СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ АЛПРАЗОЛАМ Российский патент 2015 года по МПК A61K9/50 A61K31/5517 A61K47/30 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано для получения пролонгированной лекарственной формы алпразолама. Композиция содержит микрокапсулы, состоящие из алпразолама, подходящего фармацевтического носителя и полимерной матрицы.

Известны способы, с помощью которых фармацевтические субстанции в виде микрочастиц можно включить в капсулу. В данных способах соединения для введения в микрокапсулу диспергируют в растворителе, содержащем материал, который способен образовывать оболочку. На последней стадии получения происходит удаление растворителя из микрочастиц с дальнейшим получением капсул с заданными свойствами.

Описан способ получения микрокапсул путем эмульгирования водного раствора действующего вещества в органической фазе (получение первичной эмульсии типа масло-в-воде) с дальнейшим соединением первичной эмульсии и гидрофильной фазы, состоящей из водного раствора стабилизатора эмульсии.

Удаление растворителя из микрочастиц проводят выпариванием с дальнейшим получением целевого продукта. В качестве стабилизатора вторичной эмульсии может использоваться полиглюкин, разрешенный к применению в составе парентерально вводимых лекарственных средств (Патент РФ 2326655).

Удаление растворителя из дисперсии микрочастиц в водной среде можно проводить путем нагревания или при понижении давления (Патент США 3691090, Патент США 3891570).

Известны способы получения микрочастиц путем растворения действующего вещества и биоразлагаемого полимера в органическом растворителе или смеси растворителей с дальнейшим смешением с водной фазой и получением эмульсии типа масло-в-воде.

Удаление растворителя из полученного продукта проводят выпариванием при повышенной температуре или при пониженном давлении (Патент РФ 2178695, Патент РФ 2433818).

Наиболее близким по техническому решению к заявляемому способу получения является получение микрокапсул рисперидона на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида (Патент РФ 2178695).

Согласно данному изобретению микрокапсулы рисперидона получают в несколько этапов: 1) смешивание поливинилового спирта, бензилового спирта и этилацетата (раствор А), 2) растворение поли-D,L-лактид-ко-гликолида в этилацетате и бензиловом спирте (раствор Б), 3) добавление в раствор Б рисперидона с последующим его растворением, 4) смешивание растворов А и Б в присутствии этилацетата, натрия бикарбоната безводного, натрия карбоната безводного в статической мешалке (Патент США 4511258), 5) разделение микрочастиц по размерам с помощью сита и ситчатой колонки, 6) сушка, взвешивание.

На наш взгляд, недостатками данного способа является то, что при получении микрокапсул наблюдается большой разброс в размерах (от 25 до 180 мкм), который создает трудности при приготовлении парентеральных растворов определенной концентрации; использование для осуществления процесса сложного оборудования; многостадийность процесса получения рисперидона.

Технической задачей предлагаемого изобретения является получение пролонгированной парентеральной лекарственной формы алпразолама на основе сополимера молочной и гликолевой кислот.

Технический результат достигается при использовании предложенного способа, который состоит в следующем.

Точные массы активного вещества и полимерного материала растворяют в небольшом объеме хлороформа, затем по каплям вводят полученный раствор в воду очищенную, содержащую ПАВ при постоянном перемешивании при помощи гомогенизатора со скоростью 20000 об/мин В качестве ПАВ используют 3% водный раствор поливинилового спирта (ПВС). После этого из полученной первичной эмульсии полностью удаляют хлороформ в течение 24 часов, образовавшиеся микрокапсулы отмывают и отделяют центрифугированием. В результате получаются микрокапсулы, которые по размерам практически одинаковы (размер частиц от 290-400 нм).

Полимерным материалом оболочки микрочастиц данного изобретения является поли-D,L-лактид-ко-гликолид (сополимер поли-D,L-молочной кислоты и полигликолевой кислоты). Молярное соотношение лактида к гликолиду в таком сополимере должно быть 50:50.

Степень включения лекарственного вещества в микрочастицы обычно колеблется от 32-42%.

Полученная первичная эмульсия является стабильной, и поэтому растворитель после первой стадии можно частично удалить из органической фазы. Растворитель удаляют при температуре 20°C, что позволяет поддерживать скорость удаления растворителя оптимальной. На первой стадии растворитель удаляется от 10 до 90%.

