ГЕМОСТАТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ПОЛИВИНИЛПИРРОЛИДОНА И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЕГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ФОРМ Российский патент 2019 года по МПК A61L15/58 A61L15/22 A61P7/04 

Описание патента на изобретение RU2705812C1

Группа изобретений относится к медицине, а именно к получению новых гемостатических средств и может быть использована для местной остановки кровотечений в хирургической практике, при ликвидации последствий массовых катастроф и террористических актов, а также в условиях боевых действий.

Одной из важнейших проблем современной медицины является остановка кровотечений, возникающих во время хирургических операций и при травматических повреждениях органов. Особое внимание уделяется местным гемостатическим средствам, которые эффективно действуют в локальных зонах и могут быть использованы в случаях диффузной кровоточивости (раневая поверхность паренхиматозного органа, губчатая ткань и др.), когда другие методы остановки кровотечений могут быть малоэффективными. На сегодняшний день существует ряд гемостатических средств различного химического строения и механизма действия, а также комбинированных препаратов для местной остановки кровотечений. Особую роль играет разработка гемостатических средств для оказания помощи при критических и неотложных состояниях в условиях боевых действий и в медицине катастроф. Развитие военной науки и техники неизбежно сопровождается появлением новых видов поражений, увеличением их количества, усилением тяжести патологического процесса, в том числе геморрагических осложнений при огнестрельных ранениях, воздействиях ядерного и химического оружия. Известны сведения об использовании в хирургии различных клеевых субстанций с такими гемостатическими компонентами, как фибриноген, тромбин и некоторые другие факторы свертывания крови (Пахлеванян В.Г., Колесников С.А. Гемостаз в хирургии паренхиматозных органов брюшной полости. Обзор литературы // Вестник хирургической гастроэнтерологии. 2015. №1-2. С. 50-56). Однако фибриновые клеи, например, «Берипласт (ТМ)», состоят из 3-4 компонентов и должны быть нанесены на раневую поверхность последовательно в несколько этапов, что создает определенные неудобства при лапароскопических операциях. Непосредственное же смешивание компонентов перед применением неизбежно приводит к образованию сгустка фибрина, потере клеящих свойств и закупорке просвета лапароскопа.

Современным представителем комбинированных препаратов является «ТахоКомб» фирмы Никомед (Австрия). «ТахоКомб» является абсорбирующим гемостатическим раневым средством, состоящим из коллагеновой пластины, покрытой компонентами фибринового клея (тромбин, фибриноген, апротинин). В состав пленки входит также рибофлавин, который маркирует клеящую поверхность желтым цветом. При контакте с кровоточащей раной или жидкостями организма содержащиеся в покрывающем коллагеновом слое факторы свертывания высвобождаются, и тромбин превращает фибриноген в фибрин-мономер, что приводит к осуществлению последней фазы свертывания крови и образованию фибринового сгустка. Апротинин препятствует преждевременному фибринолизу плазмином. Коллаген стимулирует агрегацию тромбоцитов, усиливая гемостатический эффект (Шуркалин Б.К., Горский В.А., Титков Б.Е., и др. Техника использования клеевой субстанции «Тахокомб» при хирургических вмешательствах на органах брюшной полости // Хирург, 2012, №9, С. 24-30). Основным недостатком «ТахоКомба» является то, что коллаген вызывает гиперрубцевание, обладает антигенной активностью и может являться переносчиком вирусов гепатита и ВИЧ. Кроме того, коллаген животных, использующийся при изготовлении «ТахоКомба», может служить причиной иммунологических реакций.

Известна повязка с клеевой композицией для закрепления на коже двухфазной системы, состоящей из гидрофобного и гидрофильного слоев (RU 2004137811, 10.07.2005). Однако, система достаточно сложна для получения и практического использования.

Также известно покрытие для лечения ран, характеризующееся тем, что оно содержит гидрофильную тканевую основу, гидрогелевый слой, содержащий акриловую кислоту и акриламид со сшивающим агентом, при этом гидрогелевый слой имеет рН 7,0-7,5 и обладает абсорбционной способностью 36-44 г/г, водорастворимый биодеградирующий полимер, содержащий смесь желатина с поли-N-винилпирролидоном, а также биологически активные компоненты: фуллерен С60, антимикробный, некролитический, антиферментный и гемостатический, при определенном содержании компонентов в покрытии, в масс. %. Изобретение обеспечивает расширение ассортимента перевязочных материалов с гидрогелевым покрытием, причем обладающих способностью ускорять заживление ран и одновременно снижать количество осложнений при их лечении, в частности, предотвращать развитие гнойно-деструктивных процессов (RU 2372944, 20.11.2009). Недостатком данного покрытия для лечения ран является сложность его изготовления и узкая область использования в практической медицине.

Технический результат заявленной группы изобретений заключается в расширении ассортимента гемостатических средств локального действия, с выраженным гемостатическим действием за счет минимального комплекса активных веществ, оптимально подобранных, и в количестве, достаточном для достижения максимального эффекта.

