 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, такому как по меньшей мере на 600 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 650 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, такому как по меньшей мере на 700 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 750 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, такому как по меньшей мере на 800 мбар меньшее, чем давление окружающей среды, например по меньшей мере на 850 мбар меньшему, чем давление окружающей среды, такому как по меньшей мере на 900 мбар меньшее, чем давление окружающей среды.

Давление вакуума, предпочтительно, выбирают таким образом, что давление по меньшей мере на 50 мбар меньше, чем давление окружающей среды, но не более чем на 900 мбар меньше, чем окружающей среды, в том числе по меньшей мере на 100 мбар меньше, чем давление окружающей среды, но не более чем на 800 мбар меньше, чем давление окружающей среды.

Давление вакуума, предпочтительно, выбирают таким образом, что давление не более чем на 1000 мбар меньше, чем давление окружающей среды, в том числе не более чем на 900 мбар меньше, чем давление окружающей среды, например не более чем на 800 мбар меньше, чем давление окружающей среды, в том числе не более чем на 700 мбар меньше, чем давление окружающей среды, например не более чем на 600 мбар меньше, чем давление окружающей среды, в том числе не более чем на 500 мбар меньше, чем давление окружающей среды.

В одном варианте осуществления давление вакуума находится между менее чем 1000 мбар и 100 мбар, в том числе между 950 мбар и 100 мбар, например между 900 мбар и 100 мбар, в том числе между 850 мбар и 100 мбар, например между 800 мбар и 100 мбар, в том числе между 750 мбар и 100 мбар, например между 700 мбар и 100 мбар, в том числе между 650 мбар и 100 мбар, например между 600 мбар и 100 мбар, в том числе между 550 мбар и 100 мбар, например между 500 мбар и 100 мбар, в том числе между 450 мбар и 100 мбар, например между 400 мбар и 100 мбар, в том числе между 350 мбар и 100 мбар, например между 300 мбар и 100 мбар, в том числе между 250 мбар и 100 мбар, например между 200 мбар и 100 мбар.

В одном варианте осуществления давление вакуума находится между менее чем 1000 мбар и 200 мбар, в том числе между 1000 мбар и 250 мбар, например между 1000 мбар и 300 мбар, в том числе между 1000 мбар и 350 мбар, например между 1000 мбар и 400 мбар, в том числе между 1000 мбар и 450 мбар, например между 1000 мбар и 500 мбар, в том числе между 1000 мбар и 550 мбар, например между 1000 мбар и 600 мбар, в том числе между 1000 мбар и 650 мбар, например между 1000 мбар и 700 мбар, в том числе между 1000 мбар и 750 мбар, например между 1000 мбар и 800 мбар, в том числе между 1000 мбар и 850 мбар, например между 1000 мбар и 900 мбар, в том числе между 1000 мбар и 950 мбар.

В предпочтительном варианте осуществления давление вакуума находится между приблизительно 900 мбар и 500 мбар.

Скорость расширения зависит от вакуумного насоса и размера вакуумной камеры, то есть от того, как быстро давление в камере может быть снижено до желаемого уровня. Уровни низкого вакуума в соответствии с настоящим раскрытием достигаются почти мгновенно, таким образом расширение пасты происходит по существу мгновенно после начала работы вакуумного насоса.

Вакуумное расширение обычно осуществляют при температуре выше точки замерзания пасты. В одном варианте осуществления вакуумное расширение осуществляют при температуре окружающей среды или при температурах, ниже температуры окружающей среды, в том числе при температурах от приблизительно 0°С до приблизительно 25°С, в том числе от приблизительно 2°С до приблизительно 20°С, например от приблизительно 2°С до приблизительно 15°С, в том числе от приблизительно 2°С до приблизительно 10°С, в том числе от приблизительно 4°С до приблизительно 20°С, например от приблизительно 4°С до приблизительно 15°С, в том числе при от приблизительно 4°С до приблизительно 10°С. Когда паста содержит чувствительные биоактивные средства, такие как тромбин, вакуумное расширение, предпочтительно, осуществляют при температурах ниже температуры окружающей среды.

После расширения пасты до желаемой степени пасту замораживают посредством воздействия на пасту температурой ниже точки замерзания пасты и/или температуры стеклования пасты в течение промежутка времени, достаточного для замерзания пасты. Замораживание происходит без удаления вакуума, и, таким образом, замораживание пасты фиксирует расширенную структуру пасты. Таким образом, дальнейшие изменения давления в будущем не будут влиять на объем замороженной пасты. Этап замораживания, предпочтительно, осуществляют в сублимационной сушилке.

Точка замерзания пасты и/или температура стеклования пасты могут быть определены специалистом в данной области техники. Желаемая температура замороженной пасты приблизительно на 5°С ниже, чем более низкая температура из точки замерзания пасты и температуры стеклования. Например, если точка замерзания пасты составляет -35°С, пасту следует охладить до приблизительно -40°С.

Сушка пасты

В соответствии с раскрытым в настоящем документе способом пасту сушат для получения сухой композиции. Паста может быть высушена любыми подходящими способами, известными специалисту в данной области техники.

В предпочтительном варианте осуществления пасту подвергают сублимационной сушке. Могут быть использованы любые подходящие метод и оборудование для сублимационной сушки, известные специалисту в данной области техники.

Когда для получения сухой композиции используют сублимационную сушку, расширение, замораживание и сушка могут быть, предпочтительно, осуществлены как непрерывный процесс в одном устройстве.

Дополнительным преимуществом сублимационной сушки является то, что она позволяет сохранять вакуум внутри контейнера, содержащего сухую композицию, что играет свою роль при восстановлении сухой композиции.

Сублимационная сушка (также известная как лиофилизация и криовысушивание) представляет собой процесс обезвоживания, обычно применяемый для сохранения скоропортящегося материала или получения материала, более удобного для транспортировки. Механизм сублимационной сушки заключается в замораживании материала и последующем уменьшении окружающего давления, для того чтобы позволить содержащейся в материале замороженной воде сублимироваться из твердой фазы непосредственно в газовую фазу.

Существует по существу три категории сублимационных сушилок: коллекторная сублимационная сушилка, вращающаяся сублимационная сушилка и сублимационная сушилка лоткового типа. Два компонента являются общими для всех типов сублимационных сушилок: вакуумный насос, предназначенный для уменьшения окружающего давления газа в сосуде, содержащем подлежащее сушке вещество, и конденсатор, предназначенный для удаления влаги путем ее конденсации на поверхности, охлажденной до от -40 до -80°С. Сублимационные сушилки коллекторного, вращающегося и лоткового типа различаются по способу, которым осуществляется контакт вещества с конденсатором. В сублимационных сушилках коллекторного типа короткую, обычно кольцевую трубу используют для соединения с конденсатором множества контейнеров с высушиваемым продуктом. Во вращающихся и лотковых сублимационных сушилках имеется один большой резервуар для высушиваемого вещества.

Вращающиеся сублимационные сушилки обычно используют для сушки драже, кубиков или других текучих веществ. Во вращающихся сублимационных сушилках имеется цилиндрический резервуар, который поворачивается во время сушки для обеспечения более однородной сушки всего вещества. В сублимационных сушилках лоткового типа обычно имеется прямоугольный резервуар с полками, на которые продукты, такие как фармацевтические растворы и тканевые экстракты, могут быть помещены в лотках, флаконах и других контейнерах.

Сублимационные сушилки коллекторного типа обычно используют в лабораторных установках для сушки жидких веществ в небольших контейнерах, и когда продукт будет использован в течение короткого периода времени. В коллекторной сушилке продукт высыхает до влагосодержания менее 5%. Без подогрева может быть выполнена только первичная сушка (удаление несвязанной воды). Для вторичной сушки, в ходе которой удаляется связанная вода и достигается меньшее влагосодержание, должен быть использован нагреватель.

Сублимационные сушилки лоткового типа обычно больше, чем коллекторные сушилки, и являются более сложными. Сублимационные сушилки лоткового типа используют для сушки разнообразных материалов. Сублимационную сушилку лоткового типа используют для получения самого сухого продукта, предназначаемого для длительного хранения. Сублимационная сушилка лоткового типа позволяет заморозить продукт на месте и выполнить как первичную (удаление несвязанной воды), так и вторичную (удаление связанной воды) сублимационную сушку с получением самого сухого из возможных конечного продукта. В сублимационной сушилке лоткового типа можно сушить продукт как без тары, так и во флаконах или других контейнерах. Для сушки во флаконах сублимационная сушилка снабжена закупоривающим механизмом, который позволяет установить пробку на место, закупоривая флакон до того, как на него воздействует атмосфера. Это используется для долговременного хранения, например, вакцин.

Разработаны усовершенствованные способы сублимационной сушки, позволяющие расширить перечень продуктов, которые могут быть сублимационно высушены, повысить качество продукта и получить продукт быстрее с меньшими затратами труда.

Начиная с 1930-х годов промышленная сублимационная сушка зависела от оборудования единственного типа - лотковой сублимационной сушилки. В 2005 г. был разработан ускоренный и менее трудоемкий способ сублимационной сушки для бестарных материалов. Доказано, что этот способ сублимационной сушки пригоден для производства свободнотекучего порошка в одном сосуде. Известный как технология AFD (активная сублимационная сушка), новый способ заключается в использовании непрерывного движения для интенсификации массопереноса и, следовательно, сокращает время обработки, при этом также устраняя необходимость в перемещении на сушильные лотки и с сушильных лотков и измельчающее оборудование далее по технологическому потоку.

Всего в процессе сублимационной сушки четыре стадии: предварительная обработка, замораживание, первичная сушка и вторичная сушка.

Предварительная обработка включает любой способ обработки продукта перед замораживанием. Она может включать в себя концентрирование продукта, модификацию состава (то есть добавление компонентов, повышающих устойчивость и/или облегчающих обработку), уменьшение количества растворителя с высоким давлением насыщенных паров или увеличение площади поверхности. Во многих случаях решение о предварительной обработке продукта основывается на теоретических познаниях о сублимационной сушке и вытекающих из них требованиях или определяется продолжительностью цикла или соображениями качества продукта. К способам предварительной обработки относятся: концентрирование вымораживанием, концентрирование жидкой фазы, изменение состава для сохранения внешнего вида продукта, изменение состава для стабилизации химически активных продуктов, изменение состава для увеличения площади поверхности и уменьшение количества растворителя с высоким давлением насыщенных паров.