Первичную эмульсию получают механическим взбалтыванием. Для этого используют методику капсулирования активного агента для получения микрочастиц с контролируемым высвобождением лекарственного средства с помощью гомогенизатора.

Полученная эмульсия содержит микрочастицы, включающие активное лекарственное вещество, капсулированное в полимерном материале.

Микрочастицы, полученные предлагаемым способом, имеют, как правило, сферическую форму, хотя могут быть и неправильной формы. Размер полученных микрочастиц составляет от 290 до 400 мкм. Можно смешивать разные размеры или типы частиц с тем, чтобы вводить пациенту активный агент по многофазной схеме и/или схеме, которая обеспечивает введение разных агентов в разное время, или смесь агентов одновременно.

Предлагаемый способ получения фармацевтической композиции с алпразоламом характеризуется следующими примерами.

Пример 1. Точную навеску алпразолама (0,025 г) растворят в 2 мл хлороформа и перемешивают до полного его растворения. Отдельно готовят раствор поли-D,L-лактид-ко-гликолида, для чего в 2 мл хлороформа растворяют 0,0375 г поли-D,L-лактид-ко-гликолида и тщательно перемешивают до полного растворения. Кроме того, готовят 3% раствор ПВС, для чего 1,5 г ПВС растворяют в 50 мл воды очищенной. После этого его подвергают гомогенизации при скорости 20000 об/мин гомогенизатором Ultra-Turrax Т-18 (IKA, ФРГ) в течение 5 минут и вводят через шприц емкостью 3 мл с иглой 0,36×12 мм сначала раствор, содержащий алпразолам, а затем раствор, содержащий поли-D,L-лактид-ко-гликолид, в течение 20-25 минут. С целью уменьшения потери алпразолама и поли-D,L-лактид-ко-гликолида емкость, содержащую данные растворы, промывают 1 мл хлороформа и вводят в конечный раствор. Полученную первичную эмульсию взбалтывают в течение 24 часов до полного удаления хлороформа. Для подтверждения отсутствия хлороформа в полученной эмульсии к 0,1 мл полученного раствора прибавляют 4 капли бромтимолового синего. При наличии хлороформа в полученном растворе должно наблюдаться сине-фиолетовое окрашивание. В полученном растворе хлороформ отсутствует.

Полученные микрочастицы центрифугируют со скоростью 6000 об/мин в течение 10 минут в центрифуге ОПН-8 (Россия), после чего микрочастицы промывают водой очищенной и повторно центрифугируют (4 раза). Полученные микрочастицы количественно переносят в мерную колбу вместимостью 25 мл, добавляют 2 мл 1% раствора маннита и доводят объем раствора в колбе водой очищенной до метки - итоговая суспензия. Технологический выход пролонгированной лекарственной формы алпразолама составляет 41,3%.

Пример 2. Точную навеску алпразолама (0,025 г) и D,L-лактид-ко-гликолида (0,0375 г) помещают в колбу, добавляют 2 мл хлороформа и перемешивают до полного растворения. Отдельно готовят 3% раствор ПВС, для чего 1,5 г ПВС растворяют в 50 мл воды очищенной. После этого его подвергают гомогенизации при скорости 20000 об/мин гомогенизатором Ultra-Turrax Т-18 (IKA, ФРГ) в течение 5 минут и вводят через шприц емкостью 3 мл с иглой 0,36×12 мм раствор, содержащий растворенный алпразолам и поли-D,L-лактид-ко-гликолид, в течение 20-25 минут. С целью уменьшения потери алпразолама и поли-D,L-лактид-ко-гликолида емкость, содержащую данные растворы, промывают 1 мл хлороформа и вводят в конечный раствор. Полученную первичную эмульсию взбалтывают в течение 24 часов до полного удаления хлороформа. Для подтверждения отсутствия хлороформа в полученной эмульсии к 0,1 мл полученного раствора прибавляют 4 капли бромтимолового синего. При наличии хлороформа в полученном растворе должно наблюдаться сине-фиолетовое окрашивание. В полученном растворе хлороформ отсутствует.

Полученные микрочастицы центрифугируют со скоростью 6000 об/мин в течение 10 минут в центрифуге ОПН-8 (Россия), после чего микрочастицы промывают водой очищенной и повторно центрифугируют (4 раза). Полученные микрочастицы количественно переносят в мерную колбу вместимостью 25 мл, добавляют 2 мл 1% раствора маннита и доводят объем раствора в колбе водой очищенной до метки - итоговая суспензия. Технологический выход пролонгированной лекарственной формы алпразолама составляет 42%.

