СЛОЖНЫЙ ТАНТАЛАТ РЕДКОЗЕМЕЛЬНЫХ ЭЛЕМЕНТОВ Российский патент 2012 года по МПК C01G35/00 A61K49/04 C30B29/30 

Изобретение относится к новым химическим соединениям и может быть использовано в медицине, в частности к рентгенологии, и может быть использовано в качестве рентгеноконтрастного агента при рентгенологических исследованиях различных органов.

Известно средство для контрастирования при рентгенодиагностике, содержащее танталат по крайней мере одного элемента, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций или висмут, полисахарид и воду (патент RU 2297247, МПК А61К 49/04, 2007 год).

Однако известное средство может быть использовано только в случае диагностирования с использованием области невысоких энергий рентгеновского излучения (порядка 35÷45 кЭв).

Известен контрастный агент для радиографии на основе фосфата лантаноида, где лантаноид выбран из группы элементов, включающей элементы Периодической системы, имеющие атомный номер с 57 до 71, при этом лантаноид может быть допирован тербием (патент US 4310507, МПК А61К 49/04, 1982 год). Известный агент может быть использован для энергий рентгеновского излучения, соответствующих К-скачку поглощения каждого отдельного лантаноида, фосфора и тербия.

Однако введение в организм контрастного агента на основе фосфатов может привести к нарушению баланса между фосфором и кальцием, что в свою очередь приводит к ухудшению усвоения кальция и увеличению отложений кальция и фосфора в почках и, как следствие, способствует развитию остеопороза. Кроме того, фосфор имеет К-скачок при 2,14 кэВ, что не входит в диапазон рентгеновского излучения современной медицинской аппаратуры.

Известен контрастный агент на основе оксида висмута, имеющий стабилизирующий слой, выполненный из оксида кремния или полимерных материалов (патент ЕР 2127682, МПК А61К 49/04, 2009 год).

Недостатком известного агента является его эффективное использование только для энергий рентгеновского излучения, соответствующих К-скачку поглощения висмута 90,5 кэВ.

Известен контрастный агент для компьютерной томографии в виде наночастиц по крайней мере одного оксида, выбранного из группы: оксид вольфрама, оксид тантала, оксид гафния, оксид висмута, покрытых полимерной оболочкой (патент ЕР 2121038, МПК А61К 49/04, 2009 год). Известный агент имеет несколько К-скачков поглощения энергии в нужном диапазоне, соответствующих каждому из входящих в него металлов.

Однако известный агент представляет собой механическую смесь нескольких оксидов, что с течением времени приводит к выпадению суспендированных частиц оксидов в осадок, что делает невозможным дальнейшее использование агента. Кроме того, известный агент может быть использован только в дискретных интервалах поглощения энергий каждого из металлов, входящих в его состав. При его использовании невозможно плавное изменение поглощения рентгеновского излучения и, следовательно, контрастирование полостных органов в широком интервале энергий, что, например, необходимо в рентгенографии желчевыводящих путей при холецистографии, холецистохолангиографии и холангиографии.

Таким образом, перед авторами стояла задача разработать контрастный агент для рентгенодиагностики, который не только обеспечивал бы эффективное поглощение рентгеновского излучения в широком интервале энергий, но имел возможность непрерывного и плавного изменения поглощения в этом интервале.

Поставленная задача решена в новом химическом соединении - сложном танталате редкоземельных элементов состава M_1-XM'_XTaO₄, где 0,01≤х≤0,45; М и М' - элементы, выбранные из группы: иттрий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций; который используют в качестве контрастного агента для рентгенодиагностики.

В настоящее время из патентной и научно-технической литературы не известны сложные танталаты предлагаемого состава, которые могут быть использованы как контрастные агенты в рентгенодиагностике.

Авторам удалось получить новое химическое соединение, обладающее способностью поглощения рентгеновского излучения в широком диапазоне энергий излучения, которое позволяет непрерывно и плавно изменять поглощение энергии в этом интервале при одном и том же количестве агента, вводимого в организм пациента. Непрерывное и плавное поглощение энергии было получено за счет изменения соотношения атомов элементов в кристаллической решетке танталата, которая представляет собой твердый раствор замещения. Экспериментальным путем авторами были установлены пределы возможного изменения соотношения атомов элементов. При значениях х менее 0,01 твердый раствор формируется, но уровень поглощения энергии остается практически таким же, как в случае использования танталата одного элемента. При значениях х более 0,45 наблюдается образование механической смеси танталатов двух редкоземельных элементов, что не обеспечивает возможности плавного изменения поглощения рентгеновского излучения. Кроме того, приводит к поочередному выпадению суспендированных частиц танталатов в осадок (сначала с большей молярной массой).