В лабораторных условиях замораживание часто осуществляют путем помещения материала в колбу для сублимационной сушки и вращения этой колбы в бане, называемой устройством для тонкослойного замораживания, которую охлаждают посредством механического охлаждения, сухим льдом и метанолом или жидким азотом. В больших масштабах замораживание обычно осуществляют при помощи оборудования для сублимационной сушки. На данном этапе важно охладить материал до температуры ниже его тройной точки, то есть наименьшей температуры, при которой могут сосуществовать твердая и жидкая фазы этого материала. При этом гарантируется, что на последующих этапах будет происходить сублимация, а не плавление. Более крупные кристаллы легче подвергаются сублимационной сушке. Для получения более крупных кристаллов продукт нужно замораживать медленно или в условиях циклического увеличения и уменьшения температуры. Такой циклический процесс называют отжигом. В других случаях лучше, чтобы замораживание происходило быстро, для того чтобы быстро понизить температуру материала ниже его эвтектической точки, что препятствует образованию кристаллов льда. Обычно температура замораживания составляет от -40°С до -80°С. Стадия замораживания является наиболее важной во всем процессе сублимационной сушки, так как, если она выполнена плохо, продукт может быть испорчен.

Аморфные материалы не имеют эвтектической точки, но они имеют критическую точку, ниже которой следует поддерживать температуру продукта, чтобы предотвратить обратное плавление или оседание во время первичной и вторичной сушки.

На стадии первичной сушки давление уменьшают (до порядка нескольких миллибар или ниже) и подводят к материалу тепло в количестве, достаточном для сублимации воды. Необходимое количество тепла может быть вычислено на основании скрытой теплоты сублимации сублимирующихся молекул. На этой стадии предварительной сушки сублимируется приблизительно 95% воды, содержащейся в материале. Эта стадия может быть медленной (в промышленности может длиться несколько дней), так как в случае подведения слишком большого количества тепла может изменяться структура материала.

На данной стадии давление регулируют посредством подведения среднего вакуума. Вакуум ускоряет сублимацию, благодаря чему она становится пригодной для использования в качестве способа осторожной сушки. Кроме того, холодная конденсационная камера и/или трубные доски конденсатора обеспечивают поверхность(-и), на которой водяной пар снова затвердевает. Конденсатор не выполняет функции сохранения материала в замороженном состоянии; он только предотвращает попадание водяного пара в вакуумный насос, что могло бы ухудшить параметры работы насоса. Температура конденсатора, как правило, составляет менее -50°С.

Важно отметить, что в данном диапазоне давления тепло подводится, главным образом, посредством теплопроводности или излучения; влияние конвекции пренебрежимо мало из-за низкой плотности воздуха.

Давление паров воды представляет собой давление, при котором водяной пар является насыщенным. При более высоком давлении вода будет конденсироваться. Давление паров воды представляет собой парциальное давление паров воды в любой газовой смеси, насыщенной водой. Давление паров воды определяет температуру и давление, необходимые для осуществления сублимационной сушки. Давление паров воды (мТорр=миллиторр; мбар=миллибар) показано в таблице ниже:

Температура, °С мТорр мбар 0 4579 6,104 -4 3280 4,372 -8 2326 3,097 -12 1632 2,172 -16 1132 1,506 -20 930 1,032 -24 526 0,6985 -28 351 0,4669 -32 231 0,3079 -36 150 0,2020 -40 96,6 0,1238 -44 60,9 0,0809 -48 37,8 0,0502 -52 23,0 0,0300 -56 13,8 0,0183 -60 8,0 0,0107 -64 4,6 0,0061 -68 2,6 0,0034 -72 1,4 0,0018

Стадия вторичной сушки предназначена для удаления незамерзших молекул воды, поскольку лед уже удален на стадии первичной сушки. Эта часть процесса сублимационной сушки происходит в соответствии с изотермами адсорбции данного материала. На этой стадии температуру увеличивают относительно температуры первичной сушки, она даже может быть выше 0°С, чтобы разрушить какие-либо физико-химические взаимодействия между молекулами воды и замороженного материала. Как правило, давление на этой стадии также уменьшают (как правило, до порядка микробар), чтобы облегчить десорбцию. Однако, также существуют продукты, для которых благоприятно повышение давления.

После завершения процесса сублимационной сушки вакуум может быть снят инертным газом, таким как азот, перед закупоркой материала.

В одном варианте осуществления вакуум сохраняют в камере продукта, для того чтобы сделать возможным легкое добавление жидкости для восстановления.

По окончании данной операции конечное остаточное содержание воды в продукте, прошедшем сублимационную сушку, в общем, очень мало, в том числе приблизительно 2% или менее.

В процессе сублимационной сушки паста преобразуется в подобную кеку сухую композицию, которая при добавлении надлежащего количества водной среды, такой как вода, самопроизвольно образует готовую к использованию пасту, то есть для образования упомянутой пасты не требуется механического перемешивания/восстановления.

В альтернативном варианте осуществления настоящего раскрытия, включающем в себя вакуумное расширение пасты перед сушкой, расширенную пасту не замораживают перед сушкой пасты. Пасту также не сушат посредством сублимационной сушки. Напротив, в то время, когда пасту сушат посредством воздействия на расширенную пасту повышенной температурой, оставляют низкий вакуум до тех пор, пока паста не станет сухой. Повышенная температура, как правило, находится в диапазоне приблизительно 30-200°С, в том числе от приблизительно 50°С до приблизительно 150°С.

Наружная упаковка

В одном варианте осуществления сухую композицию, находящуюся внутри, например, устройства для медицинской доставки, такого как шприц, раскрытый в настоящем документе, или другого резервуара, дополнительно помещают в наружную упаковку, чтобы сухой продукт оставался стерильным до момента использования. Благодаря этому пользователь может удалить наружную упаковку и переместить сухую композицию в стерильную зону.

Наружная упаковка обычно изготовлена из гибкого, полужесткого или жесткого материала, и обычно состоит из таких материалов, как пластмасса, алюминиевая фольга и/или слоистая пластмасса, причем пластмасса может быть выбрана из группы, состоящей из РЕТ, PETG, PE, LLDPE, CPP, PA, PETP, METPET, Tyvek, и необязательно скреплена адгезивом, таким как полиуретан, или подвергнута совместной экструзии.

В одном варианте осуществления наружная упаковка представляет собой наружную упаковку из алюминиевой фольги.

Предпочтительно, наружная упаковка образует непроницаемый для влаги барьер.

Предпочтительно, наружная упаковка способна выдержать стерилизационную обработку, например, излучением.

Стерилизация

Сухая композиция настоящего раскрытия, предпочтительно, стерильна. Это может быть достигнуто посредством асептического изготовления или любого подходящего метода стерилизации, известного в данной области. Стерилизацию проводят, предпочтительно, после этапа упаковки, то есть когда сухая композиция находится внутри наружной упаковки. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления стерилизация представляет собой терминальную стерилизацию.

Термин «стерилизация» относится к любому процессу, направленному на эффективное уничтожение или ликвидацию трансмиссивных агентов (таких как грибки, бактерии, вирусы, прионы и споровые формы и так далее). Стерилизация сухой композиции может быть осуществлена с помощью, например, подведения тепла, химических реагентов и излучения. Стерилизация нагреванием включает автоклавирование (применение пара при высокой температуре) и сухой жар; стерилизация облучением включает использование рентгеновских лучей, гамма- и бета-излучения, УФ-излучения и субатомных частиц; химическая стерилизация включает использование газообразного этиленоксида, озона, хлорного отбеливателя, глутаральдегида, формальдегида, ортофталевого альдегида, пероксида водорода и перуксусной кислоты.

В одном варианте осуществления сухую композицию стерилизуют излучением, например ионизирующим излучением, с целью обеспечения стерильности композиции. Такое излучение может включать электронный пучок (бета-излучение) или гама-излучение. Уровень радиации и условия стерилизации, включая время облучения композиции, должны быть такими, при которых могут быть получены стерильные композиции. Условия стерилизации подобны используемым в настоящее время при получении доступных в настоящее время гемостатических сыпучих порошков. Используя настоящее описание, специалист в данной области техники сможет без труда определить уровень радиации, необходимый для получения стерильных композиций.

Когда в высушенном продукте присутствуют тромбин или другие чувствительные биоактивные средства, стерилизацию обычно осуществляют как терминальную стерилизацию при помощи примерно 25 кГр или менее бета- или гама-излучения.

В одном варианте осуществления стерилизацию проводят этиленоксидом.

Стерилизация сухим жаром, обычно, может быть проведена путем нагревания сухой гемостатической композиции до температуры между 100°С и 250°С, в том числе от приблизительно 110°С до приблизительно 200°С. В частности, температура может находиться в диапазоне 110-160°С, например в диапазоне 110-140°С, или в диапазоне 120-180°C, или в диапазоне 130-170°С, или в диапазоне 130-160°С, или в диапазоне 120-150°С. Стерилизацию нагреванием обычно не используют, если сухая композиция содержит тромбин, поскольку тепловая обработка инактивирует тромбин.

В одном варианте осуществления сухую гемостатическую композицию не стерилизуют после упаковки. Когда сухую гемостатическую композицию производят по асептической технологии, продукт при помещении в наружную упаковку уже является стерильным, и дополнительной стерилизации не требуется. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к композиции, произведенной по асептической технологии.

Восстановление

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что сухая композиция, полученная с помощью раскрытых в настоящем документе способов эффективно восстанавливается с образованием текучей пасты, имеющей мягкую консистенцию, подходящую для применения в методиках гемостаза и заживления ран. Сухая композиция восстанавливается самопроизвольно, то есть без необходимости в каком-либо механическом смешивании.

Сухую композицию восстанавливают посредством добавления подходящей водной среды. Водная среда может быть добавлена посредством любого подходящего механизма. Предпочтительно, водная среда является стерильной и совместимой с хирургическим использованием.

Водную среду добавляют в количестве, достаточном для получения влажной пасты, имеющей желаемое содержание биосовместимого полимера. В одном варианте осуществления объем добавляемой к сухой композиции жидкости по существу соответствует объему жидкости, который был удален посредством процедуры сушки. В случае, когда желательно получить более жидкую композицию в виде пасты, можно добавлять к высушенной пасте больше жидкости, чем было изначально удалено посредством процедуры сушки.

Предпочтительно, пасту восстанавливают посредством добавления некоторого количества жидкости в контейнер, такой как устройство для медицинской доставки, содержащий помещенную в него высушенную композицию в виде пасты, даже более предпочтительно, в тот же контейнер, который содержал пасту во время сушки.

