КОСМЕТИЧЕСКИЕ ИЛИ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОМБИНИРУЮЩИЕ РЕТИНАЛЬДЕГИД И ГЛИЦИЛГЛИЦИН ОЛЕАМИД, И ИХ КОСМЕТИЧЕСКИЕ ИЛИ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2018 года по МПК A61K31/11 A61K31/7048 A61K38/05 A61K8/64 A61K8/67 A61K9/107 A61P17/00 A61P17/04 A61Q19/08 

Предметом настоящего изобретения являются местные композиции на основе ретинальдегида и глицилглицинолеамида, и, при необходимости, дельта-токоферилглюкопиранозида, и их применение в косметологии и дерматологии.

Кожа обладает эластичностью и устойчивостью благодаря различным слоям тканей, которые ее составляют: эпидермису, дерме и гиподерме. Эпидермис, который является наружным слоем кожи, отвечает за ее непроницаемость и устойчивость. Он по существу состоит из кератина, волокнистого белка, продуцируемого кератиноцитами, и меланина, главного пигмента кожи, продуцируемого меланоцитами. С годами возобновление кератиноцитов осуществляется более медленно и их терминальная дифференцировка замедляется. Со временем глубокие изменения происходят в дерме. Ткань, поддерживающая кожу, состоит из 80% волокон эластина и коллагена, встроенных в гель гликопротеинов. Фибробласты, которые являются основными клетками дермы, специализируются на синтезе этих волокон эластина и коллагена. В возрасте между 20 и 80 годами количество фибробластов снижается вдвое. Они обеспечивают баланс между синтезом, созреванием и разрушением эластиновых и коллагеновых волокон. Со временем этот баланс смещается в сторону разрушения этих волокон, что приводит к потере упругости и тонуса дермы, и к вялости, которая больше не противостоит последствиям сокращения основных мышц, что приводит к возникновению морщин. Коллагеновые волокна распределены во всех слоях дермы, они способны связывать воду и способствовать гидратации кожи. Снижение содержания коллагена и/или изменение его качества приводят к возникновению глубоких морщин. С возрастом эластиновых волокон, которые придают эластичность и прочность тканям, становится все меньше, кожа становится тоньше и образует морщины. Коже постоянно приходится сталкиваться с несколькими внешними разрушительными воздействиями, которые могут ускорить естественный процесс старения. Она особенно чувствительна к действию свободных радикалов, образующихся как при обычной работе нашего организма, так и в результате внешнего влияния, такого как загрязнение окружающей среды, табак и, особенно, солнечное излучение. Эти свободные радикалы ответственны за изменения тканей и клеток, которые приводят к старению кожи.

Витамин А (ретинол) и его природные и синтетические производные, которые вместе называются ретиноидами, образуют большую группу веществ, имеющих выраженные эффекты, в частности, на эмбриогенез, репродукцию, зрение, рост, воспаление, дифференциацию, пролиферацию и апоптоз. Биологические эффекты ретиноидов опосредуется их взаимодействием с ядерными рецепторами типа RAR (рецептора ретиноевой кислоты) и типа RXR (X рецептора ретиноевой кислоты). Известным лигандом RAR-рецепторов является транс-изомер кислой формы витамина А.

Кожа содержит значительные количества ретиноидов, а также ферментов, участвующих в их метаболизме. Ретиноиды представляют собой натуральные или синтетические производные витамина А. В качестве природных ретиноидов можно упомянуть ретинол и все его метаболические производные, ретинальдегид, полностью транс-ретиноевую кислоту, 9-цис-ретиноевую кислоту, 13-цис-ретиноевую кислоту, а также его эфиры, такие как ретинилпальмитат. Синтетические ретиноиды представляют собой молекулы, у которых одна часть была модифицирована с целью получения соединений, имеющих единственный эффект, относящийся к витамину А. Основные молекулы представляют собой этретинат, ацитретин, тазаротен, адапален, бексаротен, мотретинид.

Эпидермис человека содержит две основные формы витамина А: ретинол и ретиниловые эфиры. Витамин А накапливается в кератиноцитах за счет этерификации ретинола и ретиниловых эфиров. Эта реакция катализируется двумя ферментами, ацил-КоА-ацилтрансферазой и лецитинретинолацилтрансферазой. Их экспрессия модулируется УФ-облучением и состоянием дифференцировки кератиноцитов. Гидролиз ретиниловых эфиров в ретинол катализируется ретинил-эфир-гидролазой. С другой стороны, ретинол является про-гормоном ретиноевой кислоты, он окисляется в ретинальдегид, который сам окисляется в ретиноевую кислоту, биологически активную форму витамина А. Ретиниловые эфиры рассматриваются в качестве формы хранения витамина А, учитывая, что их концентрация в эпидермисе, и в основном в роговом слое, выше, чем в дерме или дополнительно в крови, и они являются предшественниками других активных форм витамина А. Химическая природа ретиноидов, содержащих полиненасыщенную липидную цепь, а также их физические свойства, дающие им максимум поглощения в диапазоне между 320 и 390 нм, делают их способными к взаимодействию с УФ-излучением или с кислородом с получением реакционноспособных форм кислорода или свободных радикалов.