Технический результат достигается тем, что создана группа изобретений, в частности, гемостатическое средство на основе поливинилпирролидона, содержащее полимерный материал и комплекс биологически активных компонентов, отличающееся тем, что в качестве полимерного материала оно содержит высокомолекулярный поливинилпирролидон Полидон А-1 с молекулярной массой 2,0-4,5 МДа в количествах, достаточных для получения на его основе геля, а в качестве биологически активных компонентов оно содержит до 8 масс. % гемостатических и до 2 масс. % антимикробных средств по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1.

Причем в предпочтительном варианте в качестве гемостатических средств оно содержит фибрин-мономер, или тромбин, или металлические соли полиакриловой кислоты, или альгинат натрия, или хитозан, или каппа-каррагинан, или эпсилон-аминокапроновую кислоту, или минеральные вещества с гемостатическим действием, например, цеолит, каолин, бентонит.

А в качестве антимикробных средств оно содержит преимущественно диоксидин, или хлоргексидин, или серебро, или антибиотики широкого спектра действия, например, цефепим или азитромицин.

Создан также способ получения гемостатического средства на основе поливинилпирролидона в виде геля, при этом высокомолекулярный поливинилпирролидон Полидон А-1 с молекулярной массой 2,0-4,5 МДа растворяют в дистиллированной воде при температуре 20°С-75°С в количестве достаточном для получения 0,1-30,0 масс. % раствора, затем добавляют до 8 масс. % гемостатических средств и до 2 масс. % антимикробных средств по отношению к поливинилпирролидону и доводят при постоянном перемешивании на шейкере в течение 30 минут до образования однородного геля, при этом соотношение компонентов в 1 литре конечного геля: Полидона А-1 - 0,1-30,0 масс. %, биологически активных компонентов - до 8 масс. % гемостатических средств и до 2 масс. % антимикробных средств по отношению к поливинилпирролидону, вода - остальное.

Кроме того в предпочтительном варианте на основе полученного геля из поливинилпирролидона можно создать различные фармакологические формы гемостатического средства, а именно:

- гель, полученный по предыдущему способу, разливают в лотки слоем толщиной от 2 до 10 мм, затем помещают их в камеру сублимационной сушки при t° до 50°С на 48 часов до образования губки.

- полученную губку дробят до порошкообразного состояния с размером частиц от 1 до 100 мкм, получая гемостатическое средство в виде порошка.

- гель, полученный по предыдущему способу, разливают в лотки слоем толщиной от 2 до 10 мм, затем помещают их в камеру для сушки при t° от +20°С до +50°С на 48 часов, до образования пленки.

При этом соотношение компонентов в губке, порошке и пленке равнозначно соотношению компонентов в геле и составляет: Полидона А-1 - 0,1-30,0 масс. %; биологически активных компонентов - до 8 масс. % гемостатических средств и до 2 масс. % антимикробных средств по отношению к поливинилпирролидону, сухое вещество - остальное.

Сущностью заявляемой группы изобретений является то, что предложенное гемостатическое средство, обладающее лечебным действием, получено путем формирования полимерного материала на основе поливинилпирролидона Полидона А-1 в виде геля с влажностью до 90% и обеспечивает возможность получения различных фармакологических форм - губки, или пленки, или порошка с влажностью от 0,1% до 35,0%. Полученный таким способом гель на основе поливинилпирролидона Полидона А-1 и полученные из него губка, пленка и порошок обладают гемостатическим, адгезивным и атравматическим действием, что в целом способствует выраженному снижению кровопотери. Разработанный способ получения гемостатического средства на основе поливинилпирролидона Полидона А-1 для раневого покрытия позволяет вводить в его структуру гемостатические, антимикробные компоненты или их композиции.

Полидон А-1 - поливинилпирролидон высокомолекулярный (ММ 2000000-4500000 Да) содержит не менее 11,0% поливинилпирролидона в пересчете на сухое вещество. Молекулярная формула (1) поливинилпирролидона - (C6H9NO)n.

Полидон А-1, благодаря высокой молекулярной массе, проявляет уникальные адгезионные и комплексообразующие свойства, что делает его незаменимым связующим и пролонгатором действия биологически активных веществ (БАВ) при производстве лекарственных препаратов различного состава и назначения. Является эффективным солюбилизатором и стабилизатором эмульсий и суспензий, способствует растворению компонентов в сложных лекарственных и косметических композициях. При наружном применении образует влаго- и воздухопроницаемую биоразлагаемую пленку, обеспечивающую механическую защиту пораженного участка и дозированное поглощение БАВ тканями организма. Полидон А-1 в любых соотношениях смешивается с водой, спиртами, гликолями. Он нетоксичен, термостабилен и обладает свойствами высокомолекулярного неионогенного ПАВ. Предназначен для производства лекарственных препаратов для человека, лекарственных средств ветеринарного назначения и санитарно-гигиенических средств. Является связующим веществом при производстве таблетированных и жидких лекарственных форм, вспомогательным веществом при производстве фармацевтических субстанций, гелеобразующей основой для мазей и кремов, солюбилизатором и пролонгатором действия БАВ в косметических средствах. Поливинилпирролидон Полидон А-1 получают методом радикальной полимеризации, причем допустимо использовать способ радиационного или химического инициирования. Химически-инициированный синтез поливинилпирролидона Полидона А-1 с молекулярной массой 2,0-4,5 МДа осуществляют в воде или в органическом растворителе. При этом раствор N-винилпирролидона с массовой концентрацией от 1 до 70%, преимущественно от 5 до 40%, нагревают при температуре от 40 до 100°С при перемешивании в присутствии инициатора в количестве от 0,05 до 7% (в расчете на массу мономера) в течение 2-24 часов. В качестве инициатора используют либо соли надсерной кислоты (персульфаты), либо азобисциановалериановую кислоту, либо азобисизобутиронитрил, либо перекись водорода, а также органические пероксиды, например, третбутилпероксид, монобутилпероксид.

