СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ПЕНТОКСИФИЛЛИН Российский патент 2019 года по МПК A61K9/14 A61K31/519 A61K47/30 A61P7/00 

Описание патента на изобретение RU2702012C2

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано для получения лекарственной формы пентоксифиллина пролонгированного действия. Композиция содержит микрокапсулы, состоящие из пентоксифиллина, подходящего фармацевтического носителя и полимерной матрицы.

Известны способы, с помощью которых фармацевтические субстанции в виде микрочастиц можно включить в капсулу. В данных способах соединения для введения в микрокапсулу диспергируют в растворителе, содержащем материал, который способен образовывать оболочку. На последней стадии получения происходит удаление растворителя из микрочастиц с дальнейшим получением капсул с заданными свойствами.

Описан способ (патент РФ 2326655) получения микрокапсул путем эмульгирования водного раствора лекарственного вещества в органической фазе (получение первичной эмульсии типа масло-в-воде) с дальнейшим соединением первичной эмульсии и гидрофильной фазы, состоящей из водного раствора стабилизатора эмульсии. Удаление растворителя из микрочастиц проводят выпариванием с последующим получением целевого продукта. В качестве стабилизатора вторичной эмульсии может использоваться полиглюкин, разрешенный к применению в составе лекарственных средств.

Удаление растворителя из дисперсионной системы микрочастиц в водной среде можно проводить путем нагревания или при понижении давления (патент США 3691090, патент США 3891570).

Известны способы получения микрочастиц путем растворения действующего вещества и биоразлагаемого полимера в органическом растворителе или смеси растворителей с дальнейшим смешением с водной фазой и получением эмульсии типа масло-в-воде. Удаление растворителя из полученного продукта проводят выпариванием при повышенной температуре или при пониженном давлении (патент РФ 2178695, патент РФ 2433818).

Наиболее близким по техническому решению к заявляемому способу получения является получение микрокапсул рисперидона на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида (патент РФ 2178695).

Согласно данному изобретению микрокапсулы рисперидона получают в несколько этапов: 1) смешивание поливинилового спирта, бензилового спирта и этилацетата (раствор А), 2) растворение поли-D,L-лактид-ко-гликолида в этилацетате и бензиловом спирте (раствор Б), 3) добавление в раствор Б рисперидона с последующим его растворением, 4) смешивание растворов А и Б в присутствии этилацетата, натрия бикарбоната безводного, натрия карбоната безводного в статической мешалке, 5) разделение микрочастиц по размерам с помощью сита и ситчатой колонки, 6) сушка, взвешивание.

На наш взгляд, недостатками данного способа является то, что при получении микрокапсул наблюдается большой разброс в размерах (от 25 до 180 мкм), который создает трудности при приготовлении дозированных капсулированных лекарственных форм пролонгированного действия; использование для осуществления процесса сложного оборудования; многостадийность процесса получения рисперидона.

Технической задачей предлагаемого изобретения является получение лекарственной формы пентоксифиллина пролонгированного действия на основе сополимера молочной и гликолевой кислот. Технический результат достигается при использовании предложенного способа, который состоит в следующем.

Точные навески активного вещества и полимерного материала растворяют в небольшом объеме хлороформа, затем по каплям вводят полученный раствор в воду очищенную, содержащую ПАВ при постоянном перемешивании при помощи гомогенизатора со скоростью 20000 об/мин. В качестве ПАВ используют 3% водный раствор поливинилового спирта (ПВС). После этого из полученной первичной эмульсии полностью удаляют хлороформ в течение 24 часов, образовавшиеся микрокапсулы отмывают и отделяют центрифугированием. В результате получаются микрокапсулы, которые по размерам практически одинаковы (размер частиц 300±50 нм).

Полимерным материалом оболочки микрочастиц данного изобретения является поли-D,L-лактид-ко-гликолид (сополимер поли-D,L-молочной кислоты и гликолевой кислоты). Молярное соотношение лактида к гликолиду в таком сополимере должно быть 50:50.

Полученная первичная эмульсия является стабильной, и поэтому растворитель после первой стадии можно частично удалить из органической фазы. Растворитель удаляют при температуре 20°С, что позволяет поддерживать скорость удаления растворителя оптимальной. На первой стадии растворитель удаляется от 10 до 90%. Первичную эмульсию получают механическим взбалтыванием. Для этого используют методику капсулирования активного агента для получения микрочастиц с контролируемым высвобождением лекарственного средства с помощью гомогенизатора.

