Способ формирования режима химиотерапии первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции Российский патент 2019 года по МПК A61K31/4409 A61K31/395 A61K31/7036 A61P31/06 

Изобретение относится к медицине, а именно, к фтизиатрии и может быть использовано при формировании режима химиотерапии первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции с различными результатами микробиологического исследования мокроты и тестов на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) M.Tuberculosis (МБТ) у источника инфекции.

Способ предусматривает обоснование формирования режима химиотерапии первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции, основанный на данных о лекарственной устойчивости возбудителя у источника инфекции, распространенности, фазе туберкулезного процесса у ребенка, переносимости противотуберкулезных препаратов, наличии сопутствующей патологии, возрастных ограничений для назначения ряда противотуберкулезных препаратов, позволяющих в целом определить показания для использования стандартных, модифицированных и индивидуализированных режимов химиотерапии в каждом конкретном случае. Изобретение позволяет выбрать оптимальную стратегию лечения, обеспечивающую эффективный результат при различных по тяжести туберкулезных процессах.

Известны способы выбора режима химиотерапии, основанные на результатах быстрых методов микробиологической диагностики с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) микробактерий туберкулеза (МБТ) у взрослых [Доклад ВОЗ о глобальной борьбе с туберкулезом 2016 год. http://who.int/tb/publications/global_report/ru/].

В отечественной и зарубежной литературе обсуждается вопрос использования укороченных курсов химиотерапии туберкулеза с МЛУ МБТ [Использование краткосрочных схем лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью http://who.int/tb/challenges/mdr/shortregimen_use/ ru/, Van Deun A, Maug АК, Salim MA, Das PK, Sarker MR, Daru P, Rieder HL. Short, highly effective, and inexpensive standardized treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Sep 1; 182(5): 684-92].

Известны технические решения, относящиеся к способам и методикам, которые используются для профилактики и лечения туберкулеза.

В частности, известен способ лечения туберкулеза легких [RU 2312673, C1, А61К 36/66, A61N 1/32, A61N 1/18, А61Р 31/06, 20.12.2007], включающий проведение противотуберкулезной антибактериальной химиотерапии и воздействие на точки, причем воздействие осуществляют чрескожной электронейростимуляцией частот 77 Гц, продолжительностью 30-35 мин, ежедневно, на курс 20 сеансов, при этом, воздействуют на точки 4GI, 5TR, 6МС, 14VG и на зоны задней срединной линии, правой и левой паравертебральных линий и зоны прямой задней и прямой передней проекций легких, и дополнительно в течение всего периода лечения вводят комбинацию следующих гомеопатических препаратов: - апис меллифика 6, хина оффициналис 6, хелидониум маюс 6, станнум 6, сангвинария канаденсис 6, калиум бихромикум 6, карбо вегетабилис 6 по 5 крупинок 3 раза в день, независимо от приема пищи, на весь период лечения.

Недостатком способа является относительно узкая область применения, поскольку он не позволяет, в частности, предварительно определить длительность химиотерапии.

Кроме того, известен способ оценки эффективности противотуберкулезной химиотерапии у детей и подростков, больных туберкулезом органов дыхания [RU 2574985, C1, G01N 33/48, G01N 33/68, 20.02.2016], включающий проведение диагностических исследований перед процедурой химиотерапии, при этом, дополнительно проводят диагностические исследования после процедуры химиотерапии и путем сравнения результатов диагностических исследований до и после проведения процедуры химиотерапии судят об эффективности проведения процедуры химиотерапии, причем при диагностических исследованиях с помощью пипетки в лунку стрипа наносят 200 мкл плазмы, осуществляют ее инкубацию в течение 30 минут при комнатной температуре и определяют в ней концентрацию прокальцитонина путем сравнения интенсивности окрашивания тестовой линии с окрашенными блоками на карточке сравнения, при этом, при концентрации прокальцитонина <0,5 нг/мл, что соответствует отсутствию окрашивания тестовой линии, результат диагностических исследований считают отрицательным, а при окрашивании тестовой линии в красный цвет, что соответствует концентрации прокальцитонина 0,5 нг/мл и более, по интенсивности окраски тестовой линии определяют концентрацию прокальцитонина по референсному ряду значений до 0,5 нг/мл, от 0,5 до 2 нг/мл, от 2 до 10 нг/мл и от 10 нг/мл и более, при этом, если по результатам диагностических исследований уровень прокальцитонина до и после проведения процедуры химиотерапии уменьшился, то это соответствует эффективному результату лечения с использованием процедуры химиотерапии.

Недостатком способа является относительно узкая область применения, поскольку, хотя он и позволяет, в частности, оценить эффективность химиотерапии, но не позволяет предварительно определить оптимальную длительность химиотерапии.