Предлагаемое новое химическое соединение может быть получено следующим образом. Берут порошки двух танталатов элементов, выбранных из группы: иттрий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций, тщательно перемешивают в соотношении танталат М:танталат М'=1-х/х, где х - мольная доля танталата М', 0,01≤х≤0,45; помещают в печь и обжигают в атмосфере воздуха при температуре 1350-1550°С в течение 30-50 часов. Гомогенность полученного продукта проверяют рентгенофазовым методом (РФА). Получают сложный танталат редкоземельных элементов общей формулы M_1-XM'_XTaO₄, где 0,01≤х≤0,45; М и М' - элементы, выбранные из группы: иттрий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций. Поглощение рентгеновского излучения полученного танталата измеряют in vitro относительно воды и известного рентгеноконтрастного средства "Урографин". Для измерения порошок танталата добавляют в один из природных полимеров, например, карбоксиметилцеллюлозу. Полученную гелеобразную суспензию наливают в стеклянные флаконы, регистрируют рентгеновское изображение флаконов на рентгеновской пленке. Затем проявляют пленку и измеряют плотность почернения изображения флаконов с суспензией относительно изображений флаконов с водой или "Урографином".

Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Берут 7,6853 г танталата иттрия YTaO₄ и 2,3147 г танталата гадолиния GdTaO₄, тщательно перемешивают в яшмовой ступке. Смесь помещают в алундовый тигель и обжигают в печи при температуре 1350°С в течение 50 часов в атмосфере воздуха. Затем печь отключают и охлаждают произвольно до комнатной температуры. По данным РФА получают сложный танталат состава Y_0,8Gd_0,2TaO₄ с параметрами элементарной ячейки (Å) а=5,3662; b=5,5717; с=5,1424. При этом состав имеет К-скачки поглощения (кэВ): Y - 17,038; Gd - 50,233; Та - 67,4 (все К-скачки лежат в интервале 10-150 кэВ, используемом в рентгенодиагностике). Поглощение рентгеновского излучения измеряют in vitro относительно воды путем анализа рентгеновского снимка. 100 мл 10%-ной суспензии полученного танталата в карбоксиметилцеллюлозе наливают в стеклянный флакон и облучают с помощью рентгенаппарата РУМ-20М (трубка с медным антикатодом) при напряжении 57 кВ и токе 40 мА с использованием пленки Retina. Затем проявляют пленку и определяют ее плотность почернения (S) денситометром. За начало отсчета берут степень поглощения водой. Получают S=124,0 отн.ед.

Пример 2. Берут 8,2468 г танталата иттрия YTaO₄ и 1,7532 г танталата гадолиния GdTaO₄, тщательно перемешивают в яшмовой ступке. Смесь помещают в алундовый тигель и обжигают в печи при температуре 1550°С в течение 30 часов в атмосфере воздуха. Затем печь отключают и охлаждают произвольно до комнатной температуры. По данным РФА получают сложный танталат состава Y_0,85Gd_0,15TaO₄ с параметрами элементарной ячейки (Å) а=5,3351; b=5,5473; с=5,0925. При этом состав имеет К-скачки поглощения (кэВ): Y - 17,038; Gd - 50,233; Та - 67,4 (все К-скачки лежат в интервале 10-150 кэВ, используемом в рентгенодиагностике). Поглощение рентгеновского излучения измеряют in vitro относительно воды путем анализа рентгеновского снимка. 100 мл 10%-ной суспензии полученного танталата в карбоксиметилцеллюлозе наливают в стеклянный флакон и облучают с помощью рентгенаппарата РУМ-20М (трубка с медным антикатодом) при напряжении 57 кВ и токе 40 мА с использованием пленки Retina. Затем проявляют пленку и определяют ее плотность почернения (S) денсиметром. За начало отсчета берут степень поглощения водой. Получают S=126,0 отн.ед.

В таблице 1 приведены данные поглощения рентгеновского излучения сложным танталатом иттрия и гадолиния при изменении значений х в заявленном интервале значений. Данные свидетельствуют о непрерывном и плавном изменении поглощения рентгеновского излучения танталатом при его одинаковом содержании в суспензии.