Они могут быть изомеризованы с помощью УФ-излучения. Но, в основных случаях, ретиноиды полностью и просто разрушаются под действием УФ-излучения. Вероятно, ретиниловые эфиры являются более чувствительными, чем ретинол. Эпидермис, подвергающийся воздействию солнца, содержит меньше ретиниловых эфиров, чем не подвергающаяся воздействию кожа, что указывает на то, что УФ-излучение вызывает дефицит витамина A (Sorg et al., Dermatology, 199(4): 302-307, 1999). Это и другие наблюдения подтверждают гипотезу о том, что истощение запасов витамина А, вызванное солнцем, участвует в патогенезе некоторых видов рака кожи, а также преждевременного старения (Sorg et al., Dermatol. Ther., 19(5): 289-296, 2006). Это истощение может быть компенсировано из внешнего источника витамина А.

Для обеспечения кожи витамином А известно местное применение ретиноидов. Более того, известно, что одним из основных вторичных эффектов ретиноидов при местном применении остается индуцированное раздражение. Этот эффект может быть несовместимым с соблюдением лечения.

Местный ретинол оказывает аналогичные биологические эффекты, но менее интенсивные, чем эффекты местной ретиноевой кислоты, однако с меньшим раздражением, эти реакции опосредованы превращением ретинола в ретиноевую кислоту. Ретинол, а также его сложные эфиры, должны в обязательном порядке быть превращены в ретиноевую кислоту для того, чтобы индуцировать биологические эффекты в человеческих кератиноцитах. Таким же образом ретинальдегид, который превращается как в форму хранения (ретиниловые эфиры), так и в активную форму (ретиноевую кислоту), проявляет значительную биологическую активность и переносится лучше, чем ретиноевая кислота (Saurat et al. J. Invest. Dermatol., 103: 770-774, 1994). Он также является хорошим кандидатом для обеспечения эпидермиса витамином А. Было показано, что ретинальдегид проявляет биологическую активность в коже путем индукции эпидермальной гиперплазии, а также явного увеличения экспрессии CD44 и гиалуроната в фолликулярном и межфолликулярном эпидермисе C57BL/6 и голых SKH1 мышей (бесшерстных мышей). Эти эффекты также наблюдались после местного применения ретиноевой кислоты и ретинола. Однако экспрессия CD44 и гиалуроната была сильнее повышена у мышей, получавших ретинальдегид. CD44 является полиморфным трансмембранным гликопротеином, который имеет несколько изоформ, образуемых в результате альтернативного сплайсинга и посттрансляционных изменений. Было показано, что две основные функции CD44 в коже мышей заключаются в: 1) регулировании пролиферации кератиноцитов в ответ на внеклеточные стимулы и 2) поддержании гомеостаза местного гиалуроната (Kaya et al. Genes & Development, 11(8): 996-1007, 1997). Снижение экспрессии эпидермального CD44 также наблюдалось у пациентов, страдающих от склероатрофического лишая, который является потенциально ответственным за осаждение гиалуроната в дерме и эпидермальную атрофию при этом заболевании (Kaya et al. J. Invest. Dermatol., 115(6): 1054-1058, 2000).

В дерматологии применение ретиноидов осуществляется в соответствии с двумя стратегиями:

- в фармакологических дозах, в случае лечения патологий кожи, применение ретиноевой кислоты (в виде геля или крема с концентрацией от 0,025% до 0,1%) имеет в качестве основного показания лечение акне. Она также используется в лечении фотостарения и старческого кератоза. Тазаротен показан в лечении псориаза (гели с концентрацией от 0,05% до 0,1%). Мотретинид (крем или лосьон с концентрацией 0,1%) показан в лечении легкого акне.

- в косметических целях: ретинилпальмитат (гели с концентрацией от 0,5% до 5%), ретинол (от 0,1% до 0,6%) и ретинальдегид (0,05%) используются для антивозрастного лечения и восстановительного ухода.

Солнечное излучение включает видимый свет, ультрафиолетовое излучение (УФ-излучение), инфракрасное излучение и другие электромагнитные излучения. Так же, как и видимый свет может быть разделен на несколько цветов, ультрафиолетовое излучение может быть разделено на 3 вида:

- ультрафиолетовые лучи спектра А (УФА) (315-400 нм) представляют собой основную часть ультрафиолетового излучения, которое достигает поверхности Земли. Они вызывают на коже загар и могут ее повредить в глубину из-за их способности проникать в ткани.

- ультрафиолетовые лучи спектра В (УФВ) (280-315 нм) представляют собой гораздо меньшую долю лучей, достигающих Земли, однако вносят существенный вклад в последующие биологические эффекты солнечного воздействия. Они могут вызывать покраснение, ожоги, загар, повреждение глаз. Их проникновение в кожу ниже.

