СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АУРИКУЛЯРНОЙ АНЕСТЕЗИЕЙ ЧЕРЕПНЫХ НЕРВОВ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/4152 A61K31/167 A61P25/00 

[0001] Эта заявка испрашивает преимущество и приоритет согласно заявке на патент США №14/931581, поданной 3 ноября 2015 г. Thomas М. Crews. Патентная заявка США №14/931581 является частичным продолжением международной заявки №PCT/US2014/036855, поданной 5 мая 2014 года, которая заявляет приоритет согласно предварительной заявке США №61/819023, поданной 3 мая 2013 года, содержание каждой из которых включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте. Подробное описание, фигуры и полное описание предварительной заявки США №61/819023, PCT/US2014/036855 и заявки на патент США №14/931581 включены в настоящем документе посредством конкретной ссылки для всех целей.

[0002] Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в данном документе, включены в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте. Описания этих публикаций во всей их полноте включены в данное описание посредством ссылки в эту заявку для того, чтобы более полно описать состояние техники, известное специалистам в данной области, на дату изобретения, описанного и заявленного в настоящем документе.

[0003] Описание данного патента содержит материал, который подлежит защите авторских прав. У владельца авторских прав отсутствуют возражения на факсимильное воспроизведение патентного документа или описания изобретения к патенту кем бы то ни было, как указано в патентной картотеке или в Бюро по регистрации патентов и товарных знаков США, кроме зарезервированных авторских прав любого рода.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] Настоящее изобретение относится к способам лечения различных заболеваний путем проведения аурикулярной анестезии пятого черепного нерва (тройничного нерва), седьмого черепного нерва (лицевого нерва), девятого черепного нерва (языкоглоточного нерва) и десятого черепного нерва (блуждающего нерва).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] Тела симпатических пресинаптических нервных клеток расположены в боковом роге сегментов T1-L2 спинного мозга. Тела симпатических постсинаптических клеток находятся в ганглиях, либо в ганглиях симпатической цепи, либо в превертебральных ганглиях. Симпатические пресинаптические волокна проходят в симпатическую цепь через белые соединительные ветви либо синапс на том уровне, в котором они входят, либо поднимаются, либо опускаются до синапса, либо выходят из симпатического ствола без синапсов, как внутренностный нерв, чтобы перейти в превертебральный ганглий. Симпатические постсинаптические волокна могут входить в спинномозговые нервы через серые соединительные ветви с дальнейшим распределением в дорсальной и вентральной первичной ветвях, могут образовывать периваскулярные сплетения, которые проходят в кровеносные сосуды, или могут проходить непосредственно к целевому органу. Симпатическая нервная система обеспечивает симпатическую иннервацию по существу каждой части организма.

[0006] Тела парасимпатических пресинаптических клеток расположены в стволе головного мозга и боковых рогах сегментов S2, S3 и S4 спинного мозга, и выходят из ЦНС в черепных нервах III, VII, IX и X и в тазовых внутренностных нервах, исходящих из вентральной первичной ветви спинномозговых нервов S2, S3 и S4. Тела парасимпатических постсинаптических клеток расположены в четырех парах ганглий в голове (связанных с черепными нервами III, VII и IX), а в других случаях - в микроскопических ганглиях или в стенке целевого органа. Расположение парасимпатической нервной системы является более ограниченным, чем симпатической нервной системы, с черепными нервами III, VII и IX, иннервирующими гладкие мышцы и железы головы, блуждающим нервом, иннервирующим висцеральные органы до левого селезеночного угла кишечника, и тазовыми внутренностными нервами, иннервирующими нисходящую и сигмовидную кишку, прямую кишку и тазовые внутренние органы. За исключением наружных половых органов, парасимпатическая нервная система не достигает стенки тела.

[0007] Вегетативная (автономная) нервная система позволяет позвоночным биологическим видам заниматься повседневной деятельностью, не задумываясь о механизме действия их органов. Сокращение сердца, переваривание пищи в кишечнике, изменение диаметра кровеносных сосудов - позвоночные адаптируются соответствующим образом к любому состоянию без всякого нашего обдумывания.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] Изобретение представляет способы лечения различных заболеваний, которые включают в себя выполнение местной аурикулярной анестезии наружного слухового прохода в целях анестезирования 5, 7, 9, 10, 11 и 12 черепных нервов вместе с парасимпатической нервной системой и симпатической нервной системой. В одном варианте осуществления изобретение предусматривает аурикулярную анестезию вегетативной нервной системы. В одном варианте осуществления изобретения аурикулярная анестезия проводится на тройничном нерве, лицевом нерве, языкоглоточном нерве, блуждающем нерве, добавочном нерве, подъязычных нервах или их комбинации. Изобретение дополнительно представляет модуляцию общей соматической нервной системы и общей висцеральной нервной системы путем введения ушной фармацевтической композиции, содержащей один или более анестетиков (таких как лидокаин и/или тетракаин) в растворе с фармацевтическим носителем (в роли вспомогательного вещества) глицерином, а также с адреналином или без него. В некоторых вариантах осуществления изобретения ушная фармацевтическая композиция дополнительно содержит анальгетик, такой как, например, производное пиразолона. В некоторых вариантах осуществления изобретения производное пиразолона представляет собой антипирин. Изобретение представляет способы лечения различных заболеваний, которые включают проведение аурикулярной анестезии симпатической нервной системы через блуждающий нерв к симпатическому сплетению. Изобретение также представляет способы лечения боли при любом виде заболеваний, описанных в настоящем документе, путем проведения аурикулярной анестезии блуждающего нерва напрямую, а симпатического нерва косвенным путем, что, таким образом, блокирует общие соматические афферентные импульсы и общие висцеральные афферентные импульсы. Изобретение также предлагает способы блокирования боли при различных заболеваниях, которые включают в себя выполнение аурикулярной анестезии блуждающего нерва с последующей анестезией таламических ядер, что приводит к модуляции общей висцеральной афферентной боли и общей соматической афферентной боли. В различных вариантах осуществления изобретения заболевание представляет собой неврологическое заболевание или психическое расстройство, ЛОР-заболевание, заболевание мочеполовой системы, заболевание ЖКТ (желудочно-кишечного тракта), кардиологическое заболевание, пульмонологическое заболевание или метаболическое заболевание.

[0009] В различных вариантах осуществления изобретения настоящее изобретение представляет безопасную и неинвазивную процедуру, с помощью которой можно лечить множество заболеваний человека и их симптомы, которые связаны с пятым черепным нервом (тройничным нервом), седьмым черепным нервом (лицевым нервом), девятым черепным нервом (языкоглоточным нервом) и десятым черепным нервом (блуждающим нервом). Настоящее изобретение представляет способ вмешательства в нормальную физиологическую функцию нерва, который не зависит от инвазивной и дорогостоящей хирургической процедуры. Описанные способы способны «блокировать» трансдукцию как афферентных, так и эфферентных импульсов при передаче через тройничный, лицевой, языкоглоточный или блуждающий нервы. Такая блокировка трансдукции импульсов на нерв достигается посредством процедуры местной аурикулярной анестезии, при которой фармацевтическая композиция вводится в ушной канал пациента. Это является кожной аурикулярной анестезией этих нервов и их конкретных близко расположенных и связанных с ними соответствующих ганглий, что позволяет осуществить модуляцию их функционирования. Это представляет собой модуляцию функционирования, которая приводит к модуляции проявления конкретных процессов заболевания.

[0010] В одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение представляет способ лечения симптомов заболевания, который включает местное введение в ушной канал пациента фармацевтической композиции, содержащей: (i) анальгетик и (ii) анестетик. В одном варианте осуществления изобретения анальгетик представляет собой по меньшей мере одно производное пиразолона, выбранное из группы, состоящей из ампирона, дипирона, антипирина, аминопирина и пропифеназона. В предпочтительном варианте осуществления изобретения анальгетик представляет собой антипирин. В одном варианте осуществления изобретения анестетик представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, включающей бензокаин, хлорпрокаин, кокаин, циклометикаин, диметокаин, ларокаин, пиперокаин, пропоксикаин, прокаин, новокаин, пропаракаин, тетракаин, аметокаин, артикаин, бупивакаин, цинхокаин, дибукаин, этидокаин, левобупивакаин, лидокаин, лигнокаин, мепивакаин, прилокаин, ропивакаин, тримекаин и их фармацевтически приемлемые производные. В предпочтительном варианте осуществления изобретения анестетик представляет собой бензокаин.

[0011] В одном аспекте настоящего изобретения представлена ушная фармацевтическая композиция, содержащая: (i) по меньшей мере один анальгетик, содержащий производное пиразолона. В других аспектах изобретения ушная фармацевтическая композиция дополнительно содержит (ii) по меньшей мере один анестетик, представляющий собой, в частности формулу I: где R₁ представляет собой:

где R₂ представляет собой Н, CH₃, Cl, или ; где R₃ представляет собой Н или NH₂; где R₄ представляет собой Н, NH₂, CH₃, ; где R₅ представляет собой Н; и где R₆ представляет собой Н или CH₃. Еще в одном аспекте изобретения дополнительно предлагается ушная фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере 2 анестезирующих соединения, имеющих формулу I, как описано в настоящем документе. Например, ушная фармацевтическая композиция может содержать анестетик тетракаин () и лидокаин ().

[0012] В одном из аспектов изобретения представлен способ лечения или облегчения симптомов у пациента с заболеванием, связанным с конкретным черепным нервом, в котором заболевание представляет собой неврологическое заболевание или психическое расстройство, ЛОР (ENT) заболевание, мочеполовое заболевание (GU), желудочно-кишечное (GI) заболевание, кардиологическое заболевание, пульмонологическое заболевание или метаболическое заболевание, при этом способ включает введение в ушной канал пациента, который нуждается в таком лечении, эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: (i) по меньшей мере один анальгетик, содержащий производное пиразолона, и (ii) по меньшей мере один анестетик, содержащий формулу I, и при этом указанную фармацевтическую композицию вводят в ушной канал пациента в концентрации, достаточной для физиологического изменения активности конкретного черепного нерва пациента по сравнению с физиологической активностью этого конкретного черепного нерва у пациента, которому не вводили фармацевтическую композицию. В одном из аспектов изобретения представлен способ лечения или облегчения симптомов у пациента с заболеванием, связанным с конкретным черепным нервом, в котором заболевание представляет собой неврологическое заболевание или психическое расстройство, ЛОР (ENT) заболевание, мочеполовое заболевание (GU), желудочно-кишечное (GI) заболевание, кардиологическое заболевание, пульмонологическое заболевание или метаболическое заболевание, при этом способ включает введение в ушной канал пациента, который нуждается в таком лечении, эффективного количества ушной фармацевтической композиции, причем фармацевтическая композиция, содержит по меньшей мере 2 анестезирующих соединения, имеющих формулу I, как описано в настоящем документе. Например, ушная фармацевтическая композиция может содержать анестетик тетракаин () и лидокаин ().

[0013] В одном варианте осуществления изобретения R₁ формулы I представляет собой

; где R₂ представляет собой Н или CH₃; где R₃ представляет собой Н; где R₄ представляет собой Н, NH₂, ; где R₅ представляет собой Н; и где R₆ представляет собой Н или CH₃. В одном варианте осуществления изобретения R₁ формулы I представляет собой где R₂ представляет собой Н или CH₃; где R₃ представляет собой Н; где R₄ представляет собой Н, NH₂, или ; где R₅ представляет собой Н; и где R₆ представляет собой Н или CH₃.

[0014]

[0015] В одном варианте осуществления изобретения анальгетик представляет собой по меньшей мере одно производное пиразолона, выбранное из группы, состоящей из ампирона, дипирона, антипирина, аминопирина и пропифеназона. В предпочтительном варианте осуществления изобретения анальгетик представляет собой антипирин. В одном варианте осуществления изобретения анестетик представляет собой бензокаин (), хлорпрокаин (), кокаин (), циклометикаин (), диметокаин (; также называемый ларокаином), пиперокаин (), пропоксикаин (), прокаин (; также называемый новокаином), пропаракаин (; также называемый проксиметакаином), тетракаин (; также называемый аметокаином), артикаин (), бупивакаин (), цинхокаин (; также называемый дибукаином), этидокаин (), левобупивакаин (), лидокаин (; также называемый лигнокаином и ксилокаином), мепивакаин (), прилокаин (), ропивакаин (), фармакаин (), тримекаин (), комбинацию перечисленных в настоящем документе анестетиков или их фармацевтически приемлемых производных. В другом варианте осуществления изобретения анестетик не является бензокаином. В одном варианте осуществления изобретения анестетик представляет собой лидокаин. В одном варианте осуществления изобретения анестетик представляет собой тетракаин. В одном варианте осуществления изобретения анестетик представляет собой тетракаин и лидокаин.

[0016] В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или облегчения симптомов у пациента с заболеванием, связанным с конкретным черепным нервом, при котором проводится аурикулярная анестезия на тройничном нерве (черепной нерв 5), лицевом нерве (черепной нерв 7), языкоглоточном нерве (черепной нерв 9), блуждающем нерве (черепной нерв 10), добавочном спинномозговом нерве (черепной нерв 11), подъязычном нерве (черепной нерв 12) или их комбинации.

[0017] Болезни, которые поддаются лечению по описанной методологии, являются многочисленными и описаны в настоящем документе. Любое заболевание, связанное с органом или тканями организма, которые иннервируются конкретным нервом, потенциально возможно лечить с помощью настоящих способов. Особое упоминание о заболеваниях, поддающихся лечению по настоящему способу, делается на следующих заболеваниях: астма, нейрогенный кашель, истерический комок, спастическая дисфония, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ожирение. Настоящие способы также являются пригодными для лечения фарингеальной боли после тонзиллэктомии или после аденоидэктомии, или орофарингеальной боли.