Таблица 1 Состав Значение х Плотность почернения, отн.ед. Gd_0,6Y_0,4TaO₄ 0,4 124,0 Gd_0,7Y_0,3TaO₄ 0,3 126,1 Y_0,8Gd_0,2TaO₄ 0,2 124,0 Y_0,85Gd_0,15TaO₄ 0,15 126,0 Y_0,86Gd_0,14TaO₄ 0,14 126,5 Y_0,875Gd_0,125TaO₄ 0,125 125,0 Y_0,9Gd_0,1TaO₄ 0,1 125,0

Пример 3. Берут 4,0 г танталата иттрия YTaO₄ и 5,91 г танталата диспрозия DyTaO₄, тщательно перемешивают в яшмовой ступке. Смесь помещают в алундовый тигель и обжигают в печи при температуре 1550°С в течение 30 часов в атмосфере воздуха. Затем печь отключают и охлаждают произвольно до комнатной температуры. По данным РФА получают сложный танталат состава Dy_0,55Y_0,45TaO₄ с параметрами элементарной ячейки (Å) а=5,32; b=5,460; с=5,088. При этом состав имеет К-скачки поглощения (кэВ): Y - 17,038; Dy - 53,793; Та - 67,4 (все К-скачки лежат в интервале 10-150 кэВ, используемом в рентгенодиагностике). Поглощение рентгеновского излучения измеряют in vitro относительно рентгеноконтрастного средства "Урографин" путем анализа рентгеновского снимка. 100 мл 10%-ной суспензии полученного танталата в карбоксиметилцеллюлозе наливают в стеклянный флакон и облучают с помощью рентгенаппарата РУМ-20М (трубка с медным антикатодом) при напряжении 57 кВ и токе 40 мА с использованием пленки Retina. Затем проявляют пленку и определяют ее плотность почернения (S) денсиметром. За начало отсчета берут степень поглощения средством "Урографин". Получают S=65,0 отн.ед.

Пример 4. Берут 0,1 г танталата иттрия YTaO₄ и 11,96 г танталата диспрозия DyTaO₄, тщательно перемешивают в яшмовой ступке. Смесь помещают в алундовый тигель и обжигают в печи при температуре 1450°С в течение 35 часов в атмосфере воздуха. Затем печь отключают и охлаждают произвольно до комнатной температуры. По данным РФА получают сложный танталат состава Dy_0,99Y_0,01TaO₄ с параметрами элементарной ячейки (Å) а=5,35; b=5,455; с=5,046. При этом состав имеет К-скачки поглощения (кэВ): Y - 17,038; Dy - 53,793; Та - 67,4 (все К-скачки лежат в интервале 10-150 кэВ, используемом в рентгенодиагностике). Поглощение рентгеновского излучения измеряют in vitro относительно рентгеноконтрастного средства "Урографин" путем анализа рентгеновского снимка. 100 мл 10%-ной суспензии полученного танталата в карбоксиметилцеллюлозе наливают в стеклянный флакон и облучают с помощью рентгенаппарата РУМ-20М (трубка с медным антикатодом) при напряжении 57 кВ и токе 40 мА с использованием пленки Retina. Затем проявляют пленку и определяют ее плотность почернения (S) денсиметром. За начало отсчета берут степень поглощения средством "Урографин". Получают S=45,0 отн. ед.

Пример 5. Берут 0,8815 г танталата иттрия YTaO₄ и 0,1185 г танталата тербия ТbТаO₄, тщательно перемешивают в яшмовой ступке. Смесь помещают в алундовый тигель и обжигают в атмосфере воздуха при температуре 1450°С в течение 45 часов. Затем нагрев выключают и печь охлаждают произвольно до комнатной температуры. По данным РФА образца получают сложный танталат состава Y_0.9Tb_0,1TaO₄ с параметрами элементарной ячейки (Å) a=5,33, b=5,53, с=5,10. При этом состав имеет К-скачки поглощения (кэВ): Y - 17.038, Tb - 52.002, Та - 67.4 (все К-скачки лежат в интервале 10-150 кэВ, используемом в рентгенодиагностике). Поглощение рентгеновского излучения измеряют in vitro относительно воды путем анализа рентгеновского снимка. 5 мл 10%-ной суспензии полученного танталата в карбоксиметилцеллюлозе наливают в стеклянный флакон и облучают с помощью рентгенаппарата РУМ-20М (трубка с медным антикатодом) при напряжении 57 кВ и токе 40 мА с использованием пленки Retina. Затем проявляют пленку и определяют ее плотность почернения (S) денситометром. За начало отсчета берут значение S воды. Получают S=127,0 отн. ед.