С целью придания гемостатическому средству и различным фармакологическим формам на его основе гемостатического, адгезивного, атравматичного, антисептического и антибактериального эффектов в его структуру добавляют гемостатические средства, антисептики и антибиотики широкого спектра действия.

Активатор фибриногена - тромбин - принадлежит к семейству сериновых протеиназ и запускает каскад биохимических реакций системы свертывания крови. Кроме превращения фибриногена в фибрин, он является также мощным активатором агрегации и адгезии тромбоцитов. При действии тромбина на тромбоциты уже через 5 секунд после стимуляции происходит изменение формы клетки, централизация гранул, секреция их содержимого в систему открытых каналов и далее во внеклеточную среду. Вследствие мощного действия и опасности тромбоза, тромбин применяется только местно.

К высокомолекулярным соединениям, на основе которых возможно создание комбинированных гемостатических материалов, относится полиакриловая кислота (ПАК) и ее соли, способные образовывать с белками крови нерастворимые полимерные комплексы (Абзаева К.А., Жилицкая Л.В., Белозерская Г.Г., и др. Влияние природы металла на гемостатическую активность водорастворимых нанокомпозитов серебра и золота // Известия Академии наук. Серия химическая. 2017. №12. С. 2314-2316), что приводит к гемостатическому эффекту.

Фибриноген - крупная молекула, которая состоит из трех пар полипептидных цепей, объединенных в три домена. Тромбин гидролизует Арг-Гли связи так, что от каждой молекулы фибриногена отщепляется два пептида А и два пептида В. Образуется фибрин-мономер, который имеет тенденцию к спонтанной полимеризации в мультимолекулярные агрегаты. Фибрин-мономеры, приложенные к раневой поверхности, образуют первичные димеры - протофибриллы, мономеры в которой соединены конец к середине. Далее происходит самосборка протофибрилл, образование пучков волокон и стабилизация с помощью изопептидных связей между остатками глутаминовой кислоты и лизина. Такой стабилизированный фибрин и является структурной основой кровяного сгустка.

Фибрин-мономер получают по способу, описанному в патенте RU №2522237.

Эпсилон-аминокапроновая кислота - ингибитор фибринолиза. Ингибирует активаторы профибринолизина и тормозит его превращение в фибринолизин. Тормозит активирующее действие стрептокиназы, урокиназы и тканевых киназ на фибринолиз. Также эпсилон-аминокапроновая кислота стимулирует образование тромбоцитов, сенсибилизирует тромбоцитарные рецепторы к тромбину, тромбоксану А2 и другим эндогенным агрегантам.

Альгинат натрия - природный полисахарид, обладающий гемостатической активностью. Механизм гемостатического действия альгинатов, помимо образования геля при их контакте с кровью, включает способность к агрегации форменных элементов крови, в частности, эритроцитов. Альгинат натрия обладает способностью подвергаться биодеградации, не образуя при этом продуктов вредных для организма больного, что позволяет оставлять средства с его содержанием в ране и полостях организма.

Хитозан представляет собой высокомолекулярный полимер глюкозамина, растворимый в разбавленных органических кислотах. Механизм гемостатического действия хитозана связан со способностью положительно заряженных молекул соединятся с отрицательно заряженными мембранами красных кровяных телец и образовывать тромб.

Источником каррагинана являются красные водоросли, относящиеся к семействам Gigartinaceae, Solieriaceae, Rhabdoniaceae, Hypneaceae, Phyllophoraceae, Petrocelidaceae, Caulacanthaceae, Cystocloniaceae, Rhodophyllidaceae, Furcellariaceae, Tichocarpaceae и Dicranemataceae. Каррагинаны представляют собой сульфатированные галактаны, содержащие D-галактозу и ее производные, 74 остатки которых соединены регулярно чередующимися β(1→4)- и α(1→3)-связями. 4-О-замещенный остаток каррагинанов может быть как галактозой, так и ее 3,6-ангидропроизводным, а различные гидроксильные группы могут быть сульфатированы. Согласно модифицированной номенклатуре галактанов красных водорослей для обозначения гибридной или «замаскированной» структуры полисахарида используется кодовая система заглавных букв (Usov A.I. Polysaccharides of the red algae // Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry. Academic Press, 2011. Vol.65. P. 115-217).

Нами был использован каппа каррагинан, полученный путем переработки красных водорослей семейства Solieriaceae, который эффективно связывает белки, воду и создает устойчивые гели на основе водных растворов. Этот каррагинан специально разработан для получения прочных гелей.