В одном варианте осуществления сухую композицию восстанавливают посредством присоединения второго контейнера, содержащего некоторое количество водной среды, к первому контейнеру, содержащему сухую композицию.

Предпочтительно, контейнер, содержащий жидкость для восстановления, по существу свободен от воздуха или другого газа. Преимуществом этого является то, что восстановление не зависит от того, как контейнеры ориентированы в пространстве друг по отношению к другу.

В одном варианте осуществления внутри камеры продукта первого контейнера создан вакуум, то есть давление внутри камеры продукта первого контейнера меньше, чем давление окружающей среды, то есть меньше, чем атмосферное давление.

В одном варианте осуществления давление во втором контейнере больше, чем давление в первом контейнере, причем разница давлений делает возможным автоматическое перетекание жидкости из второго контейнера в первый контейнер. Это может быть получено, например благодаря тому, что первый контейнер имеет давление ниже атмосферного давления, тогда как давление во втором контейнере приблизительно равно атмосферному давлению. Таким образом, после открывания клапана, разделяющего два контейнера, водная среда автоматически втягивается в камеру продукта первого контейнера из-за разницы давлений. Результатом является восстановленная паста, смотри, например, фигуры 12-13.

Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к способу восстановления сухой композиции, содержащему этапы:

a) предоставление первого контейнера, содержащего камеру продукта, содержащую сухую композицию в виде пасты, и клапан, причем, предпочтительно, давление внутри камеры продукта меньше, чем окружающее атмосферное давление,

b) предоставление второго контейнера, содержащего водную среду, причем, предпочтительно, давление внутри второго контейнера больше, чем давление внутри камеры продукта первого контейнера,

c) соединение первого контейнера и второго контейнера с помощью подходящего соединяющего средства, и

d) открывание клапана.

В одном варианте осуществления второй контейнер представляет собой складываемый контейнер, такой как пластмассовый мешок. После присоединения к первому контейнеру и открывания клапана мешок складывается из-за разницы давлений, что делает возможным перетекание жидкости из мешка в камеру продукта и восстановление пасты, как проиллюстрировано на фигурах 12-13.

В другом варианте осуществления второй контейнер представляет собой нескладываемый контейнер, содержащий поршень, такой как жесткий или полужесткий пластмассовый контейнер. После присоединения к первому контейнеру и открывания клапана поршень делает возможным перетекание жидкости из контейнера для водной среды в камеру продукта и восстановление пасты без ручного надавливания на поршень, как проиллюстрировано на фигурах 12-13.

В одном варианте осуществления готовая к использованию паста самопроизвольно образуется при добавлении жидкости к сухой композиции, помещенной внутри контейнера, менее чем приблизительно за 30 секунд, предпочтительно менее чем приблизительно за 20 секунд, более предпочтительно менее чем приблизительно за 10 секунд, даже более предпочтительно менее чем приблизительно за 5 секунд, в том числе менее чем приблизительно за 3 секунды, например менее чем приблизительно за 2 секунды. Восстановленная паста обычно не требует дополнительного смешивания или других видов манипуляций перед использованием. Таким образом, когда сухая композиция присутствует в устройстве для медицинской доставки, таком как шприц, она может быть нанесена непосредственно на пациента немедленно после добавления жидкости, например для гемостатических целей, посредством выдавливания пасты из устройства для медицинской доставки на кровоточащую рану.

В предпочтительном варианте осуществления готовая к использованию паста образуется менее чем приблизительно за 10 секунд, например менее чем приблизительно за 5 секунд, в том числе менее чем приблизительно за 3 секунды, например менее чем приблизительно за 2 секунды.

После восстановления контейнер, например шприц, такой как раскрытый в настоящем документе шприц, может быть снабжен аппликаторным наконечником, подходящим для введения пасты более точным образом, как проиллюстрировано на фигуре 14.

В одном варианте осуществления аппликаторный наконечник является гибким или мягким и сохраняет желаемую конфигурацию, выбранную пользователем, так что он остается под оптимальным углом для легкого доступа и точного нанесения продукта. Кроме того, он может быть отрезан до желаемой длины с помощью пары ножниц для бинтов или ножниц аналогичного типа. Эти особенности делают возможным точное и удобное нанесение пасты. В одном варианте осуществления аппликаторный наконечник является по существу таким, как описанный в WO 2011/047753.

В одном варианте осуществления восстановленная паста имеет консистенцию в диапазоне от приблизительно 100 г×с до приблизительно 10000 г×с, в том числе от приблизительно 500 г×с до приблизительно 5000 г×с, например от приблизительно 1000 г×с до приблизительно 3000 г×с, в том числе от приблизительно 1500 г×с до приблизительно 2000 г×с.

В одном варианте осуществления восстановленная паста имеет консистенцию, составляющую менее чем приблизительно 5000 г×с, например менее чем приблизительно 4000 г×с, такую как менее чем приблизительно 3000 г×с, например менее чем приблизительно 2000 г×с.

Гемостатическая паста

В одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к пасте, подходящей для использования при гемостатических процедурах. Гемостатическая паста может быть получена с помощью способов, раскрытых в настоящем документе. Паста настоящего раскрытия имеет желаемую мягкую и маловязкую консистенцию по сравнению с пастами, известными в настоящее время в данной области техники.

Гемостатическая паста настоящего раскрытия содержит биосовместимый полимер и предпочтительно имеет консистенцию, составляющую менее чем 5000 г×с.

Биосовместимый полимер обычно имеет форму по существу нерастворимых в воде частиц. Предпочтительно, он представляет собой поперечносшитый биосовместимый полимер, подходящий для использования при гемостазе и/или заживлении ран, такой как поперечносшитые желатиновые частицы, как описано в другом месте в настоящем документе.

Паста может быть изготовлена с использованием любой водной среды, подходящей для получения пасты, известной специалисту в данной области техники, как описано в другом месте в настоящем документе.

В одном варианте осуществления консистенция пасты составляет менее чем приблизительно 4500 г×с.

В одном варианте осуществления консистенция пасты составляет менее чем приблизительно 4000 г×с.

В одном варианте осуществления консистенция пасты составляет менее чем приблизительно 3500 г×с.

В одном варианте осуществления консистенция пасты составляет менее чем приблизительно 3000 г×с.

В одном варианте осуществления консистенция пасты составляет менее чем приблизительно 2500 г×с.

В одном варианте осуществления консистенция пасты составляет менее чем приблизительно 2000 г×с.

В одном варианте осуществления консистенция пасты находится в диапазоне от приблизительно 100 г×с до приблизительно 5000 г×с, в том числе от приблизительно 500 г×с до приблизительно 4000 г×с, например от приблизительно 500 г×с до приблизительно 3500 г×с, в том числе от приблизительно 500 г×с до приблизительно 3000 г×с, например от приблизительно 500 г×с до приблизительно 2500 г×с, в том числе от приблизительно 500 г×с до приблизительно 2000 г×с.

В одном варианте осуществления консистенция пасты находится в диапазоне от приблизительно 1000 г×с до приблизительно 4000 г×с, например от приблизительно 1000 г×с до приблизительно 3500 г×с, в том числе от приблизительно 1000 г×с до приблизительно 3000 г×с, например от приблизительно 1000 г×с до приблизительно 2500 г×с, в том числе от приблизительно 1000 г×с до приблизительно 2000 г×с.

Паста настоящего раскрытия может дополнительно содержать одно или несколько гидрофильных соединений, как описано в другом месте в настоящем документе. Например, паста может содержать в качестве гидрофильного соединения полиол, такой как сахарный спирт, в концентрации, составляющей по меньшей мере 1%, более предпочтительный по меньшей мере 2%, такой как по меньшей мере 3%, например по меньшей мере 4%, такой как по меньшей мере 5%. В одном варианте осуществления сахарный спирт представляет собой маннит.

Паста настоящего раскрытия может дополнительно содержать одно или несколько дополнительных соединений, и/или биоактивных средств, и/или улучшителей выдавливания, как описано в другом месте в настоящем документе. Предпочтительно, паста настоящего раскрытия содержит тромбин в качестве биоактивного средства.

В конкретном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к пасте, подходящей для использования при гемостазе, содержащей:

a) биосовместимый полимер в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 40%,

b) водную среду, такую как вода, и, необязательно, одно или несколько из

c) гидрофильного соединения в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 20%,

d) биоактивного средства и

e) улучшителя выдавливания,

причем упомянутая паста имеет консистенцию, составляющую менее чем 5000 г×с.

В одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к шприцу, содержащему упомянутую пасту.

Медицинское применение

Настоящее раскрытие дополнительно относится к применению сухой композиции или пасты, раскрытой в настоящем документе, для ускорения гемостаза и/или заживления ран у индивида, нуждающегося в этом.

Паста настоящего раскрытия имеет мягкую консистенцию, которая может быть предпочтительной при некоторых типах хирургических вмешательств. Кроме того, предпочтения хирургов в отношении консистенции паст также различаются, причем некоторые хирурги предпочитают более мягкую консистенцию, чем другие. Следовательно, раскрытые в настоящем документе сухая композиция и паста могут удовлетворять потребности хирургов, предпочитающих более мягкую консистенцию пасты.

Паста настоящего раскрытия может быть использована, например, в комплексе хирургических операций, при которых требуется контроль кровотечения. Гемостатические продукты в форме пасты способны эффективно повторять очертания неровных поверхностей и, следовательно, пригодны для обеспечения быстрого гемостаза на шершавых и неровных поверхностях, где гемостатические губки неэффективны.

Доступные в настоящее время гемостатические пасты (например, Floseal® и Surgiflo®) обычно готовятся (то есть восстанавливаются) непосредственно в операционном помещении в необходимый момент медицинским работником, то есть докторами или медицинскими сестрами, посредством добавления жидкости в контейнер, такой как шприц, содержащий некоторое количество биосовместимого полимера. Биосовместимый полимер может быть предварительно увлажнен жидкостью или быть по существу сухим (свободнотекучий порошок). Следовательно, пасты часто готовят в очень напряженных условиях, и поэтому существенно, чтобы процесс получения пасты был простым и быстрым, гарантирующим, что кровотечение будет остановлено настолько быстро, насколько возможно, и что во время получения пасты не будет допущено никаких ошибок, так что медицинская сестра сможет сфокусироваться на потребностях хирурга, а не на приготовлении гемостата. Также важно, чтобы консистенция пасты была подходящей для конкретной хирургической процедуры, чтобы консистенция продукта не менялась от раза к разу, и чтобы консистенция восстановленной пасты по существу не менялась со временем.