[0018] В одном варианте осуществления изобретения заболевание представляет собой неврологическое заболевание или психическое расстройство, ЛОР (ENT) заболевание, мочеполовое заболевание, желудочно-кишечное (GI) заболевание, кардиологическое заболевание, пульмонологическое заболевание, или метаболическое заболевание. В одном варианте осуществления изобретения неврологическое заболевание или психическое расстройство является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: синдром хронической усталости, фибромиалгия, эпилепсия, синдром навязчивых состояний, паническая атака, посттравматическое стрессовое расстройство, синдром Туретта, фокальная дистония, мучительный спазм, булимия, тревога, депрессия, синдром беспокойных ног, вегетативная дистония, семейный интенционный тремор, мигреневые боли, расстройства аутистического спектра, головная боль от беспокойства, бессонница, дисрегуляция ретикулярной активирующей системы (RAS), рассеянный склероз, периферическая нейропатия, апраксия, шейная и плечевая боль, болезнь Паркинсона, общая соматическая афферентная боль, общая висцеральная афферентная боль, опиатная абстиненция, дизартрия, синдром дефицита внимания при гиперактивности (СДВГ), неспецифическое дрожание рук, заикание, церебральный паралич, феномен Рейно и чрезмерное потоотделение. В одном варианте осуществления изобретения общая соматическая афферентная боль включает нервно-мышечную боль в шее, спине, руках, ногах или плечах; боль в суставах; боль в пояснично-крестцовом отделе; боль при артрите; боль при опоясывающем лишае; боль при рефлекторной симпатической дистрофии; или их комбинации. В одном варианте осуществления изобретения симптом опиатной абстиненции включает в себя генерализованную боль, боль в мышцах, тошноту, рвоту, потливость, диарею или их комбинацию. В одном варианте осуществления изобретения ЛОР (ENT) заболевание представляет собой по меньшей мере одно заболевание, выбранное из группы, в которую входят: нистагм мягкого неба, боль после тонзиллэктомии, фарингеальная боль, ларингеальная боль, нейрогенный кашель, истерический комок, спастическая дисфония, храп, аллергический ринит, хронический синусит, хроническая заложенность носа, аллергический конъюнктивит, чихание, икота, ринит, шум в ушах, дисфагия, боль в ушах, боль в шее, синдром сухого глаза, боль при невралгии тройничного нерва и болевой синдром височно-нижнечелюстного сустава. В одном варианте осуществления изобретения заболевание из области гастроэнтерологии/урологии (GU) является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: спазм мочевого пузыря, дисменорея, боли в области таза, преждевременные роды, интерстициальный цистит, простатит, эклампсия, преэклампсия, синдром HELLP, цистит, боль в почках, энурез, дизурия, диспареуния, энкопрез (недержание кала), обильные менструации, частое мочеиспускание, длительное кровотечение из влагалища и снижение кровотока в почках. В одном варианте осуществления изобретения желудочно-кишечное (GI) заболевание является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: синдром раздраженной толстой кишки (IBS), язвенный колит, кислотный рефлюкс, гастрит, гастроэнтерит, неукротимая рвота беременных, педиатрическая колика, гепаторенальный синдром, подавление аппетита, боль в области желчного пузыря, хронический запор, хроническая диарея и панкреатит. В одном варианте осуществления изобретения кардиологическое заболевание представляет собой по меньшей мере одно заболевание, выбранное из группы, в которую входят: пароксизмальная (изолированная) (вагусная) фибрилляция предсердий, ортостатическая (нейрогенная) гипотензия, рефлекторное асистолическое синкопе, синдром постуральной ортостатической тахикардии (POTS), вазовагальный рефлекс, кашель после операции на сердце, блокада сердца, сокращение предсердий, тахикардия и застойная сердечная недостаточность. В одном варианте осуществления изобретения пульмонологическое заболевание является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: астма, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), бронхит, кистозный фиброз и бронхоспазм. В одном варианте осуществления изобретения связанное с метаболизмом заболевание является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: гипертония, диабет, септический шок, нейрогенный шок, гипергликемия и гиперхолестеринемия.

[0019] В других вариантах осуществления изобретения заболевания, поддающиеся лечению в соответствии с описанной методологией, включают, но не ограничиваются ими, следующие: сердечные заболевания, пароксизмальную (вагусную) фибрилляцию только предсердий, рефлекторный систолический обморок, синдром постуральной ортостатической тахикардии (POTS), чрезмерный рвотный рефлекс, дисфагия пищевода, рвота, тошнота, одинофагия, боль в пищеводе, невралгия пищевода, гастрит, диспепсия, заболевания желчного пузыря, боль при холецистите, боль в животе, нарушение моторики пищевода или дискинезия пищевода, спастическая кишка, боль в поджелудочной железе или спазмы, младенческая колика, ректальные спазмы и боль, спазм мочевого пузыря (гиперактивный мочевой пузырь), интерстициальный цистит, дисменорея, преждевременные роды, тазовая боль, хроническая тазовая боль, хроническая боль в предстательной железе, эклампсия, преэклампсия, синдром HELLP, боль при цистите, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Кона, язвенный колит, рефлюксная болезнь, гастрит, симптомы гастроэнтерита, неукротимая рвота беременных, младенческая колика, гепаторенальный синдром, подавление аппетита, боль в желчном пузыре, воспаление пищевода, воспаление желудка, воспаление толстой кишки, боль в почках (при камне, инфекции или опухоли), энурез, дизурия, диспареуния, энкопрез, периоды тяжелого протекания менструации, частое мочеиспускание, длительное вагинальное кровотечение, подавление эрекции, предотвращение преждевременной эякуляции, подавление чрезмерного потоотделения, спазмы уретры, менструальные спазмы, спазмы матки, боль и спазмы в яичниках, боль и спазмы фаллопиевой трубы, детская астма, взрослая астма, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), бронхиальная слизь, острый бронхит, астматический бронхит, хронический бронхит, бронхоспазм, кистозный фиброз, воспаление легких, эмфизема, боль в груди при плеврите, межреберная мышечная боль, нервная боль, бронхоспазм, вторичный по отношению к интубации и экстубации, стенокардия, вагусная блокада сердца, вазовагальная рефлекторная блокада, брадикардия, гипотония, ортостатическая гипотензия, гипертония, диабет, шок, септический шок, снижение уровня сахара в крови, воспаление поджелудочной железы, обморок, вторичный по отношению к вагусным или сердечным причинам, вазовагальный обморок, брадиаритмии, вазодилатация кожи, невралгия, ларингоспазм, острый ларингит, боль в гортани, хронический ларингит, ларингоспазм после экстубации и интубации, нистагм мягкого неба, боль после тонзиллэктомии, храп, аллергический ринит, вазомоторный ринит, воспалительный полипоз (носовой), хронический синусит, хроническая заложенность носа, аллергический конъюнктивит, чихание, икота, ринит, шум в ушах, дисфагия, круп, синдром хронической усталости, фибромиалгия (хроническая), эпилепсия, синдром навязчивых состояний, панические атаки, посттравматическое стрессовое расстройство, синдром Туретта, очаговая дистония, мучительный спазм, булимия, беспокойство, депрессия, синдром беспокойных ног, вегетативная дистония, семейный интенционный тремор, мигрень, расстройство аутистического спектра, тревожные головные боли, бессонница или расстройства сна, рассеянный склероз, модуляция ретикулярной активирующей системы, периферическая невропатия, апраксия, боль в шее и плече, и болезнь Паркинсона.

[0020] Таким образом, настоящий способ применяется в целом к лечению любого заболевания, недуга или физического состояния, при котором может быть лечебная эффективность от «блокировки» конкретной функции нерва. То есть описанным способом охватывается любое патологическое состояние, которое могло бы иметь пользу от затрудненной способности нерва передавать неврологические импульсы.

[0021] В способах, описанных в настоящем документе, фармацевтическая композиция вводится в ушной канал пациента в концентрации, достаточной для физиологического изменения активности нерва пациента по сравнению с физиологической активностью нерва у пациента, не получающего фармацевтическую композицию. Таким образом, настоящая фармацевтическая композиция, используемая в описанном способе, способна нарушить естественную способность нерва передавать неврологические импульсы вдоль его длины. Эти импульсы, как афферентные, так и эфферентные, блокируются или затормаживаются посредством применения настоящих способов.

[0022] Количество анальгетика, присутствующего в фармацевтической композиции, составляет от около: 1 до 100 мг на мл, от 10 до 100 мг на мл, от 20 до 100 мг на мл, от 30 до 100 мг на мл, от 40 до 100 мг на мл, от 50 до 100 мг на мл, от 60 до 100 мг на мл, от 70 до 100 мг на мл, от 80 до 100 мг на мл, от 90 до 100 мг на мл или 100 мг на мл. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество присутствующего анальгетика составляет от около 50 до 60 мг на мл, или около 54 мг на мл, или от около 50 до 55 мг на мл, или от около 55 до 60 мг на мл.

[0023] Количество анестетика, присутствующего в фармацевтической композиции, составляет от около: 1 до 100 мг на мл, от 10 до 100 мг на мл, от 20 до 100 мг на мл, от 30 до 100 мг на мл, от 40 до 100 мг на мл, от 50 до 100 мг на мл, от 60 до 100 мг на мл, от 70 до 100 мг на мл, от 80 до 100 мг на мл, от 90 до 100 мг на мл или 100 мг на мл. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество присутствующего анестетика составляет от около 1 до 20 мг на мл, или от около 1 до 15 мг на мл, или от около 5 до 15 мг на мл, или от около 10 до 20 мг на мл, или от около 10 до 15 мг на мл, или около 14 мг на мл.

[0024] Общее количество фармацевтической композиции, вводимой пациенту при одной дозе, может содержать от около: 0,001 до 0,01 мл раствора, или от 0,01 до 0,1 мл раствора, или от 0,1 до 0,5 мл раствора, или от 0,1 до 1 мл раствора, или от 1 до 1,5 мл раствора, или от 1,5 до 2 мл раствора, или от 2 до 5 мл раствора, или от 5 до 10 мл раствора. Введение может включать использование флакона-капельницы, которая подает «капли» раствора в ушной канал пациентов во время типичной дозировки. Такое введение может включать 1 мл ≈ 15-20 капель, 0,5 мл ≈ 10 капель, 0,25 мл ≈ 5 капель.

[0025] В данном контексте, если специально не указано иное, все числа, такие как те, которые выражают значения, диапазоны, суммы или проценты, могут считываться так, как если бы они предварялись словом «около», даже если этот термин явно не проявляется. Любой численный диапазон, приведенный в настоящем документе, предполагает включение всех входящих в него поддиапазонов. Множественное охватывает единственное и наоборот; например, формы единственного числа включают ссылку на множественное число, если отсутствует специальное и недвусмысленное ограничение до единичного случая.

[0026] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент, обработанный с использованием настоящих способов, не имеет инфекции уха. Более того, в некоторых вариантах осуществления изобретения пациент, обработанный с использованием настоящих способов, не имеет боли в ухе или не испытывает боль в ухе.

[0027] В конкретных аспектах изобретения данный способ используется для пациентов с ушными инфекциями. То есть настоящие способы в определенных вариантах осуществления изобретения конкретно используются для пациентов с инфекцией наружного ушного канала, с оталгией или с инфекцией среднего уха, связанной с процессом образования гноя, или без него. В некоторых вариантах осуществления изобретения конкретно используются способы для пациентов, которые испытывают ноющую боль в ухе или острую боль в ухе. В этих вариантах осуществления изобретения первый этап способа может включать в себя осмотр уха лечащим врачом для того, чтобы удостовериться, что пациент имеет инфекцию уха или испытывает боль в ухе, или имеет отверстие в барабанной перепонке. Это может включать покраснение, выпот в области среднего уха или отек тканей наружного канала или деформацию барабанной перепонки. В некоторых аспектах изобретения после выяснения того, что у пациента действительно есть инфекция уха, будь то в барабанной перепонке, ушном канале или в среднем ухе, для уменьшения боли в ухе может быть введена в ушной канал в форме ушных капель местная анестезия в виде антипирина/бензокаина, растворенного во вспомогательном веществе. Это также может быть сделано с лидокаином и тетракаином в аналогичном вспомогательном веществе глицерине с наличием адреналина или без него. Противопоказанием является использование любого местного анестетика в ушном канале в присутствии трубки для вентиляции среднего уха или трубки для выравнивания давления, или в ходе активной перфорации.

[0028] Описанные фармацевтические композиции, используемые в настоящих способах, могут содержать дополнительные компоненты, такие как: антибиотики, вазоконстрикторы, глицерин и уксусную кислоту.

[0029] Фармацевтические композиции могут содержать любой фармацевтически приемлемый носитель или адъювант и могут быть изготовлены как: растворы, пены, гели, кремы, пасты, лосьоны, эмульсии и комбинации вышеупомянутых.

[0030] Фармацевтическую композицию можно вводить один раз в день, два раза в день, три раза в день, четыре раза в день, пять раз в день, шесть раз в день, семь раз в день, восемь раз в день, девять раз в день, от 10 до 20 раз в день или вплоть до непрерывного введения в течение дня по мере необходимости. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция вводится непосредственно после наступления приступа астмы. В других вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция вводится человеку непосредственно после наступления чувства голода. Некоторые аспекты способов предусматривают введение фармацевтической композиции пациенту, испытывающему боль в области глотки. В некоторых вариантах осуществления изобретения подразумевается, что они не используют композиции по данному изобретению у пациентов, которые испытывают боль в ухе, или которые имеют инфекцию уха, или отек в ухе, связанный с инфекцией уха. В таких вариант осуществления изобретения описанный способ лечения заболеваний, связанных с блуждающим нервом, может быть немедленно остановлен или остановлен после того, как у пациента развивается боль в ухе.