Минеральные вещества с гемостатическим действием: цеолит, каолин, бентонит и др. Цеолит - природный минерал вулканогенноосадочного происхождения, пронизанный тончайшими полостями и каналами, придающими ему свойства молекулярного сита. Эти пустоты заполнены катионами щелочных и щелочноземельных металлов и молекулами воды, имеющими значительную свободу движения, что наделяет цеолит высокой ионообменной способностью, свойствами адсорбента и донора, возможностью впитывать и отдавать влагу. Впервые цеолиты описаны в XVIII веке. Цеолиты - это водные алюмосиликаты кальция, натрия, калия, бария и некоторых других элементов. В группу цеолитов входит более сорока минералов, которые различаются и по составу (в особенности по количеству молекул воды в кристаллогидрате), и по физическим и химическим свойствам. Но практически у всех представителей этой группы минералов есть общее свойство - они хорошие сорбенты, обладают ионообменными свойствами, способны изменять подвижность отдельных ионов и работать молекулярными ситами. Различают цеолиты синтетические и природные.

Каолин, или белая глина, состоит из минерала каолинита. По химическим свойствам это гидроалюмосиликат. Обладает высокой адсорбционной способностью. На потенциал свертывания крови непосредственно влияет отрицательно заряженная поверхность каолинита. Следовательно, как только каолин контактирует с кровью, он мгновенно начинает процесс свертывания путем трансформации и усиления фактора свертывания крови XII в его активную форму, которая активирует фактор XI (предшественник тромбопластина плазмы) и пре-калликреин, которые непосредственно ответственны за предотвращение кровотечения и закрытие раны.

Бентонит - природный глинистый минерал, гидроалюмосиликат, обладает свойством разбухать при гидратации. В ограниченном пространстве для свободного разбухания в присутствии воды образуется плотный гель, препятствующий дальнейшему проникновению влаги. Обладает нетоксичностью и химической стойкостью.

Предложенное гемостатическое средство на основе поливинилпирролидона представляет собой полимерный материал и комплекс биологически активных компонентов, при этом в качестве полимерного материала оно содержит высокомолекулярный поливинилпирролидон Полидон А-1 с молекулярной массой 2,0-4,5 МДа в количествах достаточных для получения на его основе геля, или губки, или пленки, или порошка, а в качестве биологически активных компонентов оно содержит до 8 масс. % гемостатических средств и до 2 масс. % антимикробных средств по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1.

Причем в качестве гемостатических средств оно содержит фибрин-мономер, или тромбин, или металлические соли полиакриловой кислоты, или альгинат натрия, или хитозан, или каппа-каррагинан, или эпсилон-аминокапроновую кислоту, или минеральные вещества с гемостатическим действием, например, цеолит, или каолин, или бентонит.

А в качестве антимикробных средств оно содержат диоксидин или хлоргексидин, или серебро, или антибиотики широкого спектра действия, например, цефепим или азитромицин.

Разработаны также различные фармакологические формы на его основе геля из поливинилпирролидона Полидона А-1: губки, пленки, порошки.

Поскольку размеры тромбоцитов составляют 2-4 мкм, а губки из полимера имеют мелкопористую структуру, то тромбоциты закупоривают поры и вызывают гемостатический эффект. Физическая природа формирования пористых ячеек объясняется именно предлагаемым способом сублимационной сушки. Преимущества предлагаемой группы изобретений заключаются именно в том, что полимерный материал является высокомолекулярным. Приобретенные свойства за счет введения в технологический процесс стадии сублимационной сушки резко повышают гемостатическую активность полимерного материала, сформированного заявленным способом. Полученный гемостатический гель и различные фармакологические формы на его основе, с остаточной влажностью от 0,1% до 90%, обладают высокой кровоостанавливающей активностью, так как быстрее адгезируют на себя жидкую часть крови, а увеличение количества пор в полимерном материале в форме губки влечет за собой увеличение сорбирующей площади самого материала, что в совокупности сокращает время остановки кровотечения. Необходимая влажность для получения высокой гемостатической активности губок, пленок или порошка составляет 0,1-35,0, гелей - до 90%.

В экспериментах было показано, что как гель, так и губка, пленка, порошок, полученные на основе геля из поливинилпирролидона Полидона А-1 с молекулярной массой 2,0-4,5 МДа и добавлением к нему фибрин-мономера, или тромбина, или металлических солей полиакриловой кислоты, или альгината натрия, или хитозана, или эпсилон-аминокапроновой кислоты, или каппа-каррагинана до 8 масс % по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1, а также антимикробных средств диоксидина или хлоргексидина, или серебра, или антибиотиков широкого спектра действия, например, цефепима или азитромицина до 2 масс % по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1 обладают способностью длительно снижать время остановки кровотечения и объем кровопотери. Для пояснения реализации гемостатического средства геля, и на его основе губки, или пленки, или порошка, обладающих лечебным действием, и способ их получения приведены примеры конкретного их выполнения.

Пример 1.