Из-за времязатратных и часто сложных этапов приготовления, требующихся для восстановления доступных в настоящее время текучих продуктов в виде пасты, их часто готовят заранее в OR до хирургического вмешательства на случай, что они понадобятся при хирургическом вмешательстве. Поэтому неиспользованный продукт затем часто утилизируется, поскольку хирург не использует столько продукта, сколько ожидалось. Неиспользованный продукт также должен быть утилизирован, если истек период времени использования восстановленного продукта. Это приводит к излишне высоким затратам на OR.

Приготовление пасты настоящего раскрытия является простым и быстрым - сухая композиция восстанавливается с образованием текучей пасты в течение секунд с момента контакта с водной средой. Важно, что не требуется никаких этапов механического смешивания. Таким образом, отсутствует необходимость в предварительном приготовлении пасты перед хирургической процедурой, и затраты на OR могут быть сведены к минимуму.

Поскольку восстановление сухой композиции настоящего раскрытия не зависит от механического смешивания, консистенция восстановленной пасты всегда будет одинаковой, если добавлено правильное количество жидкости. Это не всегда так с обычными пастами, консистенция которых может зависеть от усилия, прилагаемого при смешивании, и времени перемешивания. То, что не требуется механического перемешивания, также означает, что получение пасты занимает меньше времени, что, в свою очередь, ведет к повышению безопасности пациента, как благодаря тому, что гемостатическая паста может быть быстрее использована у пациента, так и тому, что простой способ получения снижает вероятность совершения ошибок во время получения гемостатической пасты.

Когда в сухую композицию входит тромбин, настоящее изобретение также обеспечивает преимущество над обычными пастами, заключающееся в том, что исключаются времязатратные и подверженные ошибкам этапы разведения и добавления тромбина, входящие в современные способы получения жидкотекучих веществ.

Другое заметное преимущество сухой композиции настоящего изобретения заключается в том, что может быть получен набор, состоящий из меньшего числа компонентов по сравнению, например, с используемыми в настоящее время гемостатическими текучими наборами. Все, что требуется для получения текучей композиции в виде пасты в OR, это сухая композиция, как описано в настоящем документе, содержащаяся внутри устройства для медицинской доставки, и контейнер, содержащий водную среду для восстановления. После их соединения готовая к использованию текучая паста, содержащая все необходимые средства для эффективного гемостаза, включая тромбин, образуется самопроизвольно, когда водная среда автоматически втягивается в устройство для медицинской доставки, содержащее сухую композицию. Таким образом, с продуктом, получаемым в соответствии со способами настоящего раскрытия, не требуется никаких дополнительных шприцев, адаптеров для флаконов, игл и резервуаров для смешивания. Это означает, что стоимость изготовления может быть снижена, а также обеспечивает хорошую безопасность пациентов, поскольку персоналу OR требуется следить за меньшим числом компонентов во время хирургического вмешательства. Получение гемостата без помощи игл также обеспечивает безопасность персонала OR.

В одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к способу остановки кровотечения/ускорения гемостаза у нуждающегося в этом индивида посредством нанесения пасты настоящего раскрытия на место кровотечения.

Паста настоящего раскрытия может быть использована при любом типе оперативного вмешательства, включая общую хирургию, кардиоторакальную хирургию, сосудистую хирургию, пластическую хирургию, педиатрическую хирургию, колоректальную хирургию, пересадку тканей, хирургическую онкологию, травматологию, эндокринную хирургию, хирургию молочных желез, хирургию кожи, отоларингологию, гинекологию, челюстно-лицевую хирургию, хирургическую стоматологию, ортопедическую хирургию, нейрохирургию, офтальмологию, подиатрическую хирургию, урологию.

В одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к способу ускорения заживление ран у нуждающегося в этом индивида посредством нанесения пасты настоящего раскрытия на рану.

Термин «рана» относится в широком смысле к повреждениям кожи и/или нижележащих (подкожных) тканей различного происхождения (например, пролежней от длительного нахождения в постели и ран в результате травмы) и с разными характеристиками. Раны могут быть классифицированы в одну из четырех групп в зависимости от глубины раны: i) группа I: раны, ограниченные эпителием; ii) группа II: раны, распространяющиеся в дерму; iii) группа III: раны, распространяющиеся в подкожные ткани; и iv) группа IV (или проникающие раны): раны, при которых открываются кости (например, костная точка пережатия, такая как большой вертел бедренной кости или крестцовая кость). Настоящее раскрытие относится к лечению ран любого типа из указанных выше с использованием пасты настоящего раскрытия.

Лечение раны, в принципе, может приводить к заживлению раны или к ускоренному заживлению раны. Ускоренное заживление может быть результатом, например, введения вещества, ускоряющего заживление ран. В качестве альтернативы, заживление ран может быть ускорено путем предотвращения бактериального или вирусного инфицирования или путем снижения риска такого инфицирования, которое, в противном случае, могло бы увеличить длительность лечения раны.

В одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к способу ускорения заживления костей и/или сухожилий нуждающегося в этом индивида путем нанесения пасты настоящего раскрытия на поврежденную кость/сухожилие.

«Индивид», упоминаемый в настоящем документе, может представлять собой любое млекопитающее, включая, без ограничения, млекопитающих отряда Rodentia, таких как мыши и хомяки, и млекопитающих отряда Logomorpha, таких как кролики. Предпочтительно, чтобы млекопитающие относились к отряду Carnivora, включая кошачьих (кошки) и псовых (собаки). Более предпочтительно, чтобы млекопитающие относились к отряду Artiodactyla, включая крупный рогатый скот (коровы) и свиней (свиньи), или отряду Perssidactyla, включая лошадиных (лошади). Наиболее предпочтительно, чтобы млекопитающие относились к отряду приматов, цебоидов или симиоидов (обезьяны) или к отряду антропоидов (люди и человекообразные обезьяны). Особенно предпочтительным млекопитающим является человек.

В одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к сухой композиции, раскрытой в настоящем документе, для применения при лечении раны, например для остановки кровотечения или для ускорения заживления ран.

Гемостатический набор

Настоящее раскрытие дополнительно относится к гемостатическому набору, содержащему сухую композицию настоящего раскрытия и некоторое количество водной среды, соответствующее количеству сухой композиции, так что при добавлении водной среды образуется гемостатическая паста подходящей для применения в качестве гемостатической пасты консистенции без необходимости в механическом смешивании.

Следовательно, в одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к гемостатическому набору, содержащему:

а) первый контейнер, содержащий сухую композицию, полученную с помощью способа настоящего раскрытия,

b) второй контейнер, содержащий водную среду, и,

с) необязательно, наружную упаковку.

В другом варианте осуществления настоящее раскрытие относится к гемостатическому набору, содержащему:

а) раскрытый в настоящем документе шприц, содержащий сухую композицию,

b) контейнер, содержащий водную среду, и,

c) необязательно, наружную упаковку.

Сухая композиция может представлять собой любую сухую композицию, в частности сухую композицию, которая при добавлении водной среды образует гемостатическую пасту с консистенцией, подходящей для применения в качестве гемостатической пасты, в том числе образует самопроизвольно за считанные секунды, такую как сухая композиция, получаемая с помощью способа настоящего раскрытия.

В одном варианте осуществления сухая композиция содержит тромбин.

В одном варианте осуществления набор дополнительно содержит один или несколько наконечников для аппликатора.

Набор может, необязательно, содержать инструкции по применению набора.

Пример 1

Материалы

50 г желатинового порошка (размолотой поперечносшитой желатиновой губки)

200 мл буферного раствора

x г полиола

50% бензалкония хлорид (BAC)

0,9% физиологический раствор

Оборудование

Сублимационная сушилка: Christ Alpha 1-4 LSC

Мешалка: Kenwood, Major KM616

Метод

Буферный раствор:

Добавить 2,0 г ± 0,1 г BAC (50%) в бутылку 250 мл с синей крышкой

Добавить 98,0 г ± 0,5 г воды к BAC

Перемешивать 2 мин при помощи магнитной мешалки - это маточный раствор ВАС

Добавить 10 г ± 0,5 г маточного раствора BAC

Добавить воду до метки 2000 мл

Заткнуть колбу пробкой и перевернуть вверх дном несколько раз

Перемешивать при помощи магнитной мешалки в течение 5 ± 1 минут

Паста:

Растворить x г полиола в 200 мл буферного раствора при перемешивании в мешалке. Добавить 50 г желатинового порошка и перемешивать с растворенным полиолом до тех пор, пока не будет получена гомогенная паста, приблизительно 5 минут.

Сублимационная сушка:

Полученной пастой наполняли одноразовые пластмассовые шприцы 10 мл (5,5 мл на шприц), содержащие лиофилизационный обводной канал, и помещали их при -30°C минимум на 4 часа. Замороженную пасту переносили в сублимационную сушилку и сушили посредством сублимационной сушки до высыхания в течение приблизительно 15 часов. В конце цикла сушки полки лиофилизатора складывали, тем самым перемещая поршень и закрывая лиофилизационный обводной канал. Затем давление в камере лиофилизатора доводили до давления окружающей среды, оставляя вакуум в камере продукта.

Восстановление:

Сухую гемостатическую композицию восстанавливали посредством соединения шприца, содержащего сухую композицию, со складываемым пластмассовым мешком, содержащим воду (8 мл). Не использовали никакого механического смешивания или взбалтывания. Добавляли в сухую композицию воду, используя вакуум внутри камеры продукта, и оставляли композицию нетронутой до нового образования пасты. Вакуум внутри камеры продукта шприца заставлял воду автоматически втягиваться в шприц из контейнера, содержащего воду.

Результаты

Были проведены испытания различных композиций на время восстановления, то есть время, необходимое для самопроизвольного образования пасты, пригодной для гемостатических целей, без механического перемешивания любого типа.

Пасты, содержащие различные полиолы, были изготовлены, высушены и восстановлены в соответствии с указаниями, приведенными выше. Составы паст показаны в таблицах ниже.

Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [вес/вес%] Содержание в сухой композиции [вес/вес%] Желатин 50,00 50,00 18,52 70,41 Маннит 20,00 20,00 7,41 28,17 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 H₂O 200 1,00 74,07 1,41 Всего 270,01 71,01 100 100 Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [%] Содержание в сухой композиции [%] Желатин 50,00 50,00 18,52 70,41 Ксилит 20,00 20,00 7,41 28,17 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 H₂O 200 1,00 74,07 1,41 Всего 270,01 71,01 100 100 Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [%] Содержание в сухой композиции [%] Желатин 50,00 50,00 18,52 70,41 Трегалоза 20,00 20,00 7,41 28,17 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 H₂O 200 1,00 74,07 1,41 Всего 270,01 71,01 100 100 Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [%] Содержание в сухой композиции [%] Желатин 50,00 50,00 18,52 70,41 Мальтитол 20,00 20,00 7,41 28,17 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 H₂O 200 1,00 74,07 1,41 Всего 270,01 71,01 100 100 Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [%] Содержание в сухой композиции [%] Желатин 50,00 50,00 18,52 70,41 Сорбит 20,00 20,00 7,41 28,17 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 H₂O 200 1,00 74,07 1,41 Всего 270,01 71,01 100 100

Отношение полиол:желатин в сухих композициях составляло приблизительно 0,4:1.

Время самопроизвольного восстановления паст, содержащих различные полиолы, изготовленных в соответствии с таблицами выше, показано в таблице ниже и на фигуре 1. Эксперименты повторяли 5 раз для каждого полиола.

Маннит Ксилит Трегалоза Мальтитол Сорбит 1 7 14 11 14 29 2 9 31 28 14 28 3 9 20 16 23 29 4 10 30 29 16 35 5 9 31 23 22 32 Среднее время восстановления [с] 8,8 25,2 21,4 17,8 30,6 Стд. откл. 1,1 7,8 7,8 4,4 2,9

Данный эксперимент показывает, что можно использовать различные типы полиолов для изготовления высушенной посредством сублимационной сушки желатиновой пасты, которая будет самопроизвольно восстанавливаться при добавлении водной среды менее чем приблизительно за 30 секунд. Восстановленная паста имеет консистенцию, подходящую для непосредственного использования в качестве гемостатической пасты.

Пример 2. Тромбин

Тромбин включали в состав описанной ниже пасты в теоретической концентрации 2500 IU/продукт. Пасту готовили при комнатной температуре (приблизительно 20°С) и перемешивали, как описано в примере 1.

Высушенная паста имела время самопроизвольного восстановления, равное приблизительно 5 секундам. Состав композиции в виде пасты приведен в таблице ниже для пастообразной (влажной) и высушенной (сухой) композиций соответственно.

Состав пасты Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [%] Содержание в сухой композиции [%] Желатин 50,00 50,00 18,18 56,65 Маннит 20,00 20,00 7,27 22,66 Глицерин (буфер) 12,30 12,30 4,47 13,94 Глицерин (добавленный) 5,00 5,00 1,82 5,67 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 NaCl 0,01 0,01 0,00 0,01 H₂O 187,68 0,94 68,25 1,06 Всего 275,00 88,26 100 100

Общая концентрация полиолов, то есть маннита и глицерина, в пасте составляла 13,56%, а после сушки 42,27%.

Отношение полиол:желатин в сухой композиции составляло приблизительно 0,75:1.

Пасту сушили посредством сублимационной сушки и восстанавливали, как описано в примере 1.

Активность тромбина измеряли в восстановленной пасте. Результаты показаны в таблице ниже.

Активность тромбина - высушенная посредством сублимационной сушки композиция в шприце [IU/продукт] 2519,60 2884,94 2796,71 Средняя активность: 2733,75

Не было зафиксировано снижения активности тромбина в восстановленной пасте.

Результаты показывают, что отсутствует строгая необходимость в осуществлении смешивания пасты при низкой температуре для исключения снижения активности тромбина, поскольку не было обнаружено никакого уменьшения активности тромбина, когда смешивание осуществляли при температуре окружающей среды.

Пример 3. Вакуумное расширение паст перед сублимационной сушкой

Желатиновые пасты, содержащие маннит, получали по существу как описано в примере 1 и разделяли на аликвоты по одноразовым шприцам 10 мл, причем в каждый шприц помещали 4 г пасты. Состав композиции в виде пасты приведен в таблице ниже для пастообразной (влажная) и высушенной (сухая) композиций соответственно.

Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [вес/вес%] Содержание в сухой композиции [вес/вес%] Желатин 50,00 50,00 18,52 70,41 Маннит 20,00 20,00 7,41 28,17 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 H₂O 200 1,00 74,07 1,41 Всего 270,01 71,01 100 100

Полученные пасты или непосредственно сушили посредством сублимационной сушки, как описано в примере 1 (стандартная лиофилизация), или подвергали воздействию низкого вакуума приблизительно 850 мбар, за чем следовал этап замораживания до -40°С без удаления вакуума, и в заключение сушили посредством сублимационной сушки по существу так, как описано в примере 1 (лиофилизация с расширением под вакуумом). Вакуумное расширение осуществляли при температуре окружающей среды, то есть приблизительно 20°С. При воздействии на пасты пониженным давлением, то есть вакуумом, пасты расширялись в объем почти мгновенно.

До вакуумного расширения плотность желатиновой пасты составляла приблизительно около 0,7 г/мл. После вакуумного расширения плотность пасты составляла приблизительно около 0,5 г/мл, что соответствует уменьшению плотности пасты приблизительно в 0,72 раза и одновременному увеличению объема пасты приблизительно в 1,4 раза.

Лиофилизированные продукты восстанавливали по существу так, как описано в примере 1, посредством добавления к лиофилизированному продукту 5,5 мл физиологического раствора, и измеряли продолжительность времени полного поглощения пастой физиологического раствора. Вакуум внутри камеры продукта шприцев автоматически втягивает жидкость. Как расширенные под вакуумом, так и стандартные пасты были мягкими и влажными после восстановления и проявляли сравнимую поглощающую способность. Консистенция восстановленных паст была признана подходящей для непосредственного нанесения на пациента. Восстановленные пасты имели белый со слабым оттенком/желтоватый цвет.

Время восстановления для высушенных композиций в виде паст показано в таблице ниже и на фигуре 2. Эксперименты повторяли 5 раз (n=5).

n Стандартная лиофилизация Лиофилизация с расширением под вакуумом 1 7 1 2 9 2 3 9 1 4 10 1 5 9 1 Среднее время восстановления [с] 8,8 1,2 Стд. откл. 1,1 0,4

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что благодаря воздействию на пасту вакуумом перед замораживанием гемостатическая высушенная паста восстанавливается более чем в семь раз быстрее, чем пасты, которые не были расширены под вакуумом. Восстановление не требовало никакого механического встряхивания, смешивания или взбалтывания любого типа, и готовая к использованию гемостатическая паста с консистенцией, подходящей для непосредственного использования в гемостатических процедурах образовывалась за считанные секунды.

Пример 4. Плотность сухой расширеной под вакуумом пасты

Желатиновые пасты, содержащие маннит, получали, как описано в примерах 1 и 3. Пасты расширяли под вакуумом с использованием различных уровней вакуума (1000 мбар (нет вакуума), 850 мбар и 600 мбар) и затем замораживали и сушили посредством сублимационной сушки, как описано в пример 3.

Плотность сухих композиций в виде пасты показана в таблице ниже и на фигуре 15.

Давление [мбар] Ø [см] H [см] Масса [г] Объем [см³] Плотность [г/см³] 1000 1,4 4,9 1,3 30,2 0,043 850 1,5 5,5 1,4 38,9 0,035 600 1,8 6,0 1,4 61,1 0,023

Сухие композиции восстанавливались самопроизвольно с образованием мягких и влажных паст, подходящих для использования при гемостазе и/или заживлении ран.

Данные результаты показывают, что для расширения пасты перед сушкой можно использовать различные давления.

Данные результаты также показывают, что используемое для расширения давление влияет на плотность сухой композиции в виде пасты. Действительно, похоже, что существует хорошая корреляция между давлением и плотностью сухой композиции, причем более низкие давления приводят к более низким плотностям итоговой сухой композиции в виде пасты.

Пример 5. Влияние вакуумного расширения и концентрация полиолов

Желатиновые пасты, содержащие различные количества маннита (маннит отсутствует, среднее содержание маннита (приблизительно 3,9%) или высокое содержание маннита (приблизительно 7,4%)) получали по существу так, как описано в примере 1 с той разницей, что использовали сублимационную сушилку Virtis Genesis 35. Порции пасты разделяли на аликвоты по одноразовым шприцам 10 мл, имеющим вакуумный обводной канал, причем в каждый шприц помещали 4 г пасты. Состав композиции в виде пасты приведен в таблице ниже для пастообразной (влажная) и высушенной (сухая) композиций соответственно.

Маннит отсутствует Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [вес/вес%] Содержание в сухой композиции [вес/вес%] Желатин 50,00 50,00 20,00 98,02 Маннит 0,00 0,00 0,00 0,00 BAC 0,01 0,01 0,00 0,02 H₂O 200,00 1,00 80,00 1,96 Всего 250,01 51,01 100,00 100,00 Среднее содержание маннита Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [вес/вес%] Содержание в сухой композиции [вес/вес%] Желатин 50,00 50,00 19,23 81,95 Маннит 10,00 10,00 3,85 16,39 BAC 0,01 0,01 0,00 0,02 H₂O 200,00 1,00 76,92 1,64 Всего 260,01 61,01 100,00 100,00 Высокое содержание маннита Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [вес/вес%] Содержание в сухой композиции [вес/вес%] Желатин 50,00 50,00 18,52 70,41 Маннит 20,00 20,00 7,41 28,17 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 H₂O 200,00 1,00 74,07 1,41 Всего 270,01 71,01 100,00 100,00

Полученные пасты или непосредственно сушили посредством сублимационной сушки, как описано в примере 1 (расширение отсутствует), или расширяли под вакуумом посредством воздействия низкого вакуума приблизительно 850 мбар, за чем следовал этап замораживания до -40°С без удаления вакуума, и в заключение сушили посредством сублимационной сушки по существу так, как описано в примере 1 (вакуумное расширение). Вакуумное расширение осуществляли при температуре окружающей среды, то есть приблизительно 20°С.

Лиофилизированные продукты восстанавливали посредством добавления к лиофилизированному продукту в шприце 5,5 мл физиологического раствора, и измеряли продолжительность времени полного поглощения пастой физиологического раствора. Не осуществляли никакого механического перемешивания. Восстановленные пасты были мягкими и влажными и проявляли сравнимую поглощающую способность. Однако, консистенция нерасширенных желатиновых паст без маннита была хуже, чем паст, содержащих маннит, и/или паст, расширенных под вакуумом. Восстановленные пасты имели белый со слабым оттенком/желтоватый цвет.

Среднее время восстановления для высушенных композиций в виде паст показано в таблице ниже и на фигуре 21. Каждый эксперимент повторяли 5 раз (n=5).