[0031] Особо предпочтительным заболеванием, подлежащим лечению описанным способом, является боль в глотке или орофарингеальная боль, связанная с послеоперационным периодом при тонзиллэктомии или послеоперационным периодом при аденоидэктомии. В таких вариант осуществления изобретения лечится боль, которую пациенты испытывают после вышеупомянутых хирургических операций. В этих вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция вводится в ушной канал пациента, у которого была произведена тонзиллэктомия или аденоидэктомия в течение предшествующих 168 часов (или 7 дней), предшествующих 48 часов, предшествующих 24 часов, предшествующих 12 часов, предшествующих 4 часов, или сразу после операции, до введения фармацевтической композиции. Таким образом, в настоящем способе предусматриваются врачи, назначающие описанную процедуру и фармацевтическую композицию пациентам для немедленного использования после ощущения боли в области глотки или ротоглотки в течение послеоперационного периода.

[0032] Другим особенно предпочтительным недугом или заболеванием, подлежащим лечению описанным способом, является астма. В некоторых вариантах осуществления изобретения острые приступы астмы купируются с использованием данных способов. Эти варианты осуществления изобретения включают введение фармацевтической композиции в ушной канал пациента, который в настоящее время испытывает острый приступ астмы. Дополнительно, эти варианты осуществления изобретения могут включать лечение пациента, который перенес приступ астмы в последние 48, 24, 12, 6 или 1 час. Таким образом, описанные в настоящем документе способы могут использоваться в сочетании с нормальными бронходилататорами и кортикостероидами для лечения и ведения пациента с астмой. Эти способы могут быть пригодны для использования пациентам с астмой, имеющим максимальную объемную скорость выдоха (PEFR) от 50 до 79% от нормальных значений пиковой скорости пациента, то есть «желтую зону», классифицированную Американской ассоциацией пульмонологов. Эти способы могут быть также пригодны для использования пациентам, имеющим максимальную объемную скорость выдоха менее, чем 50% от нормальных значений пиковой скорости пациента, то есть «красную зону». Способы могут использоваться в сочетании с ингалятором для экстренной терапии, когда пациент испытывает сильный приступ астмы. В связи с этим, в некоторых вариантах осуществления изобретения настоящая фармацевтическая композиция представляет собой компонент набора, в котором указанный набор содержит ингалятор для экстренной терапии и фармацевтическую композицию, содержащую антипирин и бензокаин. Набор предназначен для хранения у пациента, которому грозит серьезный приступ астмы. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция является частью аптечки экстренной первой помощи, которая, например, хранится в школьных классах. В этих вариантах осуществления изобретения учителя могут использовать данную фармацевтическую композицию во время чрезвычайной ситуации, например, когда студент страдает от тяжелого приступа астмы, но при этом нет ингалятора для экстренной терапии.

[0033] Настоящие способы также являются пригодными для лечения хронической астмы. В таких вариантах осуществления изобретения пациенты используют описанные композиции, которые представлены в настоящем описании, для предотвращения начала острого приступа астмы. В этих способах хроническая астма лечится непрерывным использованием данных способов. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения пациентам с астмой вводят фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, до возникновения начала приступа астмы. Например, некоторые варианты осуществления настоящих способов являются эффективными при контролировании астмы у пациентов, которые занимаются спортом. Во многих случаях пациенты, страдающие от астмы, будут испытывать снижение способности дышать при физической нагрузке, что в некоторых случаях может привести к тяжелому приступу астмы, при котором требуется использования ингалятора. Настоящие способы позволяют обрабатывать ушной канал пациента фармацевтической композицией, включающей антипирин и бензокаин, перед тем, как пациент будет заниматься спортом. Таким образом, настоящие способы могут быть эффективной терапией для пациента с использованием перед началом физической активности для того, чтобы уменьшить вероятность возникновения приступа астмы.

[0034] Еще одним особенно предпочтительным недугом или заболеванием, подлежащим лечению описанным способом, является ожирение. Настоящие способы лечения ожирения обеспечивают механизм подавления аппетита пациента. При помощи подавления аппетита пациента настоящие способы предоставляют еще один инструмент для использования врачом при управлении массой пациента. Таким образом, ожирение можно лечить путем введения представляемой фармацевтической композиции в ушной канал пациента. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациенты обрабатываются с использованием представляемой фармацевтической композицией во всех случаях, когда пациенты испытывают ощущение голода. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления изобретения описанные фармацевтические композиции вводят в ушной канал пациента непосредственно перед употреблением пищи, или от 10 минут до 60 минут до еды, или от 20 до 60 минут до еды, или от 30 до 60 минут до еды, или одновременно с употреблением пищи. Таким образом, в некоторых аспектах изобретения настоящий способ аурикулярной анестезии блуждающего нерва используется у пациента в течение часа до того, как пациент съедает любую пищу. Таким образом, аппетит пациента насыщается и потребляется меньшее количество пищи. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления изобретения описанные фармацевтические композиции вводят в ушной канал пациента утром, предпочтительно до того, как пациент ест завтрак, таким образом обеспечивая эффективное подавление аппетита, которое длится по меньшей мере до обеда.

[0035] В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящие фармацевтические композиции и методология лечения являются частью комплексной программы по снижению веса, которая включает в себя не только использование фармацевтической композиции для ограничения аппетита пациента, но также может включать специфический режим питания и физических упражнений.

[0036] В некоторых аспектах изобретения специалист, применяющий местно фармацевтическую композицию в ушном канале пациента, должен иметь хорошее освещение для того, чтобы произвести поверхностный осмотр уха пациента, чтобы проверить наличие каких-либо серьезных препятствий, то есть ушной серы, дефектов кожи, инфекции, гноеобразования или отека. Специалист может осторожно потянуть наружное ухо наружу и вверх для того, чтобы выровнять ушной канал. Ушные капли, содержащие представляемую фармацевтическую композицию, которые были предварительно нагреты и являются довольно вязкими, следует наносить на заднюю стенку бокового ушного отверстия. Капли должны применяться очень медленно и не спеша, по одной капле за раз, позволяя каждой капле медленно перемещаться по ушному каналу. Для оптимального применения голова пациента должна опираться на своей стороне на ровную мягкую поверхность. Задняя стенка канала и барабанной перепонки содержит большую часть волокон блуждающего нерва и, таким образом, является желательным нанесение на эту область. В некоторых аспектах изобретения детям в возрасте до 10 лет требуется от 4 до 8 капель на ухо, а взрослым и детям старше 12 лет для анестезии обычно требуется от 6 до 10 капель. В некоторых вариантах осуществления изобретения капли всегда применяются с ватным шариком в боковом ушном канале в течение около одного часа для того, чтобы обеспечить поддержание лекарственного средства в ушном канале, чтобы обеспечить необходимую местную анестезию блуждающего нерва. Через час вату можно удалить.

[0037] Введение фармацевтической композиции в ушной канал пациента с целью аурикулярной анестезии блуждающего нерва для лечения заболевания, зависимого от физиологического изменения блуждающего нерва, упоминается в некоторых вариантах осуществления изобретения как «Crews Maneuver)). Crews Maneuver использования ушного канала в качестве канала для анестезирования блуждающего нерва не страдает от недостатков, имеющихся в данной области техники.

[0038] Эти и другие особенности, аспекты и преимущества вариантов осуществления настоящего изобретения станут более понятными в отношении нижеследующего описания, формулы изобретения и прилагаемых графических материалов, которые пояснены ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0039] Файл патента или заявки содержит по меньшей мере одно графическое изображение, выполненное в цвете. Копии этого патента или патентной заявки с цветными графическими материалами будут предоставлены патентным ведомством по запросу и после уплаты необходимого взноса.

[0040] На Фиг. 1 представлена иллюстрация комплексной анатомии блуждающего нерва. Отмечена аурикулярная ветвь.

[0041] На Фиг. 2 представлена иллюстрация комплексной анатомии блуждающего нерва, показывающую иннервацию парасимпатического отдела на одной стороне тела.

[0042] На Фиг. 3 представлена иллюстрация анатомии лицевого нерва.

[0043] На Фиг. 4 представлена иллюстрация анатомии тройничного нерва.

[0044] На Фиг. 5 представлена иллюстрация анатомии языкоглоточного нерва.

[0045] На Фиг. 6 представлена иллюстрация языкоглоточного нерва.

[0046] На Фиг. 7 представлена иллюстрация внутренней части человеческого уха. Отмечен ушной канал.

[0047] На Фиг. 8 представлена иллюстрация нервов пищевода.

[0048] На Фиг. 9 представлена иллюстрация черепных нервов С-3, 5, 7 и 10.

[0049] На Фиг. 10 представлена иллюстрация распределения подъязычного нерва (черепной нерв 12).

[0050] На Фиг. 11 представлена иллюстрация анатомии нервных иннервации.

[0051] На Фиг. 12 представлена иллюстрация анатомии нервных иннервации симпатической (красной) и парасимпатической (синей) систем.

[0052] На Фиг. 13 представлена иллюстрация анатомии нервных иннервации симпатической (синей) и парасимпатической (красной) систем.

[0053] На Фиг. 14 представлена иллюстрация анатомии нервных иннервации, и преганглионарные и ганглионарные нейроны.

[0054] На Фиг. 15 представлена иллюстрация анатомии соматических (оранжевых) и висцеральных (синих) моторных волокон.

[0055] На Фиг. 16 представлена иллюстрация анатомии нервных иннервации, и преганглионарные и ганглионарные нейроны.

[0056] На Фиг. 17 представлена иллюстрация анатомии нервных иннервации.

[0057] На Фиг. 18 представлена карта черепных нервов у лошадей (сверху), псовых (снизу) и кошачьих (страница продолжения).

[0058] На Фиг. 19 представлена иллюстрация мозга различных видов позвоночных.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0059] В настоящем документе приведены подробные описания одного или более предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Тем не менее, следует понимать, что настоящее изобретение может быть воплощено в различных формах. Поэтому конкретные подробности, описанные в настоящем документе, не должны интерпретироваться как ограничивающие, а скорее как основа для формулы изобретения и как репрезентативная основа для обучения специалиста в данной области техники использовать настоящее изобретение любым подходящим образом.

[0060] В данном контексте термин «около» применяется для обозначения примерно, приблизительно, вокруг, или в области. Когда термин «около» применяется в сочетании с числовым диапазоном, он изменяет этот диапазон, расширяя границы выше и ниже установленных числовых значений. В целом, термин «около» использован в данном контексте для модификации числового значения выше и ниже указанного значения на 20% вверх или вниз (выше или ниже).

[0061] Термины «эффективное количество», «достаточное количество» или «терапевтически эффективное количество», которые используются в настоящем документе, представляют собой количество соединения, которое является достаточным для получения практически значимых или требуемых результатов, включая клинические результаты. Таким образом, эффективное количество может быть достаточным, например, для того, чтобы уменьшить или ослабить тяжесть и/или продолжительность заболевания или патологического состояния, или одного или более их симптомов, предотвратить дальнейшее развитие состояния, связанного с заболеванием или патологическим состоянием, предотвратить рецидивирование, развитие или возникновение одного или более симптомов, связанных с заболеванием или состоянием, или увеличить или иным образом улучшить профилактический или терапевтический эффект (эффекты) другой терапии. Термин «эффективное количество» также включает количество соединения, которое предотвращает или существенно ослабляет нежелательные побочные эффекты.

[0062] Как используется в настоящем документе и хорошо понимается в данной области, термин «лечение» представляет собой подход для получения полезных или желаемых результатов, включая клинические результаты. Значимые или желаемые клинические результаты могут включать, но не ограничиваясь этим, облегчение или ослабление одного или более симптомов или состояний, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) заболевания, предотвращение распространения заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния, и ремиссию (будь то частичную или полную), как явные, так и не поддающиеся определению. Термин «лечение» может также означать повышение выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью пациента, который не получает лечения.

[0063] Термин «при необходимости» относится к необходимости симптоматического или бессимптомного облегчения при таком заболевании, как, например, рак или нейродегенеративное заболевание. Пациент, нуждающийся в этом, может подвергаться или может не подвергаться лечению при состояниях связанных, например, с раком или нейродегенеративным заболеванием.

[0064] Термин «носитель» относится к разбавителю, адъюванту, вспомогательному веществу или наполнителю, с которым вводится терапевтическое средство. Неограничивающие примеры таких фармацевтических носителей включают жидкости, такие как вода и масла, включая нефтяные масла, масла животного, растительного или синтетического происхождения, такие как ореховое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. Фармацевтические носители могут представлять собой, например, физиологический раствор, аравийскую камедь, желатин, крахмальную пасту, тальк, кератин, коллоидный диоксид кремния, мочевину и тому подобное. В дополнение к этому могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, загущающие, смазывающие средства и красители. Другие примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-е издание (Университет наук в Филадельфии, изд., Lippincott Williams & Wilkins 2005 г.); и Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7-е издание (Raymond Rowe и др., изд, Pharmaceutical Press 2012 г.); каждый из которых включен в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте.

[0065] Термины «животное», «субъект» и «пациент», которые используются в настоящем документе, включают всех членов животного мира, включая, но не ограничиваясь ими, млекопитающих, животных (например, кошек, собак, лошадей, свиней и т.д.) и людей.

[0066] ВЕГЕТАТИВНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА.

[0067] Вегетативная нервная система делится на симпатические и парасимпатические компоненты. Симпатическая нервная система подготавливает организм к стрессу и называется системой «борьбы или бегства». Парасимпатическая система подготавливает организм к отдыху и называется системой «отдыха и переваривания пищи» или «вегетативной».

[0068] Симпатическая нервная система является одним из двух основных отделов вегетативной нервной системы; другим отделом является парасимпатическая нервная система. Симпатическая нервная система может быть модулирована или существенно затронута при использовании аурикулярной анестезии в наружном слуховом проходе. Аурикулярная анестезия в наружном слуховом проходе может модулировать блуждающий и языкоглоточный нервы, которые имеют прямые связи с симпатической цепью или нервной системой (см. Фиг. 12, Фиг. 13, см. также Фиг. 1 и Фиг. 5). Первичным процессом симпатической нервной системы является стимулирование ответа организма в виде борьбы или бегства. Тем не менее, она является постоянно активной на базовом уровне для поддержания гомеостаза. Она работает как комплемент в непосредственной связи с парасимпатической нервной системой посредством прямой нейронной коммуникации.