Полученная эмульсия содержит микрочастицы, включающие активное лекарственное вещество, капсулированное в полимерном материале.

Микрочастицы, полученные предлагаемым способом, имеют сферическую форму, хотя могут быть и неправильной формы. Размер полученных микрочастиц составляет 300±50 нм (фиг. 1). Можно смешивать разные размеры или типы частиц с тем, чтобы давать пациенту активный агент по многофазной схеме и/или схеме, которая обеспечивает введение разных агентов в разное время, или смесь агентов одновременно.

Предлагаемый способ получения фармацевтической композиции с пентоксифиллином характеризуется следующими примерами.

Пример 1. Точную навеску пентоксифиллина (0,01 г) и D,L-лактид-ко-гликолида (0,03 г) помещают в колбу, добавляют 2 мл хлороформа и перемешивают до полного растворения. Отдельно готовят 3% раствор ПВС, для чего 1,5 г ПВС помещают в термостойкую колбу, добавляют 50 мл горячей воды очищенной, затем медленно растворяют при нагревании до конца. После этого раствору дают остыть до температуры 20°С, а затем его подвергают гомогенизации при скорости 20000 об/мин. гомогенизатором Ultra-Turrax Т-18 (IKA, ФРГ) в течение 5 минут и вводят через шприц емкостью 3 мл с иглой 0,36×12 мм раствор, содержащий растворенный пентоксифиллин и поли-D,L-лактид-ко-гликолид, в течение 20 минут. С целью уменьшения потери пентоксифиллина и поли-D,L-лактид-ко-гликолида емкость, содержащую данные растворы, промывают 1 мл хлороформа и вводят в конечный раствор. Полученную первичную эмульсию взбалтывают в течение 24 часов до полного удаления хлороформа. Для подтверждения отсутствия хлороформа в полученной эмульсии к 0,1 мл полученного раствора прибавляют 4 капли раствора бромтимолового синего. При наличии хлороформа в полученном растворе должно наблюдаться сине-фиолетовое окрашивание. В полученном растворе хлороформ отсутствует.

Полученные микрочастицы центрифугируют со скоростью 6000 об/мин. в течение 10 минут в центрифуге ОПН-8 (Россия), после чего микрочастицы промывают водой очищенной и повторно центрифугируют (4 раза). Полученные микрочастицы количественно переносят в мерную колбу вместимостью 25 мл, добавляют 2 мл 1% раствора маннита и доводят объем раствора в колбе водой очищенной до метки - итоговая суспензия. Технологический выход пролонгированной лекарственной формы пентоксифиллина составляет - 53,5%.

Пример 2. Точную навеску пентоксифиллина (0,01 г) и поли-D,L-лактид-ко-гликолида (0,03 г) помещают в колбу, добавляют 2 мл хлороформа и перемешивают до полного растворения. Отдельно готовят 3% раствор ПВС, для чего 1,5 г ПВС помещают в термостойкую колбу, добавляют 50 мл горячей воды очищенной, затем медленно растворяют при нагревании до конца. После этого раствору дают остыть до температуры 10°С, а затем его подвергают гомогенизации при скорости 20000 об/мин. гомогенизатором Ultra-Turrax Т-18 (IKA, ФРГ) в течение 5 минут и вводят через шприц емкостью 3 мл с иглой 0,36×12 мм раствор, содержащий растворенный пентоксифиллин и поли-D,L-лактид-ко-гликолид, в течение 20 минут. С целью уменьшения потери пентоксифиллина и поли-D,L-лактид-ко-гликолида емкость, содержащую данные растворы, промывают 1 мл хлороформа и вводят в конечный раствор. Полученную первичную эмульсию взбалтывают в течение 24 часов до полного удаления хлороформа. Для подтверждения отсутствия хлороформа в полученной эмульсии к 0,1 мл полученного раствора прибавляют 4 капли раствора бромтимолового синего. При наличии хлороформа в полученном растворе должно наблюдаться сине-фиолетовое окрашивание. В полученном растворе хлороформ отсутствует.

Полученные микрочастицы центрифугируют со скоростью 6000 об/мин. в течение 10 минут в центрифуге ОПН-8 (Россия), после чего микрочастицы промывают водой очищенной и повторно центрифугируют (4 раза). Полученные микрочастицы количественно переносят в мерную колбу вместимостью 25 мл, добавляют 2 мл 1% раствора маннита и доводят объем раствора в колбе водой очищенной до метки - итоговая суспензия. Технологический выход пролонгированной лекарственной формы петоксифиллин составляет - 42,9%.