Близким по технической сущности к предложенному является способ определения длительности химиотерапии после хирургического лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков [RU 2626509, С1, G01N 33/48, 28.07.2017], заключающийся в том, что после хирургического лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков проводят патогистологические исследования операционного материала и определяют степень активности воспалительного процесса и степень роста микобактерий туберкулезного комплекса, а также определяют наличие осложнений в послеоперационном периоде, неустранимых побочных реакций на химиотерапию, степень остаточных изменений в легких и/или внутригрудных лимфатических узлах и при объеме хирургического вмешательства не более двух сегментов, отсутствии признаков активности или легкой или умеренной активности воспалительного процесса в операционном материале, отсутствии роста микобактерий туберкулезного комплекса в операционном материале и отсутствии осложнений в послеоперационном периоде и неустранимых побочных реакций на химиотерапию, отсутствии или незначительных остаточных изменений в легких и/или внутригрудных лимфатических узла устанавливают длительность химиотерапии в течение трех месяцев, а при тех же показателях, но, как минимум, с двумя дополнительными показателями, касающихся объема хирургического вмешательства или более двух сегментов, или комбинированных резекций, или удаления внутригрудных лимфатических узлов или плеврэктомии, умеренной или выраженной активности воспалительного процесса, выявленном росте микобактерий туберкулезного комплекса, развитии осложнений в послеоперационном периоде и развитии побочных реакций на химиотерапию устанавливают длительность химиотерапии в течение шести месяцев.

Недостатком способа является относительно узкая область применения, поскольку, хотя он и позволяет, в частности, определить оптимальную длительность химиотерапии, но его применение ограничивается ситуацией, когда она определяется после хирургического лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков, но он не может быть эффективно использован при формировании режима химиотерапии первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции с различными результатами микробиологического исследования мокроты и тестов на лекарственную чувствительность.

Однако, решение этой проблемы является актуальным, так как дифференцированный подход к определению сроков лечения при формировании режима химиотерапии первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции, с одной стороны, позволит уменьшить риск рецидива заболевания, с другой - избежать необоснованно длительной химиотерапии.

Наиболее близким по технической сущности к предложенному является способ определения длительности химиотерапии [Приказ МЗ РФ №951 от 29 декабря 2014 г. «Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания». - 47 с.], согласно которому стандартные I и III режимы химиотерапии рекомендованы для лечения пациентов без риска МЛУ МБТ и основаны на использовании только препаратов 1 ряда с общим сроком лечения 6-9 мес. и включают четырехкомпонентную интенсивную фазу продолжительностью 2-3 мес. и двухкомпонентную фазу продолжения, стандартный II режим химиотерапии рекомендован для лечения пациентов с наличием лекарственной устойчивости к изониазиду, включает сочетание препаратов 1 и 2 ряда общей продолжительностью до 9-12 мес. с пятикомпонентной интенсивной фазой в течение 3-5 мес. и четырехкомпонентной фазой продолжения, стандартные IV и V режимы химиотерапии рекомендованы для лечения пациентов с МЛУ/ШЛУ МБТ или с высоким риском МЛУ/ШЛУ МБТ и основаны на преимущественном использовании препаратов 2 и 3 ряда с шестикомпонентной комбинацией препаратов в интенсивную фазу продолжительностью 8 мес. и четырехкомпонентную фазу продолжения с общим сроком лечения до 20-26 мес., при этом, лечение туберкулеза у детей из очагов с высоким риском МЛУ/ШЛУ МБТ рекомендовано проводить с использованием стандартных IV и V режимов химиотерапии.

Недостатком способа является относительно узкая область применения, поскольку, хотя он и позволяет, в частности, определить оптимальную длительность химиотерапии, но без дифференциации по возрастным группам и не может быть эффективно использован при формировании режима химиотерапии первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции с различными результатами микробиологического исследования мокроты и тестов на лекарственную чувствительность у источника инфекции.

Однако решение этой проблемы является актуальным, так как дифференцированный подход к определению сроков лечения при формировании режима химиотерапии первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции, с одной стороны, позволит уменьшить риск рецидива заболевания, с другой - избежать необоснованно длительной химиотерапии.

При этом следует учесть, что первичный туберкулез у детей имеет ряд особенностей, которые необходимо предусмотреть при выборе режима химиотерапии:

1. Преимущественное поражение лимфатической системы.

2. Более медленное заживление туберкулезных изменений во внутригрудных лимфатических узлах по сравнению с легочными процессами.

3. Склонность к длительному сохранению активности туберкулезных изменений во внутригрудных лимфатических узлах даже при формировании в них кальцинатов.

4. Низкий процент бактериовыделения.

5. Связанное с иммунизацией против туберкулеза формирование в результате первичного инфицирования МБТ малых туберкулезных изменений в легких и внутригрудных лимфатических узлах, не имеющих подобных аналогов среди взрослого контингента больных туберкулезом («малые формы»).

Кроме того, формирование рекомендованных согласно стандартным II, IV и V режимам химиотерапии комбинаций противотуберкулезных препаратов (ПТП) у детей затруднено тем, что, в схемы лечения включены препараты, имеющие возрастные ограничения (капреомицин, фторхинолоны) или не разрешенные к применению у детей (бедаквилин, перхлозон).

Все это требует дифференцированного подхода к формированию режимов химиотерапии, ориентированных на рассматриваемый класс пациентов.

Задачей изобретения является разработка эффективного способа определения длительности химиотерапии при формировании режима химиотерапии первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции.

Требуемый технический результат заключается в расширении области применения способов и методик, которые используются для профилактики и лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков, а также в повышении их эффективности.

Достижение этого технического результата позволяет повысить точность стратегий лечения, уменьшить возможность рецидивов заболевания и уменьшить нагрузку на организм путем исключения необоснованно длительных курсов химиотерапии.