Пример 3. Точную навеску алпразолама (0,025 г) и поли-D,L-лактид-ко-гликолида (0,025 г) помещают в колбу, добавляют 2 мл хлороформа и перемешивают до полного растворения. Отдельно готовят 3% раствор ПВС, для чего 1,5 г ПВС растворяют в 50 мл воды очищенной. После этого его подвергают гомогенизации при скорости 20000 об/мин гомогенизатором Ultra-Turrax Т-18 (IKA, ФРГ) в течение 5 минут и вводят через шприц емкостью 3 мл с иглой 0,36×12 мм раствор, содержащий растворенный алпразолам и поли-D,L-лактид-ко-гликолид, в течение 20-25 минут. С целью уменьшения потери алпразолама и поли-D,L-лактид-ко-гликолида емкость, содержащую данные растворы, промывают 1 мл хлороформа и вводят в конечный раствор. Полученную первичную эмульсию взбалтывают в течение 24 часов до полного удаления хлороформа. Для подтверждения отсутствия хлороформа в полученной эмульсии к 0,1 мл полученного раствора прибавляют 4 капли бромтимолового синего. При наличии хлороформа в полученном растворе должно наблюдаться сине-фиолетовое окрашивание. В полученном растворе хлороформ отсутствует.

Полученные микрочастицы центрифугируют со скоростью 6000 об/мин в течение 10 минут в центрифуге ОПН-8 (Россия), после чего микрочастицы промывают водой очищенной и повторно центрифугируют (4 раза). Полученные микрочастицы количественно переносят в мерную колбу вместимостью 25 мл, добавляют 2 мл 1% раствора маннита и доводят объем раствора в колбе водой очищенной до метки - итоговая суспензия. Технологический выход пролонгированной лекарственной формы алпразолама составляет 32,2%.

Пример 4.Точную навеску алпразолама (0,025 г) и поли-D,L-лактид-ко-гликолида (0,05 г) помещают в колбу, добавляют 2 мл хлороформа и перемешивают до полного растворения. Отдельно готовят 3% раствор ПВС, для чего 1,5 г ПВС растворяют в 50 мл воды очищенной. После этого его подвергают гомогенизации при скорости 20000 об/мин гомогенизатором Ultra-Turrax Т-18 (IKA, ФРГ) в течение 5 минут и вводят через шприц емкостью 3 мл с иглой 0,36×12 мм раствор, содержащий растворенный алпразолам и поли-D,L-лактид-ко-гликолид, в течение 20-25 минут. С целью уменьшения потери алпразолама и поли-D,L-лактид-ко-гликолида емкость, содержащую данные растворы, промывают 1 мл хлороформа и вводят в конечный раствор. Полученную первичную эмульсию взбалтывают в течение 24 часов до полного удаления хлороформа. Для подтверждения отсутствия хлороформа в полученной эмульсии к 0,1 мл полученного раствора прибавляют 4 капли бромтимолового синего. При наличии хлороформа в полученном растворе должно наблюдаться сине-фиолетовое окрашивание. В полученном растворе хлороформ отсутствует.

Полученные микрочастицы центрифугируют со скоростью 6000 об/мин в течение 10 минут в центрифуге ОПН-8 (Россия), после чего микрочастицы промывают водой очищенной и повторно центрифугируют (4 раза). Полученные микрочастицы количественно переносят в мерную колбу вместимостью 25 мл, добавляют 2 мл 1% раствора маннита и доводят объем раствора в колбе водой очищенной до метки - итоговая суспензия. Технологический выход пролонгированной лекарственной формы алпразолама составляет 37,4%.

Изучение длительности высвобождения алпразолама из пролонгированных парентеральных лекарственных форм проводилось invivo на модели наркотического сна.

В работе были использованы 24 крысы-самца весом 300,0±10,0 г. Животные были разделены на 4 группы. Первая группа - контрольная. Животным этой группы вводили 0,0035 мкг/кг алпразолама, что соответствует суточной дозе для человека с использованием коэффициента пересчета на данный вид животных. Контрольный раствор алпразолама готовили экстемпорально в связи с его нестабильностью.