[0069] Существует два типа нейронов, участвующих в передаче любого сигнала через симпатическую нервную систему: преганглионарный или постганглионарный. Более короткие преганглионарные нейроны исходят в груднопоясничной области спинного мозга (в частности, на уровне от Т1 до L2), чтобы проходить к ганглиям, обычно к одному из паравертебральных ганглиев, где они синапсируют с постганглионарным нейроном. Оттуда длинный постганглиозный нейрон проходит через большую часть тела. Симпатические нервы выходят около середины спинного мозга в латеральном промежуточном ядре бокового столба серого вещества, начиная с первых грудных позвонков позвоночного столба и считается, что они проходят ко второму или третьему поясничным позвонкам. Аксоны этих нервов выходят из спинного мозга через передний корень. Они проходят рядом со спинальным сенсорным ганглием, а затем они входят в передние ветви спинномозговых нервов. Но в отличие от соматической иннервации, они сразу выходят через белые соединительные ветви, которые соединяются либо с превертебральными, либо с паравертебральными ганглиями, идущими вдоль позвоночного столба. Пресинаптические нервы или аксоны заканчиваются либо в паравертебральных ганглиях, либо в превертебральных ганглиях. Во всех случаях аксон входит в паравертебральные ганглии на уровне образовавшего его спинномозгового нерва. После этого он может либо синапсировать в этом ганглии, поднимаясь до более высокого уровня, либо спуститься к более низкому паравертебральному ганглию и синапсировать там, или он может спуститься до превертебрального ганглия и синапсировать с постсинаптической клеткой. Затем постсинаптическая клетка продолжает иннервировать целевой конечный эффектор (например, железу, гладкие мышцы и т.д.). Следует отметить исключения, которыми являются пути иннервации мозгового вещества надпочечников. В этом случае пресинаптические нейроны проходят через паравертебральные ганглии, через превертебральные ганглии, а затем синапсируют непосредственно с надпочечной тканью. Аурикулярная анестезия блуждающего нерва может посылать импульсы паравертебральным ганглиям и влиять на нейронную передачу и, таким образом, воздействовать симпатическим влиянием на различные органы, мышцы, кровеносные сосуды, железы, кожу и нервы, что влияет на процессы болезни.

[0070] Симпатическая нервная система задействована в сотнях заболеваний, включая следующие: синдром хронической усталости, фибромиалгия, посттравматическое стрессовое расстройство, синдром беспокойных ног, беспокойство, вегетативная дистония, дрожание рук, головные боли при мигрени и мышечные заболевания, такие как рассеянный склероз, церебральный паралич и болезнь Паркинсона. Другие болезни, такие как периферические невропатии, артрит, рефлекторная симпатическая дистрофия, мышечные боли, потоотделение, ортостатическая гипотензия, синдром постуральной ортостатической тахикардии, вазовагальный рефлекс, сердечные аритмии, гипертония, диабет, повышенный уровень сахара в крови, повышенный уровень холестерина, заболевание раздраженного кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, хронический запор, язвенный колит, эклампсия, преэклампсия, синдром HELLP, преждевременное эякуляция, суправентрикулярная тахикардия и застойная сердечная недостаточность могут зависеть от гиперактивной симпатической нервной системы. Модуляция этой системы может быть достигнута путем непосредственной модуляции парасимпатической нервной системы через аурикулярную ветвь блуждающего нерва и языкоглоточного нерва и его тесных связей с верхним шейным симпатическим ганглием с его связями с остальной частью симпатической нервной системы, см. находящиеся в процессе рассмотрения фигуры. Следует также отметить, что функции симпатической нервной системы также включают расширение зрачков, увеличение сухости глаз, увеличение сухости носа и рта, увеличение частоты сердечных сокращений и силы сокращения, расширение бронхов, дилатация скелетных мышц, расширение кровеносных сосудов, поступающих в мозг, уменьшение кровотока в почке, уменьшение кровотока в желудочно-кишечном тракте, увеличение активации потовых желез, торможение перистальтики, повышение уровня ренина, повышение уровня холестерина и триглицеридов, повышение уровня артериального давления и стимулирование инициации эякуляции.

[0071] Настоящее изобретение представляет способ лечения или облегчения симптомов у пациента с заболеванием, связанным с конкретным черепным нервом, в котором заболевание представляет собой неврологическое заболевание или психическое расстройство, ЛОР (ENT) заболевание, мочеполовое заболевание, желудочно-кишечное (GI) заболевание, кардиологическое заболевание, пульмонологическое заболевание или метаболическое заболевание. В одном варианте осуществления изобретения заболевание представляет собой неврологическое заболевание или психическое расстройство, ЛОР (ENT) заболевание, мочеполовое заболевание, желудочно-кишечное (GI) заболевание, кардиологическое заболевание, пульмонологическое заболевание, или метаболическое заболевание. В одном варианте осуществления изобретения неврологическое заболевание или психическое расстройство является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: синдром хронической усталости, фибромиалгия, эпилепсия, синдром навязчивых состояний, паническая атака, посттравматическое стрессовое расстройство, синдром Туретта, фокальная дистония, мучительный спазм, булимия, тревога, депрессия, синдром беспокойных ног, вегетативная дистония, семейный интенционный тремор, мигреневые боли, расстройства аутистического спектра, головная боль от беспокойства, бессонница, дисрегуляция ретикулярной активирующей системы (RAS), рассеянный склероз, периферическая нейропатия, апраксия, шейная и плечевая боль, болезнь Паркинсона, общая соматическая афферентная боль, общая висцеральная афферентная боль, опиатная абстиненция, дизартрия, синдром дефицита внимания при гиперактивности (СДВГ), неспецифическое дрожание рук, заикание, церебральный паралич, феномен Рейно и чрезмерное потоотделение. В одном варианте осуществления изобретения общая соматическая афферентная боль включает нервно-мышечную боль в шее, спине, руках, ногах или плечах; боль в суставах; боль в пояснично-крестцовом отделе; боль при артрите; боль при опоясывающем лишае; боль при рефлекторной симпатической дистрофии; или их комбинации. В одном варианте осуществления изобретения симптом опиатной абстиненции включает в себя генерализованную боль, боль в мышцах, тошноту, рвоту, потливость, диарею или их комбинацию. В одном варианте осуществления изобретения ЛОР (ENT) заболевание представляет собой по меньшей мере одно заболевание, выбранное из группы, в которую входят: нистагм мягкого неба, боль после тонзиллэктомии, фарингеальная боль, ларингеальная боль, нейрогенный кашель, истерический комок, спастическая дисфония, храп, аллергический ринит, хронический синусит, хроническая заложенность носа, аллергический конъюнктивит, чихание, икота, ринит, шум в ушах, дисфагия, боль в ушах, боль в шее, синдром сухого глаза, боль при невралгии тройничного нерва и болевой синдром височно-нижнечелюстного сустава. В одном варианте осуществления изобретения заболевание из области гастроэнтерологии/урологии (GU) является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: спазм мочевого пузыря, дисменорея, боли в области таза, преждевременные роды, интерстициальный цистит, простатит, эклампсия, преэклампсия, синдром HELLP, цистит, боль в почках, энурез, дизурия, диспареуния, энкопрез (недержание кала), обильные менструации, частое мочеиспускание, длительное кровотечение из влагалища и снижение кровотока в почках. В одном варианте осуществления изобретения желудочно-кишечное (GI) заболевание является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: синдром раздраженной толстой кишки (IBS), язвенный колит, кислотный рефлюкс, гастрит, гастроэнтерит, неукротимая рвота беременных, педиатрическая колика, гепаторенальный синдром, подавление аппетита, боль в области желчного пузыря, хронический запор, хроническая диарея и панкреатит. В одном варианте осуществления изобретения кардиологическое заболевание представляет собой по меньшей мере одно заболевание, выбранное из группы, в которую входят: пароксизмальная (изолированная) (вагусная) фибрилляция предсердий, ортостатическая (нейрогенная) гипотензия, рефлекторное асистолическое синкопе, синдром постуральной ортостатической тахикардии (POTS), вазовагальный рефлекс, кашель после операции на сердце, блокада сердца, сокращение предсердий, тахикардия и застойная сердечная недостаточность. В одном варианте осуществления изобретения пульмонологическое заболевание является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: астма, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), бронхит, кистозный фиброз и бронхоспазм. В одном варианте осуществления изобретения связанное с метаболизмом заболевание является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: гипертония, диабет, септический шок, нейрогенный шок, гипергликемия и гиперхолестеринемия.

[0072] Общие висцеральные и афферентные волокна проводят сенсорные импульсы, как правило, боли и рефлекторные ощущения от внутренних органов, желез и кровеносных сосудов до центральной нервной системы. Они считаются частью висцеральной нервной системы, а не вегетативной нервной системы. Тем не менее, в отличие от эфферентных волокон вегетативной нервной системы, афферентные волокна не классифицируются как симпатические или парасимпатические. Общая висцеральная афферентная рефлекторная боль возникает с активацией общих соматических афферентных волокон в том месте, где они встречаются в заднем роге спинного мозга. К черепным нервам, которые содержат общие висцеральные афферентные волокна, относятся лицевой нерв, языкоглоточный нерв и блуждающий нерв, при этом все из них иннервируют наружный слуховой проход. Общая висцеральная афферентная рефлекторная боль может быть модулирована аурикулярной анестезией этих черепных нервов, поскольку они обеспечивают сенсорную иннервацию в определенных областях наружного слухового прохода. Местная анестезия этих областей может модулировать общие висцеральные афферентные импульсы от тела назад к центральной нервной системе.

[0073] Общие соматические афферентные волокна (GSA или соматические сенсорные нервы) поступают из клеток в спинномозговых ганглиях и обнаруживаются во всех спинномозговых нервах, за исключением иногда первого шейного отдела, и проводят импульсы боли, прикосновения и температуры от поверхности тела через задние корни спинного мозга, а импульсы мышечного чувства, сухожильного чувства и суставного чувства - от более глубоких структур. Общие соматические афферентные волокна проходят через симпатическую цепь в спинномозговой нерв, в ганглии дорсального корня, в дорсальный корень и в спинной мозг. Они могут перемещаться по спинному мозгу в центральную нервную систему на таламический уровень, а затем в головной мозг, где они могут быть вовлечены в рефлекторную дугу с участием висцеральных двигательных и соматических двигательных нервов, которые также перемещаются из вентрального корня обратно через симпатическую цепь в их соответствующие органы. Фиг. 12-13. На данный момент неизвестно, модулирует ли модуляция симпатической паравертебральной и превертебральной нервной системы боль в ганглии или на уровне таламуса. Без привязки к теории, общая соматическая афферентная боль и общая висцеральная афферентная боль могут быть модулированы с помощью аурикулярной анестезии, которая выполняется местно в наружном канале, модулируя при этом блуждающий нерв и его соединения с симпатической нервной системой.

[0074] Анатомия позвоночных имеет много общих неврологических анатомических и физиологических аспектов. Нет никаких оснований исключать использование местной анестезии или аурикулярной модуляции наружного слухового прохода для целей модуляции болезни через черепные нервы и симпатической нервной системы у других видов позвоночных, а именно приматов, кошачьих, псовых, крупного рогатого скота и различных видов грызунов. Без привязки к теории другие виды позвоночных также могут получить эффективность от лечения специфических заболеваний, связанных с черепными нервами, посредством аурикулярной модуляции вегетативной нервной системы. Способ включает местное введение в ушной канал позвоночного пациента фармацевтической композиции, содержащей: i. анальгетик и/или ii. анестетик для использования в наружном слуховом проходе.

[0075] ЧЕРЕПНЫЕ НЕРВЫ

[0076] Блуждающий нерв, также известный как черепной нерв X, является десятым из двенадцати парных черепных нервов и является самым длинным из черепных нервов. После выхода из мозгового вещества между медуллярной пирамидой и нижней мозжечковой ножкой, он проходит через яремное отверстие, затем переходит в сонное влагалище между внутренней сонной артерией и внутренней яремной веной ниже головы, к шее, грудной клетке и брюшной полости, где он участвует в иннервации внутренних органов. Анатомия блуждающего нерва проиллюстрирована на Фиг. 1 и 2.

[0077] После выхода из яремного отверстия, блуждающий нерв образует яремный ганглий и узловой ганглий или верхний и нижний блуждающий ганглий. Яремный ганглий соединяется волокнами из внечерепного ганглия языкоглоточного нерва. Аурикулярная ветвь блуждающего нерва также имеет связи от яремного ганглия из десятой пары и внечерепного ганглия языкоглоточного нерва (из девятой пары), так как он входит в сосцевидный каналец из боковой стенки яремной ямки. Пробиваясь сквозь височную кость, аурикулярная ветвь блуждающего нерва выходит из барабанно-сосцевидной щели и делится на две ветви; одна соединяется с задним ушным нервом, а другая распределяется в коже задней части уха и в задней стенке наружного слухового канала.

[0078] Блуждающий нерв передает сенсорную информацию о состоянии органов тела в центральную нервную систему. Около 80% нервных волокон в блуждающем нерве являются афферентными или сенсорными нервами, которые передают данные о состоянии внутренних органов в мозг, в то время как остальные 20% являются эфферентными или функциональными нервами.

[0079] Блуждающий нерв отвечает за регулирование множества функций организма, включая, но не ограничиваясь ими, дыхание, речь, потоотделение, обеспечение открытого состояния гортани во время дыхания, контроль и регулирование сердцебиения, и переваривание пищи в желудке, наряду с множеством других физиологических функций.