Для получения гемостатического средства на основе поливинилпирролидона в виде геля, высокомолекулярный поливинилпирролидон Полидон А-1 с молекулярной массой 2,0-4,5 МДа в количестве 1,0052 г - 428,5720 г растворяют в 1000 мл дистиллированной воды при температуре 20°С-75°С. Затем добавляют 0,0804 г - 34,2657 г гемостатических средств (фибрин-мономер, или тромбин, или металлические соли полиакриловой кислоты, или альгинат натрия, или хитозан, или каппа-каррагинан, или эпсилон-аминокапроновую кислоту, или минеральные вещества с гемостатическим действием, например, цеолит, каолин, бентонит) и 0,0201 г - 8,5714 г антимикробных (диоксидин или хлоргексидин, или серебро, или антибиотики широкого спектра действия, например, цефепим или азитромицин) и доводят при постоянном перемешивании на шейкере в течение 30 минут до образования однородного геля. При этом соотношение компонентов в 1 литре конечного геля: Полидона А-1 - 0,1-30,0 масс. %, биологически активных компонентов - до 8 масс. % гемостатических средств и до 2 масс. % антимикробных средств по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1, вода - остальное.

Пример 2.

Для получения гемостатического средства в виде губки на основе геля из поливинилпирролидона. Гель, полученный по примеру 1, разливают в лотки слоем толщиной от 2 до 10 мм. Затем помещают их в камеру сублимационной сушки при t° до 50°С на 48 часов до образования губки. При этом соотношение компонентов в губке равнозначно соотношению компонентов в геле и составляет: Полидона А-1 - 0,1-30,0 масс. %; биологически активных компонентов - до 8 масс. % гемостатических средств и до 2 масс. % антимикробных средств по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1, сухое вещество губки - остальное.

Пример 3.

Для получения гемостатического средства в виде пленки на основе геля из поливинилпирролидона. Полученный по примеру 1 гель разливают в лотки слоем толщиной от 2 до 10 мм. Затем помещают их в камеру для сушки при t° от +20°С до +50°С на 48 часов до образования пленки. При этом соотношение компонентов в пленке равнозначно соотношению компонентов в геле и составляет: Полидона А-1 - 0,1-30,0 масс. %; биологически активных компонентов - до 8 масс. % гемостатических средств и до 2 масс. % антимикробных средств по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1, сухое вещество пленки - остальное.

Пример 4.

Для получения гемостатического средства в виде порошка, на основе губки, полученной по примеру 2. А именно губку дробят до порошкообразного состояния с размером частиц от 1 до 100 мкм. При этом соотношение компонентов в порошке равнозначно соотношению компонентов в губке по примеру 2 и составляет: Полидона А-1 - 0,1-30,0 масс. %; биологически активных компонентов - до 8 масс. % гемостатических средств и до 2 масс. % антимикробных средств по отношению к поливинилпирролидону, сухое вещество порошка - остальное.

Пример 5.

Изучение влияния раневого покрытия на остановку кровотечений проводили в лабораторных условиях на кроликах породы «Шиншилла» обоего пола массой 3,0-4,5 кг со средним значением темпа кровотечения 1 г/мин согласно методике, описанной в «Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств», Часть первая, М: Гриф и К, 2012. Эксперимент выполнялся с введения животного в состояние тиопенталового наркоза. Затем выполнялась тотальная срединная лапаротомия, в образовавшуюся рану выводилась передняя поверхность печени. При помощи пластмассового ограничителя производилась резекция лезвием выступившей части печени. В результате образовывалась равномерно кровоточащая рана. В каждом опыте размер и форма срезанного сегмента оставались неизменными. Для сравнительной оценки гемостатических свойств исследуемого раневого покрытия опытного образца и образца контроля (размером 2 см × 2 см) на доле печени одновременно производились два вышеописанных среза. В качестве контроля использовался марлевый тампон.

Пример 6.

Определение времени остановки кровотечения при нанесении на рану геля. Остановка капиллярно-паренхиматозного кровотечения выполнялась путем нанесения на рану геля, полученного по примеру 1. Гель при конечном соотношении компонентов в 1 литре геля: Полидона А-1 - 0,1-30,0 масс. %, биологически активных компонентов - гемостатических средств до 8 масс. % и антимикробных средств до 2 масс. % по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1, вода - остальное, неплотно адгезирует к ране и полностью останавливает кровотечение: гель Полидона А-1 0,1 масс % с содержанием биологически активных компонентов: гемостатических до 8 масс % и антимикробных до 2 масс. % по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1 в среднем за 219±11 с; гель Полидона А-1 20,0 масс % с содержанием биологически активных компонентов: гемостатических до 8 масс % и антимикробных до 2 масс. % по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1 в среднем за 138±7 с; гель Полидона А-1 30,0 масс % с содержанием биологически активных компонентов: гемостатических до 8 масс % и антимикробных до 2 масс. % по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1 в среднем за 143±8 с. Результаты времени остановки кровотечения по примеру 1 также представлены в таблице 1. В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки. Остановка кровотечения происходила в контроле в среднем за 305±15 с.

Пример 7.

Определение времени остановки кровотечения при нанесении на рану губки, полученной на основе геля из поливинилпирролидона Полидона А-1. Остановка капиллярно-паренхиматозного кровотечения выполнялась путем нанесения на рану губки, полученной по примеру 2. Губка при соотношении компонентов: Полидона А-1 - 0,1-30,0 масс. %; биологически активных компонентов - гемостатических средств до 8 масс. % и антимикробных средств до 2 масс. % по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1, сухое вещество губки - остальное, плотно адгезируют к ране и полностью останавливают кровотечение: губка Полидона А-1 0,1 масс % с содержанием биологически активных компонентов: гемостатических до 8 масс % и антимикробных до 2 масс. % по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1 в среднем за 144±7 с; губка Полидона А-1 20,0 масс % с содержанием биологически активных компонентов: гемостатических до 8 масс % и антимикробных до 2 масс. % по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1 в среднем за 113±5 с; губка Полидона А-1 30,0 масс % с содержанием биологически активных компонентов: гемостатических до 8 масс % и антимикробных до 2 масс. % по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1 в среднем за 110±5 с. Результаты времени остановки кровотечения губками, полученными по примеру 2, также представлены в таблице 2.

