Способ лечения пациентов с лекарственно чувствительным туберкулезом органов дыхания и с хроническим заболеванием почек Российский патент 2024 года по МПК A61B6/12 A61B3/28 A61B3/12 A61B5/00 A61B5/153 A61B5/24 A61B5/28 A61B5/308 A61B8/08 A61K9/00 A61K31/4409 A61K31/47 A61M1/14 

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано при формировании режима химиотерапии лекарственно чувствительного туберкулеза органов дыхания для больных ХБП 5 стадии без бактериовыделения.

Способ предусматривает обоснование формирования режима химиотерапии лекарственно чувствительного туберкулеза органов дыхания для больных ХБП 5 стадии без бактериовыделения, основанный на данных о распространенности и тяжести туберкулезного процесса у больного ХБП 5 ст. с учетом вида заместительной почечной терапии, наличии сопутствующей патологии, ограничений для назначения ряда противотуберкулезных препаратов, позволяющих в целом определить показания для использования индивидуализированных режимов химиотерапии в каждом конкретном случае. Изобретение позволяет выбрать оптимальную стратегию лечения, обеспечивающую эффективный результат при различных по тяжести туберкулезных процессах у больных ХБП 5 ст., получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом и реципиентов трансплантата почки.

Более 30 лет в научной литературе отмечена высокая частота серьезных побочных эффектов при проведении противотуберкулезного лечения у пациентов с ХБП 5 стадии. В клинических рекомендациях по лечению туберкулеза от 2015 г. при наличии у больного почечной недостаточности было предложено снижение дозировки препаратов и/или увеличивают интервал между их приемом в зависимости от клиренса креатинина, а больным на гемодиализе большинство препаратов рекомендовано принимать в интермиттирующем режиме [Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. 3 издание. 2015 г.). С другой стороны, нерегулярный прием химиопрепаратов может привести к развитию лекарственной устойчивости МБТ и прогрессированию процесса (Мишин В.Ю., Степанян И.Э. Контролируемая химиотерапия туберкулеза органов дыхания в современных условиях. РМЖ. Проблема лекарственной устойчивости.2000; 12:496)].

В современных клинических рекомендациях по ведению больных туберкулезом (Клинические рекомендации. Туберкулез у взрослых. Общероссийская общественная организация «Российское общество фтизиатров», Национальная ассоциация некоммерческих организаций фтизиатров «Ассоциация фтизиатров». 2022 г.) нет упоминания о приеме противотуберкулезных препаратов на фоне гемодиализа.

Начиная с 1986 года ведется поиск оптимального дозирования и режима приема противотуберкулезных препаратов у больных на диализе.

Однако освященные в литературе данные по противотуберкулезной терапии у больных на диализе сосредоточены на применении таких препаратов как изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид [Barrah S., Jebali Н., Khouja N., Khedher R., Ben Fatma L., Smaoui W., Krid M., Ben Hmida F, Rais L., Zouaghi M.K. Tuberculosis treatment in dialysis patients. Nephrology Dialysis Transplantation. 2017, 32 (Supplement 3), 363-378. doi:10.1093/ndt/gfxl55], [Quantrill S.J., Woodhead M.A., Bell C.E., Hardy C.C., Hutchison A.J., R. Gokal Side-effects of antituberculosis drug treatment in patients with chronic renal failure. ERS Journal, 2002; 20: 440÷443. DOI: 10.1183/09031936.02.00298002], [Rao T.M., Ram R., Swarnalatha G., et al. Tuberculosis in haemodialysis patients: A single centre experience. Indian J Nephrol. 2013; 23(5): 340-345. DOI:10.4103/0971-4065.116296], [Saito N., Yoshii Y., Kaneko Y., Nakashima A., Horikiri T., Saito Z., Watanabe S., Kinoshita A., Saito K., Kuwano K. Impact of renal function-based anti-tuberculosis drug dosage adjustment on efficacy and safety outcomes in pulmonary tuberculosis complicated with chronic kidney disease. BMC Infect Dis. 2019 May 2; 19(1): 374. DOI: 10.1186/s 12879-019-4010-7], [Sen N., Turunc Т., Karatasli M., Sezer S.. Demiroglu Y.Z. and Eyuboglu O. Tuberculosis in Patients with End-Stage Renal Disease Undergoing Dialysis in an Endemic Region of Turkey. Transplantation Proceedings.2008. 40, 81- 84)].

Однако решение этой проблемы является актуальным, так как дифференцированный подход к формированию режима химиотерапии лекарственно чувствительного туберкулеза органов дыхания у больных ХБП 5 стадии без бактериовыделения, позволит уменьшить число побочных и нежелательных реакций противотуберкулезных препаратов, с другой - избежать необоснованно длительной химиотерапии.