- ультрафиолетовые лучи спектра С (УФС) (200-280 нм) практически полностью поглощаются озоновым слоем атмосферы. Они только проникают в кожу очень незначительно, но могут вызвать поражения глаз.

Основными эффектами, оказываемыми на кожу ультрафиолетовым излучением, являются эритема, фоточувствительность, рак кожи. После воздействия ультрафиолетового излучения происходит увеличение экспрессии металлопротеиназ в эпидермисе и дерме. Эти ферменты, которые изменяют выработку коллагена в дерме, способствуют возникновению морщин. Индукция этих ферментов поддерживается повторными воздействиями (Fisher et al. N. Engl. J. Med., 337: 1419-1428, 1997). Вследствие накопления эластического материала возникает утолщение дермы. Продукция интерлейкинов эпидермисом после УФ-облучения способствует разрушению соединительной ткани. По-видимому, наблюдаемые эффекты в дерме могут быть отнесены к УФА, которые проникают в дерму, в отличие от УФВ. У бесшерстных мышей, как и в организме человека, наблюдается возникновение гиперплазии и морщин при длительном облучении УФ, и кожа становится вялой под действием УФА. Наблюдаемые эффекты зависят от длины волны излучения. Дерма становится толще после облучения с длинами волн в диапазоне между 295 и 300 нм, коллагеновые волокна повреждаются и происходит образование ненормальных эластических волокон, это называется эластозом. Через 10 недель облучения УФА больше не существует никаких нормальных эластических волокон.

Многие исследования позволили установить связь между хроническим воздействием солнечного излучения и предрасположенностью к развитию рака кожи. Кроме того, ультрафиолетовое излучение изменяет определенные гены, такие как р53, ответственные за устранение или восстановление повреждений на уровне ДНК. УФВ и УФА не имеют одинакового эффекта на клеточный иммунитет у человека. УФА являются менее канцерогенными. Поэтому УФВ играют доминирующую роль в канцерогенном эффекте солнечного воздействия. Пигментация является фактором, участвующим в конститутивной чувствительности к ультрафиолетовому излучению. УФА, поглощаемые меланином меланоцитов, будут причиной рака кожи. Фактически УФА несут ответственность за инициирование меланомы, но УФВ также несут ответственность за ее развитие до метастазирования.

Основным показанием для ретинальдегида и ретиноевой кислоты является лечение гелиодермии, которая является старением кожи, часто преждевременным, порожденным хроническим и/или длительным солнечным облучением. Повреждения напрямую зависят от поглощенной дозы.

Глицилглицинолеамид формулы:

CH₃-(CH₂)₇-CH=CH-(CH₂)₇-CO-NH-CH₂-CO-NH-CH₂-COOH

является липопептидом или ацил пептидом, получаемым при конденсации олеиновой кислоты и дипептида глицилглицина.

Глицилглицинолеамид известен своими поверхностно-активными свойствами в жидких композициях детергентов (US 4732690 и JP 5984994). Объектом патента ЕР 1061897 является применение глицилглицинолеамида для изготовления композиции, предназначенной для противодействия гликированию и эластозу белковых волокон соединительной ткани, как правило, путем стимуляции клеточного метаболизма.

Альфа-токоферол или витамин Е обнаруживается в природных условиях во многих растениях, как правило, с другими соединениями, такими как бета-токоферол, гамма-токоферол или дельта-токоферол. Альфа-токоферол по существу используется для борьбы с дефицитом витамина Е или в качестве питательного фактора, в частности, для борьбы с мышечной дегенерацией. Он также используется в качестве антиоксиданта, но в очень специфических дозах. Косметологические композиции, содержащие эти токоферолы, уже коммерчески доступны. Однако было продемонстрировано, что в мягких условиях окисления нанесение этих антиоксидантов непосредственно на кожу вызывает провоспалительные эффекты, которые являются следствием сверхактивности в обычно используемых концентрациях. Таким образом, многие структурные изменения этих токоферолов позволили ограничить вторичные эффекты, что позволяет их использовать в лечении или предупреждении других заболеваний или расстройств кожи. Таким образом, WO 98/51679 раскрывает эфиры токоферола в косметических или фармацевтических композициях. В этой международной заявке описано, что эти эфиры токоферола направлены против радикалов и воспаления, содействуя дифференцировке кератиноцитов, улучшая гидратацию кожи и гладкость структуры кожи, для профилактики или лечения эффектов старения кожи с осветляющей кожу активностью или анестезирующим действием на нервные окончания. В патенте ЕР 1062223 описаны предшественники активных веществ в косметологии или дерматологии, а более конкретно, в лечении кожных заболеваний (атопического дерматита, угревой сыпи, псориаза). Принцип изобретения относится к применению глюкоцереброзидазы, которая является лизосомальным ферментом, присутствующим во всех клетках и, следовательно, естественно присутствующим в коже. Глюкоцереброзидаза гидролизует активного предшественника, тем самым высвобождая биологически активное вещество. Посредством этого вторичные эффекты снижаются или даже подавляются. В этом патенте также описано применение углеводных предшественников дельта-токоферола и, более конкретно, физические и биологические характеристики дельта-токоферола-глюкопиранозида. Ферментативный гидролиз дельта-токоферола-глюкопиранозида глюкоцереброзидазой медленно высвобождает дельта-токоферол с более низкой кинетикой, чем контрольное производное (4-метилубеллиферилфосфат глюкопиранозид). Это медленное высвобождение дает возможность не использовать сверхконцентрации активного вещества дельта-токоферола и, следовательно, устранить любое воспалительное действие при применении продукта. Таким образом, медленное высвобождение активного вещества обеспечивает лучшую биодоступность последнего в среде кожи и, следовательно, более эффективную защиту. В частности, в ЕР 1062223 раскрыта очень низкая активность глюко-конъюгатов по сравнению с активностью свободных активных веществ: в частности, дельта-токоферола-глюкопиранозид имеет низкий антиоксидантный потенциал по сравнению с этой характеристикой дельта-токоферола.