Поставленная задача решается, а требуемый технический результат достигается в способе формирования режима химиотерапии первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции заключающемся в том, что, предварительно изучают данные микробиологического обследования и характер бактериовыделения у источника инфекции, оценивают степень распространенности туберкулезного процесса у ребенка, наличие у ребенка сопутствующей патологии, возрастных ограничений для использования противотуберкулезных препаратов и делят пациентов на шесть групп, согласно изобретению, выделяют пациентов с четырьмя степенями распространенности туберкулезного процесса, включая первую степень распространенный процесс с осложненным течением, вторую степень с распространенным процессом, третью степень с ограниченным процессом и четвертую степень с процессом в «малых формах», а шесть групп пациентов делят по характеру бактериовыделения и лекарственной устойчивости у источника инфекции, включая первую группу, имевшую контакт с больным туберкулезом без бактериовыделения или с бактериовыделителем с сохраненной лекарственной чувствительностью микобактерий туберкулеза и без риска множественной лекарственной устойчивости, вторую группу с лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза, кроме устойчивости к изониазиду и рифампицину и без риска множественной лекарственной устойчивости, третью группу с моноризестентностью к иониазиду и без риска множественной лекарственной устойчивости, четвертую группу, имевшую контакт с больным туберкулезом с бактериовыделением с полирезистентностью в сочетании с устойчивостью к изониазиду и сохраненной чувствительностью к рифампицину и без риска множественной лекарственной устойчивости, пятую группу с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза и высоким риском множественной лекарственной устойчивости и шестую группу с широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза и высоким риском широкой лекарственной устойчивости, и устанавливают для первой группы пациентов с первой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 9-12 месяцев с пятикомпонентной интенсивной фазой 3-6 месяцев, для первой группы пациентов со второй степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6-9 месяцев с четырехкомпонентной интенсивной фазой 2-5 месяцев, для первой группы пациентов с третьей степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6-9 месяцев с четырехкомпонентной интенсивной фазой 2-3 месяца, для первой группы пациентов с четвертой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6 месяцев с трехкомпонентной интенсивной фазой 2 месяца или трехкомпонентной комбинацией препаратов общим сроком 6 месяцев, для второй группы пациентов с первой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 9-12 месяцев с пятикомпонентной интенсивной фазой 3-6 месяцев, для второй группы пациентов со второй степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6-9 месяцев с четырехкомпонентной интенсивной фазой 2-5 месяцев, для второй группы пациентов с третьей степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6-9 месяцев с четырехкомпонентной интенсивной фазой 2-3 месяца, для второй группы пациентов с четвертой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6 месяцев с трехкомпонентной интенсивной фазой 2 месяца или трехкомпонентной комбинацией препаратов общим сроком 6 месяцев, для третьей группы пациентов с первой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 9-12 месяцев с пятикомпонентной интенсивной фазой 3-6 месяцев, для третьей группы пациентов со второй степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 9 месяцев с пятикомпонентной интенсивной фазой 3-6 месяцев, для третьей группы пациентов с третьей степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6 месяцев с четырехкомпонентной комбинацией препаратов, для третьей группы пациентов с четвертой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6 месяцев с трехкомпонентной комбинацией препаратов, для четвертой группы пациентов с первой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 9-12 месяцев с шестикомпонентной интенсивной фазой 3-6 месяцев, для четвертой группы пациентов со второй степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 9 месяцев с пятикомпонентной интенсивной фазой 3-6 месяцев, для четвертой группы пациентов с третьей степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 9 месяцев с четырехкомпонентной интенсивной фазой 3-5 месяцев, для четвертой группы пациентов с четвертой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6 месяцев с четырехкомпонентной комбинацией препаратов, для пятой группы пациентов с первой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 15 месяцев с шестикомпонентной интенсивной фазой 6 месяцев, для пятой группы пациентов со второй степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 12 месяцев с пятикомпонентной интенсивной фазой 4-6 месяцев, для пятой группы пациентов с третьей степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 9 месяцев с четырехкомпонентной интенсивной фазой 3-5 месяцев, для пятой группы пациентов с четвертой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6-9 месяцев с трехкомпонентной комбинацией препаратов, для шестой группы пациентов с первой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 18 месяцев с шестикомпонентной интенсивной фазой 6 месяцев, для шестой группы пациентов со второй степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 15 месяцев с пятикомпонентной интенсивной фазой 6 месяцев, для шестой группы пациентов с третьей степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 12 месяцев с четырехкомпонентной интенсивной фазой 3-6 месяцев, для шестой группы пациентов с четвертой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6-9 месяцев с четырехкомпонентной комбинацией препаратов.

Кроме того, требуемый технический результат достигается тем, что, при назначении химиотерапии при лечении первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции для первой группы пациентов используют препараты, выбранные из изониазида, рифампицина, рифабутина, пиразинамида, этамбутола, стрептомицина, амикацина.

Кроме того, требуемый технический результат достигается тем, что, при назначении химиотерапии при лечении первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции для второй группы пациентов используют препараты, выбранные из изониазида, рифампицина, рифабутина, пиразинамида, этамбутола, стрептомицина, канамицина, амикацина, капреомицина, фторхинолонов, протионамида, этионамида, циклосерина, теризидона, аминосалициловой кислоты.

Кроме того, требуемый технический результат достигается тем, что, при назначении химиотерапии при лечении первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции для третьей группы пациентов используют препараты, выбранные из рифампицина, рифабутина, пиразинамида, этамбутола, канамицина, амикацина, капреомицина, фторхинолонов, протионамида, этионамида, циклосерина, теризидона, аминосалициловой кислоты.