Известен способ [RU 2783492, C1, G01N 33/53, 14.11.2022], согласно которому пациентам в терминальной стадии проводят туберкулиновую пробу Манту с 2 ТЕ ППД-Л и через 72 часа, определяют реакцию на туберкулиновую пробу Манту с 2 ТЕ ППД-Л и фиксируют или отрицательную реакцию при отсутствии инфильтрата и гиперемии, или сомнительную реакцию при инфильтрате диаметром 2-4 мм или только гиперемии любого размера, или положительную реакцию при наличии инфильтрата диаметром 5 мм и более, или резко положительную реакцию при инфильтрате диаметром 21 мм и более, а также при появлении везикулы, лимфангита или регионарного лимфаденита независимо от размера инфильтрата, одновременно в день постановки пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л на другом участке кожи проводят кожную пробу с аллергеном туберкулезным рекомбинантным Диаскинтест, через 72 часа одновременно с определением реакции на туберкулиновую пробу Манту с 2 ТЕ ППД-Л определяют реакцию на кожную пробу с аллергеном туберкулезным рекомбинантным Диаскинтест, и фиксируют или отрицательную реакцию при отсутствии следа или точечного следа или синяка до 2 мм, или сомнительную реакцию при гиперемии любого размера, или положительную реакцию при наличии папулы любого размера. Затем проводят совокупную оценку результатов реакции на пробу Манту с 2 ТЕ ППД-Л и результатов реакции на кожную пробу с аллергеном туберкулезным рекомбинантным Диаскинтест, при которой у пациентов при отрицательных результатах по обоим тестам диагностируют анергию, обусловленную иммунодефицитным состоянием, при наличии положительной реакции на хотя бы одну из проб у пациента диагностируют активный туберкулез, при этом, в качестве другого участка кожи для проведения кожной пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным Диаскинтест используют участок кожи на внутренней поверхности средней трети предплечья обеих рук, участок кожи на внутренней поверхности средней трети предплечья одной руки и участок кожи на передней поверхности бедра при наличии артериовенозной фистулы у пациентов, получающих заместительную почечную терапию гемодиализом.

Недостатком этого способа является относительно узкая область применения, поскольку он позволяет провести лишь иммунодиагностику туберкулеза у пациентов с хронической болезнью почек, но не лечение туберкулеза.

Известен также способ [RU 2159440, C1, G01N 33/68, 20.11.2000], основанный на постановке провокационной туберкулиновой пробы, причем, при изменении в анализах мочи предварительно проводится терапия ex. juvantibus с применением флемоксина, указина или цефобида в сочетании с фурадонином, при наличии положительного эффекта диагностируют неспецифическое воспаление почек, при отсутствии проводят провокационную туберкулиновую пробу, а при появлении через 24-48 ч характерных изменений диагностируют туберкулез почек.

Недостатком этого способа является относительно узкая область применения, поскольку он позволяет провести лишь иммунодиагностику туберкулеза у пациентов с хронической болезнью почек, но не лечение туберкулеза.

Недостатком этого способа является относительно узкая область применения, поскольку он позволяет провести лишь дифференциальную диагностику туберкулеза и неспецифическое воспаление почек.

Наиболее близким по технической сущности к предложенному является способ с применением препаратов с противотуберкулезной активностью, в том числе, получающих заместительную почечную терапию [Ashley, С., & Dunleavy, А. (2018). The Renal Drug Handbook: The Ultimate Prescribing Guide for Renal Practitioners, 5^th Edition (5^th ed.). CRC Press. https://doi.org/10.1201/9780429460418] и дозировано такие препараты, как фторхинолоны, карбапенемы и линезолид.

Недостатком наиболее близкого технического решения является относительно низкая эффективность лечения и относительно высокий уровень побочных явлений, поскольку данный источник не адаптирован к реальной фтизиатрической практике и не позволяет, в частности, определить оптимальную схему и длительность химиотерапии.

Однако решение этой проблемы является актуальным, так как дифференцированный подход к формированию режима химиотерапии лекарственно чувствительного туберкулеза органов дыхания у больных ХБП 5 стадии без бактериовыделения с одной стороны, позволит уменьшить риск рецидива заболевания, с другой - избежать необоснованно длительной химиотерапии.

При этом следует учесть, что туберкулез органов дыхания у больных ХБП 5 стадии имеет ряд особенностей, которые необходимо предусмотреть при выборе режима химиотерапии:

1. Низкий процент бактериовыделения.