В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки. Остановка кровотечения происходила в контроле в среднем за 314±15 с.

Пример 8.

Определение времени остановки кровотечения при нанесении на рану пленки на основе геля из поливинилпирролидона Полидона А-1. Остановка капиллярно-паренхиматозного кровотечения выполнялась путем нанесения на рану пленок, полученных по примеру 3. Пленка при соотношении компонентов: Полидона А-1 - 0,1-30,0 масс. %; биологически активных компонентов - гемостатических средств до 8 масс % и антимикробных средств до 2 масс % по отношению к поливинилпирролидону, сухое вещество пленки - остальное, хорошо адгезирует к ране и полностью останавливают кровотечение: пленка Полидона А-1 0,1 масс % с содержанием биологически активных компонентов: гемостатических до 8 масс % и антимикробных до 2 масс % по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1 в среднем за 152±8 с; пленка Полидона А-1 20,0 масс % с содержанием биологически активных компонентов: гемостатических до 8 масс % и антимикробных до 2 масс % по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1 в среднем за 121±5 с; пленка Полидона А-1 30,0 масс % с содержанием биологически активных компонентов: гемостатических до 8 масс % и антимикробных до 2 масс % по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1 в среднем за 131±5 с. Результаты времени остановки кровотечения пленками, полученными по примеру 3, также представлены в таблице 3. В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки. Остановка кровотечения происходила в контроле в среднем за 312±15 с.

Пример 9.

Определение времени остановки кровотечений при нанесении на рану порошка, полученного из губки по примеру 4. Остановка капиллярно-паренхиматозного кровотечения выполнялась путем нанесения на рану порошков из губки, полученной на основе геля из поливинилпирролидона Полидона А-1, при соотношении компонентов: Полидона А-1 - 0,1-30,0 масс. %; биологически активных компонентов - гемостатических средств до 8 масс % и антимикробных средств до 2 масс % по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1, сухое вещество порошка - остальное. Данный порошок хорошо адгезирует к ране и полностью останавливает кровотечение: порошок из губки, полученной на основе геля из поливинилпирролидона Полидона А-1 0,1 масс % с содержанием биологически активных компонентов: гемостатических до 8 масс % и антимикробных до 2 масс % по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1 в среднем за 211±10 с; порошок из губки, полученной на основе геля из поливинилпирролидона Полидона А-1 20,0 масс % с содержанием биологически активных компонентов: гемостатических до 8 масс % и антимикробных до 2 масс % по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1 в среднем за 186±9 с; порошок из губки, полученной на основе геля из поливинилпирролидона Полидона А-1 30,0 масс % с содержанием биологически активных компонентов: гемостатических до 8 масс % и антимикробных до 2 масс % по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1 в среднем за 195±9 с. Результаты времени остановки кровотечения порошками, полученными по примеру 4, также представлены в таблице 4. В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки. Остановка кровотечения происходила в контроле в среднем за 326±6 с.

Таким образом, заявленная группа расширяет ассортимент гемостатических средств локального действия с выраженным гемостатическим действием за счет минимального комплекса активных веществ, оптимально подобранных, и в количестве, достаточном для достижения максимального эффекта.