Кроме того, требуемый технический результат достигается тем, что, при назначении химиотерапии при лечении первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции для четвертой группы пациентов используют препараты, выбранные из рифампицина, рифабутина, пиразинамида, этамбутола, канамицина, амикацина, капреомицина, фторхинолонов, протионамида, этионамида, циклосерина, теризидона, аминосалициловой кислоты.

Кроме того, требуемый технический результат достигается тем, что, при назначении химиотерапии при лечении первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции для пятой группы пациентов используют препараты, выбранные из пиразинамида, этамбутола, канамицина, амикацина, капреомицина, фторхинолонов, протионамида, этионамида, циклосерина, теризидона, линезолида, аминосалициловой кислоты.

Кроме того, требуемый технический результат достигается тем, что, при назначении химиотерапии при лечении первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции для шестой группы пациентов используют препараты, выбранные из пиразинамида, этамбутола, канамицина, амикацина, капреомицина, моксифлоксацина, протионамида, этионамида, циклосерина, теризидона, линезолида, аминосалициловой кислоты.

На графических материалах представлены:

на фиг. 1 - компьютерная томография (КТ) области грудной клетки (ОГК) пациента Е., 10 лет, до начала лечения;

на фиг. 2 - КТ ОГК пациента Е., 10 лет, через 6 мес. химиотерапии;

на фиг. 3. КТ ОГК пациента Я., 3 года, до начала лечения;

на фиг. 4 - КТ ОГК пациента Я., 3 года через 12 мес. химиотерапии;

на фиг. 5 - КТ ОГК пациентки У., 8 лет, до начала лечения;

на фиг. 6 - КТ ОГК пациентки У., 8 лет, через 12 мес. химиотерапии;

на фиг. 7 - КТ ОГК пациентки М., 5 лет до начала лечения;

на фиг. 8 - КТ ОГК пациентки М., 5 лет, через 6 мес. химиотерапии;

на фиг. 9 - таблица режимов химиотерапии, где введены следующие сокращения: Н - изониазид, R - рифампицин, Rb - рифабутин, Z - пиразинамид, Е - этамбутол, S - стрептомицин, Km - канамицин, Am - амикацин, Cm - капреомицин, Pto - протионамид, Eto - этионамид, Fq - фторхинолоны, Мох - моксифлоксацин, Cs - циклосерин, Trd - теризидон, PAS - аминосалициловая кислота, Lzd - линезолид, ЛЧ - лекарственная чувствительность, ЛУ - лекарственная устойчивость, МБТ - микобактерий туберкулеза, МЛУ - множественная лекарственная устойчивость, ШЛУ - широкая лекарственная устойчивость, ПТП - противотуберкулезные препараты.

Способ формирования режима химиотерапии первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции реализуется следующим образом.

Методы и материалы.

Проведено когортное проспективное исследование за период с 2012 по 2017 гг. В исследование включено 320 детей в возрасте от 3 до 12 лет (средний возраст 9,4±0,2 лет) с первичным внутригрудным туберкулезом из очагов туберкулезной инфекции.

В структуре клинических форм у детей превалировали туберкулез внутригрудных лимфатических узлов - 132 чел. (41,3%) и очаговый туберкулез легких - 97 чел. (30,6%), инфильтративный туберкулез легких был диагностирован у 36 пациентов (11,2%), первичный туберкулезный комплекс - у 23 чел. (7,1%), другие клинические формы - 9,7% (31 чел.): туберкулема легких - 15 чел. (4,7%), диссеминированный туберкулез легких - 7 чел. (2,2%), туберкулезный плеврит - 6 чел. (1,9%), казеозная пневмония - 3 чел. (0,9%). Процессы у детей различались по степени распространенности: распространенные и осложненные процессы - 28,7% (92 пациента), ограниченные процессы - 41,3% (132 пациентов), «малые формы» - 30,0% (96 пациентов). В большинстве случаев туберкулез у детей выявляли на этапе обратного развития специфического процесса - в фазе кальцинации (203 чел. - 63,4%), реже в фазе инфильтрации (117 чел. - 36,6%). С учетом данных клинического обследования, лабораторных исследований, данных кожных иммунологических проб все процессы были расценены, как активные, требующие проведения химиотерапии. В 5 случаях (1,6%) наблюдалось бактериовыделение: у 3 пациентов сохранена лекарственная чувствительность МБТ ко всем препаратам, у 2 детей выявлена МЛУ МБТ. Результаты теста на лекарственную чувствительность МБТ совпали с данными у источника инфекции.

Пациенты были разделены на 6 групп в соответствии с результатами микробиологического обследования источников инфекции:

1 группа - 85 пациентов без риска МЛУ (контакт с больным туберкулезом без бактериовыделения и с бактериовыделителем с сохраненной лекарственной чувствительностью ко всем препаратам);

2 группа - 30 пациентов без риска МЛУ (контакт с бактериовыделителем с наличием моно-, или полирезистентности, но сохраненной чувствительностью к изониазиду и рифампицину);

3 группа - 35 пациентов без риска МЛУ (контакт с больным туберкулезом с бактериовыделением и монорезистентностью к изониазиду);

4 группа - 31 пациент без риска МЛУ (контакт с больным туберкулезом с бактериовыделением с полирезистентностью в сочетании с устойчивостью к изониазиду и сохраненной чувствительностью к рифампицину);

5 группа - 81 пациент (контакт с больным туберкулезом с бактериовыделением и наличием МЛУ МБТ, с высоким риском МЛУ у источника инфекции);

6 группа - 58 пациентов (контакт с больным туберкулезом с ШЛУ МБТ, с высоким риском ШЛУ у источника инфекции).

