Композиция для рентгендиагностики на основе иодированной полимерной матрицы Российский патент 2019 года по МПК A61K49/00 A61K49/04 

Использование: в медицине для рентгенодиагностики. Сущность изобретения заключается в создании рентгеноконтрастной композиции на основе иодированной полимерной матрицы для нанесения на поверхность тела с целью локализации патологического очага, расположенного глубоко в мягких тканях (осколочные ранения, опухолевые очаги, кисты, инородные тела, концы костных фрагментов и др.) Композиция представляет собой высококонцентрированный окрашенный мазеобразный раствор, обладающий антибактериальными свойствами, имеющий высокую адгезию к живым тканям и обеспечивающий отчетливую визуализацию на рентгеновском снимке.

В настоящее время для первичного определения местоположения повреждения с помощью рентгенаппарата используются метки из подручных рентгенпозитивных предметов, таких как металлические иглы, булавки, сетки, рамки [Патент РФ 2183941, АС СССР 1747032], которые крепятся к коже пациента с помощью лейкопластыря. Однако, при съемке возможно смещение такой метки, что приводит к ошибочному определению и, как следствие, повторному облучению пациента. Известны рентгеноконтрастные средства (РКС) [Шимановский Н.Л. Контрастные средства: руководство по рациональному применению / Н.Л. Шимановский. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 464 с.], используемые для исследований внутренних органов, однако аналогичных средств наружного применения нет, а использование РКС внутреннего применения для наружной диагностики не представляется возможным ввиду ряда факторов, среди которых отсутствие ряда необходимых характеристик (таких как хорошая адгезия, возможность ставить несмываемую метку) и высокая стоимость.

Приемлемым методом локализации патологического очага является проецирование его местоположения с помощью координатного устройства-рамы, состоящей из двух и более планок из любого рентгенконтрастного материала, соединенных между собой с помощью шурупов и гаек в различных вариантах [Патент РФ РФ 2033083], который выбран в качестве прототипа. При этом существенным недостатком данного метода является перенос рамки и маркировки поверхности тела согласно ее шаблону, что замедляет процесс диагностики/лечения, в результате длительной подготовки при изготовлении индивидуальной рамки для конкретного клинического случая, ее стерилизации и стерилизации маркирующих изделий, что ограничивает применение этого метода в случае необходимости экстренного оперативного вмешательства. Кроме того, отсутствие конкретных рекомендаций по маркировочному материалу может привести к размытию и стиранию меток-ориентиров под воздействием жидких медицинских препаратов, контактирующих с кожей во время операций (спирт, физ.раствор, дез. раствор и тд.), а также физиологических жидкостей.

Цель изобретения: создание композиции на основе иодированных гуанидинсодержаших полимерных систем для рентгендиагностики, при локализации патологических очагов, расположенных глубоко в мягких тканях, обеспечивающей отчетливую визуализацию на рентгеновском снимке и позволяющую повысить надежность и точность данного метода исследования.

Сущность изобретения: разработка методики и создание композиций на основе иодированной полимерной матрицы-носителя, растворителя и красителя, сочетающих высокую контрастность (за счет наличия атомов йода), антибактериальную активность и хорошую адгезию к тканям пациента (за счет использование полигуанидинов), а также визуальный контроль (окрашенная красителем метка) для рентгендиагностики повреждений, расположенных глубоко в мягких тканях.

Для иммобилизации йода на молекуле полигуанидина предложено получение полигуанидингидроиодидов, в которых йод выступает в качестве противоиона положительно заряженной гуанидиновой группировки. Несмотря на то, что синтез гидроиодидов можно осуществить путем замены противоионов распространенных солей гуанидинов (хлорид, фосфат), этот вариант не выглядит привлекательным, поскольку требует большого расхода реагентов и не гарантирует требуемого высокого процента замещения. Поэтому для получения гидроиодидов были использованы несолевые формы гуанидинов.

Синтез гидроиодидов гуанидина (ГГИ) и дефинилгуанидина (ДФГГИ), как прекурсоров для полимерной составляющей композиции, осуществляется путем взаимодействия соответствующих чистых гуанидинов со свежеприготовленной йодистоводородной кислотой:

Синтез проводили следующим образом: в колбу, установленную на магнитной мешалке, при постоянном перемешивании вносили навеску чистого гуанидина (гуанидин, марки чда (R=H) и дифенилгуанидин, марки чда (R=Ph)) массой 2 г и после чего приливали стехиометрическое количество йодоводородной кислоты. Полученные окрашенные вещества (ГГИ - красно-бурого цвета, ДФГГИ - желтого цвета) сушили на воздухе до постоянной массы.

Строение полученных гидроиодидов подтверждено методами ИК-спектроскопии и рентгенофазового анализа.

