КОМБИНАЦИЯ РЕТИНОИДА И ДИОЛА И ЭФИРА ПОЛИНЕНАСЫЩЕННОЙ ЖИРНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/203 A61K31/07 A61K31/232 A61P17/10 

Область настоящего изобретения относится к комбинации ретиноида и диола и эфира полиненасыщенной жирной кислоты (ПНЖК), а также к местной дерматологической или дермокосметической композиции, содержащей такую комбинацию, в частности, для предотвращения образования ретенционных повреждений акне.

Среди ретенционного акне открытые комедоны (черные угри) отличают от закрытых комедонов, также называемых микроцистами или белыми угрями (возвышающиеся белые элементы диаметром от 1 до 3 мм).

При наличии комедогенных факторов изменяется программа дифференцировки клеток фолликулярных каналов. Этот процесс индуцирует прогрессирующую кератинизацию и, таким образом, утолщение протоков сальных желез (гиперкератоза), что приводит к образованию комедонов, т.е. ретенционного повреждения, из-за обструкции указанных протоков.

Таким образом, новый подход к уходу за кожей, подверженной акне, заключается в том, чтобы нацеливать активный агент, способный предотвращать появление новых ретенционных повреждений, для местного применения, предотвращая включение здоровых протоков сальных желез в циклы акне.

Ведущие факторы, способные индуцировать это включение и позволяющие образовывать комедоны, включают бактерию P. acnes, которая действует различными механизмами (Shaheen В and Gonzalez М (2013)), комедогенные факторы окружающей среды и дефицит витамина А в волосяном эпителии (Everts НВ (2012)). Корректировка или защита от этих факторов может предотвращать вхождение нормальных волосяных фолликулов в цикл акне.

В этом контексте заявитель неожиданно показал, что ретиноид, такой как ретинальдегид, отдельно или в комбинации с диолом и эфиром полиненасыщенной жирной кислоты (ПНЖК), предотвращает образование ретенционных повреждений. В частности, результаты исследований показали роль ретинальдегида (также называемого ретиналем) в защите фолликулярного канала за счет его профилактического действия на утолщение/кератинизацию канала. Более того, ретинальдегид предотвращает дефицит витамина А в коже, подверженной акне. Таким образом, ретиноиды и, в частности, ретинальдегид, теперь могут быть использованы для предотвращения образования ретенционных повреждений.

Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является комбинация ретиноида и диола и эфира полиненасыщенной жирной кислоты, как описано в WO 2010/072738.

Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей ретиноид и соединение следующей общей формулы (I):

где:

n - целое число от 0 до 15, в частности от 1 до 15,

m равно 0, 1, 2 или 3, и

R представляет собой углеводородную цепь полиненасыщенной жирной кислоты, выбранной из омега-3 и омега-6.

Ретиноид, используемый в контексте этой комбинации, может быть выбран из ретинола, ретинальдегида и ретиноевой кислоты в различных изомерных формах (в частности, все транс, 13-цис и 9-цис). Это может быть, в частности, ретинол или ретинальдегид. Предпочтительно ретиноид представляет собой ретинальдегид.

Под «изомерными формами» соединения в контексте настоящего изобретения подразумеваются различные стереоизомеры указанного соединения, то есть геометрические изомеры и оптические изомеры.

Геометрические изомеры, также называемые изомерами E/Z или цис-транс-изомерами, являются результатом разного положения заместителей у двойной связи С=С, которая может иметь конфигурацию Z или Е, также называемую цис- или транс-конфигурацией.

Оптические изомеры являются результатом разного положения в пространстве заместителей или одиночной пары электронов на атоме (например, на атоме углерода или серы), имеющем четыре разных заместителя (включая потенциально одну пару электронов). Таким образом, этот атом представляет собой хиральный или асимметричный центр. Таким образом, оптические изомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, обозначаются как «диастереоизомеры», а оптические изомеры, которые являются неперемещаемыми зеркальными отражениями, обозначаются как «энантиомеры».