Пример 6. Берут 0,8800 г танталата иттрия YTaO₄ и 0,1200 г танталата гольмия НоТаO₄, тщательно перемешивают в яшмовой ступке. Смесь помещают в алундовый тигель и обжигают в атмосфере воздуха при температуре 1450°С в течение 45 часов. Затем нагрев выключают и печь охлаждают произвольно до комнатной температуры. По данным РФА образца получают сложный танталат состава Y_0.9Ho_0,1TaO₄ с параметрами элементарной ячейки (Å) a=5,32, b=5,52, c=5,05. При этом состав имеет К-скачки поглощения (кэВ): Y - 17.038, Но - 55.619, Та - 67.4 (все К-скачки лежат в интервале 10-150 кэВ, используемом в рентгенодиагностике). Поглощение рентгеновского излучения измеряют in vitro относительно воды путем анализа рентгеновского снимка. 5 мл 10%-ной суспензии полученного танталата в карбоксиметилцеллюлозе наливают в стеклянный флакон и облучают с помощью рентгенаппарата РУМ-20М (трубка с медным антикатодом) при напряжении 57 кВ и токе 40 мА с использованием пленки Retina. Затем проявляют пленку и определяют ее плотность почернения (S) денситометром. За начало отсчета берут значение S воды. Получают S=128,0 отн. ед.

Пример 7. Берут 0,8794 г танталата иттрия YTaO₄ и 0,1206 г танталата эрбия ЕrТаO₄, тщательно перемешивают в яшмовой ступке. Смесь помещают в алундовый тигель и обжигают в атмосфере воздуха при температуре 1450°С в течение 45 часов. Затем нагрев выключают и печь охлаждают произвольно до комнатной температуры. По данным РФА образца получают сложный танталат состава Y_0.9Er_0,1TaO₄ с параметрами элементарной ячейки (Å) a=5,31, b=5,51, c=5,03. При этом состав имеет К-скачки поглощения (кэВ): Y - 17.038, Еr - 57.487, Та - 67.4 (все К-скачки лежат в интервале 10-150 кэВ, используемом в рентгенодиагностике). Поглощение рентгеновского излучения измеряют in vitro относительно воды путем анализа рентгеновского снимка. 5 мл 10%-ной суспензии полученного танталата в карбоксиметилцеллюлозе наливают в стеклянный флакон и облучают с помощью рентгенаппарата РУМ-20М (трубка с медным антикатодом) при напряжении 57 кВ и токе 40 мА с использованием пленки Retina. Затем проявляют пленку и определяют ее плотность почернения (S) денситометром. За начало отсчета берут значение S воды. Получают S=126,0 отн. ед.

Пример 8. Берут 0,8789 г танталата иттрия YTaO₄ и 0,1211 г танталата тулия TmТаO₄, тщательно перемешивают в яшмовой ступке. Смесь помещают в алундовый тигель и обжигают в атмосфере воздуха при температуре 1450°С в течение 45 часов. Затем нагрев выключают и печь охлаждают произвольно до комнатной температуры. По данным РФА образца получают сложный танталат состава Y_0.9Tm_0,1TaO₄ с параметрами элементарной ячейки (Å) a=5,30, b=5,50, c=5,01. При этом состав имеет К-скачки поглощения (кэВ): Y - 17.038, Tm - 59.38, Та - 67.4 (все К-скачки лежат в интервале 10-150 кэВ, используемом в рентгенодиагностике). Поглощение рентгеновского излучения измеряют in vitro относительно воды путем анализа рентгеновского снимка. 5 мл 10%-ной суспензии полученного танталата в карбоксиметилцеллюлозе наливают в стеклянный флакон и облучают с помощью рентгенаппарата РУМ-20М (трубка с медным антикатодом) при напряжении 57 кВ и токе 40 мА с использованием пленки Retina. Затем проявляют пленку и определяют ее плотность почернения (S) денситометром. За начало отсчета берут значение S воды. Получают S=128,0 отн. ед.