Исследования, проведенные заявителем, дали возможность выявить синергетическое влияние комбинации ретинальдегида и глицилглицинолеамида на метаболизм ретиноидов в кератиноцитах.

Удивительно, что дельта-токоферол-глюкопиранозид в сочетании с ретинальдегидом и глицилглицинолеамидом обладает дерматологической активностью на всю дерму, проявляя ярко выраженный эффект для борьбы против старения кожи и, более конкретно, против фотоинициированного старения кожи. Таким образом, комбинация трех активных веществ имеет очень широкий спектр действия на многие гены, экспрессия которых модифицируется в процессе фотоиндуцированного старения.

Предметом настоящего изобретения является косметическая или дерматологическая композиция, содержащая в качестве основного ингредиента ретинальдегид и глицилглицинолеамид.

Также предметом настоящего изобретения является косметическая или дерматологическая композиция, содержащая в качестве основного ингредиента ретинальдегид и глицилглицинолеамид, и по меньшей мере один косметически или дерматологически приемлемый носитель.

Согласно другому варианту осуществления изобретения композиция содержит в качестве активного ингредиента ретинальдегид, глицилглицинолеамид и дельта-токоферилглюкопиранозид и по меньшей мере один косметически или дерматологически приемлемый носитель.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения эксципиент находится в форме, предназначенной для местного применения. Предмет изобретения в особенности направлен на местное применение на участках кожи, которая считается уязвимой, таких как, например, лицо, шея, контур глаз и губ.

Под "носителем" подразумевают любое вспомогательное вещество или эксципиент, позволяющий изготавливать, хранить и вводить косметическую или дерматологическую композицию. В композиции согласно изобретению можно использовать любой приемлемый носитель с точки зрения косметики или дерматологии, например, выбранный из эксципиентов, обычно используемых в лекарственных композициях.

Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением содержит от 0,01 до 1 масс. % ретинальдегида, предпочтительно от 0,015 до 0,1 масс. % ретинальдегида в расчете на общую массу композиции.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения композиция содержит 0,015 масс. % ретинальдегида в расчете на общую массу композиции.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения, композиция содержит 0,05 масс. % ретинальдегида в расчете на общую массу композиции.

Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения композиция содержит 0,1 масс. % ретинальдегида в расчете на общую массу композиции.

Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением содержит от 0,0001 до 20 масс. % глицилглицинолеамида, предпочтительно от 0,001 до 10 масс. % глицилглицинолеамида, предпочтительно от 0,01 до 1 масс. % глицилглицинолеамида, более предпочтительно от 0,05 до 0,5 масс. % глицилглицинолеамида в расчете на общую массу композиции.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения композиция содержит 0,1 масс. % глицилглицинолеамида в расчете на общую массу композиции.

Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением содержит от 0,001 до 10 масс. % дельта-токоферилглюкопиранозида, предпочтительно от 0,01 до 5 масс. % дельта-токоферилглюкопиранозида, предпочтительно от 0,05 до 0,5 масс. % дельта-токоферилглюкопиранозида и еще более предпочтительно от 0,05 до 0,15 масс. % дельта-токоферилглюкопиранозида в расчете на общую массу композиции.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения композиция содержит от 0,05 до 0,1 масс. % дельта-токоферилглюкопиранозида в расчете на общую массу композиции.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения композиция в соответствии с изобретением содержит от 0,01 до 0,1% ретинальдегида, 0,1% глицилглицинолеамида и от 0,05 до 0,1% дельта-токоферилглюкопиранозида в расчете на общую массу композиции.

Композицию в соответствии с изобретением можно приготовить в виде эмульсии масло-в-воде (М/В) или вода-в-масле (В/М). Ее также можно приготовить в виде шариков, таких как липосомы, нанокапсулы или наносферы.