Под «полиненасыщенной жирной кислотой» в контексте настоящего изобретения подразумевается линейная карбоновая кислота (R1CO₂H), содержащая от 10 до 28, предпочтительно от 16 до 24 и более предпочтительно от 18 до 22 атомов углерода (включая атом углерода карбоксильной группы), и содержащая по меньшей мере 2, предпочтительно 2-6, двойные связи С=С, причем указанные двойные связи предпочтительно имеют цис-конфигурацию.

Под «углеводородной цепью полиненасыщенной жирной кислоты» в контексте настоящего изобретения подразумевается углеводородная цепь (R1), связанная с карбоксильной группой полиненасыщенной жирной кислоты (R1CO₂H). Таким образом, R1 представляет собой линейную углеводородную цепь, содержащую от 9 до 27, предпочтительно от 15 до 23 и более предпочтительно от 17 до 21 атомов углерода, и содержащую по меньшей мере 2, предпочтительно 2-6, двойные связи С=С, причем указанные двойные связи предпочтительно имеют цис-конфигурацию. Таким образом, в случае линолевой кислоты следующей формулы:

,

рассматриваемая углеводородная цепь представляет собой углеводородную цепь:

.

Под «омега-3» в контексте настоящего изобретения подразумевается полиненасыщенная жирная кислота, как определено выше, где первая двойная связь цепи соответствует третьей углерод-углеродной связи, считая от конца, противоположного карбоксильной группе, как показано на α-линоленовой кислоте ниже:

.

Омега-3 могут представлять собой, в частности, α-линоленовую кислоту, стеаридоновую кислоту, эйкозатриеновую кислоту, эйкозатетраеновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, докозапентаеновую кислоту, докозагексаеновую кислоту, тетракозапентаеновую кислоту и тетракозагексаеновую кислоту и предпочтительно - это α-линоленовая кислота или стеаридоновая кислота и особенно линоленовая кислота, которые обладают противовоспалительными свойствами.

Под «омега-6» в контексте настоящего изобретения подразумевается полиненасыщенная жирная кислота, как определено выше, где первая двойная связь цепи соответствует шестой углерод-углеродной связи, считая от конца, противоположного карбоксильной группе, как показано на линолевой кислоте ниже:

.

Омега-6 могут представлять собой, в частности, линолевую кислоту, гамма-линоленовую кислоту, эйкозадиеновую кислоту, дигомо-гамма-линоленовую кислоту, арахидоновую кислоту, докозатетраеновую кислоту, докозапентаеновую кислоту, адреновую кислоту и календовую кислоту, и предпочтительно это линолевая кислота, которая обладает свойствами контроля кожного сала.

В частности, n может быть равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5, предпочтительно 5. Преимущественно n больше или равно 3 и предпочтительно n больше или равно 5.

Преимущественно m равно 0 или 1.

Преимущественно n+m≥3 и предпочтительно n+m≥5.

Целесообразно, чтобы углеводородная цепь R была получена из полиненасыщенной жирной кислоты, выбранной из α-линоленовой кислоты, стеаридоновой кислоты, эйкозатриеновой кислоты, эйкозатетраеновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, докозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, тетракозапентаеновой кислоты, тетракозагексаеновой кислоты, линолевой кислоты, гамма-линоленовой кислоты, эйкозадиеновой кислоты, дигомо-гамма-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, докозатетраеновой кислоты, докозапентаеновой кислоты, адреновой кислоты и календовой кислоты. Предпочтительно полиненасыщенная жирная кислота будет выбрана из α-линоленовой кислоты, стеаридоновой кислоты и линолевой кислоты, и более предпочтительно - из α-линоленовой кислоты и линолевой кислоты. Предпочтительно жирная кислота представляет собой α-линоленовую кислоту.

В частности, соединение формулы (I) может быть выбрано из следующих молекул:

,

,

,

и

.

Предпочтительно соединение формулы (I) представляет собой следующее соединение (далее "Соединение А"):

.