2. Высокая частота исходно тяжелого состояния, обусловленного почечной недостаточностью и коморбидной патологией.

3. Потребность в заместительной почечной терапии.

Кроме того, формирование рекомендованных согласно стандартам режимов лечения лекарственно чувствительного туберкулеза без бактериовыделения у больных ХБП 5 стадии затруднено тем, что в схемы лечения включены препараты, чаще всего не применимые у больных ХБП 5 стадии в связи с частым наличием ограничений к этим препаратам (нарушения метаболизма ПТП, лекарственное взаимодействие с иммуносупрессантами, такими как как такролимус, высокий риск нейротоксических и кардиотоксических реакций на фоне исходного поражения нервной и сердечно-сосудистой систем, обусловленное почечной недостаточностью).

Все это требует дифференцированного подхода к формированию режимов химиотерапии, ориентированных на рассматриваемый класс пациентов.

Задачей изобретения является разработка эффективного способа формирования режима химиотерапии лекарственно чувствительного туберкулеза органов дыхания у больных ХБП 5 стадии без бактериовыделения.

Требуемый технический результат заключается в повышении и эффективности лечения, снижения уровня побочных нежелательных явлений и расширении, на это основе, области применения способов и методик, которые используются для профилактики и лечения туберкулеза органов дыхания у взрослых.

Достижение этого технического результата позволяет повысить точность стратегий лечения, уменьшить возможность рецидивов заболевания и уменьшить нагрузку на организм путем исключения необоснованно длительных курсов химиотерапии и полипрагмазии.

Поставленная задача решается, а требуемый технический результат достигается в способе лечения пациентов с лекарственно чувствительным туберкулезом органов дыхания и с хроническим заболеванием почек тем, что предварительно проводят микробиологические обследования больного ХБП 5 стадии, оценивают степень распространенности туберкулезного процесса, определяют потребности в иммуносупрессивной терапии и вид заместительной почечной терапии, а также наличие у больного коморбидной патологии и осложнений почечной недостаточности и ограничений для использования противотуберкулезных препаратов, после чего разделяют пациентов на две группы по степени распространенности туберкулезного процесса, первая из которых соответствует распространенному и/или осложненному процессу, а вторая - ограниченному процессу и которую также делят на 2 группы, первая из которых получает заместительную почечную терапию программным гемодиализом, а вторая с функционирующим трансплантатом почки, после чего устанавливают для первой группы больных с первой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 4-5 месяцев с четырехкомпонентной интенсивной фазой 2-3 месяцев, для первой группы пациентов со второй степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 4-5 месяцев с трехкомпонентной интенсивной фазой 2-3 месяца, для второй группы пациентов с первой степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6-8 месяцев с четырехкомпонентной интенсивной фазой 2-3 месяцев, для второй группы пациентов со второй степенью распространенности туберкулезного процесса общий срок химиотерапии 6-8 месяцев с трехкомпонентной интенсивной фазой 2-3 месяцев.

Кроме того, требуемый технический результат достигается тем, что, предварительно перед началом лечения больному ХБП 5 стадии с туберкулезом органов дыхания проводят общий клинический анализ крови, ЭКГ, обследование у окулиста с целью исключения противопоказаний к применению этамбутола, биохимический анализ крови с определением печеночных трансаминаз, уровня общего белка, альбумина плазмы крови, электролитов, уровня, креатинина и мочевой кислоты обследование профильными специалистами при наличии другой коморбидной патологии, после чего выбирают схему ПТТ.

Кроме того, требуемый технический результат достигается тем, что, при назначении химиотерапии при лечении лекарственно чувствительного туберкулеза органов дыхания у больных ХБП 5 стадии, получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом, без бактериовыделения используют препараты, выбранные из изониазида, рифампицина, этамбутола, пиразинамида, моксифлоксацина, левофлоксацина, линезолида.

Кроме того, требуемый технический результат достигается тем, что, при назначении химиотерапии при лечении лекарственно чувствительного туберкулеза органов дыхания у больных с функционирующим почечным трансплантатом используют препараты, выбранные из изониазида, рифампицина, этамбутола, пиразинамида, моксифлоксацина, левофлоксацина, линезолида, меропенема, циклосерина, протионамида, бедаквилина.

Кроме того, требуемый технический результат достигается тем, что, при лечении лекарственно чувствительного туберкулеза органов дыхания у больных ХБП 5 стадии противотуберкулезные препараты принимают ежедневно, в диализные дни - после сеанса гемодиализа, причем, начиная прием производят не одномоментно, а постепенно вводя в свой режим дня прием сначала одного препарата, затем через 48 часов при удовлетворительной его переносимости, следующий и так до достижения полной схемы лечения, сообщая лечащему врачу о переносимости каждого компонента.