[0080] Следовательно, манипуляция блуждающим нервом и последующее изменение его нормальной физиологической функции могут оказывать глубокое воздействие на широкий спектр заболеваний человека, которые связаны с регуляцией блуждающего нерва. Тем не менее, современные процедуры, доступные в данной области для изменения функции блуждающего нерва, являются чрезвычайно инвазивными. Эти существующие на данный момент процедуры во многих случаях зависят от имплантации искусственных механических устройств в тело пациента. Помимо того, что хирургические процедуры являются высокоинвазивными, эти способы являются очень дорогостоящими.

[0081] Например, Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США в конце 1990-х годов для лечения парциальной эпилепсии утвердило процедуру, которая называется стимуляция блуждающего нерва (VNS). VNS выполняется как хирургическая операция для установки внутри организма пациента, страдающего эпилептическими припадками, устройства, подобного кардиостимулятору. Устройство, имплантированное внутри области шеи пациента, используется для отправки слабых электрических импульсов через блуждающий нерв. Устройство работает от батареи и имеет электрический генератор импульсов. После имплантации электроды с изолированным пластиком входят в блуждающий нерв из-под кожи на шее пациента. Импульс настроен на работу попеременно, путем включения его каждые несколько секунд, а затем выключения.

[0082] Исследователи также начали исследовать возможность использования этих устройств, подобных кардиостимуляторам, в желудке пациентов с ожирением для того, чтобы блокировать функцию блуждающего нерва, чтобы подавить аппетит. Опять же эти операции являются очень инвазивными и включают внедрение искусственных устройств в тело пациента.

[0083] Некоторые хирурги даже выполняли для лечения ожирения операции ваготомии. В ходе этих операций хирург полностью пересекает блуждающий нерв пациента. Хотя эти операции успешно позволяли пациентам терять вес, является очевидным, что такая инвазивная и необратимая хирургическая операция является проблематичной для многих пациентов.

[0084] Седьмой черепной нерв, или лицевой нерв, является одним из двенадцати парных черепных нервов (см. Фиг. 3). Он назван так потому, что его основная функция заключается в обеспечении двигательной иннервации мышц лица. Другими мышцами, которые он иннервирует, являются платизма (подкожная мышца шеи), заднее брюшко двубрюшной мышцы и стременная мышца. Сенсорная и парасимпатическая часть лицевого нерва проходят в промежуточном нерве и обеспечивают следующие компоненты: (1) вкус передних двух третей языка; (2) секреторные и вазомоторные волокна в слезной железе, слизистых железах носа и пазух, рта, и подчелюстных и подъязычных слюнных железах; и (3) кожные сенсорные импульсы от наружного слухового прохода и областей задней части уха. Считается также, что парасимпатический импульс от промежуточного нерва к крылонебному ганглию, к слизистой оболочке и подслизистой оболочке носа и придаточным пазухам носа определяет их венозную емкость и уровень переполнения кровью.

[0085] Парасимпатическая часть седьмого черепного нерва берет свое начало в слюноотделительном ядре в стволе мозга и входит во внутренний слуховой проход отдельно от двигательного участка лицевого нерва. Она объединяется с лицевым нервом со стороны коленчатого ганглия. Волокна выходят из коленчатого ганглия через большой поверхностный каменистый нерв и соединяются большим глубоким каменистым нервом с образованием крыловидного нерва или нерва крыловидного канала, где вместе они продвигаются вперед к синапсу в крылонебном ганглии. Там они обеспечивают парасимпатическую иннервацию глаз, носа, синуса, неба, глотки и слюнных желез. Коленчатый ганглий получает общие соматические афферентные волокна из наружного слухового прохода через аурикулярную ветвь блуждающего нерва и его связь с седьмым черепным нервом. Общие соматические сенсорные афферентные волокна синапсируют в коленчатом ганглии.

[0086] Тройничный нерв или пятый черепной нерв является пятым из двенадцати парных черепных нервов и является самым большим из всех черепных нервов (см. Фиг. 4). Это большой сенсорный нерв кожи лица, кожи головы, слухового прохода, слизистых оболочек и других внутренних структур головы. Он также имеет функции двигательной иннервации жевательных мышц и содержит проприоцептивные волокна. Он также несет сенсорную иннервацию из твердой мозговой оболочки с ее различными ветвями. Пятый черепной нерв является довольно обширным. Основное сенсорное ядро проходит от варолиева моста до верхней части спинного мозга. Ядро получает свои афферентные волокна из полулунного ганглия, также известного как тригеминальный ганглий или гассеров ганглий. Тригеминальный ганглий содержит тела клеток сенсорных волокон для своих трех основных отделов. Он вмещает три больших сенсорных отдела: глазничный, верхнечелюстной и нижнечелюстной отделы. Сенсорные корневые волокна выходят из ганглия сзади для перехода в варолиев мост.

[0087] Языкоглоточный нерв, также известный как девятый черепной нерв, является девятой из двенадцати пар черепных нервов, который известен также как барабанный нерв и имеет как сенсорные, так и секреторные волокна (см. Фиг. 5 и 6). Нерв представляет собой смешанный сенсорный и двигательный нерв. Сенсорный компонент состоит из соматических афферентных волокон, обеспечивающих ощущение слизистых оболочек глоточной и тонзиллярной области и задней части языка. Поверхностное происхождение языкоглоточного нерва из ствола мозга представляет собой три или четыре корешка в канавке между оливой и нижней ножкой. Он выходит из черепа через яремное отверстие и проходит вперед между внутренней сонной артерией и внутренней яремной веной. Выйдя из яремного отверстия, он образует пару ганглиозных узлов: верхний или яремный ганглий, нижний или внечерепной ганглий. Ганглий содержит клеточные тела сенсорных волокон нерва. Девятый нерв сообщается с блуждающим нервом или десятым черепным нервом, лицевым нервом и симпатическим ганглием.

Языкоглоточный нерв имеет пять различных основных функций: (1) двигательная (специальный висцеральный эфферент) обеспечивает шилоглоточную мышцу; (2) висцеральная двигательная (общий висцеральный эфферент) обеспечивает парасимпатическую иннервацию околоушной железы; (3) висцеральная сенсорная (общий висцеральный афферент) несет висцеральную сенсорную информацию из синуса сонной артерии и каротидного параганглия; (4) общая сенсорная (общий соматический эфферент) обеспечивает общую сенсорную информацию от кожи наружного уха, внутренней поверхности барабанной перепонки, верхней глотки и задней трети языка; и (5) специальная сенсорная (специальный афферент) обеспечивает ощущение вкуса от задней трети языка, включая желобовидные сосочки.

[0088] Добавочный нерв или спинномозговой добавочный нерв представляет собой черепной нерв 11. Черепной нерв контролирует грудино-ключично-сосцевидную мышцу и трапециевидную мышцу. Грудино-ключично-сосцевидная мышца наклоняет и вращает голову, в то время как трапециевидная мышца имеет несколько положений на лопатке, включая поднятие плеча и абдукцию руки. Для оценки функции спинномозгового добавочного нерва во время неврологического обследования можно измерить диапазон движений и силу в области шеи и плеч. Ограниченный диапазон движений или плохая мышечная сила указывают на повреждение спинномозгового добавочного нерва. Это может быть следствием целого ряда причин со стороны черепных нервов. Спинномозговой добавочный нерв выходит из черепа через специальное отверстие или канал. Нерв возникает у большинства людей в нейронах, расположенных в верхнем отделе спинного мозга. Оттуда волокна проникают в большое затылочное отверстие и идут вдоль внутренней стенки черепа к яремному отверстию, через которое они выходят из черепа с языкоглоточным (или 9-м черепным нервом) и блуждающим нервом (или 10-м черепным нервом) благодаря своеобразному прохождению спинномозговой добавочный нерв отличается тем, что он является единственным черепным нервом как для входа, так и выхода из черепа (Фиг. 1, Фиг. 2 и Фиг. 5). Как только нерв выходит из яремного отверстия, он пересекает внутреннюю яремную вену вокруг уровня заднего брюшка двубрюшной мышцы. Он проходит, чтобы иннервировать трапециевидную и грудино-ключично-сосцевидную мышцы. Функцией спинномозгового добавочного нерва является специальный висцеральный эфферент или иннервация и функция двигательного контроля грудино-ключично-сосцевидной и трапециевидной мышц. Аномалии спинномозгового добавочного нерва могут вызывать спазм этих двух мышц вместе с фасцикуляцией и слабостью, или аберрациями в движениях головы, шеи, плеч и рук и диапазоне движения. Спинномозговой добавочный нерв тесно связан с блуждающим нервом и является верхним и нижним ганглием блуждающего нерва. Аурикулярная анестезия блуждающего нерва напрямую модулирует электрический вход и функцию спинномозгового добавочного нерва (см. Фиг. 5).

[0089] Подъязычный нерв представляет собой 12-й черепной нерв и иннервирует мышцы языка. Нерв возникает вместе с другими черепными нервами в стволе мозга. Нерв выходит из основания черепа в задней ямке через подъязычный канал. Когда он выходит из черепа, он выдает небольшой менингеальный отвод и поднимает отвод от передней ветви С1. Он следует в непосредственной близости от блуждающего нерва и спинномозгового положения добавочного нерва, и он следует за блуждающим нервом и проходит между внутренней сонной артерией и внутренней яремной веной, лежащей на сонном влагалище. Он проходит глубоко в заднее брюшко двубрюшной мышцы в подчелюстной области. Он проходит латерально к подъязычно-язычной мышце в нижнем гортанном нерве, достигает языка и эфферентно его иннервирует. Он тесно связан с речью, поскольку он иннервирует язык. Он иннервирует внутренние и наружные мышцы языка и характеризуется как общий соматический эфферентный нервный тип. Его можно модулировать путем косвенной модуляции или анестезии блуждающего нерва, который непосредственно сообщается с подъязычным нервом (см. Фиг. 1 и Фиг. 5). Подъязычный нерв участвует в речи, а также в глотании, чтобы очистить рот от слюны, и других непроизвольных действиях, совершенных языком. Большинство функций являются произвольными. Произвольные функции требуют сознательного мышления, и нервные пути возникают в кортикобульбарной области спинного мозга. Подъязычное ядро обеспечивается иннервацией от ретикулярной формации, с помощью которой оно участвует в различных рефлекторных или автоматических движениях и способствует бессознательным движениям, которые требуются при речи и артикуляции. Модуляция импульсов к подъязычному нерву через 10-й черепной нерв может оказать глубокое влияние на улучшение артикуляции, речи, глотания и на головные боли при патологии в области задней черепной ямки.

[0090] Таким образом, в медицинском сообществе существует большая потребность в способах лечения заболеваний, связанных с блуждающим и другим черепным нервом, которые не зависят от изменения функции блуждающего нерва или других черепных нервов посредством инвазивных хирургических процедур или искусственных устройств. В частности, в данной области существует большая потребность в процедурах, которые изменяют функцию блуждающего нерва и других черепных нервов, которые не являются инвазивными, а являются безопасными, эффективными и экономичными.

[0091] Прерывание трансдукции неврологических импульсов вдоль черепных нервов.

[0092] Настоящее изобретение представляет способы лечения различных заболеваний, описанные в настоящем документе, которые включают в себя проведение аурикулярной анестезии (например, местной анестезии) наружного слухового прохода с целью анестезирования черепных нервов 5, 7, 9, 10, 11 и/или 12. Настоящее изобретение также представляет способы лечения различных заболеваний, описанные в настоящем документе, которые включают в себя проведение аурикулярной анестезии (например, местной анестезии) симпатической и/или парасимпатической нервной системы (систем). Настоящее изобретение также дополнительно представляет способы лечения различных заболеваний, описанные в настоящем документе, которые включают в себя выполнение аурикулярной анестезии общего висцерального афферентного, общего соматического афферентного, общего висцерального эфферентного и/или общего соматического эфферентного нервов. В некоторых вариантах осуществления изобретения аурикулярная анестезия выполняется у различных видов позвоночных животных, включая, но не ограничиваясь ими, такие виды, как люди, лошадиные, коровы, свиные, псовые, кошачьи и т.д. В некоторых вариантах осуществления изобретения аурикулярная анестезия осуществляется путем введения комбинации лидокаина и тетракаина, объединенных в растворе с вспомогательным веществом глицерином, с присутствием адреналина и без него. Антипирин и бензокаин можно также использовать при проведении аурикулярной анестезии наружного слухового прохода с целью лечения заболеваний (см. Примеры в настоящем документе). Глицерин представляет собой субстанцию вспомогательного вещества согласно Фармакопее США. Тетракаин также можно вводить без адреналина, чтобы получить аналогичные результаты. Другие вспомогательные вещества также будут использоваться для проведения местного анестетика или местного анальгетика. В одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение представляет способ лечения симптомов заболевания, который включает местное введение в ушной канал пациента фармацевтической композиции, содержащей анестетик и еще один другой анестетик. В некоторых вариантах осуществления изобретения может быть также использован анальгетик с анестетиком. Это сами по себе будут отдельные ушные капли. В одном варианте осуществления изобретения анальгетик представляет собой антипирин, но может также состоять из других известных анальгетиков. В одном варианте осуществления изобретения анестетик представляет собой по меньшей мере один из выбранной группы, состоящей из амида или сложноэфирного соединения, описанного в настоящем документе.

[0093] Десятый черепной нерв (блуждающий нерв) является связанным с многочисленными органами тела и изменение его нормальной физиологической функции может иметь серьезные последствия для целого ряда человеческих недугов. То есть, «блокируя» или «прерывая» или «останавливая» проводимость неврологических импульсов в конкретном нерве, человек может воздействовать на множество органов, которые иннервируются этим нервом. В связи с этим блокирование трансдукции импульсов, передаваемых вдоль нерва, независимо от того, являются ли эти импульсы афферентными или эфферентными по своей природе, будет изменять нормальный физиологический ответ различных органов и тканей. Это, в свою очередь, может иметь глубокие последствия для лечения различных болезней или заболеваний, которые связаны с органами и тканями человека, которые иннервируются определенным нервом.