Комбинация согласно изобретению предпочтительно будет представлять собой комбинацию ретинальдегида в качестве ретиноида со следующим соединением А в качестве соединения формулы (I):

.

Другим объектом настоящего изобретения является комбинация, как определено выше, для применения в качестве лекарственного средства, в частности, для предотвращения образования ретенционных повреждений.

Настоящее изобретение также относится к применению комбинации, как определено выше, для изготовления дерматологической или дермокосметической композиции, в частности, для местного применения, в частности для предотвращения образования ретенционных повреждений.

Настоящее изобретение также относится к применению комбинации, как определено выше, для предотвращения образования ретенционных повреждений.

Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения образования ретенционных повреждений, включающему введение эффективного количества комбинации, как определено выше, человеку, нуждающемуся в этом.

Комбинация в соответствии с настоящим изобретением предназначена, более конкретно, для предотвращения образования ретенционных повреждений у людей с кожей, подверженной акне.

Можно обоснованно предусмотреть применение комбинации, как определено выше, в лечении акне.

Другим объектом настоящего изобретения является, таким образом, комбинация, как определено выше, для применения в лечении акне.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к применению комбинации, как определено выше, для изготовления дерматологической или дермокосметической композиции, в частности, для местного применения, предназначенной для лечения акне.

Настоящее изобретение также относится к применению комбинации, как определено выше, для лечения акне.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения акне, включающему введение эффективного количества комбинации, как определено выше, человеку, нуждающемуся в этом.

Другим объектом настоящего изобретения является дерматологическая или дермокосметическая композиция, содержащая по меньшей мере одну комбинацию, как определено выше, в сочетании с по меньшей мере одним дерматологически или дермокосметически приемлемым эксципиентом, более конкретно, для местного применения.

В настоящем изобретении термин «дерматологически или дермокосметически приемлемый» означает, что он полезен при получении дерматологической или дермокосметической композиции, которая обычно является безопасной, нетоксичной и не является биологически или другим образом нежелательной, и которая приемлема для терапевтического или косметического применения, в частности, местного применения.

Дерматологические и дермокосметические композиции согласно изобретению могут быть в формах, обычно известных для местного применения, то есть, в частности, в форме лосьонов, пен, гелей, дисперсий, эмульсий, спреев, сывороток, масок или кремов с эксципиентами, обеспечивающими, в частности, кожное проникновение для улучшения свойств и доступности активного агента. Преимущественно это будет крем.

Эти композиции обычно содержат, в дополнение к соединениям комбинации согласно настоящему изобретению, физиологически приемлемую среду, как правило, на основе воды или растворителей, например, спиртов, простых эфиров или гликолей. Они также могут содержать поверхностно-активные вещества, разделительные агенты, консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, загустители, гелеобразующие агенты, влагоудерживающие агенты, смягчающие вещества, микроэлементы, эфирные масла, ароматизаторы, красители, матирующие вещества, химические или минеральные фильтры, увлажнители или родниковую воду и т.д.

Указанные композиции могут дополнительно содержать другие активные агенты, обеспечивающие дополнительный или, возможно, синергетический эффект.

Предпочтительно композиции по настоящему изобретению будут содержать от 0,01 до 10 мас. %, предпочтительно от 0,1 до 5 мас. % соединения формулы (I) по отношению к общей массе композиции.

Предпочтительно композиции по настоящему изобретению будут содержать от 0,001 до 5 мас. %, предпочтительно от 0,01 до 1 мас. % ретиноида по отношению к общей массе композиции.

Эти композиции, более конкретно, предназначены для предотвращения образования ретенционных повреждений или для лечения акне.

Настоящее изобретение также относится к ретиноиду для местного применения в предотвращении образования ретенционных повреждений.

Настоящее изобретение также относится к применению ретиноида для изготовления дерматологической или дермокосметической композиции для предотвращения образования ретенционных повреждений.

Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения образования ретенционных повреждений, включающему местное введение эффективного количества ретиноида человеку, нуждающемуся в этом.

Такое местное введение ретиноида для предотвращения образования ретенционных повреждений имеет преимущество, заключающееся в том, что предотвращает атрофию сальных желез, особенно встречающуюся при пероральном введении изотретиноина, и преимущество хорошей переносимости (без побочных эффектов).

Используемый ретиноид может быть выбран, более конкретно, из ретинола, ретинальдегида и ретиноевой кислоты в их различных изомерных формах (в частности, все транс, 13-цис и 9-цис). Это может быть, в частности, ретинол или ретинальдегид. Предпочтительно ретиноид представляет собой ретинальдегид.

Ретиноид можно, в частности, комбинировать с соединением общей формулы (I), как определено выше, и, более конкретно, со следующим соединением А:

.

Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 показано среднее количество ретенционных повреждений в зависимости от времени (Т0, Т3 недели и Т6 недель) после местного лечения кремом, содержащим комбинацию ретинальдегида и соединения А.

ПРИМЕРЫ

I - Примеры композиций, содержащих ретиноид или комбинацию изобретения.

Композиция 1 (крем), содержащая ретинальдегид

Композиция 2 (крем), содержащая комбинацию согласно изобретению (ретинальдегид/соединение А)

II - Клинические испытания

11-1. Клиническое испытание крема, содержащего комбинацию ретинальдегида и соединения А.

Клиническое испытание было открытым испытанием с участием 60 человек (мужчин и женщин) в возрасте от 12 до 35 лет с акне от легкого до умеренного в целях тестирования переносимости и эффективности композиции 2.

У всех участников изначально было более 10 ретенционных повреждений (открытых и закрытых комедонов) на коже (исключая носовую пирамиду).

Крем наносили на лицо (на чистую кожу) вечером с помощью мягкого растирания.

Повреждения считали в моменты времени Т0 (до первого лечения), Т3 недели и Т6 недель в соответствии с методом, описанным Lucky (Lucky AW et al. (1996)). Результаты, полученные в отношении количества ретенционных повреждений, представлены в таблице ниже и на фиг. 1:

Таким образом, наблюдали значительное снижение количества ретенционных повреждений через 3 недели лечения кремом, содержащим комбинацию ретинальдегида и соединения А согласно изобретению (49%), и через 6 недель оно составляло 63%.

II-2. Клиническое испытание крема, содержащего ретинальдегид без соединения А

Клиническое испытание было открытым испытанием с участием 29 человек (мужчин и женщин) в возрасте от 12 до 35 лет с акне от легкого до умеренного в целях тестирования переносимости и эффективности крема, имеющего следующий состав:

У всех участников изначально было более 10 ретенционных повреждений (открытых и закрытых комедонов) на коже.

Крем наносили на лицо (на чистую кожу) вечером с помощью мягкого растирания.

Повреждения считали в моменты времени Т0, Т3 недели и Т6 недель.

II-3. Клиническое испытание крема, содержащего соединение А без ретиноида

Клиническое испытание было открытым испытанием с участием 46 человек (мужчин и женщин) в возрасте от 12 до 35 лет с акне от легкого до умеренного в целях тестирования переносимости и эффективности крема, имеющего следующий состав:

У всех участников изначально было более 10 ретенционных повреждений (открытых и закрытых комедонов) на коже (исключая носовую пирамиду).

Крем наносили на лицо (на чистую кожу) дважды в день (утром и вечером) с помощью мягкого растирания.

Повреждения считали в моменты времени Т0, Т3 недели и Т6 недель.

II-4. Вывод

Результаты, полученные с тремя композициями, содержащими комбинацию ретинальдегида и соединения А, только один ретинальдегид или только соединение А, соответственно, в клинических испытаниях, описанных выше, приведены в таблице ниже:

Эти результаты показывают, что ретинальдегид, один или в комбинации с соединением А, оказывает влияние на уменьшение количества ретенционных повреждений, что демонстрирует профилактический эффект на образование ретенционных повреждений.