В иллюстрирующих материалах представлены:

- на фиг. 1 - иллюстрация положительной рентгенологической динамики в виде частичного рассасывания очаговых уплотнений в легких;

- на фиг. 2 - иллюстрация слева субплевральный средней плотности фокуса с нечеткими контурами, в нижней доле левого - средней плотности немногочисленных очагов и мелких фокусов;

- на фиг. 3 положительная рентгенологическая динамика в виде повышения пневматизации легочной ткани, частичного рассасывания инфильтративных изменений в легких, закрытия полостей деструкции;

- на фиг. 4 положительная динамика в виде уменьшения и уплотнения инфильтрации в верхней доле левого легкого с приобретением более четких контуров и уменьшения лимфангита левом легком;

- на фиг. 5 - уменьшением участков плотной субплевральной инфильтрации и плотных очагов с четкими контурами вокруг фиброзных тяжей и участков варикозно расширенных толстостенных бронхов в верхушках легких.

Способ формирования режима химиотерапии лекарственно чувствительного туберкулеза органов дыхания больных с хроническим заболеванием почек реализуется следующим образом. Методы и материалы.

Проведено когортное проспективное исследование за период с 2012 по 2022 гг. В исследование включено 30 больных ХБП 5 стадии в возрасте от 22 до 79 лет (средний возраст 41,8 лет, медиана 38 лет, SD=12.68, SEM=2.32) с туберкулезом органов дыхания без бактериовыделения. Среди включенных в исследование больных половину составили женщины - 15 чел. (50%), половину - мужчины 15 чел. (50%).

В структуре клинических форм туберкулеза органов дыхания у больных ХБП 5 ст.превалировали очаговый туберкулез - 12/30 чел. (40%), инфильтративный туберкулез - 7/30 чел. (23,3%), туберкулез внутригрудных лимфатических узлов - 4/30 чел. (13,3%), диссеминированный туберкулез легких - 3/30 чел. (10%), туберкулема - 3/30 чел. (10%), цирротический туберкулез - 1/30 чел. (3,3%).

По степени распространенности туберкулезные процессы у больных ХБП 5 ст. были преимущественно ограниченные - 60% (18 пациентов), распространенные и осложненные процессы встречались в 40% (12 пациентов). У всех больных при двукратном исследовании свободно откашливаемой мокроты на МБТ были получены отрицательные результаты комплексного микробиологического исследования (ПЦР в режиме реального времени, люминесцентная микроскопия, посев на жидкую и твердую питательную среды). Всем больные обследованы согласно ранее разработанному алгоритму диагностики туберкулеза органов дыхания для больных ХБП 5 ст. Микробиологическая верификация (обнаружение возбудителя туберкулеза при исследовании диагностического материала, полученного при инвазивных методах диагностики) была достигнута у 10/30 чел. (30%), гистологическая верификация - у 4/30 чел. (13,3%), одновременно микробиологическая и гистологическая верификация - у 1/30 чел. (3,3%) и диагноз туберкулеза был установлен на основании косвенных методов 15/30 чел. (50%). У 3 из 15 больных ХБП 5 ст. при обнаружении в диагностическом материале возбудителя туберкулеза не удалось выполнить тест ЛЧ МБТ, у остальных 12/15 чел. определена ЛЧ МБТ.

Таким образом, согласно действующим стандартам лечения все 30 больных нуждались в ПТТ по режиму лечения лекарственно чувствительного туберкулеза.

Пациенты были разделены на 2 групп в соответствии с видами заместительной почечной терапии:

1 группа - больные ХБП 5 стадии, получающие заместительную почечную терапию методом программного гемодиализа (11 человек);

2 группа - реципиенты функционирующего трансплантата почки (19 человек).

В лечении всех больных ХБП 5 стадии использовали индивидуализированные режимы химиотерапии.

Индивидуализированные режимы химиотерапии - комбинации препаратов и длительность их применения, ориентированные на конкретного пациента.

Формирование режима химиотерапии основывалось на результатах микробиологического обследования больного, степени распространенности и/или наличии осложнений туберкулезного процесса, наличии сопутствующей патологии и осложнений почечной недостаточности, препятствующей назначению конкретных противотуберкулезных препаратов, наличии ограничений к назначению препаратов, связанных с нарушением метаболизма.

Эффективность химиотерапии оценивали по результатам ближайших и отдаленных наблюдений. В период проведения химиотерапии по клинико-лабораторным показателям (сроки исчезновения симптомов инфекционной интоксикации, нормализации гемограммы), результатам компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК) в динамике. Отдаленные наблюдения составили 1-3 года после окончания основного курса химиотерапии.