Похожие патенты RU2705812C1

название год авторы номер документа
Гемостатическое средство на полимерной основе,содержащее микро- и наночастицы оксидов железа, и способы получения его фармакологических форм 2020
  • Белозерская Галина Геннадьевна
  • Кабак Валерий Алексеевич
  • Бычичко Дмитрий Юрьевич
  • Сивков Александр Анатольевич
  • Шаненков Иван Игоревич
  • Ивашутенко Александр Сергеевич
  • Неведрова Ольга Евгеньевна
  • Лемперт Асаф Рудольфович
  • Малыхина Лариса Сергеевна
  • Миронов Максим Сергеевич
  • Голубев Евгений Михайлович
  • Широкова Татьяна Ивановна
  • Джулакян Унан Левонович
  • Кулешова Светлана Борисовна
RU2739490C1
ГЕМОСТАТИЧЕСКИЙ РАСТВОР НА ОСНОВЕ СУЛЬФАТИРОВАННЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ И ПОЛУЧЕНИЕ ГЕМОСТАТИЧЕСКИХ ГУБОК ИЗ ЭТОГО РАСТВОРА (ВАРИАНТЫ) 2017
  • Белозерская Галина Геннадьевна
  • Кабак Валерий Алексеевич
  • Макаров Владимир Александрович
  • Момот Андрей Павлович
  • Малыхина Лариса Сергеевна
  • Неведрова Ольга Евгеньевна
  • Логвинова Юлия Сергеевна
  • Бычичко Дмитрий Юрьевич
  • Лемперт Асаф Рудольфович
  • Миронов Максим Сергеевич
  • Джулакян Унан Левонович
  • Голубев Евгений Михайлович
  • Широкова Татьяна Ивановна
RU2652270C1
РАНЕВОЕ ПОКРЫТИЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ГЕМОСТАТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2016
  • Савченко Валерий Григорьевич
  • Белозерская Галина Геннадьевна
  • Макаров Владимир Александрович
  • Малыхина Лариса Сергеевна
  • Неведрова Ольга Евгеньевна
  • Бычичко Дмитрий Юрьевич
  • Голубев Евгений Михайлович
  • Широкова Татьяна Ивановна
  • Шальнев Дмитрий Владимирович
  • Никитина Нина Михайловна
  • Кабак Валерий Алексеевич
  • Момот Андрей Павлович
  • Шахматов Игорь Ильич
  • Будаева Вера Владимировна
  • Гладышева Евгения Константиновна
  • Скиба Екатерина Анатольевна
  • Сакович Геннадий Викторович
  • Макарова Екатерина Ивановна
  • Гисматулина Юлия Александровна
  • Бычин Николай Валерьевич
RU2624242C1
Гемостатическая губка и способ ее получения 2016
  • Белозерская Галина Геннадьевна
  • Макаров Владимир Александрович
  • Момот Андрей Павлович
  • Джулакян Унан Левонович
  • Малыхина Лариса Сергеевна
  • Неведрова Ольга Евгеньевна
  • Бычичко Дмитрий Юрьевич
  • Лемперт Асаф Рудольфович
  • Голубев Евгений Михайлович
  • Широкова Татьяна Ивановна
  • Шальнев Дмитрий Владимирович
  • Никитина Нина Михайловна
  • Кабак Валерий Алексеевич
  • Логвинова Юлия Сергеевна
  • Миронов Максим Сергеевич
RU2628809C1
Тест-система для проведения исследований гемостатических свойств локальных раневых покрытий in vitro 2019
  • Белозерская Галина Геннадьевна
  • Кабак Валерий Алексеевич
  • Голубев Евгений Михайлович
  • Широкова Татьяна Ивановна
  • Момот Андрей Павлович
  • Белозеров Дмитрий Евгеньевич
  • Пыхтеева Марина Владимировна
  • Неведрова Ольга Евгеньевна
  • Джулакян Унан Левонович
  • Малыхина Лариса Сергеевна
  • Бычичко Дмитрий Юрьевич
  • Лемперт Асаф Рудольфович
  • Миронов Максим Сергеевич
RU2695075C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИСКУССТВЕННЫХ ГУБОК В МИКРОПРОБИРКАХ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ IN VITRO 2018
  • Белозерская Галина Геннадьевна
  • Кабак Валерий Алексеевич
  • Голубев Евгений Михайлович
  • Широкова Татьяна Ивановна
  • Момот Андрей Павлович
  • Белозеров Дмитрий Евгеньевич
  • Пыхтеева Марина Владимировна
  • Неведрова Ольга Евгеньевна
  • Джулакян Унан Левонович
  • Малыхина Лариса Сергеевна
  • Логвинова Юлия Сергеевна
  • Бычичко Дмитрий Юрьевич
  • Лемперт Асаф Рудольфович
  • Миронов Максим Сергеевич
RU2701195C1
Губка гемостатическая и способ ее получения 2016
  • Белозерская Галина Геннадьевна
  • Макаров Владимир Александрович
  • Момот Андрей Павлович
  • Джулакян Унан Левонович
  • Малыхина Лариса Сергеевна
  • Неведрова Ольга Евгеньевна
  • Бычичко Дмитрий Юрьевич
  • Лемперт Асаф Рудольфович
  • Голубев Евгений Михайлович
  • Широкова Татьяна Ивановна
  • Шальнев Дмитрий Владимирович
  • Никитина Нина Михайловна
  • Кабак Валерий Алексеевич
  • Логвинова Юлия Сергеевна
  • Миронов Максим Сергеевич
RU2618896C1
ГЕМОСТАТИЧЕСКОЕ ПОКРЫТИЕ В ФОРМЕ ПОРОШКА 2017
  • Белозерская Галина Геннадьевна
  • Кабак Валерий Алексеевич
  • Макаров Владимир Александрович
  • Момот Андрей Павлович
  • Малыхина Лариса Сергеевна
  • Неведрова Ольга Евгеньевна
  • Логвинова Юлия Сергеевна
  • Бычичко Дмитрий Юрьевич
  • Лемперт Асаф Рудольфович
  • Миронов Максим Сергеевич
  • Джулакян Унан Левонович
  • Кулешова Светлана Борисовна
RU2660582C1
Гемостатическое покрытие в форме губки или плёнки (варианты) 2016
  • Белозерская Галина Геннадьевна
  • Макаров Владимир Александрович
  • Джулакян Унан Левонович
  • Малыхина Лариса Сергеевна
  • Неведрова Ольга Евгеньевна
  • Бычичко Дмитрий Юрьевич
  • Лемперт Асаф Рудольфович
  • Голубев Евгений Михайлович
  • Широкова Татьяна Ивановна
  • Шальнев Дмитрий Владимирович
  • Никитина Нина Михайловна
  • Кабак Валерий Алексеевич
  • Логвинова Юлия Сергеевна
  • Миронов Максим Сергеевич
  • Кулешова Светлана Борисовна
RU2639379C1
Гемостатическая губка (варианты) 2016
  • Белозерская Гагина Геннадьевна
  • Макаров Владимир Александрович
  • Джулакян Унан Левонович
  • Малыхина Лариса Сергеевна
  • Неведрова Ольга Евгеньевна
  • Бычичко Дмитрий Юрьевич
  • Лемперт Асаф Рудольфович
  • Голубев Евгений Михайлович
  • Широкова Татьяна Ивановна
  • Шальнев Дмитрий Владимирович
  • Никитина Нина Михайловна
  • Кабак Валерий Алексеевич
  • Логвинова Юлия Сергеевна
  • Миронов Максим Сергеевич
  • Кулешова Светлана Борисовна
RU2627855C1