Вторая и третья группы животных получали исследуемые растворы №1 и №2 пролонгированной формы алпразолама в дозе 0,035 мкг/кг, что соответствует семикратной суточной дозе для человека с использованием коэффициента пересчета на данный вид животных. Четвертая группа - биологический контроль. Животные этой группы получали изотонический раствор в эквивалентном объеме.

Вещества вводили внутрибрюшинно за 15 минут до наркотического сна, вызываемого введением хлоралгидрата в дозе 350 мг/кг. Фиксировали длительность сна. Животных вводили в наркотический сон один раз в неделю на протяжении 4 недель. За 15 минут до наркотического сна каждый раз вводили первой группе контрольный раствор алпразолама, а четвертой группе физиологический раствор. Пролонгированные растворы вводили только 1 раз в начале эксперимента.

Полученные результаты были статистически обработаны и представлены в таблице 1.

В контрольной группе продолжительность сна была достоверно выше на протяжении всего эксперимента по сравнению с показателями интактных животных.

Длительность сна во второй группе была достоверно выше, чем в контроле весь период наблюдения; так на первой неделе на 62,24%, а на четвертой на 4,8%.

Показатели третьей группы были выше контрольных значений во всех точках измерений со статистической достоверностью. На первой неделе выше на 79% и в конце эксперимента - на 14,21%.

Настоящее изобретение предлагает применение микрокапсулированного алпразолама в смеси с фармацевтическим носителем для применения в медицинской практике.

Предлагаемый способ получения микрокапсул имеет преимущества в сравнении с прототипом: 1) разброс размеров полученных частиц минимален (290-400 нм), 2) полученная первичная эмульсия является устойчивой, 3) быстрое удаление растворителя.

Продукт данного изобретения имеет длительность действия от 7 до 14 дней. Длительность действия может варьировать в зависимости от соотношения полимер: лекарство, композиции полимера и размера микрочастиц. Важным преимуществом данного изобретения является то, что практически весь лекарственный препарат попадает в организм пациента вследствие биологического распада полимера.

Таблица 1 Влияние пролонгированных форм алпразолама на длительность наркотического сна Группы Продолжительность сна (мин) (N=6) 1 неделя 2 неделя 3 неделя 4 неделя Группа №1         Контроль(контрольный раствор алпразолама) 109,17±7,14 128,67±13,34 123±6,07 117,33±4,58 Группа №2 171,16±5,81 162±5,98 140,66±3,17 123±5,91 (исследуемый раствор алпразолама №1) Рк<0,001 Рк<0,05 Рк<0,05 Рк<0,001 Группа №3 196±5,05 201,5±5,05 148±3,15 134±2,96 (исследуемый раствор алпразолама №2) Рк<0,001 Рк<0,001 Рк<0,02 Рк<0,05 Группа №4 40,17±1,49 90±9,97 92,67±11,33 102,5±1,69 (изотонический раствор) Рк<0,001 Рк<0,05 Рк<0,05 Рк<0,05

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано для получения пролонгированной лекарственной формы алпразолама. Композиция содержит микрокапсулы, состоящие из алпразолама, подходящего фармацевтического носителя и полимерной матрицы. Способ получения пролонгированной лекарственной формы алпразолама для парентерального применения на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида предусматривает получение первичной эмульсии путем растворения действующего и вспомогательного вещества в небольшом объеме хлороформа с последующим введением полученного раствора в водный раствор ПАВ при постоянном перемешивании на гомогенизаторе со скоростью 20000 об/мин. После этого из полученной первичной эмульсии полностью удаляют хлороформ в течение 24 часов, образовавшиеся микрокапсулы отмывают и отделяют центрифугированием. Затем взбалтывают с водой очищенной и получают итоговую суспензию. Предложенная композиция высвобождает активное вещество более длительное время с необходимой для проявления фармакологического действия скоростью. 1 табл.

Способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в том, что активное вещество включается в микрокапсулы, для формирования которых используют D,L-лактид-ко-гликолид и поливиниловый спирт, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют алпразолам, который вместе с D,L-лактид-ко-гликолидом, содержащим поли-D,L-молочную и полигликолевую кислоты в молярном соотношении 50:50, растворяют в хлороформе, полученный раствор вводят в 3%-ный водный раствор поливинилового спирта при постоянном перемешивании при помощи гомогенизатора со скоростью 20000 об/мин с последующим удалением хлороформа, образовавшиеся микрокапсулы с размером частиц в пределах от 290 до 400 нм отмывают и отделяют центрифугированием.