Далее на основе полученных гидроиодидов (ГГИ, ДФГГИ) синтезировали полимеры методом поликонденсацией в расплаве с гексаметилендиамином (ГМДА) при 165-200°С по следующей схеме:

Образцы, синтезированные в течение 4 часов, представляют гигроскопичную смолообразную массу красно-коричневого (желтого) цвета, хорошо растворимые в ДМФА, ДМСО, нерастворимые в воде.

Очистку полимеров проводили высаживанием в воду их растворов в ДМФА и дальнейшим высушиванием.

Строение полученных полимеров исследовалось методами ИК-спектроскопии.

Для установления контрастных свойств веществ исследованы их различные концентрации.

Пример 1.

0.5 г сухого полимера растворяем в 10 мл ДМФА. Полученный раствор проверяем на наличие контрастных свойств в рентгеновских лучах на рентгенаппарате PhilipsDualDiagnost при экспозиционная доза излучения Е= 0.04 мЗВ. Данная концентрация не проявляется на снимке.

Пример 2.

1 г сухого полимера растворяем в 10 мл ДМФА. Полученный раствор проверяем на наличие контрастных свойств в рентгеновских лучах на рентгенаппарате PhilipsDualDiagnost при экспозиционная доза излучения Е= 0.04 мЗВ. Данная концентрация характеризуется появлением слабовыраженной неудовлетворительной визуализации на рентгеновском снимке.

Пример 3.

3 г сухого полимера растворяем в 10 мл ДМФА. Полученный раствор проверяем на наличие контрастных свойств в рентгеновских лучах на рентгенаппарате PhilipsDualDiagnost при экспозиционная доза излучения Е= 0.04 мЗВ. Наблюдается отчетливая визуализация вещества на рентгеновском снимке.

Пример 4.

4 г сухого полимера растворяем в 10 мл ДМФА. Полученный раствор проверяем на наличие контрастных свойств в рентгеновских лучах на рентгенаппарате PhilipsDualDiagnost при экспозиционная доза излучения Е= 0.04 мЗВ. Наблюдается отчетливая визуализация вещества на рентгеновском снимке.

Таким образом, подобрана оптимальная концентрация вещества, составляющая 30 г/дц, которая необходима для его отчетливой визуализации на рентгеновском снимке. Все гидроиодиды также контрастируют при данной концентрации растворов в ДМФА (фигура).

В качестве красителей предлагается использование широкого спектра нетоксичных окрашенных соединений, таких как пищевой краситель ликопин (E160d), обеспечивающий красную окраску.

Представленная фигура наглядно демонстрирует рентгеноконтрастные свойства полученных веществ. На рентгенограмме под пунктом «А» - раствор гуанидингидроиодида в ДМФА 3 г/дл; «Б» - раствор дифенилгуанидингидроиодида в ДМФА, концентрация 3 г/дл; «В»- ДМФА, «Г»- раствор иодированного полимера на основе гуанидина в ДМФА, концентрация 3 г/дл; «Д» - раствор иодированного полимера на основе гуанидина в ДМФА, концентрация 4 г/дл; «Д» - раствор иодированного полимера на основе дифенилгуанидина в ДМФА, концентрация 3 г/дл.

Изобретение относится к области рентгенодиагностики и заключается в создании рентгеноконтрастной композиции с целью локализации патологического очага, расположенного глубоко в мягких тканях (осколочные ранения, опухолевые очаги, кисты, инородные тела, концы костных фрагментов и др.) путем нанесения меток непосредственно на поверхность тела. Композиция выполнена на основе йодированного гуанидинсодержащего полимера, синтезированного путем поликонденсации в расплаве гексаметилендиамина и гидройодидов гуанидина и дифенилгуанидина при 165-200°С в течение 4 часов с последующей очисткой переосаждением в воду, с концентрацией 30 г/дл полимера в диметилформамиде с красителем. Технический результат – получение рентгеноконтрастной композиции, представляющей собой высококонцентрированный окрашенный мазеобразный раствор, обладающий антибактериальными свойствами, имеющий высокую адгезию к живым тканям и обеспечивающий отчетливую визуализацию на рентгеновском снимке; упрощение и ускорение проведения процесса рентгенодиагностики при использовании удобного в применении, доступного наружного контрастного препарата. 4 пр., 1 ил.

Рентгеноконтрастная композиция для процесса рентгенографической диагностики при локализации патологического очага путем нанесения меток непосредственно на поверхность тела на основе йодированного гуанидинсодержащего полимера, синтезированного путем поликонденсации в расплаве геаксаметилендиамина и гидройодидов гуанидина и дифенилгуанидина при 165-200°С в течение 4 часов с последующей очисткой переосаждением в воду, с концентрацией 30 г/дл полимера в диметилформамиде с красителем.