Жирные фазы, которые можно использовать в изобретении, представляют собой:

- твердые или пастообразные жирные фазы, такие как пчелиный воск, канделильский воск, карнаубский воск, нефтяной воск (или микрокристаллический воск), парафин; и их смеси;

- масла животного и/или растительного происхождения; и их смеси;

- углеводородные масла синтетического происхождения, содержащие более 8 атомов углерода, которые могут быть линейными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными, например, гидрогенизированный полиизобутилен (масло parleam), парафиновое масло (или вазелин, или вазелиновое масло), изопарафины, лимонен, сквален, полиизобутилен или изооктан; и их смеси;

- масла, образованные с высшими жирными кислотами, в частности С₁₀-С₂₂ жирными кислотами, такими как миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, бегеновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота или изостеариновая кислота;

- масла, образованные с высшими жирными спиртами, в частности С₁₀-С₂₂ спиртами, такими как олеиновый спирт, линолевый спирт или линоленовый спирт, изостеариновый спирт или октилдодеканол; и их смеси;

- масла, образованные с линейными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными сложными эфирами формулы RCOOH', где R представляет собой остаток высшей жирной кислоты, включающей от 7 до 19 атомов углерода, и R' представляет собой углеводородную цепь, включающую от 3 до 20 атомов углерода, в частности, с C₁₂-C₃₆ сложными эфирами, такими как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, бутилстеарат гексиллаурат, диизопропиладипат, изононилизононаноат, 2-этилгексилпальмитат, 2-гексилдециллаурат, 2-октилдодецилмиристатпальмитат, 2-октилдодецилмиристат или лактат, ди(2-этилгексил)сукцинат, диизостеарилмалат,

- изостеарилгидроксистеарат, этилгексилгидроксистеарат, цетеарилэтилгексаноат; изостеарилизостеарат; и их смеси;

- масла, образованные с моноглицеридами C₁-C₃₀ карбоновых кислот, диглицеридами C₁-С₃₀ карбоновых кислот, триглицеридами С₁-С₃₀ карбоновых кислот, такими как моно-, ди- или триглицерид каприловой и каприновой кислот, моно-, ди- или триглицерид пальмитиновой кислоты, моно-, ди- или триглицерид линолевой кислоты, моно-, ди- или триглицерид стеариновой кислоты, моно-, ди- или триглицерид изостеариновой кислоты, моно-, ди- или триглицерид бегеновой кислоты, моно-, ди- или триглицерид олеиновой кислоты, моно-, ди- или триглицерид миристиновой кислоты, моно-, ди- или триглицерид линоленовой кислоты; и их смеси;

- нелетучие силиконовые масла, такие как нелетучие полидиметилсилоксаны (PDMS); модифицированные полисилоксаны; аминированные силиконы, или с гидроксильной группой, или фторированные; диметиконы; триметиконы; и их смеси. Предпочтительно диметиконы, которые могут быть использованы в пределах объема настоящего изобретения, являются доступными под торговыми наименованиями VICASIL® (General Electric Company), DOW CORNING 200® (Dow Corning Corporation, DC200), DOW CORNING 225®, или любая другая жирная фаза, известная специалисту в данной области техники.

Композиция может также содержать агенты для кондиционирования кожи. Примеры кондиционирующих агентов для кожи могут включать, но не ограничиваясь эти, анионные, катионные, неионные эмульгаторы, такие как лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, стеарат натрия, сорбитановый эфир, этоксилированные жирные кислоты, этоксилированные жирные спирты, тридецет-9 и ПЭГ-5-этилгексаноат, и любой эмульгатор и кондиционирующий агент, известный специалистам в данной области техники.

Для композиций согласно изобретению на водно-спиртовой или спиртовой основе подходит использование любого моно-спирта.

Композиция может дополнительно содержать полиол, смешиваемый с водой при комнатной температуре (25°С), предпочтительно выбранный из полиолов, предпочтительно имеющих от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно имеющих от 2 до 10 атомов углерода, и предпочтительно имеющих от 2 до 6 атомов углерода, таких как глицерин, производные гликолей, такие как пропиленгликоль, бутиленгликоль, пентиленгликоль, гексиленгликоль, пропиленгликоль, диэтиленгликоль; гликолевые простые эфиры, такие как (С₁-С₄) алкиловые эфиры моно-, ди- или три-пропиленгликоля, (С₁-С₄) алкиловые эфиры моно-, ди- или три-этиленгликоля; и их смеси.