Концентрация маннита [вес.%] Среднее время восстановления в секундах +/- стандартное отклонение Расширение отсутствует 0 44,8 +/- 14,2* Расширение отсутствует 3,9 37,2 +/- 14,7 Расширение отсутствует 7,4 14,3 +/- 9,7 расширение 0 13,8+/- 2,7 расширение 3,9 12,6 +/- 7,2 расширение 7,4 3,0 +/- 1,4

*Консистенция восстановленной пасты была явно хуже, чем паст, содержащих маннит, и/или паст, расширенных под вакуумом.

Вакуумное расширение желатиновых паст перед сублимационной сушкой значительно уменьшало время восстановления композиций в виде высушенной желатиновой пасты как с маннитом, так и без него. Фактически, вакуумное расширение оказалось способно к уменьшению времени самопроизвольного восстановления желатиновых паст приблизительно в 3 или более раз. Время самопроизвольного восстановления еще более улучшалось, то есть уменьшалось, благодаря включению в сухие композиции маннита. Маннит также улучшал консистенцию восстановленных паст.

Желатиновые пасты, содержащие 7,4% полиэтиленгликоля (PEG), также получали, как описано выше, расширяли под вакуумом и сушили посредством сублимационной сушки. Состав композиции в виде пасты приведен в таблице ниже для пастообразной (влажная) и высушенной (сухая) композиций соответственно.

PEG Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [вес/вес%] Содержание в сухой композиции [вес/вес%] Желатин 50,00 50,00 18,52 70,41 PEG 20,00 20,00 7,41 28,17 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 H₂O 200,00 1,00 74,07 1,41 Всего 270,01 71,01 100,00 100,00

Среднее время восстановления для высушенных композиций в виде паст, содержащих PEG, составило 8,2+/-2,4 секунды (n=5). Высушенные расширенные под вакуумом желатиновые пасты, содержащие PEG, восстанавливались приблизительно в 1,7 раза быстрее, чем контроль (расширенная под вакуумом желатиновая паста без добавления каких-либо гидрофильных соединений), и имели лучшую консистенцию. Результаты показаны на фигуре 22.

Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что объем аликвоты пасты обычно выше в образцах, отобранных в виде аликвот первыми, по сравнению с последними из той же партии пасты. Полагают, что это обусловлено происходящим со временем частичным оседанием пасты, вызывающим нежелательные вариации в плотности пасты. Такие вариации в плотности могут приводить к нежелательным вариациям во времени восстановления. Полагают, что вакуумное расширение пасты перед сушкой способно уменьшать или даже устранять такие различия в плотности пасты, которые могут иметь место между первыми и последними порциями пасты, отобранными в виде аликвот из одной партии пасты.

В заключение следует отметить, что результаты показывают, что вакуумное расширение до сушки значительно улучшает скорость восстановления и способно обеспечивать более постоянные результаты в отношении времени восстановления. Скорость самопроизвольного восстановления может быть еще более улучшена посредством включения возрастающих количеств полиолов в высушенные композиции в виде пасты. Кроме того, включение гидрофильных соединений, таких как полиолы, в высушенные композиции в виде пасты также улучшает консистенцию восстановленных паст.

Пример 6. Влияние полиолов и вакуумного расширения на консистенцию содержащих бикарбонат натрия восстановленных паст

Материалы

Паста без полиолов:

50 г желатинового порошка (размолотой губки Surgifoam)

200 мл 0,005% BAC вес/вес в воде MQ

1% NaHCO3 (Sigma)

Содержащая полиол паста:

50 г желатинового порошка (размолотой губки Surgifoam)

200 мл 0,005% BAC вес/вес в воде MQ

20 г D-маннита (Sigma)

1% NaHCO3 (Sigma)

Для восстановления высушенных композиций в виде пасты использовали 2,5% раствор лимонной кислоты. pH раствора составлял приблизительно 2.

Оборудование

Сублимационная сушилка: Genesis 35

Мешалка: Kenwood, Major KM616

Анализатор текстуры: TA.XT.plus, Stable micro systems

Метод

Получение паст

Для получения паст без полиолов 50 г желатинового порошка помещали в резервуар для смешивания, добавляли 200 мл 0,005% BAC вес/вес в растворе MQ и перемешивали до тех пор, пока не получали гомогенную пасту (приблизительно 10 минут перемешивания в мешалке Kenwood). Получаемую пасту взвешивали и добавляли NaHCO3 в количестве, которое приводило к пасте, содержащей 1% вес/вес NaHCO3. NaHCO3 вмешивали в пасту в течение еще 2 минут.

Пасту, содержащую полиол, делали аналогично вышеописанной процедуре, за исключением добавления 200 мл 0,005% BAC вес/вес в воде MQ с растворенными в ней 20 г D-маннита.

Лиофилизация

Полученными пастами заполняли лиофилизационные шприцы порциями по 5,5 г, и шприцы помещали в лиофилизатор. Перед замораживанием к части образцов прикладывали вакуум приблизительно 450000 мторр (приблизительно 600 мбар). Часть образцов, которые не подвергали вакуумному расширению перед замораживанием, замораживали непосредственно при помещении в лиофилизатор. После этого образцы замораживали до ниже -40°C. Затем образцы сушили в лиофилизаторе до тех пор, пока они не становились сухими.

Восстановление

Высушенные пасты восстанавливали посредством добавления 7,0 мл 2,5% раствора лимонной кислоты в каждый шприц. Говоря точнее, восстанавливающую жидкость добавляли посредством соединения шприца, содержащего высушенную пасту, с другим шприцем, содержащим раствор лимонной кислоты, и открывания клапана, что обеспечивало соединение между двумя шприцами. Благодаря пониженному давлению в шприце, содержащем высушенную пасту, восстанавливающая жидкость автоматически всасывается в шприц, содержащий высушенную пасту. Все образцы восстанавливались самопроизвольно без необходимости в каком-либо механическом смешивании. Время самопроизвольного восстановления разных образцов различалось в соответствии с таблицей, показанной в разделе результатов ниже.

Анализ текстуры

Консистенцию восстановленных паст исследовали с использованием анализатора текстуры (TA.XT.plus, Stable micro systems).

Параметры TA

Режим исследования сжатие Скорость перед исследованием 5,00 мм/с Скорость при исследовании 0,5 мм/с Скорость после исследования 10 мм/с Расстояние 30,0 мм Тип запуска Авто Запускающее усилие 4,0 г Зонд Цилиндр P/0.5R с диаметром 1/2"

Результаты

Состав композиций во влажном и сухом состоянии был следующим:

1% NaHCO₃, - полиол:

Вспомогательное вещество Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [вес/вес%] Содержание в сухой композиции [вес/вес%] Желатин 50,00 50,00 19,78 93,04 Маннит 0,00 0,00 0,00 0,00 BAC 0,01 0,01 0,00 0,02 NaHCO₃ 2,73 2,73 1,00 5,08 H₂O 200,00 1,00 79,13 1,86 Всего 252,74 53,74 100,00 100,00

1% NaHCO₃,+полиол (маннит):

Вспомогательное вещество Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [вес/вес%] Содержание в сухой композиции [вес/вес%] Желатин 50,00 50,00 18,33 67,81 Маннит 20,00 20,00 7,33 27,12 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 NaHCO₃ 2,73 2,73 1,00 3,70 H₂O 200,00 1,00 73,33 1,36 Всего 272,74 73,74 100,00 100,00

Консистенции вычисляли как площадь под полученной кривой, и результаты показаны в таблице ниже. Также показано среднее время восстановления образцов. Все образцы восстанавливались самопроизвольно без механического смешивания, хотя время восстановления между группами различалось.

Группа (N=5 для каждой группы) Средняя консистенция [г*с] +/- стандартное отклонение Среднее время восстановления [с] +/- стандартное отклонение - полиол - вакуумное расширение 2120 +/- 557 74 +/- 12 - полиол+вакуумное расширение 2237+/- 449 22 +/- 6 + полиол - вакуумное расширение 2411 +/- 641 45 +/- 9 + полиол+вакуумное расширение 1725 +/- 463 9 +/- 2

Было обнаружено, что включение NaHCO₃ приводило к пастам (перед сушкой), которые при визуальном осмотре казались более плотными, чем пасты, приготовленные без NaHCO₃. Это может объяснить большее наблюдаемое время восстановления по сравнению с высушенными посредством сублимационной сушки пастами, приготовленными без NaHCO₃, например образцами из примера 5 в настоящем документе.

Значимая разница в консистенции паст между четырьмя исследованными группами образцов (+/- полиол, +/- вакуумное расширение) отсутствовала (P=0,3, критерий Уэлча).

Вывод

Консистенция пасты значительно не изменялась в ответ на добавление полиола или в ответ на воздействие вакуумного расширения. Мягкая гладкая консистенция была получена при всех четырех условиях исследования, хотя время восстановления изменялось в зависимости от включения полиола и использования вакуумного расширения перед сублимационной сушкой. При восстановлении NaHCO₃ в сухих композициях реагирует с кислотой в восстанавливающей жидкости, и образуется CO₂. CO₂ расширяется внутри пасты, тем самым изменяя консистенцию вне зависимости от присутствия полиола или воздействия вакуумного расширения.

Пример 7. Влияние изменения концентрации бикарбоната натрия на консистенцию восстановленных паст

Материалы

Содержащая NaHCO₃ паста:

100 г желатинового порошка (размолотой губки Surgifoam)

400 мл 0005% BAC вес/вес в воде MQ

40 г D-маннита (Sigma)

x г NaHCO₃ (Sigma)

Стандартная паста (контроль):

50 г желатинового порошка (размолотой губки Surgifoam)

200 мл 0005% BAC вес/вес в воде MQ

20 г D-маннита (Sigma)

Для восстановления высушенных композиций в виде пасты использовали 2,5% раствор лимонной кислоты. pH раствора составлял приблизительно 2.

Оборудование

Сублимационная сушилка: Genesis 35

Мешалка: Kenwood, Major KM616

Анализатор текстуры: TA.XT.plus, Stable micro systems

Метод

Получение паст

40 г маннита полностью растворяли в 400 мл 0005% BAC вес/вес в растворе MQ при перемешивания. Добавляли 100 г желатинового порошка и смешивали с раствором растворенного маннита до тех пор, пока не получали по существу гомогенную пасту (приблизительно 10 минут смешивания в мешалке Kenwood). Получаемую пасту разделяли на две части равного размера (265,6 г), и к каждой части добавляли x г NaHCO₃ в соответствии с нижеприведенной таблицей и перемешивали в течение еще 2 минут.