Эти результаты также показывают синергическую активность ретинальдегида в комбинации с соединением А. Действительно, через 3 недели эта комбинация уменьшает количество ретенционных повреждений примерно наполовину (49%). В отличие от этого, совокупный результат действия только одного ретинальдегида и только одного соединения А уменьшает количество ретенционных повреждений на 29% через 3 недели лечения. Этот результат также подтверждается через 6 недель (T6).

Такое уменьшение количества ретенционных повреждений, наблюдаемых в клинических условиях, подтверждает тот факт, что комбинация изобретения действует не только на заживление существующих ретенционных повреждений, но прежде всего на предотвращение появления новых ретенционных повреждений.

Таким образом, этот результат подтверждает, что комбинация изобретения создает благоприятную среду в пилосебацейном комплексе для предотвращения вхождения новых сальных желез на лице, склонных к акне, в цикл акне, т.е. для очень значительного уменьшения количества новых сальных желез, входящих в цикл акне.

III - Исследования in vitro: ингибирование ретинальдегидом генов, ответственных за дифференцировку в кератиноцитах

Материалы и методы:

В этих экспериментах ретинальдегид, растворенный в Myritol, наносили местно в течение 24 часов в концентрации 0,025% на человеческие экспланты кожи (от 3 доноров), которые поддерживали живыми в культуральной среде (минимальная среда Игла, модифицированная по Дульбекко (DMEM) + 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS)).

В качестве контроля использовали только один Myritol.

По завершении этой обработки экстрагировали РНК, проверяли на качество и анализировали с помощью микрочипа (Agilent Technology).

Результаты:

Модуляция генов кожи человека, представляющих интерес, представлена в таблицах ниже. Данные представляют собой усредненные значения кратности изменений ниже 1,8 (p<0,05). Кратность изменений -2,00 соответствует уменьшению экспрессии генов приблизительно 50%.

Гены, связанные с мишенями терминальной дифференциации кератиноцитов:

Гены, связанные с кератинами:

Таким образом было показано, что ретинальдегид ингибирует 13 мишеней терминальной дифференциации кератиноцитов и 11 кератинов, что приводит к снижению дифференцировки эпидермиса кожи. Это способствует благоприятному эффекту ретинальдегида в улучшении изменения процесса кератинизации, приводящего к комедогенезу.

Аналогичным образом, эти результаты усиливаются отсутствием индукции ретинальдегидом пролиферации кератиноцитов, поскольку пролиферация протокового эпителия является ключевым фактором, связанным с комедогенезом (Cunliffe WJ et al. (2004)).

Вывод:

Эти результаты показывают, что ретинальдегид (RAL):

- ингибирует дифференцировку кератиноцитов и

- не увеличивает пролиферацию клеток.

Модуляция дифференцировки кератиноцитов позволяет ретинальдегиду оказывать профилактическое действие на образование ретенционных повреждений защитным действием на эпителий фолликулярного канала. Кроме того, тот факт, что ретинальдегид не действует на пролиферацию клеток, также позволяет избежать утолщения этого канала.

Все эти данные показывают роль ретинальдегида в защите фолликулярного канала, предотвращая утолщение/кератинизацию канала.

Таким образом, это показывает, что ретиналь может использоваться для предотвращения ретенционных повреждений.

Ссылки:

WO 2010/072738

Cunliffe WJ et al. Comedone formation: etiology, clinical presentation, and treatment. Clin. Dermatol. 2004, 22: 367-374.

Everts HB Endogenous retinoids in the hair follicle and sebaceous gland. Biochim. Biophys. Acta 2012, 1821: 222-229.

Lucky AW et al. A multirater validation study to assess the reliability of acne lesion counting. J. Am. Acad. Dermatol. 1996 Oct; 35(4): 559-65.

Shaheen В and Gonzalez M Acne sans P. acnes. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2013, 27: 1-10.

