СПОСОБ И РЕАГЕНТ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2018 года по МПК A61K49/04 A61K49/08 A61K51/02 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на облегчение индивидуального дозирования рентгеноконтрастных сред. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым средам для разбавления и к способу применения этих сред для смешивания с концентрированной рентгеноконтрастной средой, в результате чего получается изотоническая инъекция. Также предложены набор и система для осуществления нового способа.

Предшествующий уровень техники

Вся диагностическая визуализация основана на том, чтобы добиться разных уровней сигналов от разных структур внутри организма, так чтобы эти структуры можно было увидеть. Так, при рентгеновской визуализации, например, для того чтобы определенная структура организма была видимой на изображении, ослабление рентгеновских лучей этой структурой должно отличаться от ослабления рентгеновских лучей окружающими тканями. Разницу сигнала между структурой организма и окружающей ее средой часто называют контрастом, и много усилий было предпринято в отношении средств усиления контраста в диагностической визуализации, так как чем больше контраст или разграничение между структурой организма или интересующей областью и окружающей ее средой, тем выше четкость или качество изображений и тем больше их значимость для врача, осуществляющего диагностику. Кроме того, чем больше контраст, тем меньше структуры организма, которые можно визуализировать в методиках визуализации, то есть повышенный контраст может приводить к повышенному видимому пространственному разрешению и четкости.

В таких методах, как рентгеновский, одним из подходов к улучшению показателя качества диагностики является введение улучшающих контраст веществ, приготовленных в виде контрастных сред, в визуализируемую область организма. Таким образом, для рентгенографии, ранние примеры контрастных агентов представляли собой нерастворимые неорганические соли бария, которые усиливали ослабление рентгеновских лучей в зонах организма, в которых они распределялись. В течение последних 50 лет в области рентгеноконтрастных агентов доминировали растворимые йодсодержащие соединения. Имеющиеся в продаже контрастные среды (СМ), содержащие йодированные контрастные агенты, обычно классифицируют как ионные мономеры, такие как диатризоат (Gastrografen™), ионные димеры, такие как иоксаглат (Hexabrix™), неионные мономеры, такие как иогексол (Omnipaque™), иопамидол (Isovue™), иомепрол (lomeron™) и неионный димер иодиксанол (Visipaque™). Клиническая безопасность йодированных рентгеноконтрастных сред постоянно улучшалась в течение последних десятилетия благодаря разработке новых агентов; от ионных мономеров (Isopaque™) до неионных мономеров (например, Omnipaque™) и неионных димеров (например, Visipaque™). Однако даже высокоочищенные рентгеноконтрастные среды, в настоящее время присутствующие на рынке, демонстрируют в низкой степени нежелательные клинические побочные эффекты, такие как индуцированная контрастными веществами нефропатия (CIN), нежелательные сердечные явления и отсроченные побочные реакции (DAR). Следовательно, существует клиническая необходимость в новых и безопасных рентгеноконтрастных средах, особенно для диагностических исследований, вовлекающих пациентов, когда существует высокий риск таких побочных эффектов. Обычно одним из желательных свойств рентгеноконтрастных сред является высокое содержание йода, часто измеряемое в миллиграммах йода на миллилитр, например 270-400 мг I/мл. Однако для снижения риска нежелательных явлений, особенно у чувствительных пациентов, для улучшения безопасности пациента и для снижения затрат, в настоящее время желательно снизить количество рентгеноконтрастных сред, вводимых пациентам, проходящим рентгенографические обследования. В то же время существует необходимость в получении контрастных сред с более высокими концентрациями йода, при необходимости. Таким образом, существует необходимость в предложении удобных для пациента рентгеноконтрастных сред с различными концентрациями.

Количество методик коронарной артериографии продолжает увеличиваться в соответствии с расширяющимися возможностями коронарных вмешательств. В ходе коронарной артериографии кровь в коронарной артерии в идеале должна быть полностью замещена болюсом йодированных рентгенографических контрастных сред, чтобы максимизировать ослабление на рентгеновском снимке и посредством этого оптимизировать диагностическую визуализацию. Когда контрастные среды замещают кровь, молекулы контрастных сред вызывают хемотоксические и осмотические эффекты в коронарных сосудах, а также изменения концентраций электролитов, вязкости и кислородного потенциала. Эти изменения могут влиять на сократительную способность и сердечный ритм и вызывать фибрилляцию желудочков (VF). Избирательные инъекции контрастных сред в коронарные артерии индуцируют регионарные электрофизиологические и гемодинамические эффекты. Серьезные желудочковые аритмии, а также кардиодепрессия, являются известными осложнениями коронарной артериографии, которые могут быть связаны с контрастными средами.

WO 91/13636 и WO 90/11094, обе принадлежат Nycomed AS (в настоящее время GE Healthcare AS), относятся к рентгеноконтрастным средам и их композициям, включающим разные соли. Также в литературе имеются многочисленные исследования преимуществ композиций рентгеноконтрастных агентов с включением солей, главным образом NaCl. Особую актуальность имеет исследование Chai et al. (Acta. Radiol. 2004, 11, 583-593), где показано, что композиция йодиксанола, содержащая 19 мМ NaCl и 0,3 мМ CaCl₂, демонстрирует более низкую частоту фибрилляции желудочков, чем один йодиксанол.