В лечении детей использовали стандартные, модифицированные и индивидуализированные режимы химиотерапии. Стандартные режимы - комбинация препаратов и длительность их применения в соответствии с утвержденными медицинскими протоколами. Модифицированные режимы химиотерапии - видоизмененные стандартные режимы, не затрагивающие их сущности. Индивидуализированные режимы химиотерапии - комбинации препаратов и длительность их применения, ориентированные на конкретного пациента.

Формирование режима химиотерапии (стандартный,

модифицированный, индивидуализированный) основывалось на результатах микробиологического обследования источников инфекции, степени распространенности и фазе туберкулезного процесса у ребенка, наличии у детей сопутствующей патологии, препятствующей назначению конкретных противотуберкулезных препаратов, наличии возрастных ограничений к назначению препаратов. При необходимости включения в схему лечения противотуберкулезных препаратов, имеющих возрастные ограничения, получали информированное согласие родителей или других законных представителей ребенка.

Эффективность химиотерапии оценивали по результатам ближайших и отдаленных наблюдений. В период проведения химиотерапии по клинико-лабораторным показателям (сроки исчезновения симптомов интоксикации, нормализации гемограммы), результатам компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК) в динамике. Отдаленные наблюдения составили 1-3 года после окончания основного курса химиотерапии.

Результаты.

В 1 группе использовали I и III стандартные режимы химиотерапии, I и III модифицированные режимы химиотерапии, индивидуализированные режимы химиотерапии.

Первый стандартный режим химиотерапии назначали при распространенных процессах. Первый модифицированный - при осложненных процессах, который отличался от стандартного увеличением количества противотуберкулезных препаратов, как в интенсивную фазу, так и в фазу продолжения, а также удлинением интенсивной фазы и общего срока лечения.

Третий стандартный режим химиотерапии назначали при ограниченных процессах. Третий модифицированный режим химиотерапии - при «малых формах» внутригрудного туберкулеза, который отличался от стандартного уменьшением количества противотуберкулезных препаратов в интенсивную фазу, сокращением срока лечения, а при процессах в фазе кальцинации отсутствием интенсивной фазы химиотерапии с использованием трехкомпонентной комбинации в течение всего шестимесячного курса лечения. Данные представлены в таблице 1.

Индивидуализированные режимы химиотерапии в 1 группе использовали в особых случаях:

1. При получении в процессе проведения химиотерапии данных о наличии лекарственной устойчивости МБТ у пациента или источника инфекции.

2. При прогрессировании туберкулезного процесса.

3. При развитии побочных реакций на противотуберкулезные препараты.

4. При обострении сопутствующей патологии.

5. При наличии у ребенка наиболее тяжелых туберкулезных процессов: туморозного варианта туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов, диссеминированного туберкулеза легких, казеозной пневмонии и генерализованных туберкулезных процессов.

Индивидуализированные режимы химиотерапии отличались от стандартных и модифицированных тем, что при формировании адекватной туберкулезному процессу у ребенка схемы лечения использовали не только препараты 1 ряда, но и резервные препараты. Количество препаратов, продолжительность интенсивной фазы и общего срока химиотерапии определялись индивидуально.

Стандартные I и III режимы химиотерапии в 1 группе были использованы в 56,5% случаев (48 пациентов), модифицированные I и III режимы химиотерапии в 40,0% (34 чел.), индивидуализированные в 3,5% (3 чел.).

Во 2 группе без риска МЛУ МБТ, при наличии лекарственной устойчивости МБТ у источника инфекции, кроме устойчивости к изониазиду и МЛУ/ШЛУ принцип формирования режима химиотерапии (количество препаратов, продолжительность лечения) у детей при различной степени распространенности процесса не отличался от принципа, используемого для выбора режима химиотерапии в 1 группе. Первый стандартный режим химиотерапии назначали при распространенных процессах. Первый модифицированный - при осложненных процессах. Третий стандартный режим химиотерапии назначали при ограниченных процессах. Третий модифицированный режим химиотерапии - при «малых формах». Различие состояло в том, что, несмотря на отсутствие риска МЛУ в данной группе в схему лечения при наличии полирезистентности могли быть включены препараты резервного ряда, что было необходимо для формирования адекватной схемы химиотерапии. При полирезистентности МБТ у источника инфекции, но сохраненной чувствительности к изониазиду, рифампицину, фторхинолонам использовали индивидуализированные режимы химиотерапии.

Стандартные I и III режимы химиотерапии во 2 группе были использованы в 53,3% случаев (16 пациентов), модифицированные I и III режимы химиотерапии в 16,7% (5 чел.), индивидуализированные в 30,0% (9 чел.).

Во всех остальных группах (3-6 группы) в связи с наличием у источника инфекции лекарственной резистентности МБТ к наиболее активным противотуберкулезным препаратам (изониазиду, рифампицину, фторхинолонам, аминогликозидам) преимущественно использовали индивидуализированные режимы химиотерапии с включением в схему лечения только препаратов с сохраненной чувствительностью МБТ у источника инфекции.