Композиция
% вес/вес NaHCO₃ x: NaHCO₃
[г] 1% NaHCO₃ 2,73 0,5% NaHCO₃ 1,36 0% NaHCO₃ 0

Стандартную пасту получали аналогичным образом за исключением добавления NaHCO₃ и последнего этапа смешивания.

Лиофилизация

Полученными пастами заполняли лиофилизационные шприцы порциями по 5,5 г, и шприцы помещали в лиофилизатор. Перед замораживанием к образцам прикладывали вакуум приблизительно 450000 мторр (приблизительно 600 мбар, то есть приблизительно на 400 мбар меньшее, чем давление окружающей среды). После этого образцы замораживали до ниже -40°C. Затем образцы сушили в лиофилизаторе до тех пор, пока они не становились сухими.

Восстановление

Высушенные пасты восстанавливали посредством добавления 7,0 мл 2,5% раствора лимонной кислоты. Говоря точнее, восстанавливающую жидкость добавляли посредством соединения шприца, содержащего высушенную пасту, с другим шприцем, содержащим раствор лимонной кислоты, и открывания клапана, что обеспечивало соединение между двумя шприцами. Благодаря пониженному давлению в шприце, содержащем высушенную пасту, восстанавливающая жидкость автоматически всасывается в шприц, содержащий высушенную пасту. Высушенные пасты восстанавливались самопроизвольно в течение менее чем 10 секунд без необходимости в каком-либо механическом смешивании.

Анализ текстуры

Консистенцию различных композиций исследовали с использованием анализатора текстуры (TA.XT.plus, Stable micro systems). Параметры TA были указаны для примера 6.

Результаты

Состав композиций во влажном и сухом состоянии был следующим:

0% NaHCO₃ во влажной пасте перед сушкой:

Вспомогательное вещество Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [вес/вес%] Содержание в сухой композиции [вес/вес%] Желатин 50,00 50,00 18,52 70,41 Маннит 20,00 20,00 7,41 28,17 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 H₂O 200,00 1,00 74,07 1,41 Всего 270,01 71,01 100,00 100,00

0,5% NaHCO₃ во влажной пасте перед сушкой:

Вспомогательное вещество Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [вес/вес%] Содержание в сухой композиции [вес/вес%] Желатин 50,00 50,00 18,43 67,81 Маннит 20,00 20,00 7,37 27,12 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 NaHCO₃ 1,36 1,36 0,50 1,88 H₂O 200,00 1,00 73,72 1,38 Всего 271,31 72,31 100,00 100,00

1% NaHCO₃ во влажной пасте перед сушкой:

Вспомогательное вещество Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [вес/вес%] Содержание в сухой композиции [вес/вес%] Желатин 50,00 50,00 18,33 67,81 Маннит 20,00 20,00 7,33 27,12 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 NaHCO₃ 2,73 2,73 1,00 3,70 H₂O 200,00 1,00 73,33 1,36 Всего 272,74 73,74 100,00 100,00

Консистенции восстановленных паст вычисляли как площадь под полученной кривой, и результаты показаны в таблице ниже.

Композиция Площадь [г×с] +/- стандартное отклонение 0% NaHCO₃ 5183 +/- 864 0,5% NaHCO₃ 2829 +/- 802 1% NaHCO₃ 1499 +/- 373

Результаты также изображены на фигуре 23.

Данное исследование показывает, что присутствие 0,5% бикарбоната натрия в пасте перед сушкой (что соответствует приблизительно 1,9% в сухой композиции) уменьшает площадь под кривой на приблизительно 45%, тогда как 1% бикарбоната натрия в пасте перед сушкой (что соответствует приблизительно 3,7% в сухой композиции) уменьшает площадь под кривой на приблизительно 71% по сравнению с контролем (0% NaHCO₃). Площадь под кривой является мерой консистенции или мягкости паст.

Восстановленные пасты, содержащие карбонат натрия были визуально более белыми, чем восстановленные пасты без бикарбоната натрия. Чем больше газа содержит паста, тем светлее будет цвет пасты.

Вывод

Консистенция восстановленных паст становится более мягкой при повышении концентрации NaHCO₃. Это, по-видимому, обусловлено образованием CO₂ при реакции основания NaHCO₃ с лимонной кислотой при восстановлении высушенных композиций в виде пасты. Образующийся CO₂ расширяется внутри пасты, тем самым изменяя консистенцию паст. Более мягкая и маловязкая консистенция является желательной при некоторых применениях гемостатических паст.

Пример 8. Влияние включения кислоты в сухую композицию и восстановление с помощью основания

Материалы

Паста:

50 г желатинового порошка (размолотой губки Surgifoam)

200 мл 0,005% BAC вес/вес в воде MQ

20 г D-маннита (Sigma)

1% винной кислоты (Sigma)

Для восстановления высушенных композиций в виде пасты использовали 2,5% раствор NaHCO₃. pH раствора составлял приблизительно 8,2.

Оборудование

Сублимационная сушилка: Genesis 35

Мешалка: Kenwood, Major KM616

Анализатор текстуры: TA.XT.plus, Stable micro systems

Метод

Получение пасты

Для получения пасты 50 г желатинового порошка помещали в резервуар для смешивания, добавляли 200 мл 0,005% BAC вес/вес в воде MQ с растворенными в ней 20 г D-маннита и перемешивали до тех пор, пока не получали гомогенную пасту (приблизительно 10 минут перемешивания в мешалке Kenwood). Получаемую пасту взвешивали и добавляли винную кислоту в количестве, которое приводило к пасте, содержащей 1% вес/вес винной кислоты. Винную кислоту вмешивали в пасту в течение еще 2 минут.

Лиофилизация

Полученной пастой заполняли лиофилизационные шприцы порциями по 5,5 г, и шприцы помещали в лиофилизатор. Перед замораживанием к образцам прикладывали вакуум приблизительно 450000 мторр (приблизительно 600 мбар). После этого образцы замораживали до ниже -40°C и сушили в лиофилизаторе до тех пор, пока они не становились сухими.

Восстановление

Высушенные пасты восстанавливали посредством добавления 7,0 мл 2,5% раствора NaHCO₃ в каждый шприц. Говоря точнее, восстанавливающую жидкость добавляли посредством соединения шприца, содержащего высушенную пасту, с другим шприцем, содержащим восстанавливающий раствор, и открывания клапана, что обеспечивало соединение между двумя шприцами. Благодаря пониженному давлению в шприце, содержащем высушенную пасту, восстанавливающая жидкость автоматически всасывается в шприц, содержащий высушенную пасту.

Анализ текстуры

Консистенцию восстановленных паст исследовали с использованием анализатора текстуры (TA.XT.plus, Stable micro systems).

Параметры TA

Режим исследования сжатие Скорость перед исследованием 5,00 мм/с Скорость при исследовании 0,5 мм/с Скорость после исследования 10 мм/с Расстояние 30,0 мм Тип запуска Авто Запускающее усилие 4,0 г Зонд Цилиндр P/0.5R с диаметром 1/2"

Результаты

Состав композиций во влажном и сухом состоянии был следующим:

1% винной кислоты

Вспомогательное вещество Содержание во влажной композиции [г] Содержание в сухой композиции [г] Содержание во влажной композиции [вес/вес%] Содержание в сухой композиции [вес/вес%] Желатин 50,00 50,00 18,33 67,81 Маннит 20,00 20,00 7,33 27,12 BAC 0,01 0,01 0,00 0,01 Винная кислота 2,73 2,73 1,00 3,70 H₂O 200,00 1,00 73,33 1,36 Всего 272,74 73,74 100,00 100,00

Консистенцию вычисляли как площадь под полученной кривой, и средняя консистенция и время восстановления показаны в таблице ниже.

Средняя консистенция [г*с] +/- стандартное отклонение Среднее время восстановления [с] +/- стандартное отклонение +винная кислота (N=6) 1864 +/- 579 16 +/-3

Образцы восстанавливались самопроизвольно без необходимости в каком-либо механическом смешивании.

Консистенция восстановленной пасты, получаемая посредством включения кислоты в пасту перед сушкой и восстановления с помощью основания, оказалась аналогичной консистенции, получаемой посредством включения основания в пасту перед сушкой и восстановления с помощью кислоты (смотри примеры 6 и 7 в настоящем документе).

Вывод

При восстановлении была получена мягкая гладкая консистенция. При восстановлении винная кислота в сухих композициях реагирует с NaHCO₃ в восстанавливающей жидкости, и образуется CO₂. CO₂ расширяется внутри пасты, тем самым изменяя консистенцию пасты.

Группа изобретений относится к способу гемостаза и заживлению ран. Раскрыт способ получения сухой композиции для изготовления гемостатической пасты, включающий этапы смешивания желатина в порошкообразной форме, водной среды и щелочного/кислотного соединения с получением пасты и сублимационной сушки пасты, причем щелочное/кислотное соединение способно реагировать с кислотным/щелочным соединением в водной среде с высвобождением газа CO₂. Также раскрыты способ восстановления сухой композиции с получением гемостатической пасты, паста для гемостатического применения, сухая композиция для получения гемостатической пасты, контейнер для хранения сухой композиции и гемостатический набор. Группа изобретений обеспечивает сухую композицию, которая восстанавливается без механического смешивания с образованием текучей пасты, имеющей мягкую и маловязкую консистенцию. 9 н. и 54 з.п. ф-лы, 34 ил., 19 табл., 8 пр.

1. Способ получения сухой композиции для изготовления гемостатической пасты, включающий этапы:

a) смешивания желатина в порошкообразной форме, водной среды и щелочного соединения с получением пасты и

b) сублимационной сушки пасты,

причем щелочное соединение способно реагировать с кислотным соединением в водной среде с высвобождением газа CO₂.

2. Способ по п.1, в котором пасту, получаемую на этапе a), подвергают i) пониженному давлению, что вызывает расширение пасты, и ii) расширенную пасту замораживают перед этапом b).

3. Способ по п.1, в котором пасту с этапа a) дополнительно смешивают с одним или несколькими гидрофильными соединениями.

4. Способ по п.1, в котором желатин состоит из частиц порошка, которые по существу нерастворимы в водной среде.

5. Способ по п.1, в котором желатин является поперечносшитым.

6. Способ по п.1, в котором желатин получают из микронизированной желатиновой губки, которая была поперечно сшита посредством обработки сухим теплом.

7. Способ по п.1, в котором щелочное соединение является физиологически приемлемым соединением.