Пример 3. Точную навеску пентоксифиллина (0,01 г) и поли-D,L-лактид-ко-гликолида (0,01 г) помещают в колбу, добавляют 2 мл хлороформа и перемешивают до полного растворения. Отдельно готовят 3% раствор ПВС, для чего 1,5 г ПВС помещают в термостойкую колбу, добавляют 50 мл горячей воды очищенной, затем медленно растворяют при нагревании до конца. После этого раствору дают остыть до температуры 20°С, а затем его подвергают гомогенизации при скорости 20000 об/мин. гомогенизатором Ultra-Turrax Т-18 (IKA, ФРГ) в течение 5 минут и вводят через шприц емкостью 3 мл с иглой 0,36х 12 мм раствор, содержащий растворенный пентоксифиллин и поли-D,L-лактид-ко-гликолид, в течение 20 минут. С целью уменьшения потери пентоксифиллина и поли-D,L-лактид-ко-гликолида емкость, содержащую данные растворы, промывают 1 мл хлороформа и вводят в конечный раствор. Полученную первичную эмульсию взбалтывают в течение 24 часов до полного удаления хлороформа. Для подтверждения отсутствия хлороформа в полученной эмульсии к 0,1 мл полученного раствора прибавляют 4 капли раствора бромтимолового синего. При наличии хлороформа в полученном растворе должно наблюдаться сине-фиолетовое окрашивание. В полученном растворе хлороформ отсутствует.

Полученные микрочастицы центрифугируют со скоростью 6000 об/мин. в течение 10 минут в центрифуге ОПН-8 (Россия), после чего микрочастицы промывают водой очищенной и повторно центрифугируют (4 раза). Полученные микрочастицы количественно переносят в мерную колбу вместимостью 25 мл, добавляют 2 мл 1% раствора маннита и доводят объем раствора в колбе водой очищенной до метки - итоговая суспензия. Технологический выход пролонгированной лекарственной формы пентоксифиллина составляет - 50,5%.

Пример 4. Точную навеску пентоксифиллина (0,01 г) и поли-D,L-лактид-ко-гликолида (0,03 г) помещают в колбу, добавляют 2 мл хлороформа и перемешивают до полного растворения. Отдельно готовят 3% раствор ПВС, для чего 1,5 г ПВС помещают в термостойкую колбу, добавляют 50 мл горячей воды очищенной, затем медленно растворяют при нагревании до конца. После этого раствору дают остыть до температуры 20°С, а затем подвергают гомогенизации при скорости 20000 об/мин. гомогенизатором Ultra-Turrax Т-18 (IKA, ФРГ) в течение 5 минут и вводят через шприц емкостью 3 мл с иглой 0,36×12 мм раствор, содержащий растворенный пентоксифиллин и поли-D,L-лактид-ко-гликолид, в течение 15 минут. С целью уменьшения потери пентоксифиллина и поли-D,L-лактид-ко-гликолида емкость, содержащую данные растворы, промывают 1 мл хлороформа и вводят в конечный раствор. Полученную первичную эмульсию взбалтывают в течение 24 часов до полного удаления хлороформа. Для подтверждения отсутствия хлороформа в полученной эмульсии к 0,1 мл полученного раствора прибавляют 4 капли раствора бромтимолового синего. При наличии хлороформа в полученном растворе должно наблюдаться сине-фиолетовое окрашивание. В полученном растворе хлороформе отсутствует.

Полученные микрочастицы центрифугируют со скоростью 6000 об/мин. в течение 40 минут в центрифуге ОПН-8 (Россия), после чего микрочастицы промывают водой очищенной и повторно центрифугируют (4 раза). Полученные микрочастицы количественно переносят в мерную колбу вместимостью 25 мл, добавляют 2 мл 1% раствора маннита и доводят объем раствора в колбе водой очищенной до метки - итоговая суспензия. Технологический выход пролонгированной лекарственной формы пентоксифиллина составляет - 71,7%.

Изучение пролонгированного действия пентоксифиллина на основе поли-DL-лактид-ко-гликолида проводилось in vivo. Исследования на агрегацию тромбоцитов изучали на мелких лабораторных животных - крысах-самцах линии Wistar (m=300-330 г). В эксперименте использовали животных одной возрастной группы (9 месяцев). В каждой группе находилось по 6 животных.

Влияние объектов исследования на агрегацию тромбоцитов изучали в дозе 100 мг/кг (в пересчете на пентоксифиллин).

Методом случайной выборки формировали 3 группы лабораторных животных:

1 группа - животные контрольной группы: получали per os 0,9% раствор натрия хлорида в эквиобъемном количестве.