При наличии лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду, но сохраненной чувствительности к рифампицину у источника инфекции в нормативных документах предлагается использование II стандартного режима химиотерапии. По нашим данным, при наличии лекарственной устойчивости к изониазиду у источника инфекции монорезистентность встречалась в 33% случаев, полирезистентность - 67%. Во втором случае сложнее сформировать адекватную комбинацию препаратов. Мы выделили две группы с устойчивостью к изониазиду: 3 группа - монорезистентность к изониазиду, 4 группа - полирезистентность в сочетании с изониазидом.

В 3 группе стандартный II режим химиотерапии сохранен для использования при распространенных, а также осложненных процессах у детей с общей продолжительностью курса химиотерапии до 9 месяцев в первом случае и до 12 месяцев во втором случае. При ограниченных процессах и «малых формах» использованы индивидуализированные режимы химиотерапии с применением на протяжении шестимесячного курса четырехкомпонентной комбинации препаратов в первом случае и трехкомпонентной - во втором случае. Стандартный II режим химиотерапии использовался в 3 группе в 37,1% (13 чел.), индивидуализированные режимы в 62,9% случаев (22 чел.).

В 4 группе стандартный II режим химиотерапии применяли при распространенных процессах, в остальных случаях использовали индивидуализированные режимы химиотерапии с большим количеством препаратов в интенсивную фазу и большей продолжительностью общего срока лечения по сравнению с 3 группой.

В 4 группе индивидуализированные режимы химиотерапии были назначены в 80,6% случаев (25 чел.), стандартный II режим химиотерапии использован у 19,4% пациентов (6 чел.).

В 5 и 6 группах (МЛУ МБТ, ШЛУ МБТ у источника инфекции, высокий риск МЛУ/ШЛУ МБТ) использованы исключительно индивидуализированные режимы химиотерапии. Комбинация препаратов формировалась с учетом сохраненной чувствительности МБТ у источника инфекции. В отличие от IV и V стандартных режимов количество препаратов в комбинации различалось у пациентов с различной распространенностью процесса. Максимальное количество препаратов (6 препаратов) использовалось при осложненных процессах, минимальное (3-4 препарата) при малых объемах специфического воспаления. Продолжительность интенсивной фазы и общего срока химиотерапии также были сокращены по сравнению с IV и V стандартными режимами, при которых интенсивная фаза составляет 8 месяцев, общий срок химиотерапии - 20-26 месяцев. В 5 группе максимальная продолжительность интенсивной фазы составила 6 мес., общий срок химиотерапии - 15 мес. при осложненных процессах, в 6 группе - 6 и 18 месяцев соответственно. Минимальный срок химиотерапии при «малых формах» в обеих группах составил 6-9 месяцев.

Течение туберкулезного процесса во всех случаях было благоприятным. Окончательные результаты оценены, как «эффективный курс химиотерапии». Сроки достижения положительной клинической, лабораторной и рентгенологической динамики различались у пациентов с различной распространенностью туберкулезного процесса. Отдаленные наблюдения показали отсутствие рецидивов заболевания через 1-3 года после завершения основного курса химиотерапии, через 2 года снято с диспансерного наблюдения 50,6% (162 чел.) в связи с клиническим излечением туберкулеза.

Пример 1. Пациент Е., 10 лет. Диагноз: Первичный туберкулезный комплекс С2 правого легкого в фазе уплотнения и начинающейся кальцинации («малая форма»), МБТ (-). Туберкулез у ребенка выявлен при обследовании по контакту с матерью, больной инфильтративным туберкулезом с наличием бактериовыделения с сохраненной чувствительностью МБТ ко всем противотуберкулезным препаратам. В связи с малым объемом поражения ребенку назначен III модифицированный режим химиотерапии: Интенсивная фаза 3 ПТП (HRZ) в течение 2 мес., фаза продолжения 2 ПТП (HR) - 4 мес., общий срок химиотерапии - 6 мес. Переносимость препаратов удовлетворительная. Купирование симптомов интоксикации отмечено к 2 мес. лечения. КТ ОГК через 6 мес. лечения: положительная динамика в виде рассасывания воспалительных изменений и формирования мелкого кальцината на месте первичного легочного аффекта в С2 правого легкого (см. фиг. 1 и фиг. 2).

Пример 2. Пациент Я., 3 года. Диагноз: Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов бронхопульмональной группы справа в фазе инфильтрации, осложненный бронхолегочным поражением С2, С3 справа, МБТ (-). Заболевание манифестировало под «маской» неспецифической пневмонии. Получал лечение антибиотиками широкого спектра действия без положительного эффекта. Консультирован фтизиатром. Проведены кожные иммунологические пробы: по пробе Манту с 2 ТЕ установлен «вираж» туберкулиновых реакций, проба с препаратом «Диаскинтест» гиперергическая. Обследовано окружение ребенка: у няни выявлен инфильтративный туберкулез с бактериовыделением с наличием лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду, стрептомицину и этамбутолу (HSE). Учитывая наличие туморозного варианта туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов с осложненным течением, начато лечение по индивидуализированному режиму химиотерапии. Интенсивная фаза 6 ПТП (3 мес. - RZAmPtoPASFq; 3 мес. - RZFqPtoPASTzd) в течение 6 мес., фаза продолжения - 4 ПТП (RZPtoTzd) - 6 мес., общий срок химиотерапии - 12 мес. Переносимость препаратов удовлетворительная. Нормализация анализа крови через 3 мес., купирование симптомов интоксикации через 6 мес. лечения. Выраженная положительная динамика по данным КТ ОГК в виде уменьшения в размерах внутригрудных лимфатических узлов и полного рассасывания воспалительных изменений в С2, С3 правого легкого отмечены через 12 мес. химиотерапии (см. фиг. 3 и фиг. 4).