[0094] Аурикулярная анестезия кожной части седьмого черепного нерва (лицевого нерва) переносит импульсы обратно в коленчатый ганглий, где парасимпатические волокна и сенсорные волокна анестезируются, блокируются или иным образом модулируются. Анестезия коленчатого ганглия и его связь с крылонебным ганглием служат для модуляции или блокирования трансдукции эфферентных импульсов через лицевой нерв. Это может глубоко повлиять на процессы болезни, такие как, но не ограничиваясь ими, аллергический ринит, вазомоторный ринит, воспалительный назальный полипоз, хронический синусит, хроническая заложенность носа, аллергический конъюнктивит, чихание и ринит во всех формах.

[0095] Сенсорный аспект пятого черепного нерва (тройничный нерв) касается информации от твердой мозговой оболочки, слизистых оболочек глаз, слизистых оболочек носа и пазух, кожи наружного слухового прохода. Аурикулярная анестезия кожи ушного канала затем дает сигналы тригеминальному ганглию через ушновисочную ветвь нижнечелюстного отдела тройничного нерва. Модуляция афферентных импульсов через тригеминальный ганглий оказывает глубокое влияние на множественные процессы болезни. Модуляция этих афферентных импульсов из твердой мозговой оболочки, глаза, носа и пазух приводит к модуляции различных процессов болезни. Манипуляция с дуральными импульсами, которые проходят через глазничный, верхнечелюстной и нижнечелюстной отделы, оказывают глубокое влияние на лечение головных болей и головных болей при мигрени. Манипуляция или модуляция или блокировка афферентных импульсов из глазничного и верхнечелюстного отделов тройничного нерва приведут к модулированным эфферентным сигналам от двигательного отдела седьмого черепного нерва, которые касаются аллергического ринита, вазомоторного ринита, всех форм ринита, воспалительного назального полипоза, хронического синусита, хронической заложенности носа, аллергического конъюнктивита и чихания.

[0096] Аурикулярная анестезия кожной части девятого черепного нерва (языкоглоточного нерва) и его близость к внечерепному ганглию, и его связь с седьмым черепным нервом и десятым черепным нервом, могут оказывать глубокое влияние на некоторые процессы болезни. В силу нейронных связей между языкоглоточным нервом и нервами седьмого и десятого черепных нервов могут также модулироваться процессы болезни, характерные для этих нервов. Заболевания, характерные для языкоглоточного нерва, на которые возможно воздействовать местной аурикулярной анестезией, включают, но не ограничиваются ими, боль в глотке, боль после тонзиллэктомии, чихание и паротидное слюноотделение.

[0097] Таким образом, несколько вариантов осуществления настоящего изобретения включают способ, который блокирует трансдукцию эфферентных импульсов через блуждающий, тройничный, лицевой или языкоглоточный нервы. В другом варианте осуществления изобретения блокируется афферентная трансдукция импульсов через блуждающий, тройничный, лицевой или языкоглоточный нервы. Настоящее изобретение также обеспечивает методологию, посредством которой блокируется афферентная и эфферентная трансдукция сигнала через блуждающий нерв, тройничный, лицевой или языкоглоточный нервы.

[0098] В одном варианте осуществления изобретения представлен способ лечения или облегчения симптомов у пациента с заболеванием, связанным с конкретным черепным нервом, в котором заболевание представляет собой неврологическое заболевание или психическое расстройство, ЛОР (ENT) заболевание, мочеполовое заболевание, желудочно-кишечное (GI) заболевание, кардиологическое заболевание, пульмонологическое заболевание или метаболическое заболевание, при этом способ включает введение в ушной канал пациента, который нуждается в таком лечении, эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: (i) по меньшей мере один анальгетик, содержащий производное пиразолона и (ii) по меньшей мере один анестетик, имеющий формулу I:

где R₁ представляет собой:

; где R₂ представляет собой Н, CH₃, Cl, или где R₃ представляет собой Н или NH₂; где R₄ представляет собой Н, NH₂, CH₃, ; где R₅ содержит Н; и где R₆ содержит Н или CH₃, и при этом указанная фармацевтическая композиция вводится в ушной канал пациента в концентрации, достаточной для физиологического изменения активности конкретного черепного нерва пациента по сравнению с физиологической активностью нерва у пациента, не получающего фармацевтическую композицию. В одном варианте осуществления изобретения конкретный черепной нерв представляет собой тройничный нерв, лицевой нерв, языкоглоточный нерв, добавочный нерв, подъязычный нерв, блуждающий нерв или их комбинацию.

[0099] Фармацевтические композиции

[00100] Способы в соответствии с настоящим изобретением используют применение фармацевтической композиции в ушном канале пациента, нуждающегося в таком лечении. Ушной канал проиллюстрирован на Фиг. 7. Фармацевтические композиции содержат анальгетик и анестетик.

[00101] Анальгетик, присутствующий в вариантах осуществления изобретения, представляет собой производные пиразолона (C₃H₄N₂O). Молекулярная структура 3-пиразолона заключается в следующем:

[00102] Производные изомерной формы 5-пиразолона также охватываются изобретением.

[00103] В конкретных вариантах осуществления изобретения настоящих способов в качестве производного пиразолона используют антипирин. Антипирин (C₁₁H₁₂N₂O) также называется как феназон. Молекулярная структура антипирина представляет собой следующее:

[00104] В одном варианте осуществления изобретения способы и фармацевтические композиции содержат по меньшей мере один анестетик, имеющий формулу I:

где R₁ представляет собой:

или где R₂ представляет собой Н, СН₃, Cl, или где R₃ представляет собой Н или NH₂; где R₄ представляет собой H, NH₂, CH₃, или

где R₅ представляет собой Н; и где R₆ представляет собой Н или СН₃.

[00105] В другом варианте осуществления изобретения R₁ формулы I включает

или где R₂ представляет собой Н или СН₃; где R₃ представляет собой Н; где R₄ представляет собой H, NH₂, или где R₅ представляет собой Н; и где R₆ представляет собой Н или СН₃.

[00106] В одном варианте осуществления изобретения анестетик представляет собой или их комбинацию.

[00107] В одном варианте осуществления изобретения анестетик представляет собой бензокаин (), хлорпрокаин

(), кокаин (),

циклометикаин (), диметокаин

(; также называемый ларокаином), пиперокаин

(), пропоксикаин (), прокаин

(; также называемый новокаином), пропаракаин

(; также называемый проксиметакаином), тетракаин

(; также называемый аметокаином), артикаин

(), бупивакаин (), цинхокаин (;

также называемый дибукаином), этидокаин (),

левобупивакаин (), лидокаин (

также называемый лигнокаином и ксилокаином), мепивакаин (),

прилокаин (), ропивакаин (),

фармакаин (), тримекаин (),

комбинацию перечисленных в настоящем документе анестетиков или их фармацевтически приемлемых производных. В другом варианте осуществления изобретения анестетик не является бензокаином.

[00108] В одном варианте осуществления изобретения анестетик представляет собой лидокаин.

[00109] В одном варианте осуществления изобретения анестетик представляет собой тетракаин.

[00110] В одном варианте осуществления изобретения анестетик представляет собой тетракаин и лидокаин.

[00111] Анестетик, присутствующий в некоторых вариантах осуществления изобретения, представляет собой анестетики на основе сложного эфира. В конкретном варианте осуществления изобретения анестетик представляет собой бензокаин (C₉H₁₁NO₂), молекулярная формула которого представляет собой следующее:

. В другом варианте осуществления изобретения анестетик не является бензокаином.

[00112] В других вариантах осуществления изобретения способа используют анестетики на основе амидов.

[00113] В предпочтительном варианте осуществления изобретения настоящих способов описанные фармацевтические композиции содержат антипирин в качестве анальгетика и бензокаин в качестве анестетика.

[00114] В некоторых вариантах осуществления изобретения описанные фармацевтические композиции содержат антипирин в качестве анальгетика и тетракаин и/или лидокаин в качестве анестетика. В некоторых вариантах осуществления изобретения описанные фармацевтические композиции содержат тетракаин и лидокаин в качестве анестетика.

[00115] В одном варианте осуществления изобретение относится к ушной фармацевтической композиции. В различных вариантах осуществления изобретения ушная фармацевтическая композиция содержит (i) по меньшей мере один анальгетик, содержащий производное пиразолона и (ii) по меньшей мере один анестетик, имеющий формулу I: , где R₁ представляет собой:

или ; где R₂ представляет собой Н, СН₃, Cl, или где R₃ представляет собой Н или NH₂; где R₄ представляет собой Н, NH₂, СН₃,

, или ; где R₅ представляет собой Н; и где R₆ представляет собой Н или СН₃, и

в которой анальгетик присутствует в фармацевтической композиции в концентрации от около 50 до около 60 мг на мл, и в которой анестетик присутствует в фармацевтической композиции в концентрации от около 10 до около 20 мг на мл.

[00116] В одном варианте осуществления изобретения R₁ формулы I представляет собой

; где R₂ представляет собой Н или СН₃; где R₃ представляет собой Н; где R₄ представляет собой Н, NH₂, или

; где R₅ представляет собой Н; и где R₆ представляет собой Н или СН₃.

[00117] В некоторых вариантах осуществления изобретения ушная фармацевтическая композиция дополнительно содержит антибиотик, вазоконстриктор, глицерин, адреналин, уксусную кислоту или их комбинацию. В одном варианте осуществления изобретения анестетик содержит лидокаин, тетракаин, бензокаин или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления изобретения анестетик не является бензокаином. В дополнительных вариантах осуществления изобретения анестетик содержит лидокаин, тетракаин или их комбинацию.

[00118] В одном варианте осуществления изобретения производное пиразолона в ушной фармацевтической композиции содержит ампирон, анальгин, антипирин, аминопирин или пропифеназон. В некоторых вариантах осуществления изобретения анальгетик представляет собой антипирин.

[00119] Фармацевтические композиции могут быть сформулированы во многих видах, включая, но не ограничиваясь ими, следующие: растворы, пены, гели, кремы, пасты, лосьоны, эмульсии и комбинации вышеупомянутых.

[00120] Кроме того, настоящее изобретение предполагает, что активные ингредиенты фармацевтической композиции, такие как антипирин и бензокаин, могут быть введены в материал, который затем помещается в ушной канал пациента. Например, ватно-марлевый материал может быть составлен таким образом, чтобы содержать настоящую фармацевтическую композицию, причем указанная марля обеспечивает удобный способ нанесения, посредством которого ушной канал подвергается действию данной фармацевтической композиции.

[00121] В одном варианте осуществления изобретения ушную фармацевтическую композицию вводят в ушной канал у пациента, нуждающегося в таком лечении, при этом пациент представляет собой виды позвоночных, включая, но не ограничиваясь ими, людей, лошадиных, коров, свиных, псовых, кошачьих и т.д. В некоторых вариантах осуществления изобретения ушная фармацевтическая композиция содержит местный анестетик отдельно или в сочетании с другими местными анестетиками и с анальгетиками или без них. В одном варианте осуществления изобретения анальгетик представляет собой антипирин. В другом варианте осуществления изобретения анестетик представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из бензокаина, фармакаина, кокаина и циклометикаина. В других вариантах осуществления изобретения анестетик содержит тетракаин и/или лидокаин. В некоторых вариантах осуществления изобретения ушная фармацевтическая композиция дополнительно включает присутствие или отсутствие адреналина, суспендированного в растворе различных фармацевтических носителей. Впоследствии ушную фармацевтическую композицию вводят в ушной канал для желаемого эффекта.

[00122] Анатомическая область применения фармацевтической композиции

[00123] Изобретение представляет способы лечения различных заболеваний, которые включают в себя выполнение местной аурикулярной анестезии наружного слухового прохода в целях анестезирования 5, 7, 9, 10, 11 и 12 черепных нервов вместе с анестезированием парасимпатической нервной системы и/или симпатической нервной системы. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к лечению множества заболеваний, которое включают в себя проведение местной аурикулярной анестезии вегетативной нервной системы. В одном варианте осуществления изобретения выполняется аурикулярная анестезия на тройничном нерве (черепной нерв 5), лицевом нерве (черепной нерв 7), языкоглоточном нерве (черепной нерв 9), блуждающем нерве (черепной нерв 10), добавочном спинномозговом нерве (черепной нерв 11), подъязычном нерве (черепной нерв 12) или их комбинации. Изобретение дополнительно представляет модуляцию общей соматической нервной системы и общей висцеральной нервной системы путем введения ушной фармацевтической композиции, содержащей один или более анестетиков (таких как лидокаин и/или тетракаин) в растворе с фармацевтическим носителем (в роли вспомогательного вещества) глицерином, а также с адреналином или без него. В некоторых вариантах осуществления изобретения ушная фармацевтическая композиция дополнительно содержит анальгетик, такой как, например, производное пиразолона. В некоторых вариантах осуществления изобретения производное пиразолона представляет собой антипирин.

[00124] Настоящий способ предусматривает применение описанной фармацевтической композиции в ушном канале пациента. Было обнаружено, что слуховой проход служит удобной точкой в анатомии человека, в которой можно применять настоящую фармацевтическую композицию и добиться прерывания неврологических импульсов вдоль блуждающего нерва или других черепных нервов. То есть, помещая фармацевтическую композицию, как описано в настоящем документе, в ушной канал пациента, было обнаружено, что организм будет поглощать композицию и блуждающий или другой черепной нерв будет «заблокирован», в результате чего нормальная физиологическая функция нерва будет изменена. Настоящий подход к использованию ушного канала в качестве канала для анестезирования блуждающего нерва не страдает от недостатков, имеющихся в предшествующем уровне техники.