Изобретение относится к области дерматологии и косметологии и представляет собой комбинацию для предотвращения образования ретенционных повреждений или для лечения акне, содержащую ретиноид, выбранный из ретинола, ретинальдегида и ретиноевой кислоты, и соединение общей формулы I. Изобретение обеспечивает синергетический эффект в отношении предотвращения ретенционных повреждений акне. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл.

1. Комбинация для предотвращения образования ретенционных повреждений или для лечения акне, содержащая ретиноид, выбранный из ретинола, ретинальдегида и ретиноевой кислоты, и соединение следующей общей формулы (I):

где:

n - целое число от 0 до 15,

m равно 0, 1, 2 или 3, и

R представляет собой углеводородную цепь полиненасыщенной жирной кислоты, выбранной из омега-3 и омега-6.

2. Комбинация по п. 1, где n равно от 1 до 10 и предпочтительно равно 1, 2, 3, 4 или 5.

3. Комбинация по п. 1 или 2, где m равно 0 или 1.

4. Комбинация по любому из пп. 1-3, где полиненасыщенная жирная кислота выбрана из α-линоленовой кислоты, стеаридоновой кислоты, эйкозатриеновой кислоты, эйкозатетраеновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, докозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, тетракозапентаеновой кислоты, тетракозагексаеновой кислоты, линолевой кислоты, гамма-линоленовой кислоты, эйкозадиеновой кислоты, дигомо-гамма-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, докозатетраеновой кислоты, докозапентаеновой кислоты, адреновой кислоты и календовой кислоты, и предпочтительно представляет собой α-линоленовую кислоту, стеаридоновую кислоту или линолевую кислоту.

5. Комбинация по любому из пп. 1-4, где соединение общей формулы (I) выбрано из следующих молекул:

,

,

, и

.

6. Комбинация по любому из пп. 1-5, где ретиноид представляет собой ретинальдегид, и соединение общей формулы (I) представляет собой:

.

7. Применение комбинации по любому из пп. 1-6 для изготовления дерматологической или дермокосметической композиции, в частности местной дерматологической или дермокосметической композиции, предназначенной для предотвращения образования ретенционных повреждений или для лечения акне.

8. Способ предотвращения образования ретенционных повреждений или лечения акне, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества комбинации по любому из пп. 1-6.

9. Дерматологическая композиция для предотвращения образования ретенционных повреждений или для лечения акне, содержащая по меньшей мере одну комбинацию по любому из пп. 1-6 в сочетании с по меньшей мере одним дерматологически или дермокосметически приемлемым эксципиентом.

10. Дерматологическая композиция по п. 9, содержащая от 0,01 до 10 мас. %, предпочтительно от 0,1 до 5 мас. %, соединения формулы (I) относительно общей массы композиции.

11. Дерматологическая композиция по п. 9 или 10, содержащая от 0,001 до 5 мас. %, предпочтительно от 0,01 до 1 мас. %, ретиноида относительно общей массы композиции.

12. Дерматологическая композиция по любому из пп. 9-11, предназначенная для местного применения.

13. Дермокосметическая композиция для предотвращения образования ретенционных повреждений или для лечения акне, содержащая по меньшей мере одну комбинацию по любому из пп. 1-6 в сочетании с по меньшей мере одним дерматологически или дермокосметически приемлемым эксципиентом.

14. Дермокосметическая композиция по п. 13, содержащая от 0,01 до 10 мас. %, предпочтительно от 0,1 до 5 мас. %, соединения формулы (I) относительно общей массы композиции.

15. Дермокосметическая композиция по п. 13 или 14, содержащая от 0,001 до 5 мас. %, предпочтительно от 0,01 до 1 мас. %, ретиноида относительно общей массы композиции.

16. Дермокосметическая композиция по любому из пп. 13-15, предназначенная для местного применения.

17. Комбинация по любому из пп.1-6 для местного применения в предотвращении образования ретенционных повреждений.