Результаты

При формировании индивидуализированных режимов химиотерапии у больных ХБП 5 ст. схемы лечения включали не только препараты 1 ряда, но и резервные препараты. Количество препаратов, продолжительность интенсивной фазы и общего срока химиотерапии определяли индивидуально. С момента установки диагноза туберкулеза больные ХБП 5 ст. находились одновременно под наблюдением фтизиатра и нефролога.

Больным 1 группы при распространенных процессах назначали 4 препарата, а больным с ограниченными процессами 3 препарата, среди которых превалировали препараты первого ряда (изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид), с возможной заменой в случае лекарственной непереносимости и/или ограничений к применению на те немногочисленные препараты с противотуберкулезной активностью, применение которых возможно на фоне гемодиализа согласно инструкции производителя (моксифлоксацин, левофлоксацин, линезолид). Через 2-3 месяца (в зависимости от сроков разворачивания и лекарственной переносимости ПТТ) больным помимо контрольного лабораторного проводили контрольное рентгенологическое исследование методом компьютерной томографии органов грудной клетки высокого разрешения (КТ ОГК BP) для оценки динамики процесса и при наличии выраженной положительной динамики больным 1 группы с распространенными процессами интенсивная фаза считалась завершенной, что позволяло перейти на прием трехкомпонентной схемы.

На этапе 4-5 месяцев химиотерапии больным 1 группы с распространенными и ограниченными процессами по итогам контрольного клинико-лабораторного и рентгенологического обследования методом КТ ОГК BP в связи с достижением стабильного максимального эффекта (рассасывание инфильтративных и/или очаговых изменений в легких и стабилизация процесса) курс лечения был признан завершенным решением консилиума.

Больным 2 группы при распространенных процессах назначали 4 препарата, а больным с ограниченными процессами 3 препарата, среди которых препаратами выбора являются изониазид, рифампицин, этамбутола, пиразинамид, моксифлоксацин, левофлоксацин, линезолид, меропенем, циклосерин, протионамид, бедаквилин.

Через 2-3 месяца (в зависимости от сроков разворачивания и лекарственной переносимости ПТТ) больным помимо контрольного лабораторного проводили контрольное рентгенологическое исследование методом компьютерной томографии органов грудной клетки высокого разрешения (КТ ОГК BP) для оценки динамики процесса и при наличии выраженной положительной динамики больным 2 группы с распространенными процессами интенсивная фаза считалась завершенной, что позволяло перейти на прием трехкомпонентной схемы. На этапе 4х месяцев также проводилось контрольное обследование, однако по нашим данным на этом сроке стабилизация туберкулезного процесса у больных 2 группы не наблюдалась, и фаза продолжения решением ВК продлевалась до 6-8 месяцев.

На этапе 6-8 месяцев химиотерапии больным 2 группы с распространенными и ограниченными процессами по итогам контрольного клинико-лабораторного и рентгенологического обследования методом КТ ОГК BP в связи с достижением стабильного максимального эффекта (рассасывание инфильтративных и/или очаговых изменений в легких и стабилизация процесса) курс лечения был признан завершенным решением консилиума.

Течение туберкулезного процесса во всех случаях было благоприятным. Окончательные результаты оценены, как «эффективный курс химиотерапии». Сроки достижения положительной клинической, лабораторной и рентгенологической динамики различались у пациентов с различной распространенностью туберкулезного процесса. Отдаленные наблюдения показали отсутствие рецидивов туберкулеза через 1-5 лет после завершения основного курса химиотерапии.

Практическая реализуемость заявленной методики иллюстрируется примерами из клинической практики.

Пример 1. (Группа 1, ограниченный процесс)

Больная Г., 33 лет обратилась в июле 2017 года в специализированное лечебно-профилактическое учреждение для уточнения диагноза в связи с потливостью по ночам, периодам повышения температуры тела до субфебрильных цифр в вечернее время. Такая симптоматика длилась более 6 месяцев. Больная с 28.10.15 г. получала лечение программным гемодиализом в связи с терминальной стадией ХБП, явившейся одним из осложнений болезни Такаясу.

После обследования у нефролога, терапевта, ревматолога, исключены все причины для интоксикационного синдрома, и больная направлена в лечебное учреждение для исключения туберкулезной инфекции, как причины интоксикации.