[00125] Настоящие способы применения фармацевтической композиции, как описано, не являются инвазивными и не представляют риск, связанный с хирургическими операциями. Кроме того, настоящие способы не зависят от введения искусственных устройств в тело пациента. Очевидно, что настоящие способы представляют собой значительное продвижение по уровню техники, поскольку описанная неинвазивная процедура способна изменять функцию блуждающего нерва или другого черепного нерва без искусственных устройств или хирургического вмешательства. Настоящие способы также являются экономичными и, по этой причине, обеспечивают доступ к лечению подавляющему большинству населения.

[00126] Описанные в настоящее время варианты осуществления изобретения способа блокирования трансдукции сигнала на блуждающий нерв теперь будут дополнительно уточнены со ссылкой на нижеследующие примеры. В каждом из этих примеров описанный способ был способен успешно лечить заболевание человека или болезнь, связанную с определенным черепным нервом. Не ограничиваясь теорией, способы также являются полезными для лечения болезни или недуга, связанного с определенным черепным нервом у различных видов позвоночных животных, включая, но не ограничиваясь ими, лошадей, коров, свиней, собак, кошек и т.д. Условия лечения в примерах, описанных в настоящем документе, были подконтрольны до клинически эффективной степени описанным способом выполнения аурикулярной анестезии на блуждающем нерве или другом черепном нерве или путем проведения аурикулярной анестезии вегетативной нервной системы, то есть называемой «Crews Maneuver». В одном варианте осуществления изобретения заболевание представляет собой неврологическое заболевание или психическое расстройство, ЛОР (ENT) заболевание, мочеполовое заболевание, желудочно-кишечное (GI) заболевание, кардиологическое заболевание, пульмонологическое заболевание, или метаболическое заболевание. В одном варианте осуществления изобретения неврологическое заболевание или психическое расстройство является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: синдром хронической усталости, фибромиалгия, эпилепсия, синдром навязчивых состояний, паническая атака, посттравматическое стрессовое расстройство, синдром Туретта, фокальная дистония, мучительный спазм, булимия, тревога, депрессия, синдром беспокойных ног, вегетативная дистония, семейный интенционный тремор, мигреневые боли, расстройства аутистического спектра, головная боль от беспокойства, бессонница, дисрегуляция ретикулярной активирующей системы (RAS), рассеянный склероз, периферическая нейропатия, апраксия, шейная и плечевая боль, болезнь Паркинсона, общая соматическая афферентная боль, общая висцеральная афферентная боль, опиатная абстиненция, дизартрия, синдром дефицита внимания при гиперактивности (СДВГ), неспецифическое дрожание рук, заикание, церебральный паралич, феномен Рейно и чрезмерное потоотделение. В одном варианте осуществления изобретения общая соматическая афферентная боль включает нервно-мышечную боль в шее, спине, руках, ногах или плечах; боль в суставах; боль в пояснично-крестцовом отделе; боль при артрите; боль при опоясывающем лишае; боль при рефлекторной симпатической дистрофии; или их комбинации. В одном варианте осуществления изобретения симптом опиатной абстиненции включает в себя генерализованную боль, боль в мышцах, тошноту, рвоту, потливость, диарею или их комбинацию. В одном варианте осуществления изобретения ЛОР (ENT) заболевание представляет собой по меньшей мере одно заболевание, выбранное из группы, в которую входят: нистагм мягкого неба, боль после тонзиллэктомии, фарингеальная боль, ларингеальная боль, нейрогенный кашель, истерический комок, спастическая дисфония, храп, аллергический ринит, хронический синусит, хроническая заложенность носа, аллергический конъюнктивит, чихание, икота, ринит, шум в ушах, дисфагия, боль в ушах, боль в шее, синдром сухого глаза, боль при невралгии тройничного нерва и болевой синдром височно-нижнечелюстного сустава. В одном варианте осуществления изобретения заболевание из области гастроэнтерологии/урологии (GU) является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: спазм мочевого пузыря, дисменорея, боли в области таза, преждевременные роды, интерстициальный цистит, простатит, эклампсия, преэклампсия, синдром HELLP, цистит, боль в почках, энурез, дизурия, диспареуния, энкопрез (недержание кала), обильные менструации, частое мочеиспускание, длительное кровотечение из влагалища и снижение кровотока в почках. В одном варианте осуществления изобретения желудочно-кишечное (GI) заболевание является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: синдром раздраженной толстой кишки (IBS), язвенный колит, кислотный рефлюкс, гастрит, гастроэнтерит, неукротимая рвота беременных, педиатрическая колика, гепаторенальный синдром, подавление аппетита, боль в области желчного пузыря, хронический запор, хроническая диарея и панкреатит. В одном варианте осуществления изобретения кардиологическое заболевание представляет собой по меньшей мере одно заболевание, выбранное из группы, в которую входят: пароксизмальная (изолированная) (вагусная) фибрилляция предсердий, ортостатическая (нейрогенная) гипотензия, рефлекторное асистолическое синкопе, синдром постуральной ортостатической тахикардии (POTS), вазовагальный рефлекс, кашель после операции на сердце, блокада сердца, сокращение предсердий, тахикардия и застойная сердечная недостаточность. В одном варианте осуществления изобретения пульмонологическое заболевание является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: астма, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), бронхит, кистозный фиброз и бронхоспазм. В одном варианте осуществления изобретения связанное с метаболизмом заболевание является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: гипертония, диабет, септический шок, нейрогенный шок, гипергликемия и гиперхолестеринемия.

***

[00127] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такое же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Приводимые в качестве примера способы и материалы описаны ниже, хотя способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в данном документе, могут быть использованы на практике или при проверке настоящего изобретения.

[00128] Как будет очевидно специалисту в данной области техники из чтения данного описания, варианты осуществления настоящего изобретения могут быть воплощены в формах, отличных от тех, которые описаны выше. Таким образом, конкретные варианты реализации изобретения, описанные в настоящем документе, следует интерпретировать как иллюстративные, но не ограничивающие. Специалистам в данной области будет понятно или они смогут установить, используя не более чем рутинные эксперименты, многочисленные эквиваленты конкретных вариантов реализации изобретения, описанных в данном документе. Объем изобретения приведен в прилагаемой формуле изобретения и ее эквивалентах, а не ограничивается примерами, содержащимися в предшествующем описании.

[00129] Все публикации и другие ссылки, упомянутые в настоящем документе, включены во всей полноте посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация или ссылка были конкретно и индивидуально указаны для включения посредством ссылки. Публикации и ссылки, приведенные в настоящем документе не признаются в качестве предшествующего уровня техники.

ПРИМЕРЫ

[00130] Примеры приведены ниже для облегчения более полного понимания изобретения. Следующие примеры иллюстрируют приводимые в качестве примера способы создания и осуществления изобретения. Тем не менее, объем изобретения не ограничивается конкретными вариантами осуществления изобретения, описанными в этих примерах, которые предназначены только для иллюстрации, поскольку альтернативные способы могут быть использованы для получения аналогичных результатов.

[00131] Пример 1. Лечение фарингеальной или орофарингеальной боли после тонзиллэктомии

[00132] Протокол

[00133] Был проведен тест предпочтительного варианта осуществления изобретения настоящего способа для оценки эффективности способа лечения пациентов, страдающих от фарингеальной или орофарингеальной боли после тонзиллэктомии.

[00134] 500 пациентам, ранее подвергшимся тонзиллэктомии, было поручено использовать шесть капель фармацевтической композиции, содержащей антипирин (≈54,0 мг) и бензокаин (≈14,0 мг), в каждом ухе три раза в день в течение десяти дней после тонзиллэктомии.

[00135] Результаты

[00136] Из 500 пациентов, которых лечили, 495 пациентов сообщили о значительном уменьшении фарингеальной и/или орофарингеальной боли.

[00137] Пример 2. Лечение фарингеальной или орофарингеальной боли после аденоидэктомии

[00138] Протокол

[00139] Был проведен тест предпочтительного варианта осуществления изобретения настоящего способа для оценки эффективности способа лечения пациентов, страдающих от фарингеальной или орофарингеальной боли после аденоидэктомии.

[00140] 200 пациентам, ранее подвергшимся аденоидэктомии, было поручено использовать шесть капель фармацевтической композиции, содержащей антипирин (≈54,0 мг) и бензокаин (≈14,0 мг), в каждом ухе два раза в день в течение семи дней после тонзиллэктомии.

[00141] Результаты

[00142] Из 200 пациентов, которых лечили, 200 пациентов сообщили о значительном уменьшении фарингеальной и/или орофарингеальной боли.

[00143] Пример 3. Лечение астмы

[00144] Протокол

[00145] Был проведен тест предпочтительного варианта осуществления изобретения настоящего способа для оценки эффективности способа лечения пациентов, страдающих от хронической астмы и острых астматических приступов.

[00146] 10 пациентам с астмой было поручено использовать шесть капель фармацевтической композиции, содержащей антипирин (≈54,0 мг) и бензокаин (≈14,0 мг), в каждое ухо утром, в течение двух месяцев.

[00147] Пациент, страдающий тяжелыми острыми астматическими приступами, также лечился путем немедленного заполнения ушного канала пациента вышеуказанной фармацевтической композицией.

[00148] Результаты

[00149] Из 10 пациентов, которых лечили, 10 пациентов сообщили о значительном уменьшении астматических приступов.

[00150] Кроме того, пациент, страдающий тяжелыми астматическими приступами, испытал резкое увеличение количества кислорода, достигающего его легких, в течение 60 минут после лечения.

[00151] Пример 4. Лечение ожирения (т.е. способ подавления аппетита)

[00152] Протокол

[00153] Был проведен тест предпочтительного варианта осуществления изобретения настоящего способа для оценки эффективности способа лечения пациентов, страдающих от ожирения.

[00154] 5 пациентам с избыточной массой тела было поручено использовать шесть капель фармацевтической композиции, содержащей антипирин (≈54,0 мг) и бензокаин (≈14,0 мг), в каждое ухо утром, в течение неопределенного периода времени.

[00155] Результаты

[00156] Из 5 пациентов, которых лечили, 5 пациентов сообщили о значительном снижении аппетита при использовании лечения. Значительное снижение аппетита привело к потере массы тела.

[00157] Пример 5. Лечение нейрогенного кашля

[00158] Протокол

[00159] Был проведен тест предпочтительного варианта осуществления изобретения настоящего способа для оценки эффективности способа лечения пациентов, страдающих от нейрогенного кашля.

[00160] 4 пациентам, страдающим от нейрогенного кашля, было поручено использовать шесть капель фармацевтической композиции, содержащей антипирин (≈54,0 мг) и бензокаин (≈14,0 мг), в каждом ухе два раза в день в течение семи дней, а затем только по мере необходимости.

[00161] Результаты

[00162] Из 4 пациентов, которых лечили, 4 пациента сообщили о значительном уменьшении кашля.

[00163] Пример 6. Лечение истерического комка

[00164] Протокол

[00165] Был проведен тест предпочтительного варианта осуществления изобретения настоящего способа для оценки эффективности способа лечения пациентов, страдающих от истерического комка.

[00166] 2 пациентам, страдающим от истерического комка, было поручено использовать шесть капель фармацевтической композиции, содержащей антипирин (≈54,0 мг) и бензокаин (≈14,0 мг), в каждом ухе один раз в день в течение неопределенного периода времени по мере необходимости.

[00167] Результаты

[00168] Из 2 пациентов, которых лечили, 2 пациента сообщили о значительном уменьшении чувства стеснения в горле.

[00169] Пример 7. Лечение спастической дисфонии

[00170] Протокол

[00171] Был проведен тест предпочтительного варианта осуществления изобретения настоящего способа для оценки эффективности способа лечения пациентов, страдающих от спастической дисфонии.

[00172] Одному (1) пациенту, страдающему от спастической дисфонии, было поручено использовать шесть капель фармацевтической композиции, содержащей антипирин (≈54,0 мг) и бензокаин (≈14,0 мг), в каждом ухе один раз в день в течение неопределенного периода времени по мере необходимости.

[00173] Результаты

[00174] Пациент сообщил о значительном уменьшении охриплости и спазмов голосовых связок почти сразу же после использования лечения.

[00175] Пример 8. Лечение боли в гортани

[00176] Протокол

[00177] Был проведен тест предпочтительного варианта осуществления изобретения настоящего способа для оценки эффективности способа лечения пациентов, страдающих от боли в гортани.

[00178] 2 пациентам, страдающим от боли в гортани, было поручено использовать шесть капель фармацевтической композиции, содержащей антипирин (≈54,0 мг) и бензокаин (≈14,0 мг), в каждом ухе один раз в день в течение неопределенного периода времени по мере необходимости.

[00179] Результаты

[00180] Из 2 пациентов, которых лечили, все пациенты сообщили о значительном уменьшении боли в гортани.

[00181] Пример 9. Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

[00182] Протокол

[00183] Был проведен тест предпочтительного варианта осуществления изобретения настоящего способа для оценки эффективности способа лечения пациентов, страдающих от гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD).

[00184] 2 пациентам, страдающим от GERD, было поручено использовать шесть капель фармацевтической композиции, содержащей антипирин (≈54,0 мг) и бензокаин (≈14,0 мг), в каждом ухе один раз в день в течение неопределенного периода времени по мере необходимости.

[00185] Результаты

[00186] Из 2 пациентов, которых лечили, все 2 пациента сообщили о значительном уменьшении кислой отрыжки и изжоги.

[00187] Результаты вышеупомянутых клинических экспериментов можно найти ниже в таблице 1.

[00189] Пример 10. Лечение заболеваний

[00190] Протокол

[00191] Был проведен тест варианта осуществления изобретения настоящего способа для оценки эффективности способа лечения пациентов, страдающих заболеванием, связанным с конкретным черепным нервом, в котором заболевание представляет собой неврологическое заболевание или психическое расстройство, ЛОР (ENT) заболевание, мочеполовое заболевание, желудочно-кишечное (GI) заболевание, кардиологическое заболевание, пульмонологическое заболевание или метаболическое заболевание.