8. Способ по п.1, в котором щелочное соединение представляет собой углекислотную соль, такую как соль угольной кислоты, выбранная из группы, состоящей из бикарбоната натрия (NaHCO₃), карбоната натрия (Na₂CO₃), бикарбоната калия (KHCO₃), карбоната калия (K₂CO₃), бикарбоната кальция (Ca(HCO₃)₂), карбоната кальция (CaCO₃), карбоната магния (MgCO₃), бикарбоната магния (Mg(HCO₃)₂), бикарбоната аммония (NH₄HCO₃), карбоната аммония ((NH₄)₂CO₃), бикарбоната гадолиния (Gd(HCO₃)₃, карбоната гадолиния (Gd₂(CO₃)₃), бикарбоната лития (LiHCO₃), карбоната лития (LiCO₃), бикарбоната рубидия (RbHCO₃), карбоната рубидия (Rb₂CO₃), карбоната цинка (ZnCO₃), бикарбоната цинка (Zn(HCO₃)₂, карбоната железа (II) (FeCO₃), бикарбоната железа (II) (Fe(HCO₃)₂), карбоната серебра (Ag₂CO₃), бикарбоната серебра (AgHCO₃), карбоната золота (III) Au₂(CO₃)₃, карбоната золота (I) (Au₂CO₃) и их смесей.

9. Способ по п. 8, в котором углекислотная соль представляет собой бикарбонат натрия (NaHCO₃).

10. Способ по п.1, в котором сухая композиция содержит от 0,1 до 10% щелочного соединения, например от 0,5 до 8% щелочного соединения, в том числе от 1 до 6% щелочного соединения или от 1 до 5% щелочного соединения.

11. Способ по п.1, в котором сухая композиция содержит от 10 до 60% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от 15 до 50% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от 20 до 45% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от 25 до 45% одного или нескольких гидрофильных соединений.

12. Способ по п.11, в котором одно или несколько гидрофильных соединений представляют собой один или несколько полиолов.

13. Способ по п. 12, в котором один или несколько полиолов выбирают из сахарных спиртов, сахаров и/или их производных.

14. Способ по п. 12, в котором один или несколько полиолов представляют собой сахарный спирт.

15. Способ по п. 14, в котором сахарный спирт выбирают из группы, состоящей из гликоля, глицерина, эритрита, треита, арабита, ксилита, рибита, маннита, сорбита, дульцита, фуцита, идита, инозита, волемита, изомальта, мальтита, лактита, полиглицита и их смесей.

16. Способ по п. 14, в котором сахарный спирт представляет собой маннит.

17. Способ по п.11, в котором одно или несколько гидрофильных соединений представляют собой полиэтиленгликоль (PEG).

18. Способ по п.1, в котором сублимационная сушка приводит к сухой композиции, содержащей менее чем 5% воды, предпочтительно менее чем 2% воды, в том числе менее чем 1% воды.

19. Способ по п.1, в котором сухая композиция дополнительно содержит одно или несколько биоактивных средств, способных стимулировать гемостаз, заживление ран, заживление костей, заживление тканей и/или заживление сухожилий.

20. Способ по п. 19, в котором биоактивное средство представляет собой тромбин.

21. Способ по п.1, в котором сухая композиция дополнительно содержит альбумин, предпочтительно человеческий сывороточный альбумин.

22. Способ по п.1, в котором пасту, получаемую на этапе a), переносят в контейнер, пригодный для сублимационной сушки пасты.

23. Способ по п. 22, в котором контейнер представляет собой устройство для медицинской доставки, пригодное для восстановления сухой композиции и дозирования пасты.

24. Способ по п.22, в котором контейнер представляет собой шприц.

25. Способ по п.1, в котором сухая композиция имеет форму листа.

26. Способ по п.1, дополнительно включающий этап добавления кислотного соединения в сухой форме после этапа b) с получением тем самым сухой композиции, содержащей щелочное соединение и кислотное соединение.

27. Способ получения сухой композиции для изготовления гемостатической пасты, включающий этапы:

a) смешивания желатина в порошкообразной форме, водной среды и кислотного соединения с получением пасты и

b) сублимационной сушки пасты,

причем кислотное соединение способно реагировать с щелочным соединением в водной среде с высвобождением газа CO₂.

28. Способ по п.27, в котором пасту, получаемую на этапе a), подвергают i) пониженному давлению, что вызывает расширение пасты, и ii) расширенную пасту замораживают перед этапом b).

29. Способ по п.27, в котором пасту с этапа a) дополнительно смешивают с одним или несколькими гидрофильными соединениями.

30. Способ по п.27, в котором желатин состоит из частиц порошка, которые по существу нерастворимы в водной среде.

31. Способ по п.27, в котором желатин является поперечносшитым.

32. Способ по п.27, в котором желатин получают из микронизированной желатиновой губки, которая была поперечно сшита посредством обработки сухим теплом.

33. Способ по п.27, в котором кислотное соединение является физиологически приемлемым соединением.

34. Способ по п.27, в котором кислотное соединение выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, лимонной кислоты, щавелевой кислоты и винной кислоты.

35. Способ по п.27, в котором сухая композиция содержит от 0,1 до 10% кислотного соединения, например от 0,5 до 8% кислотного соединения, в том числе от 1 до 6% кислотного соединения или от 1 до 5% кислотного соединения.

36. Способ по п.27, в котором сухая композиция содержит от 10 до 60% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от 15 до 50% одного или нескольких гидрофильных соединений, в том числе от 20 до 45% одного или нескольких гидрофильных соединений, например от 25 до 45% одного или нескольких гидрофильных соединений.

37. Способ по п.36, в котором одно или несколько гидрофильных соединений представляют собой один или несколько полиолов.

38. Способ по п. 37, в котором один или несколько полиолов выбирают из сахарных спиртов, сахаров и/или их производных.

39. Способ по п. 37, в котором один или несколько полиолов представляют собой сахарный спирт.

40. Способ по п. 39, в котором сахарный спирт выбирают из группы, состоящей из гликоля, глицерина, эритрита, треита, арабита, ксилита, рибита, маннита, сорбита, дульцита, фуцита, идита, инозита, волемита, изомальта, мальтита, лактита, полиглицита и их смесей.

41. Способ по п. 39, в котором сахарный спирт представляет собой маннит.

42. Способ по п.36, в котором одно или несколько гидрофильных соединений представляют собой полиэтиленгликоль (PEG).

43. Способ по п.27, в котором сублимационная сушка приводит к сухой композиции, содержащей менее чем 5% воды, предпочтительно менее чем 2% воды, в том числе менее чем 1% воды.

44. Способ по п.27, в котором сухая композиция дополнительно содержит одно или несколько биоактивных средств, способных стимулировать гемостаз, заживление ран, заживление костей, заживление тканей и/или заживление сухожилий.

45. Способ по п. 44, в котором биоактивное средство представляет собой тромбин.

46. Способ по п.27, в котором сухая композиция дополнительно содержит альбумин, предпочтительно человеческий сывороточный альбумин.

47. Способ по п.27, в котором пасту, получаемую на этапе a), переносят в контейнер, пригодный для сублимационной сушки пасты.

48. Способ по п. 47, в котором контейнер представляет собой устройство для медицинской доставки, пригодное для восстановления сухой композиции и дозирования пасты.

49. Способ по п.47, в котором контейнер представляет собой шприц.

50. Способ по п.27, в котором сухая композиция имеет форму листа.

51. Способ по п.27, дополнительно включающий этап добавления щелочного соединения в сухой форме после этапа b) с получением тем самым сухой композиции, содержащей щелочное соединение и кислотное соединение.

52. Способ восстановления сухой композиции, получаемой с помощью способа по любому из пп. 1-51, для получения гемостатической пасты, включающий этап добавления водной среды к сухой композиции, причем водная среда содержит:

i) кислотное соединение, если сухая композиция содержит щелочное соединение,

ii) щелочное соединение, если сухая композиция содержит кислотное соединение, или

iii) не содержит ни кислотного, ни щелочного соединения, если сухая композиция содержит как щелочное, так и кислотное соединение в соответствии со способом по п. 26 или 51,

причем кислотное соединение и щелочное соединение реагируют с высвобождением газа CO₂ в присутствии упомянутой водной среды с получением тем самым гемостатической пасты.

53. Способ по п. 52, в котором сухая композиция восстанавливается до пасты при добавлении водной среды без механического смешивания.

54. Паста для гемостатического применения, получаемая с помощью способа по любому из пп. 52, 53.

55. Сухая композиция для получения гемостатической пасты, содержащая желатин и

i) щелочное соединение и/или

ii) кислотное соединение,

где щелочное соединение в i) способно реагировать с кислотным соединением в присутствии водной среды с высвобождением газа CO₂ и/или где кислотное соединение в ii) способно реагировать с щелочным соединением в присутствии водной среды с высвобождением газа CO₂.

56. Сухая композиция по п.55 для применения с целью ускорения гемостаза и/или заживления ран.

57. Сухая композиция для получения гемостатической пасты, получаемая с помощью способа по любому из пп. 1-51.

58. Сухая композиция по п.57 для применения с целью ускорения гемостаза и/или заживления ран.

59. Контейнер для хранения сухой композиции, содержащий:

a) отсек продукта, содержащий i) сухую композиция по любому из пп. 55-58 или ii) сухую композицию, полученную с помощью способа по любому из пп. 1-51, и

b) клапан.

60. Контейнер по п. 59, представляющий собой устройство для медицинской доставки, предпочтительно шприц, такой как одноразовый пластмассовый шприц.

61. Способ восстановления сухой композиции для получения гемостатической пасты, включающий этапы:

a) подготовки контейнера по любому из пп. 59, 60, причем упомянутый контейнер представляет собой первый контейнер,

b) подготовки второго контейнера, содержащего водную среду,

c) соединения первого контейнера и второго контейнера с помощью подходящего соединяющего средства и

d) открывания клапана,

в котором водная среда содержит

i) кислотное соединение, если сухая композиция содержит щелочное соединение,

ii) щелочное соединение, если сухая композиция содержит кислотное соединение, или

iii) не содержит ни кислотного, ни щелочного соединения, если сухая композиция содержит как щелочное, так и кислотное соединение, с получением тем самым гемостатической пасты.

62. Гемостатический набор, содержащий:

a) первый контейнер, содержащий сухую композицию, полученную с помощью способа по любому из пп. 1-51, или контейнер по любому из пп. 59, 60, и

b) второй контейнер, содержащий водную среду, как определено в п. 52.

63. Гемостатический набор, по п. 62, дополнительно содержащий наружную упаковку.