По результатам проведенного обследования в противотуберкулезном учреждении пациентке 14.07.2017 года был установлен диагноз: очаговый туберкулез легких в фазе рассасывания инфильтрации. МБТ (-). ХБП 5 ст. терминальная стадия хронической почечной недостаточности в исходе нефропатии на фоне системного васкулита, неспецифический аорто-артериит (болезнь Такаясу), лечение программным гемодиализом с 28.10.15 г., артериальная гипертония, вторичная анемия средней степени, вторичный гиперпаратиреоз, пластика ствола легочной артерии от 17.04.12 г., язвенная болезнь желудка, ремиссия.

В связи с отсутствием бактериовыделения, а, соответственно, данных ТЛЧ МБТ, в соответствии с действующими клиническими рекомендациями больной было показано назначение режима ПТТ для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза. Однако с учетом язвенной болезни желудка рифампицин был исключен из схемы ПТТ, с учетом наличия системного васкулита после мультидисциплинарного консилиума с нефрологом и ревматологом от применения пиразинамида было решено воздержаться. Химиотерапия проводилась по индивидуализированному режиму Н, Mfx, Е. Интенсивная фаза 3 ПТП на 3 мес - Н, Mfx, Е; фаза продолжения 2 ПТП на 2 мес (Н, Mfx) общий срок химиотерапии - 5 мес.

Препараты вводились в схему ПТТ постепенно, больная постоянно находилась на связи с фтизиатром, 1 раз в 2 дня в диализном центре проводились сеансы программного гемодиализа. Через 1 месяц приема ПТТ пациентка отметила постепенное исчезновение симптомов интоксикации, температура тела стойко нормализовалась, что подтвердило положительный клинически эффект от ПТТ. Переносимость ПТТ была удовлетворительной. По данным КТ ОГК через 3 месяца лечения (октябрь 2017 г.) отмечена положительная рентгенологическая динамика в виде частичного рассасывания очаговых уплотнений в легких (фиг.1).

Больная наблюдалась 1 раз в 6 месяцев после завершения курса ПТТ в период с 2018 по 2023 год - рецидива заболевания и реактивации туберкулезног о процесса не было отмечено, пациентка направлена к трансплантологу для решения вопроса об операции по трансплантации почки.

Пример 2. (Группа 1, распространенный процесс)

Пациент Л., 22 лет, направлен с диагнозом «Диссеминированный туберкулез легких в фазе инфильтрации и распада. Двусторонний экссудативный плеврит. МБТ? Системная красная волчанка, подострого течения с поражением почек, суставов, LE-феноменом. ХБП 5 ст. Программный гемодиализ. Вторичный антифофолипидный синдром. ДВС-синдром. Гипертоническая болезнь. Стероидный сахарный диабет 2 типа. Кандидозный эзофагит. Лимфоидная дуоденопатия» с целью уточнения дальнейшей тактики лечения.

В апреле 2017 года, у больного на фоне иммуносупрессивной терапии по поводу системной красной волчанки и программного гемодиализа манифестация заболевания легких под «маской» неспецифической пневмонии, осложненной дыхательной недостаточностью.

В связи с отсутствием положительного эффекта от применения антибиотиков широкого спектра действия, противогрибковых препаратов, введение свежезамороженной плазмы и человеческого иммуноглобулина был переведен в туберкулезный стационар для дообследования. Проведено дополнительное обследование, в том числе 27.04.17 г. выполнена КТ ОГК BP, по данным которой выявлено появление обширных зон снижения легочной прозрачности по типу «матового стекла», на этом фоне множественные очаги и сливные фокусы, левосторонний плеврит. В С10 справа определяется средней интенсивности фокус, в СЗ справа полостное образование, в передних отделах этого сегмента-участки консолидации легочной ткани, ориентированные перибронхиально. В С6 слева субплевральный средней плотности фокус с нечеткими контурами, в нижней доле левого определяются средней плотности немногочисленные очаги и мелкие фокусы (фиг.2).

Иммунологические кожные тесты выявили анергию: проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л- реакция отрицательная, проба с АТР - реакция отрицательная. При исследовании мокроты - МБТ не обнаружена двукратно. Был установлен предварительный диагноз «Диссеминированный туберкулез легких в фазе инфильтрации и распада. Двусторонний экссудативный плеврит. МБТ? Системная красная волчанка, подострого течения с поражением почек, суставов, LE-феноменом. ХБП 5 ст. Программный гемодиализ. Вторичный антифофолипидный синдром. ДВС-синдром. Гипертоническая болезнь. Стероидный сахарный диабет 2 типа. Кандидозный эзофагит. Лимфоидная дуоденопатия», было назначено лечение по 1 РХТ по схеме: рифампицин-0,6/сут, пиразинамид 2,0/сут, этамбутол 1,6/сут. Однако дефицит массы тела (ИМТ - 16), противопоказания к назначению некоторых ПТП не позволили развернуть лечение по м/ж. При дообследовании по бронхоскопии с комплексом биопсий методом посева на жидкую питательную среду в системе ВАСТЕС MGIT960 в жидкости БАЛ выявлен рост МБТ, определена лекарственная чувствительность к противотуберкулезным препаратам. Химиотерапия проводилась по индивидуализированному режиму в связи с ограничениями к применению пиразинамида и рифампицина. В комбинации использовали лекарственные препараты, к которым была сохранена чувствительность МБТ и их применение было сопряжено с наименьшим риском ухудшения по основному заболеванию.