Пример 3. Пациентка У., 8 лет. Диагноз: Первичный туберкулезный комплекс верхней доли левого легкого в фазе инфильтрации, уплотнения и начинающейся кальцинации, МБТ (-). Манифестация заболевания под «маской» неспецифической пневмонии. В связи с отсутствием положительного эффекта от приема антибиотиков широкого спектра действия в течение 10 дней была переведена в туберкулезный стационар для дообследования. При сборе эпидемического анамнеза установлен эпизодический контакт с другом семьи, больным туберкулезом с МЛУ МБТ (устойчивость HR). Химиотерапия проводилась по индивидуализированному режиму в связи с осложненным течением туберкулезного процесса у ребенка. В комбинации использовали лекарственные препараты, к которым была сохранена чувствительность МБТ у источника инфекции. Интенсивная фаза 6 ПТП (3 мес. - ZEAmPtoPASFq; 3 мес. - ZEPtoPASFqTzd) в течение 6 мес., фаза продолжения 4 ПТП (ZEPtoPAS) в течение 6 мес., общий срок химиотерапии - 15 мес. Переносимость препаратов удовлетворительная. Течение процесса гладкое. Нормализация гемограммы через 4 мес,. купирование симптомов интоксикации через 6 мес.лечения. По данным КТ ОГК выраженная положительная динамика в виде полного рассасывания туберкулезных изменений в верхней доле левого легкого отмечена через 12 мес. химиотерапии (см. фиг. 5 и фиг. 6).

Пример 4. Пациентка М., 5 лет. Диагноз: Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов правой бронхопульмональной и бифуркационной групп в фазе начинающейся кальцинации, МБТ (-). Заболевание выявлено при обследовании по контакту с матерью, больной диссеминированным туберкулезом легких с бактериовыделением с МЛУ МБТ (устойчивость HRSE). Учитывая ограниченный объем поражения (две группы внутригрудных лимфатических узлов), фазу процесса (начинающаяся кальцинация), лечение проводилось по индивидуализированному режиму. Интенсивная фаза 4 ПТП (2 мес. - ZAmPtoPAS; 2 мес. - ZPtoPASFq) в течение 4 мес., фаза продолжения 3 ПТП (ZPtoPAS) в течение 5 мес., общий срок химиотерапии - 9 месяцев. Переносимость препаратов удовлетворительная. Купирование симптомов интоксикации через 3 мес. лечения. По данным КТ ОГК выраженная положительная динамика в виде нарастания кальцинации во внутригрудных лимфатических узлах отмечена через 6 мес. химиотерапии (см. фиг. 7 и фиг. 8).

Разработанный принцип дифференцированного подхода к выбору режима химиотерапии позволяет достичь эффективных результатов при лечении туберкулеза у детей с различной степенью тяжести туберкулезного процесса и при различных результатах теста на лекарственную чувствительность МБТ у источника инфекции.

Таким образом, благодаря введенным усовершенствованиям достигается требуемый технический результат, заключающийся в расширении области применения способов и методик, которые используются для профилактики и лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков, а также в повышении их эффективности.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано при формировании режима химиотерапии первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции. Способ по изобретению включает предварительное изучение данных микробиологического обследования и характера бактериовыделения у источника инфекции, оценку степени распространенности туберкулезного процесса у ребенка, наличия у ребенка сопутствующей патологии, возрастных ограничений для использования противотуберкулезных препаратов. Выделяют пациентов с четырьмя степенями распространенности туберкулезного процесса, включая первую степень с распространенным процессом с осложненным течением, вторую степень с распространенным процессом, третью степень с ограниченным процессом и четвертую степень с процессом в «малых формах», делят пациентов на шесть групп по характеру бактериовыделения и лекарственной устойчивости у источника инфекции и в зависимости от выявленной группы и степени устанавливают для них общий срок химиотерапии и его интенсивную фазу. Использование изобретения позволяет выбрать оптимальную стратегию лечения, обеспечивающую эффективный результат при различных по тяжести туберкулезных процессах. 6 з.п. ф-лы, 9 ил., 4 пр.