Реферат патента 2019 года ГЕМОСТАТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ПОЛИВИНИЛПИРРОЛИДОНА И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЕГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ФОРМ

Группа изобретений относится к медицине, а именно к гемостатическому средству на основе поливинилпирролидона, содержащему полимерный материал и комплекс биологически активных компонентов, отличающемуся тем, что в качестве полимерного материала оно содержит высокомолекулярный поливинилпирролидон Полидон А-1 с молекулярной массой 2,0-4,5 МДа в количествах, достаточных для получения на его основе геля, а в качестве биологически активных компонентов оно содержит до 8 масс. % гемостатических и до 2 масс. % антимикробных средств по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1 и также относится к способу получения гемостатического средства. Группа изобретений обеспечивает расширение ассортимента гемостатических средств локального действия, с выраженным гемостатическим действием за счет минимального комплекса активных веществ, оптимально подобранных, и в количестве, достаточном для достижения максимального эффекта. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл., 9 пр.

Формула изобретения RU 2 705 812 C1

1. Гемостатическое средство на основе поливинилпирролидона, содержащее полимерный материал и комплекс биологически активных компонентов, отличающееся тем, что в качестве полимерного материала оно содержит высокомолекулярный поливинилпирролидон Полидон А-1 с молекулярной массой 2,0-4,5 МДа в количествах, достаточных для получения на его основе геля, а в качестве биологически активных компонентов оно содержит до 8 масс. % гемостатических и до 2 масс. % антимикробных средств по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1.

2. Гемостатическое средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве гемостатических средств оно содержит фибрин-мономер, или тромбин, или металлические соли полиакриловой кислоты, или альгинат натрия, или хитозан, или каппа-каррагинан, или эпсилон-аминокапроновую кислоту, или минеральные вещества с гемостатическим действием, например цеолит, каолин, бентонит.

3. Гемостатическое средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве антимикробных средств оно содержит диоксидин или хлоргексидин, или серебро или антибиотики широкого спектра действия, например цефепим или азитромицин.

4. Способ получения гемостатического средства на основе поливинилпирролидона по пп. 1-3 в виде геля, отличающийся тем, что высокомолекулярный поливинилпирролидон Полидон А-1 с молекулярной массой 2,0-4,5 МДа растворяют в дистиллированной воде при температуре 20°С-75°С в количестве, достаточном для получения 0,1-30,0 масс. % раствора, затем добавляют до 8 масс. % гемостатических средств и до 2 масс. % антимикробных средств по отношению к поливинилпирролидону Полидона А-1 и доводят при постоянном перемешивании на шейкере в течение 30 минут до образования однородного геля, при этом соотношение компонентов в 1 литре конечного геля: Полидона А-1 - 0,1-30,0 масс. %, биологически активных компонентов - до 8 масс. % гемостатических и до 2 масс. % антимикробных средств по отношению к поливинилпирролидону Полидону А-1, вода - остальное.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что гель, полученный по п. 4, разливают в лотки слоем толщиной от 2 до 10 мм, затем помещают их в камеру сублимационной сушки при t° до 50°С на 48 часов до образования губки.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что полученную губку дробят до порошкообразного состояния с размером частиц от 1 до 100 мкм.

7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что гель, полученный по п. 4, разливают в лотки слоем толщиной от 2 до 10 мм, затем помещают их в камеру для сушки при t° от +20°С до +50°С на 48 часов до образования пленки.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2019 года RU2705812C1

ГЕМОСТАТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ГИАЛУРОНОВУЮ КИСЛОТУ 2009
  • Меллер Лене
  • Девантиер Кристина
  • Вулфф Трине
  • Сабра Мадс Кристиан
RU2486921C2
US 20100129427 A1, 27.05.2010
EP 3228331 A1, 11.10.2017.

RU 2 705 812 C1

Авторы

Савченко Валерий Григорьевич

Белозерская Галина Геннадьевна

Кабак Валерий Алексеевич

Головкин Вадим Гайевич

Головкина Мария Вадимовна

Малыхина Лариса Сергеевна

Неведрова Ольга Евгеньевна

Логвинова Юлия Сергеевна

Бычичко Дмитрий Юрьевич

Лемперт Асаф Рудольфович

Миронов Максим Сергеевич

Голубев Евгений Михайлович

Широкова Татьяна Ивановна

Даты

2019-11-12Публикация

2018-12-10Подача