Интенсивная фаза 4 ПТП (3 мес - Н, Е, Mfx, Pt) в течение 3 мес, фаза продолжения 3 ПТП (2 мес - Н, E,Mfx) в течение 2 мес, общий срок химиотерапии - 5 мес. Переносимость препаратов удовлетворительная. К концу интенсивной фазы состояние больного значительно улучшилось, прибавил в весе (ИМТ- 17,3), температура тела стойко нормализовалась, восстановилась аускультативная картина. При контрольной КТ ОГК через 3 месяца лечения выявлена положительная рентгенологическая динамика в виде повышения пневматизации легочной ткани, частичного рассасывания инфильтративных изменений в легких, закрытия полостей деструкции (фиг. 3).

Пример 3. (Группа 2, ограниченный процесс)

Больная П., 54 лет с диагнозом Инфильтративный туберкулез верхней доли левого легкого. МБТ (-). Поликистоз почек и печени. ХБП 5 ст. Состояние после трансплантации почки и печени от 12.03.2019 г. Хронический вирусный гепатит В. Тромбоцитопения.

Туберкулез диагностирован по итогам комплексного обследования, включая бронхоскопию с комплексом биопсий на основании косвенных признаков, так как возбудитель не был обнаружен. Заболевание манифестировало лихорадкой на фоне вторичного иммунодефицита, обусловленным приемом постоянной иммуносупрессивной терапии по поводу наличия функционирующих трансплантатов печени и почки. Химиотерапия проводилась по индивидуализированному режиму в связи с ограничениями к применению многих ПТП. В комбинации использовали лекарственные препараты, применение которых было сопряжено с наименьшим риском ухудшения по основному заболеванию.

Интенсивная фаза 3 ПТП (2 мес - Е, Mfx, Cs) в течение 2 мес, фаза продолжения 2 ПТП (4 мес - Е, Mfx) в течение 4 мес, общий срок химиотерапии - 6 мес. Переносимость препаратов удовлетворительная. Течение процесса гладкое. К концу интенсивной фазы состояние больной значительно улучшилось, температура тела стойко нормализовалась. По данным КТ ОГК в динамике через 2 и 4 месяца лечения отмечена положительная динамика в виде уменьшения и уплотнения инфильтрации в верхней доле левого легкого с приобретением более четких контуров и уменьшения лимфангита в С1+2 левого легкого (фиг. 4).

Больная наблюдалась 1 раз в 6 месяцев после завершения курса ПТТ в период с 2020 по 2023 год реактивации туберкулезного процесса не было отмечено.

Пример 4. (Группа 2, распространенный процесс)

Пациент К., 30 лет. Диагноз: Полиорганный туберкулез: Цирротический туберкулез верхних долей легких. Туберкулезная периферическая лимфаденопатия. МБТ (-). Синдром Альпорта. ХБП 5 стадия. Программный гемодиализ с 11.2017 г. Состояние после родственной трансплантации почки от 29.11.18 г. Артериальная гипертония. Кардиомиопатия. Хронический вирусный гепатит С. Катаракта обоих глаз.

Туберкулез диагностирован по итогам комплексного обследования, включая бронхоскопию с комплексом биопсий, диагностическую операцию левостороннюю паховую лимфонодулэктомию на основании рентгенологических, иммунологических данных и цитоморфологической картины операционного материала. Заболевание манифестировало лихорадкой и увеличением периферических паховых лимфоузлов, на фоне вторичного иммунодефицита, обусловленным приемом постоянной иммуносупрессивной терапии по поводу наличия функционирующего трансплантата почки. Химиотерапия проводилась по индивидуализированному режиму в связи с ограничениями к применению многих ПТП. В комбинации использовали лекарственные препараты, применение которых было сопряжено с наименьшим риском ухудшения по основному заболеванию. Интенсивная фаза 4 ПТП (2 мес - Н, Mfx, R, Cs) в течение 2 мес, фаза продолжения 3 ПТП (Н, Mfx, Cs) в течение 4 мес, общий срок химиотерапии - 6 мес. Переносимость препаратов удовлетворительная под контролем концентрации такролимуса. Через 2 месяца лечения больной прибавил в весе 10 кг, стойко нормализовалась температура тела, периферические лимфоузлы уменьшились и сохранялись в пределах нормальных значений. По данным КТ ОГК отмечалось дальнейшее уплотнение с некоторым уменьшением участков плотной субплевральной инфильтрации и плотных очагов с четкими контурами вокруг фиброзных тяжей и участков варикозно расширенных толстостенных бронхов в верхушках легких (фиг. 5).