2 группа - животные опытной группы, которым однократно per os вводили пентоксифиллин в дозе 100 мг/кг.

3 группа - животные опытной группы, животные опытной группы, которым однократно per os вводили пролонгированную форму пентоксифиллина в дозе 100 мг/кг.

Кровь для исследования бралась у животных утром натощак. Свертывание крови предупреждали 3,8% раствором цитрата натрия, добавленным в соотношении 1:9. Исследование индуцированной агрегации тромбоцитов проводили в течение 3-х часов после получения крови. Антиагрегантную активность пролонгированной формы пентоксифиллина оценивали путем определения степени агрегации тромбоцитов. Регистрацию показателей осуществляли через 1, 3, 5, 8 и 24 часа после однократного введения наночастиц на основе поли-DL-лактид-ко-гликолида и пентоксифиллина. В качестве индуктора агрегации использовали АДФ (НПО «РЕНАМ», Россия) в конечной концентрации 5 мкМ. Тромбоциты при исследовании на агрегометре находились в условиях, приближенных к физиологическим, при температуре +37°С и постоянной скорости перемешивания, моделирующей кровообращение. Влияние пентоксифиллина и микрочастиц пентоксифиллина на основе полилактид-ко-гликолида при пероральном введении в дозе 100 мг/кг на процесс АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов представлены в таблице 1.

Микрочастицы пентоксифиллина в изучаемой дозе, аналогично стандартному пентоксифиллину эффективно снижали агрегационную функцию кровяных пластинок за 1 и 3 часа наблюдения (табл. 1). Спустя 5,8 и 24 часа после введения стандартного пентоксифиллина наличие антиагрегационной активности констатировано не было (табл. 1). Введение микрочастиц пентоксифиллина на основе полилактид-ко гликолида существенным образом способствует пролонгации действия пентоксифиллина как антиагрегационного средства на 24 часа.

Настоящее изобретение предлагает пролонгированную лекарственную форму пентоксифиллина в смеси с фармацевтическим носителем для применения в медицинской практике.

Предлагаемый способ имеет преимущества по сравнению с прототипом: полученные частицы имеют минимальный разброс частиц по их размерам (300±50 нм); полученная первичная эмульсия является устойчивой; быстро удаляется растворитель.

Полученная пролонгированная форма пентоксифиллина имеет длительность действия от 3 до 24 часов (фиг. 2). Длительность действия может варьировать в зависимости от соотношения полимер: лекарство, композиции полимера и размера частиц. Важным преимуществом данного изобретения является то, что практически весь лекарственный препарат попадает в организм пациента вследствие биологического распада полимера.

Таблица 1 - Влияние пентоксифиллина и микрочастиц пентоксифиллина на основе полилактид-ко-гликолида при пероральном введении в дозе 100 мг/кг на процесс АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов

* - статистически значимо (t - критерий Стьюдента) относительно группы контроля;