Пример 9. Берут 0,8779 г танталата иттрия YTaO₄ и 0,1221 г танталата иттербия YbTaO₄, тщательно перемешивают в яшмовой ступке. Смесь помещают в алундовый тигель и обжигают в атмосфере воздуха при температуре 1450°С в течение 45 часов. Затем нагрев выключают и печь охлаждают произвольно до комнатной температуры. По данным РФА образца получают сложный танталат состава Y_0.9Yb_0,1TaO₄ с параметрами элементарной ячейки (Å) a=5,29, b=5,49, с=5,00. При этом состав имеет К-скачки поглощения (кэВ): Y - 17.038, Yb - 61.30, Та - 67.4 (все К-скачки лежат в интервале 10-150 кэВ, используемом в рентгенодиагностике). Поглощение рентгеновского излучения измеряют in vitro относительно воды путем анализа рентгеновского снимка. 5 мл 10%-ной суспензии полученного танталата в карбоксиметилцеллюлозе наливают в стеклянный флакон и облучают с помощью рентгенаппарата РУМ-20М (трубка с медным антикатодом) при напряжении 57 кВ и токе 40 мА с использованием пленки Retina. Затем проявляют пленку и определяют ее плотность почернения (S) денситометром. За начало отсчета берут значение S воды. Получают S=129,0 отн. ед.

Пример 10. Берут 0,8774 г танталата иттрия YTaO₄ и 0,1226 г танталата лютеция LuTaO₄, тщательно перемешивают в яшмовой ступке. Смесь помещают в алундовый тигель и обжигают в атмосфере воздуха при температуре 1450°С в течение 45 часов. Затем нагрев выключают и печь охлаждают произвольно до комнатной температуры. По данным РФА образца получают сложный танталат состава Y_0.9Lu_0,1TaO₄ с параметрами элементарной ячейки (Å) a=5,28, b=5,48, с=5,00. При этом состав имеет К-скачки поглощения (кэВ): Y - 17.038, Lu - 63.31, Та - 67.4 (все К-скачки лежат в интервале 10-150 кэВ, используемом в рентгенодиагностике). Поглощение рентгеновского излучения измеряют in vitro относительно воды путем анализа рентгеновского снимка. 5 мл 10%-ной суспензии полученного танталата в карбоксиметилцеллюлозе наливают в стеклянный флакон и облучают с помощью рентгенаппарата РУМ-20М (трубка с медным антикатодом) при напряжении 57 кВ и токе 40 мА с использованием пленки Retina. Затем проявляют пленку и определяют ее плотность почернения (S) денситометром. За начало отсчета берут значение S воды. Получают S=130,0 отн. ед.

Таким образом, авторами предлагается новое химическое соединение - сложный танталат редкоземельных элементов состава M_1-XM'_XTaO₄, где 0,01≤x≤0,45; М и М' - элементы, выбранные из группы: иттрий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций; который может быть использован в качестве контрастного агента в рентгенодиагностике. При этом предлагаемый контрастный агент, обеспечивая высокий уровень поглощения рентгеновского излучения, позволяет плавно и непрерывно изменять уровень поглощения при одинаковом количественном содержании агента за счет изменения значения x, то есть за счет изменения соотношения атомов первого и второго элементов в кристаллической решетке танталата. Предлагаемый контрастный агент расширяет возможности надежного диагностирования полостных органов.

Изобретение относится к новым химическим соединениям и может быть использовано в медицине, в частности к рентгенологии в качестве рентгеноконтрастного агента при рентгенологических исследованиях различных органов. Предлагается сложный танталат редкоземельных элементов состава M_1-XM'_XTaO₄, где 0,01≤x≤0,45; М и М' - элементы, выбранные из группы: иттрий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций; в качестве контрастного агента для рентгенодиагностики. Предлагаемый контрастный агент, обеспечивая высокий уровень поглощения рентгеновского излучения, позволяет плавно и непрерывно изменять уровень поглощения при одинаковом количественном содержании агента за счет изменения значения х, то есть за счет изменения соотношения атомов первого и второго элементов в кристаллической решетке танталата. Предлагаемый контрастный агент расширяет возможности надежного диагностирования полостных органов.

Сложный танталат редкоземельных элементов состава
M_1-xM'_xTaO₄,
где 0,01≤x≤0,45; М и М' - элементы, выбранные из группы: иттрий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций, в качестве контрастного агента для рентгенодиагностики.