Композиция может дополнительно содержать противомикробные агенты, такие как консерванты или противогрибковые агенты, выбранные из спиртов, которые могут содержать один или несколько ароматических заместителей, например феноксиэтанол, такой как 2-феноксиэтанол, 1-фенокси-2-пропанол, бензиловый спирт, 2-оксидифенил, имидазолидинилмочевина, диазолидинилмочевина, гидроксиметилглицинат натрия, галогенированные производные, такие как иодпропинилбутилкарбамат, 2-бром-2-нитропропан-1,3 диол, 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир (триклозан), 3,4,4'-трихлоркарбанилид (триклокарбан), хлорбутанулум, 2,4-дихлорбензиловый спирт, N-4-хлорфенил-N'-3,4-дихлорфенилмочевина, 1,2-дибром-2,4-дицианобутан, хлороксиленол, кетоконазол, оксиконазол, бутоконазол, клотримазол, эконазол, энилконазол, фентиконазол, миконазол, сулканазол, тиоконазол, флуконазол, итраконазол, терконазол, активные вещества, содержащие один или более катионных атомов азота, такие как хлорид цетилтриметиламмония, хлорид цетилпиридиния, бензетонийхлорид, хлорид диизобутилэтоксиэтилдиметил-бензиламмония, хлорид диизобутилфеноксиэтоксиэтилдиметилбензиламмония, хлорид N-алкил-N,N-диметилбензиламмония, бромидсахаринат, хлорид триметиламмония, хлордигидроксиацетат натрия-алюминия, хлорид триацетилметиламмония, диаминоалкиламид, органические кислоты и их соли, такие как лимонная кислота, ненасыщенные антимикробные агенты, такие как фарнезол, тербинафин или нафтифин, гетероциклические ароматические агенты, такие как бифоназол, клоконазол, изоконазол, и любой другой противомикробный или противогрибковый агент, известный специалисту в данной области техники, и их смеси.

Композиция может также содержать загустители или агенты для модификации реологии, такие как, например, гидрофобно модифицированные этоксилированные неионные уретаны, загущающие поликарбоновые кислоты, такие как сополимер акрилатов/стеарет-20-метакрилата, карбомеры, сополимеры акрилатов и акрилатов, и сшитых С₁₀-С₃₀ алкилакрилатов; и их смеси.

Композиция может также содержать кислоты и основания, позволяющие регулировать рН указанной композиции. Основания могут быть неорганическими (сода, поташ, аммиак), или органическими, такими как моно-, ди- или триэтаноламин, аминометилпропандиол, N-метилглюкамин, основные аминокислоты, такие как аргинин и лизин; и их смеси.

Композиции могут дополнительно содержать один или более других ингредиентов, таких как рН буферы, витамины, ароматизаторы, и любое другое полезное соединение, хорошо известное специалистам в данной области техники.

Композиция в соответствии с изобретением может быть изготовлена в виде мази, спрея, лосьона, геля, пены, дисперсии и сыворотки, маски, молочка для тела или крема.

Композиции согласно изобретению могут быть использованы в косметологии и дерматологии для профилактики или улучшения морщинистой кожи и обеспечения возможности поддержания упругости и влажности кожи.

Композиции согласно изобретению могут быть использованы в местных препаратах в области дерматологии или косметологии с целью профилактики и/или уменьшения морщин, борьбы со старением кожи, которое является фотоиндуцированным или нет, с целью повторной инициации активности клеток эпидермиса и дермы, укрепления кожи, повышения ее эластичности, повышения физиологических запасов витамина А в коже.

Изобретение также относится к косметическому применению композиции в соответствии с изобретением для борьбы со старением кожи, и более конкретно, против фотоиндуцированного старения кожи.

Изобретение также относится к косметическому применению композиции в соответствии с изобретением для повышения физиологических запасов витамина А в коже.

Изобретение также относится к косметическому способу борьбы против фотоиндуцированного старения кожи, включающему нанесение на кожу композиции согласно изобретению.

Изобретение также относится к косметическому способу повышения физиологических запасов витамина А в коже, включающему нанесение на кожу композиции в соответствии с изобретением.

Изобретение также относится к композиции согласно изобретению для применения в качестве дерматологического лекарственного средства для лечения поражений кожи в связи с дефицитом физиологических запасов витамина А в коже.

Настоящее изобретение проиллюстрировано неограничивающим образом следующими примерами.

Пример 1

Предотвращение истощения запасов, индуцированного УФ-облучением, с помощью предварительной обработки местными ретиноидами (Tran et al. Photochem. Photobiol. 73(4): 425-431, 2001).

Исследование проводят на бесшерстных мышах. Ретиноиды наносят местно в течение 7 дней с концентрацией 0,05%, затем воздействуют УФВ-излучением (1 Дж/см²). Эпидермальные ретиноиды анализируют через 24 ч после облучения.

Результаты проиллюстрированы на фиг. 1, которая называется: Предотвращение истощения запасов, индуцированного УФ-облучением, с помощью предварительной обработки местными ретиноидами.

Ретинальдегид и ретинол предотвращают фотоиндуцируемое истощение запасов ретиниловых эфиров в эпидермисе благодаря наполнению эпидермиса ретиноидами. Таким образом, ретиноевая кислота предотвращает фотоиндуцированное истощение запасов ретиноидов без образования какого-либо субстрата, но за счет индукции лецитинретинолацилтрансферазы.

Вывод: ретинальдегид имеет лучший профиль в этом исследовании фотоиндуцированного истощения запасов ретиноидов.

Пример 2

Модуляция ретиниловых эфиров, индуцированная ретиноидами в кератиноцитах.