[00192] Пациенты, страдающие неврологическим заболеванием или психическим расстройством, ЛОР (ENT) заболеванием, мочеполовым заболеванием (GU), желудочно-кишечным (GI) заболеванием, кардиологическим заболеванием, пульмонологическим заболеванием или метаболическим заболеванием были проинструктированы использовать капли фармацевтической композиции, содержащей антипирин (≈54,0 мг) и бензокаин (≈14,0 мг) (протокол лечения «АВ») или капли фармацевтической композиции, содержащей лидокаин (≈40,0 мг) и тетракаин (≈5,0 мг) (протокол лечения «LAT») в одном ухе или обоих ушах по меньшей мере один раз в день (например, или утром или ночью), на период временипо мере необходимости (время лечения). Ушной раствор LAT, используемый в тестах, содержит 4% лидокаина, 5% тетракаина, 1/100 000 адреналина и безводный глицерин. Ушной раствор АВ, используемый в тестах, содержит 5,4% антипирина, 1,4% бензокаина, оксихинолина сульфат и безводный глицерин.

[00200] Болезни, которые поддаются лечению по описанной методологии, являются многочисленными. Любое заболевание, связанное с органом или тканями организма, которые иннервируются конкретным нервом, потенциально возможно лечить с помощью настоящих способов. Особое упоминание о заболеваниях, поддающихся лечению по настоящему способу, делается на следующих заболеваниях: астма, нейрогенный кашель, истерический комок, спастическая дисфония, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ожирение. Настоящие способы также являются пригодными для лечения фарингеальной боли после тонзиллэктомии или после аденоидэктомии, или орофарингеальной боли.

[00201] В других вариантах осуществления изобретения заболевания, поддающиеся лечению в соответствии с описанной методологией, включают, но не ограничиваются ими, следующие: сердечные заболевания, пароксизмальную (вагусную) фибрилляцию только предсердий, рефлекторный систолический обморок, синдром постуральной ортостатической тахикардии (POTS), чрезмерный рвотный рефлекс, дисфагия пищевода, рвота, тошнота, одинофагия, боль в пищеводе, невралгия пищевода, гастрит, диспепсия, заболевания желчного пузыря, боль при холецистите, боль в животе, нарушение моторики пищевода или дискинезия пищевода, спастическая кишка, боль в поджелудочной железе или спазмы, младенческая колика, ректальные спазмы и боль, спазм мочевого пузыря (гиперактивный мочевой пузырь), интерстициальный цистит, дисменорея, преждевременные роды, тазовая боль, хроническая тазовая боль, хроническая боль в предстательной железе, эклампсия, преэклампсия, синдром HELLP, боль при цистите, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Кона, язвенный колит, рефлюксная болезнь, гастрит, симптомы гастроэнтерита, неукротимая рвота беременных, младенческая колика, гепаторенальный синдром, подавление аппетита, боль в желчном пузыре, воспаление пищевода, воспаление желудка, воспаление толстой кишки, боль в почках (при камне, инфекции или опухоли), энурез, дизурия, диспареуния, энкопрез, периоды тяжелого протекания менструации, частое мочеиспускание, длительное вагинальное кровотечение, подавление эрекции, предотвращение преждевременной эякуляции, подавление чрезмерного потоотделения, спазмы уретры, менструальные спазмы, спазмы матки, боль и спазмы в яичниках, боль и спазмы фаллопиевой трубы, детская астма, взрослая астма, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), бронхиальная слизь, острый бронхит, астматический бронхит, хронический бронхит, бронхоспазм, кистозный фиброз, воспаление легких, эмфизема, боль в груди при плеврите, межреберная мышечная боль, нервная боль, бронхоспазм, вторичный по отношению к интубации и экстубации, стенокардия, вагусная блокада сердца, вазовагальная рефлекторная блокада, брадикардия, гипотония, ортостатическая гипотензия, гипертония, диабет, шок, септический шок, снижение уровня сахара в крови, воспаление поджелудочной железы, обморок, вторичный по отношению к вагусным или сердечным причинам, вазовагальный обморок, брадиаритмии, вазодилатация кожи, невралгия, ларингоспазм, острый ларингит, боль в гортани, хронический ларингит, ларингоспазм после экстубации и интубации, нистагм мягкого неба, боль после тонзилэктомии, храп, аллергический ринит, вазомоторный ринит, воспалительный полипоз (носовой), хронический синусит, хроническая заложенность носа, аллергический конъюнктивит, чихание, икота, ринит, шум в ушах, дисфагия, круп, синдром хронической усталости, фибромиалгия (хроническая), эпилепсия, синдром навязчивых состояний, панические атаки, посттравматическое стрессовое расстройство, синдром Туретта, очаговая дистония, мучительный спазм, булимия, беспокойство, депрессия, синдром беспокойных ног, вегетативная дистония, семейный тремор, мигрень, расстройство аутистического спектра, тревожные головные боли, бессонница, рассеянный склероз, модуляция ретикулярной активирующей системы, периферическая невропатия, апраксия, боль в шее и плече, и болезнь Паркинсона.

[00202] В частности, улучшение было зарегистрировано у более половины пациентов, получавших лечение в соответствии с вышеуказанными способами, при этом было минимум 5 пациентов, лечивших симптомы или состояния связанные со следующими заболеваниями или расстройствами, такими как: вазовагальная рефлекторная блокада, хронический бронхит, астматический бронхит, гипотензия, гипертензия, диабет, спазм мочевого пузыря, дисменорея, боль в области таза, боль при цистите, энурез, дизурия, диспареуния, тяжелые периоды течения менструального цикла, частое мочеиспускание, спастическая дисфония, храп, аллергический ринит, вазомоторный ринит, хронический синусит, хроническая заложенность носа, аллергический конъюнктивит, чихание, икота, ринит, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, гастрит, подавление аппетита, синдром хронической усталости, фибромиалгии, беспокойство, депрессия, синдром беспокойных ног, семейный тремор, мигрень, расстройство аутистического спектра, головная боль от беспокойства, бессонница, расстройства сна, апраксия, а также боль в шее и плече. Аналогичные положительные результаты (т.е. положительные результаты, сообщенные для всех или более половины всех пациентов, которых лечили) также наблюдались при других перечисленных заболеваниях или тесно связанных заболеваниях.

[00203] Несмотря на то, что способы лечения различных заболеваний, связанных с блуждающим нервом и другими черепными нервами, были описаны в заявке в связи с различными вариантами осуществления изобретения, объем способов не ограничивается конкретными вариантами осуществления изобретения, которые описаны выше. На самом деле совсем наоборот, указанные способы предназначены для охвата таких альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в объем и дух нижеследующих пунктов формулы изобретения.

ЭКВИВАЛЕНТЫ

[00204] Специалистам в данной области будет понятно или они смогут установить, используя не более чем рутинные эксперименты, многочисленные эквиваленты конкретных субстанций и процедур, описанных в данном документе. Такие эквиваленты считаются входящими в объем настоящего изобретения и охватываются приведенной ниже формулой изобретения

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения заболеваний аурикулярной анестезией черепных нервов. Для этого в ушной канал пациента вводят эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один анестетик и один анальгетик. Анальгетик присутствует в фармацевтической композиции в концентрации от 50 до 55 мг на мл, а анестетик – в концентрации от 2 до 15 мг на мл. Способ обеспечивает симптоматическое лечение заболеваний за счет местной аурикулярной анестезии и блокирования передачи афферентных и эфферентных сигналов, передаваемых через 5, 7, 9, 10, 11 и 12 черепные нервы. 14 з.п. ф-лы, 7 табл., 10 пр.,19 ил.

Способ симптоматического лечения пациента, страдающего от заболевания,

связанного с конкретным черепным нервом, при этом конкретный черепной нерв

представляет собой тройничный нерв, лицевой нерв, языкоглоточный нерв,

добавочный нерв, подъязычный нерв, блуждающий нерв или их комбинацию,

при этом пациент не имеет инфекции уха или боли в ушах,

при этом заболевание представляет собой неврологическое заболевание или

психическое расстройство, ЛОР (ENT) заболевание, заболевание из области

гастроэнтерологии/урологии (GU), желудочно-кишечное (GI) заболевание,

кардиологическое заболевание, пульмонологическое заболевание или метаболическое

заболевание,

где способ включает:

введение в ушной канал пациента, который нуждается в таком лечении,

эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей по меньшей

мере один анестетик, имеющий формулу I:

где R₁ представляет собой:

или где R₂ представляет собой Н, СН₃, Cl или где R₃ представляет собой Н или NH₂; где R₄ представляет собой H, NH₂, СН₃, или где

R₅ представляет собой Н; и где R₆ представляет собой Н или СН₃,

где неврологическое заболевание или психическое расстройство является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: синдром хронической усталости, фибромиалгия, эпилепсия, синдром навязчивых состояний, паническая атака, посттравматическое стрессовое расстройство, синдром Туретта, фокальная дистония, невралгия тройничного нерва, булимия, тревога, депрессия, синдром беспокойных ног, вегетативная дистония, семейный тремор, мигреневые боли, расстройства аутистического спектра, головная боль от беспокойства, бессонница, дисрегуляция ретикулярной активирующей системы (RAS), рассеянный склероз, периферическая нейропатия, апраксия, шейная и плечевая боль, болезнь Паркинсона, общая соматическая афферентная боль, общая висцеральная афферентная боль, опиатная абстиненция, дизартрия, синдром дефицита внимания при гиперактивности (СДВГ), неспецифическое дрожание рук, заикание, церебральный паралич, феномен Рейно и чрезмерное потоотделение,

где ЛОР (ENT) заболевание представляет собой по меньшей мере одно заболевание, выбранное из группы, в которую входят: нистагм мягкого неба, боль после тонзиллэктомии, фарингеальная боль, ларингеальная боль, нейрогенный кашель, истерический комок, спастическая дисфония, храп, аллергический ринит, хронический синусит, хроническая заложенность носа, аллергический конъюнктивит, чихание, икота, ринит, шум в ушах, дисфагия, боль в шее, синдром сухого глаза, боль при невралгии тройничного нерва и болевой синдром височно-нижнечелюстного сустава,

где заболевание из области гастроэнтерологии/урологии (GU) является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: спазм мочевого пузыря, дисменорея, боли в области таза, преждевременные роды, интерстициальный цистит, простатит, эклампсия, преэклампсия, синдром HELLP, цистит, боль в почках, энурез, дизурия, диспареуния, энкопрез (недержание кала), обильные менструации, частое мочеиспускание, длительное кровотечение из влагалища и снижение кровотока в почках,

где желудочно-кишечное (GI) заболевание является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: синдром раздраженной толстой кишки (IBS), язвенный колит, кислотный рефлюкс, гастрит, гастроэнтерит, неукротимая рвота беременных, педиатрическая колика, гепаторенальный синдром, подавление аппетита, боль в области желчного пузыря, хронический запор, хроническая диарея и панкреатит,

где кардиологическое заболевание представляет собой по меньшей мере одно заболевание, выбранное из группы, в которую входят: пароксизмальная (изолированная) (вагусная) фибрилляция предсердий, ортостатическая (нейрогенная) гипотензия, рефлекторное асистолическое синкопе, синдром постуральной ортостатической тахикардии (POTS), вазовагальный рефлекс, кашель после операции на сердце, блокада сердца, сокращение предсердий, тахикардия и застойная сердечная недостаточность,

где пульмонологическое заболевание является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: астма, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), бронхит, кистозный фиброз и бронхоспазм,

где связанное с метаболизмом заболевание является по меньшей мере одним, выбранным из группы, в которую входят: гипертония, диабет, септический шок, нейрогенный шок, гипергликемия и гиперхолестеринемия, и

где количество вводимого анестетика не превышает 252 мг/сутки.

2. Способ по п. 1, в котором R₁ представляет собой

или ; где R₂ представляет собой Н или СН₃; где R₃ представляет собой Н; где R₄ представляет собой Н, NH₂, или где R₅ представляет собой Н; и где R₆ представляет собой Н или СН₃.

3. Способ по п. 1, в котором R₁ представляет собой где R₂ представляет собой Н или СН₃; где R₃ представляет собой Н; где R₄ представляет собой Н, NH₂ или где R₅ представляет собой Н; и где R₆ представляет собой Н или СН₃.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что общая соматическая афферентная боль представляет собой нервно-мышечную боль в шее, спине, руках, ногах или плечах; боль в суставах; боль в пояснично-крестцовом отделе; боль при артрите; боль при опоясывающем лишае; боль при рефлекторной симпатической дистрофии; или их комбинации.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что анестетик представляет собой бензокаин, хлорпрокаин, кокаин, циклометикаин, диметокаин, ларокаин, пиперокаин, пропоксикаин, прокаин, новокаин, пропаракаин, тетракаин, аметокаин, артикаин, бупивакаин, цинхокаин, дибукаин, этидокаин, левобупивакаин, лидокаин, лигнокаин, мепивакаин, прилокаин, ропивакаин, фармакаин, тримекаин или комбинацию перечисленных анестетиков в настоящем документе.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что анестетик представляет собой бензокаин.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что анестетик представляет собой лидокаин.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что анестетик представляет собой тетракаин.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что анестетик представляет собой лидокаин и тетракаин.

10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция дополнительно содержит одно или более из: антибиотика, вазоконстриктора, глицерина, адреналина или уксусной кислоты.

11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят в растворе.

12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят в пене.

13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция дополнительно содержит анальгетик.

14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что анальгетик присутствует в фармацевтической композиции в концентрации от 50 до 60 мг на мл, и анестетик присутствует в фармацевтической композиции в концентрации от 2 до 20 мг на мл.

15. Способ по п. 13, отличающийся тем, что анальгетик присутствует в фармацевтической композиции в концентрации от 50 до 55 мг на мл, и анестетик присутствует в фармацевтической композиции в концентрации от 2 до 15 мг на мл.