# - статистически значимо (t - критерий Стьюдента) относительно группы пентоксифиллина

Похожие патенты RU2702012C2

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ЦИННАРИЗИН 2019
  • Сорокоумова Мария Викторовна
  • Щербакова Лариса Ивановна
  • Компанцев Владислав Алексеевич
  • Благоразумная Наталья Васильевна
  • Поздняков Дмитрий Игоревич
  • Губанова Людмила Борисовна
  • Мирошниченко Кирилл Александрович
  • Санникова Евгения Геннадиевна
  • Компанцев Дмитрий Владиславович
RU2727964C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ АЛПРАЗОЛАМ 2013
  • Маркова Ольга Михайловна
  • Дьякова Ирина Николаевна
  • Щербакова Лариса Ивановна
  • Медвецкий Александр Игоревич
  • Компанцев Владислав Алексеевич
RU2552303C2
ПРЕПАРАТИВНАЯ ФОРМА С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩАЯ ОКТРЕОТИД И ТРИ ЛИНЕЙНЫХ ПОЛИМЕРА ПОЛИ(ЛАКТИД-СО-ГЛИКОЛИДА) 2009
  • Хольгер Петерзен
  • Маркус Альхайм
RU2541104C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОСФЕР ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ИНЪЕЦИРУЕМОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ДИКЛОФЕНАКА, КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА 2013
  • Кедик Станислав Анатольевич
  • Петрова Елизавета Александровна
  • Панов Алексей Валерьевич
  • Суслов Василий Викторович
  • Сапельников Максим Дмитриевич
  • Нгуен Тхи Тхань Там
RU2524649C1
Рекомбинантный вакцинный препарат пролонгированного действия для профилактики чумы у млекопитающих и человека и способ его получения 2015
  • Дятлов Иван Алексеевич
  • Сомов Алексей Николаевич
  • Дунайцев Игорь Анатольевич
  • Копылов Павел Христофорович
  • Иванов Сергей Андреевич
  • Борзилов Александр Иосифович
  • Анисимов Андрей Павлович
  • Храмов Михаил Владимирович
RU2671525C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ОКТРЕОТИДНЫЕ МИКРОЧАСТИЦЫ 2003
  • Ламбер Оливье
  • Аусборн Михаэль
  • Петерсен Хольгер
  • Лёффлер Рольф
  • Бонни Жан-Даньель
RU2404748C2
ЭМУЛЬСИИ ДЛЯ МИКРОКАПСУЛИРОВАНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ БИОРАЗЛАГАЕМЫЕ ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНЫЕ БЛОК-СОПОЛИМЕРЫ В КАЧЕСТВЕ СТАБИЛИЗАТОРОВ 2011
  • Марклэнд Питер
RU2617057C2
АБСОРБИРУЕМЫЕ МИКРОЧАСТИЦЫ 1999
  • Шалаби Шалаби Вахба
RU2237471C2
КОМПОЗИЦИИ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1998
  • Пелле Марк
  • Рум Шанталь
RU2198678C2
КОМПОЗИЦИИ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ОКТРЕОТИД И ДВА ИЛИ БОЛЕЕ СОПОЛИМЕРА ПОЛИЛАКТИДА И ГЛИКОЛИДА 2006
  • Петерсен Хольгер
  • Альхайм Маркус
RU2464972C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 702 012 C2

Реферат патента 2019 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ПЕНТОКСИФИЛЛИН

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано для получения лекарственной формы пентоксифиллина пролонгированного действия. При этом активное вещество представлено в виде микрочастиц, для формирования которых используют D,L-лактид-ко-гликолид и поливиниловый спирт. В качестве активного вещества используют пентоксифиллин, который вместе с D,L-лактид-ко-гликолидом, содержащим поли-D,L-молочную и полигликолевую кислоты в молярном соотношении 50:50, растворяют в хлороформе, полученный раствор вводят в 3%-ный водный раствор поливинилового спирта при постоянном перемешивании при помощи гомогенизатора со скоростью 20000 об/мин с последующим отмыванием и отделением центрифугированием образующихся микрочастиц с размером частиц 300±50 нм. Изобретение обеспечивает получение лекарственной формы пентоксифиллина пролонгированного действия с антитромботическим эффектом на 24 часа. 2 ил., 1 табл., 4 пр.

Формула изобретения RU 2 702 012 C2

Способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в том, что активное вещество представлено в виде микрочастиц, для формирования которых используют D,L-лактид-ко-гликолид и поливиниловый спирт, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют пентоксифиллин, который вместе с D,L-лактид-ко-гликолидом, содержащим поли-D,L-молочную и полигликолевую кислоты в молярном соотношении 50:50, растворяют в хлороформе, полученный раствор вводят в 3%-ный водный раствор поливинилового спирта при постоянном перемешивании при помощи гомогенизатора со скоростью 20000 об/мин с последующим отмыванием и отделением центрифугированием образующихся микрочастиц с размером частиц 300±50 нм.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2019 года RU2702012C2

МИКРОКАПСУЛЫ, СОДЕРЖАЩИЕ РИСПЕРИДОН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1994
  • Месенс Жан-Луи
  • Рики Майкл Е.
  • Аткинс Томас Дж.
RU2178695C2
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ПЕНТОКСИФИЛЛИНА 2001
  • Нестерук В.В.
  • Сыров К.К.
RU2190408C1
WO 2011119903 A2, 29.09.2011
Т.В
ТИМЧЕНКО и др
Поли-D,L-лактид-ко-гликолид: Методы получения, свойства и использование для разработки лекарственных препаратов со средствами микро- и нанодоставки// Современные проблемы науки и образования, 2015, N 4, найдено на сайте https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=20840.

RU 2 702 012 C2

Авторы

Тимченко Татьяна Викторовна

Щербакова Лариса Ивановна

Компанцев Владислав Алексеевич

Маркова Ольга Михайловна

Погорелый Василий Ефимович

Губанова Людмила Борисовна

Платонова Анна Юрьевна

Даты

2019-10-03Публикация

2017-10-24Подача