Это исследование проводили на кератиноцитах А431 в культуре. Действительно, в этих клетках эндогенный ретиноид не был обнаружен. Ретиноид следует наносить заранее, чтобы измерить клеточные ретиноиды. Ретиноиды измеряли с помощью ВЭЖХ. Проводили инкубирование в присутствии различных агентов или комбинации агентов, растворенных в 1% этаноле, в культуральной среде в течение от 24 до 72 ч.

Продукция ретиноидов в кератиноцитах показана в таблице 1 ниже. Данные представляют собой усредненные значения, выраженные в пмоль/мг белка.

Этот эксперимент позволяет установить, что ретинальдегид индуцирует серию ретиниловых эфиров. Эти ретиниловые эфиры, индуцированные ретинальдегидом, значительно повышаются глицилглицинолеамидом, показывая реальный синергизм этой комбинации. Ретинилпальмитат включается в клетки и затем гидролизуется в ретинол, затем образованный ретинол частично этерифицируется, в итоге давая меньше клеточных ретиноидов, чем ретинальдегид.

Фиг. 2 показывает синергетический эффект, вызванный комбинацией ретинальдегида и глицилглицинолеамида, на модуляцию ретиниловых эфиров, индуцированных в кератиноцитах через 48 ч инкубации. Значения выражены в процентах обработки ретинальдегидом.

Пример 3

Влияние комбинации ретинальдегида, глицилглицинолеамида и дельта-токоферилглюкопиранозида на фибробласты кожи человека, облученные УФА.

Целью данного исследования является оценка защитных свойств этих трех активных веществ перед облучением фибробластов.

Исследование было проведено на нормальных фибробластах кожи человека, которые высевали в 12-луночные планшеты и выращивали в культуральной среде в течение 24 часов.

Для определения защитного действия культуральную среду заменяли средой, содержащей или не содержащей (контроль) смесь продуктов, подлежащих испытанию, и клетки инкубировали в течение 24 часов. В конце предварительной инкубации среду заменяли средой облучения в отсутствие соединений и затем клетки облучали или не облучали (необлученный контроль) УФА (20 Дж/см²). В конце облучения среду заменяли с испытательной средой и клетки инкубировали в течение 48 часов. Все экспериментальные условия осуществляли с n=3. В конце эксперимента выделяли РНК и измеряли экспрессию 64 генов методом ОТ-ПЦР (полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией).

Смесь состоит из:

- 1 мкМ ретинальдегида

- 1 мкМ глицилглицинолеамида

- 10 мкМ дельта-токоферилглюкопиранозида.

Облучение УФА фибробластов кожи человека явно ингибировало экспрессию многих генов, участвующих в сборке внеклеточного матрикса, а также в экспрессии определенных компонентов этого матрикса (фиг. 3). Параллельно ингибировалась чистая стимуляция маркеров ММР1 и ММР3, вовлеченных в разрушение внеклеточного матрикса в регуляции клеточного цикла. Из 64 проверенных генов 25 регулировались ультрафиолетовым излучением. Эти результаты были ожидаемы и дали возможность подтвердить эксперимент.

В присутствии смеси трех активных веществ, как показано на фиг. 3, существенный защитный эффект наблюдают на 13 генах, экспрессия которых была модифицирована путем облучения.

Удивительно, что смесь этих трех активных веществ дает возможность наблюдать защитный эффект как на генах, вовлеченных в эластическую сеть кожи (например, эластин, фибулин 1), во взаимодействиях между клетками и внеклеточным матриксом (например, паксиллин, версикан), так и в защите ядра клеток (сурвивин, бореалин).

Фиг. 3 позволяет увидеть, что смесь этих трех активных веществ восстанавливает экспрессию генов, пострадавших от облучения, но также манипулирует потенцированием экспрессии 4 генов, по сравнению с контролем (эластин, фибулин, гомолог лизилоксидазы 2 и нидоген 1).

Таким образом, смесь этих трех активных веществ не только позволяет исправить изменения, продуцированные облучением, но и обеспечивает эффект защиты кожи, который весьма важен, особенно в отношении генов, вовлеченных в эластичность кожи, где наблюдается настоящее преобразование эластической сети кожи, и смесь этих трех активных веществ является высоко эффективной для борьбы со старением кожи.

Пример 4

Влияние комбинации глицилглицинолеамида, ретинальдегида и дельта-токоферилглюкопиранозида на эластическую сеть кожи человека, облученной УФА.

Это исследование проводили на эксплантатах кожи человека, которые высевали в 6-луночные планшеты и культивировали в культуральной среде в течение 48 часов. Кожу облучали или не облучали (необлученный контроль) УФА (12 Дж/см²). Для определения защитного действия на поверхность кожи (10 мг/см²) перед окончанием облучения наносили композиция, содержащую или не содержащую (плацебо-контроль) смесь 0,1% глицилглицинолеамида, 0,05% ретинальдегида и 0,05% дельта-токоферилглюкопиранозида. Через 24 часа инкубации такую же защитную композицию снова наносили на кожу. Эксперимент длился еще 24 часа, по окончании этого времени кожу замораживали и обрабатывали для наблюдения эластической сети дермы кожи с помощью иммуногистохимии на конфокальном флуоресцентном микроскопе. Экспрессию фибриллина и эластина анализировали с помощью специфических антител.