1. Способ формирования режима химиотерапии первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции, заключающийся в том, что предварительно изучают данные микробиологического обследования и характер бактериовыделения у источника инфекции, оценивают степень распространенности туберкулезного процесса у ребенка, наличие у ребенка сопутствующей патологии, возрастных ограничений для использования противотуберкулезных препаратов и делят пациентов на шесть групп, отличающийся тем, что выделяют пациентов с четырьмя степенями распространенности туберкулезного процесса, включая первую степень с распространенным процессом с осложненным течением, вторую степень с распространенным процессом, третью степень с ограниченным процессом и четвертую степень с процессом в «малых формах», а шесть групп пациентов делят по характеру бактериовыделения и лекарственной устойчивости у источника инфекции, включая первую группу, имевшую контакт с больным туберкулезом без бактериовыделения или с бактериовыделителем с сохраненной лекарственной чувствительностью микобактерий туберкулеза и без риска множественной лекарственной устойчивости, вторую группу с лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза, кроме устойчивости к изониазиду и рифампицину и без риска множественной лекарственной устойчивости, третью группу с монорезистентностью к иониазиду и без риска множественной лекарственной устойчивости, четвертую группу, имевшую контакт с больным туберкулезом с бактериовыделением с полирезистентностью в сочетании с устойчивостью к изониазиду и сохраненной чувствительностью к рифампицину и без риска множественной лекарственной устойчивости, пятую группу с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза и высоким риском множественной лекарственной устойчивости и шестую группу с широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза и высоким риском широкой лекарственной устойчивости, и устанавливают для первой группы пациентов с первой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 9-12 месяцев с пятикомпонентной интенсивной фазой 3-6 месяцев, для первой группы пациентов со второй степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6-9 месяцев с четырехкомпонентной интенсивной фазой 2-5 месяцев, для первой группы пациентов с третьей степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6-9 месяцев с четырехкомпонентной интенсивной фазой 2-3 месяца, для первой группы пациентов с четвертой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6 месяцев с трехкомпонентной интенсивной фазой 2 месяца или трехкомпонентной комбинацией препаратов общим сроком 6 месяцев, для второй группы пациентов с первой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 9-12 месяцев с пятикомпонентной интенсивной фазой 3-6 месяцев, для второй группы пациентов со второй степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6-9 месяцев с четырехкомпонентной интенсивной фазой 2-5 месяцев, для второй группы пациентов с третьей степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6-9 месяцев с четырехкомпонентной интенсивной фазой 2-3 месяца, для второй группы пациентов с четвертой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6 месяцев с трехкомпонентной интенсивной фазой 2 месяца или трехкомпонентной комбинацией препаратов общим сроком 6 месяцев, для третьей группы пациентов с первой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 9-12 месяцев с пятикомпонентной интенсивной фазой 3-6 месяцев, для третьей группы пациентов со второй степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 9 месяцев с пятикомпонентной интенсивной фазой 3-6 месяцев, для третьей группы пациентов с третьей степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6 месяцев с четырехкомпонентной комбинацией препаратов, для третьей группы пациентов с четвертой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6 месяцев с трехкомпонентной комбинацией препаратов, для четвертой группы пациентов с первой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 9-12 месяцев с шестикомпонентной интенсивной фазой 3-6 месяцев, для четвертой группы пациентов со второй степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 9 месяцев с пятикомпонентной интенсивной фазой 3-6 месяцев, для четвертой группы пациентов с третьей степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 9 месяцев с четырехкомпонентной интенсивной фазой 3-5 месяцев, для четвертой группы пациентов с четвертой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6 месяцев с четырехкомпонентной комбинацией препаратов, для пятой группы пациентов с первой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 15 месяцев с шестикомпонентной интенсивной фазой 6 месяцев, для пятой группы пациентов со второй степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 12 месяцев с пятикомпонентной интенсивной фазой 4-6 месяцев, для пятой группы пациентов с третьей степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 9 месяцев с четырехкомпонентной интенсивной фазой 3-5 месяцев, для пятой группы пациентов с четвертой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6-9 месяцев с трехкомпонентной комбинацией препаратов, для шестой группы пациентов с первой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 18 месяцев с шестикомпонентной интенсивной фазой 6 месяцев, для шестой группы пациентов со второй степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 15 месяцев с пятикомпонентной интенсивной фазой 6 месяцев, для шестой группы пациентов с третьей степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 12 месяцев с четырехкомпонентной интенсивной фазой 3-6 месяцев, для шестой группы пациентов с четвертой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6-9 месяцев с четырехкомпонентной комбинацией препаратов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при назначении химиотерапии при лечении первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции для первой группы пациентов используют препараты, выбранные из изониазида, рифампицина, рифабутина, пиразинамида, этамбутола, стрептомицина, амикацина.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при назначении химиотерапии при лечении первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции для второй группы пациентов используют препараты, выбранные из изониазида, рифампицина, рифабутина, пиразинамида, этамбутола, стрептомицина, канамицина, амикацина, капреомицина, фторхинолонов, протионамида, этионамида, циклосерина, теризидона, аминосалициловой кислоты.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при назначении химиотерапии при лечении первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции для третьей группы пациентов используют препараты, выбранные из рифампицина, рифабутина, пиразинамида, этамбутола, канамицина, амикацина, капреомицина, фторхинолонов, протионамида, этионамида, циклосерина, теризидона, аминосалициловой кислоты.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при назначении химиотерапии при лечении первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции для четвертой группы пациентов используют препараты, выбранные из рифампицина, рифабутина, пиразинамида, этамбутола, канамицина, амикацина, капреомицина, фторхинолонов, протионамида, этионамида, циклосерина, теризидона, аминосалициловой кислоты.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при назначении химиотерапии при лечении первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции для пятой группы пациентов используют препараты, выбранные из пиразинамида, этамбутола, канамицина, амикацина, капреомицина, фторхинолонов, протионамида, этионамида, циклосерина, теризидона, линезолида, аминосалициловой кислоты.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при назначении химиотерапии при лечении первичного внутригрудного туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции для шестой группы пациентов используют препараты, выбранные из пиразинамида, этамбутола, канамицина, амикацина, капреомицина, моксифлоксацина, протионамида, этионамида, циклосерина, теризидона, линезолида, аминосалициловой кислоты.