Больной наблюдался 1 раз в 6 месяцев после завершения курса ПТТ в период с 2020 по 2023 год реактивации туберкулезного процесса не было отмечено.

Разработанный принцип дифференцированного подхода к выбору режима химиотерапии лекарственно чувствительного туберкулеза у больных ХБП 5 стадии без бактериовыделения позволяет достичь эффективных результатов при лечении туберкулеза у больных ХБП 5 стадии с туберкулезом без бактериовыделения с различной степенью распространенности туберкулезного процесса с учетом двух наиболее частых видом заместительной почечной терапии.

Таким образом, благодаря введенным усовершенствованиям достигается требуемый технический результат, заключающийся в повышении и эффективности лечения, снижения уровня побочных нежелательных явлений и расширении, на это основе, области применения способов и методик, которые используются для профилактики и лечения туберкулеза органов дыхания у взрослых.

Изобретение относится к медицине, в частности к фтизиатрии, и может быть использовано при лечении пациентов с лекарственно чувствительным туберкулезом органов дыхания с хроническим заболеванием почек 5 стадии без бактериовыделения. Перед началом лечения проводят необходимые исследования, после чего пациентов в зависимости от степени распространения туберкулезного процесса, вида заместительной почечной терапии, а также наличия коморбидной патологии делят на 2 группы. Во время лечения каждая группа получает химиотерапию с четырех- и трехкомпонентной фазами и противотуберкулезные препараты, обусловленные видом заместительной почечной терапии. Изобретение позволяет выбрать оптимальную стратегию лечения, обеспечивающую эффективный результат при различных по тяжести туберкулезных процессах. 2 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 пр.

1. Способ лечения пациентов с лекарственно чувствительным туберкулезом органов дыхания и с хронической болезнью почек 5 степени, заключающийся в том, что предварительно проводят микробиологическое обследование пациента, рентгенологическое обследование и оценивают распространенность туберкулезного процесса: распространенный или ограниченный, а также наличие у пациента коморбидной патологии, после чего разделяют пациентов на две группы, первая из которых получает заместительную почечную терапию программным гемодиализом, а вторая, с функционирующим трансплантатом почки, - без гемодиализа,

первой группе пациентов с распространенным туберкулезным процессом проводят химиотерапию общим сроком 4-5 месяцев с четырехкомпонентной интенсивной фазой 2-3 месяца, для первой группы пациентов с ограниченным туберкулезным процессом проводят химиотерапию общим сроком 4-5 месяцев с трехкомпонентной интенсивной фазой 2-3 месяца, при этом используют препараты, выбранные из изониазида, рифампицина, этамбутола, пиразинамида, моксифлоксацина, левофлоксацина, линезолида;

для второй группы пациентов с распространенным туберкулезным процессом проводят химиотерапию общим сроком 6-8 месяцев с четырехкомпонентной интенсивной фазой 2-3 месяца, для второй группы пациентов с ограниченным туберкулезным процессом проводят химиотерапию общим сроком 6-8 месяцев с трехкомпонентной интенсивной фазой 2-3 месяца, при этом используют препараты, выбранные из изониазида, рифампицина, этамбутола, пиразинамида, моксифлоксацина, левофлоксацина, линезолида, меропенема, циклосерина, протионамида, бедаквилина.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что предварительно перед началом лечения пациенту проводят общий клинический анализ крови, ЭКГ, обследование у окулиста с целью исключения противопоказаний к применению этамбутола, биохимический анализ крови с определением печеночных трансаминаз, уровня общего белка, альбумина плазмы крови, электролитов, уровня креатинина и мочевой кислоты, обследование профильными специалистами при наличии коморбидной патологии.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что противотуберкулезные препараты принимают ежедневно, в диализные дни - после сеанса гемодиализа, причем прием препаратов начинают постепенно, вводя в свой режим дня прием сначала одного препарата, затем через 48 часов при удовлетворительной его переносимости следующего, и так до достижения полной схемы лечения, сообщая лечащему врачу о переносимости каждого компонента.