Результаты проиллюстрированы на фиг. 4 в отношении местного применения смеси глицилглицинолеамида, ретинальдегида и дельта-токоферилглюкопиранозида, защищающей кожу против изменений эластических волокон, вызванных УФА-облучением. Действительно, УФА-облучение эксплантатов кожи сильно нарушило экспрессию фибриллина и эластина в дерме, и вызвало существенную дезорганизацию сети эластических волокон со многими нарушениями. Плацебо-контроль не защищал кожу и показал сеть эластических волокон, подобную сети УФА-облученной кожи. С другой стороны, композиция, содержащая три активных вещества позволяет восстановить структуру эластических волокон, пострадавших от УФА, и защитить эластичность кожи. Структура сети эластических волокон кожи, облученной и обработанной смесью активных веществ, является идентичной структуре контрольной необлученной кожи.

Следовательно, комбинация глицилглицинолеамида, ретинальдегида и дельта-токоферилглюкопиранозида позволяет реорганизовать эластическую ткань кожи и защитить кожу против изменений, вызванных УФА-облучением. Таким образом, смесь этих трех активных веществ сохраняет эластичность кожи и эффективно действует против фотостарения кожи.

Все представленные результаты доказывают, что комбинация ретинальдегида и глицилглицинолеамида благодаря ее синергетическому эффекту позволяет повышать физиологические запасы витамина А в коже в течение длительного времени. Комбинация ретинальдегида, глицилглицинолеамида и дельта-токоферилглюкопиранозида даст возможность эффективной борьбы против старения кожи благодаря синергетическому действию на множество мишеней в дерме.

Пример 5: крем

Изобретение относится к области косметологии и дерматологии и представляет собой композицию для лечения заболеваний кожи в связи с дефицитом физиологических запасов витамина А в коже, содержащую в качестве активного ингредиента ретинальдегид и глицилглицинолеамид и по меньшей мере один дерматологически приемлемый носитель. Изобретение обеспечивает синергетическое влияние комбинации ретинальдегида и глицилглицинолеамида на метаболизм ретиноидов в кератиноцитах, позволяет повышать физиологические запасы витамина А в коже в течение длительного времени. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 5 пр.

1. Дерматологическая композиция для лечения заболеваний кожи в связи с дефицитом физиологических запасов витамина А в коже, содержащая в качестве активного ингредиента ретинальдегид и глицилглицинолеамид и по меньшей мере один дерматологически приемлемый носитель.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит дельта-токоферилглюкопиранозид.

3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит от 0,01 до 1 масс. % ретинальдегида в расчете на общую массу композиции.

4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит 0,0001-20 масс. % глицилглицинолеамида в расчете на общую массу композиции.

5. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что содержит 0,001-10% дельта-токоферилглюкопиранозида в расчете на общую массу композиции.

6. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что содержит 0,01-0,1% ретинальдегида, 0,1% глицилглицинолеамида и 0,05-0,1% дельта-токоферилглюкопиранозида в расчете на общую массу композиции.

7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что эксципиент находится в форме, предназначенной для местного применения.

8. Косметическая композиция для борьбы против заболеваний кожи в связи с дефицитом физиологических запасов витамина А в коже, содержащая в качестве активного ингредиента ретинальдегид и глицилглицинолеамид и по меньшей мере один косметически приемлемый носитель.

9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что дополнительно содержит дельта-токоферилглюкопиранозид.

10. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что содержит от 0,01 до 1 масс. % ретинальдегида в расчете на общую массу композиции.

11. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что содержит 0,0001-20 масс. % глицилглицинолеамида в расчете на общую массу композиции.

12. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что содержит 0,001-10% дельта-токоферилглюкопиранозида в расчете на общую массу композиции.

13. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что содержит 0,01-0,1% ретинальдегида, 0,1% глицилглицинолеамида и 0,05-0,1% дельта-токоферилглюкопиранозида в расчете на общую массу композиции.

14. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что эксципиент находится в форме, предназначенной для местного применения.

15. Косметическое применение композиции, охарактеризованной в любом из пп. 8-14, для борьбы против старения кожи.

16. Косметическое применение по п. 15 для борьбы против фотоиндуцированного старения кожи.

17. Косметическое применение по п. 15 для повышения физиологических запасов витамина А в коже.

18. Косметический способ борьбы против фотоиндуцированного старения кожи, включающий нанесение на кожу композиции, охарактеризованной в любом из пп. 8-14.

19. Косметический способ повышения физиологических запасов витамина А в коже, включающий нанесение на кожу композиции, охарактеризованной в любом из пп. 8-14.