В WO 2009/008734, GE Healthcare AS, раскрывается новый класс соединений и их применение в качестве рентгеноконтрастных агентов. Соединения представляют собой димеры, содержащие две соединенные йодированные фенильные группы. Мостик, соединяющий эти две йодированные фенильные группы, представляет собой прямую C₃-C₈алкиленовую цепь, возможно замещенную одной-шестью группами -OH или OCH₃. Совокупность соединений охватывается общей формулой (I), указанной в заявке, а также предложено множество конкретных соединений. Заявитель обнаружил, что соединение I, которое является одним конкретный димерным рентгеноконтрастным агентом с названием йоформинол, подпадающим под формулу I, обладает полезными свойствами:

Соединение I: 5-[формил-[3-[формил-[3,5-бис(2,3-дигидроксипропилкарбамоил)-2,4,6-трийодфенил]амино]-2-гидроксипропил]амино]-N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодбензол-1,3-дикарбоксамид.

Существует необходимость в предложении безопасных для пациента рентгеноконтрастных сред в различных концентрациях in situ.

Краткое изложение сущности изобретения

В данном описании изобретения раскрыты новые методики, системы и растворы эксципиентов для приготовления контрастных сред in situ в заданных пользователем концентрациях. Автоматизированная методика согласно воплощениям данного изобретения обеспечивает повышенную безопасность пользователя, адаптивность и удобство для пользователя.

В одном аспекте предложен водный раствор эксципиента, который содержит ион натрия и ион кальция, где указанный раствор эксципиента является подходящим для разбавления диагностической композиции, содержащей контрастный агент.

В другом аспекте предложен набор, содержащий водный раствор эксципиента согласно одному аспекту изобретения в первом контейнере; диагностическую композицию, содержащую контрастный агент, во втором контейнере; и руководство для пользователя.

В третьем аспекте предложен способ разбавления диагностической композиции, содержащей контрастный агент, где способ включает:

1) определение размера дозы и концентрации дозы, желательных для пациента;

2) расчет необходимого количества диагностической композиции и необходимого количества водного раствора эксципиента согласно одному из аспектов изобретения на основе желательного размера дозы и концентрации дозы;

3) доставку необходимого количества диагностической композиции в камеру смешения; и

4) доставку необходимого количество раствора эксципиента в камеру смешения.

В других аспектах изобретения предложен способ получения водного раствора эксципиента согласно одному аспекту изобретения; способ диагностики, а также способ обнаружения посредством in vivo визуализации.

Подробное описание изобретения

В методиках диагностической визуализации, где контрастные агенты вводят пациенту, желательно, чтобы количество используемого контрастного агента можно было регулировать в зависимости от отдельно взятого пациента. Таким образом, могут быть достигнуты наиболее подходящие для субъекта концентрация контрастного агента и объем инъекции. Факторы, которые влияют на правильную концентрацию и объем инъекции для любого из пациентов могут зависеть, например, от типа обследования, возраста, массы или физического здоровья пациента.

В аспектах изобретения предложены новые методы, системы и растворы эксципиентов для получения контрастных сред in situ в заданных пользователем концентрациях. Таким образом, контрастный агент может быть изготовлен в одной более высокой концентрации, а пользователь (больница/врач) может разбавить его до нужной концентрации непосредственно перед применением. Однако изотоничность раствора сохраняется во всем диапазоне концентраций.

Изотоничность - Раствор является изотоничным плазме крови человека, если не происходит перемещение чистой воды через мембраны клеток крови после смешивания раствора с кровью человека. Это означает, что измеренная осмоляльность раствора эквивалентна осмоляльности плазмы крови человека (примерно 290 мОсмоль/кг воды). Это является целью для любой парентеральной композиции лекарственного средства, которая является более важной, если объемы инъекций относительно большие (обычно более 10 мл) и если скорость инъекции высокая.

Таким образом, в первом аспекте изобретение предложен водный раствор эксципиента, содержащий ион натрия и ион кальция, где указанный раствор эксципиента пригоден для разбавления диагностической композиции, содержащей контрастный агент. В некоторых воплощениях водный раствор эксципиента включает фармацевтически приемлемый носитель, предпочтительно чистую воду.

В некоторых воплощениях водный раствор эксципиента содержит концентрацию ионов натрия примерно 100-140 мМ и концентрацию ионов кальция примерно 0,8-1,2 мМ.

В предпочтительном воплощении раствор эксципиента содержит концентрацию ионов натрия примерно 110-130 мМ. В более предпочтительном воплощении раствор эксципиента содержит концентрацию ионов натрия примерно 115-125 мМ. В наиболее предпочтительном воплощении раствор эксципиента содержит концентрацию ионов натрия примерно 119 мМ.

В предпочтительном воплощении раствор эксципиента содержит концентрацию ионов кальция примерно 0,9-1,1 мМ. В более предпочтительном воплощении раствор эксципиента содержит концентрацию ионов кальция примерно 1,00-1,05 мМ. В наиболее предпочтительном воплощении раствор эксципиента содержит концентрацию кальция примерно 1,03 мМ.

В одном воплощении изобретения предложен водный раствор эксципиента, содержащий ион натрия и ион кальция, где молярное соотношение между концентрацией ионов натрия и концентрацией ионов кальция составляет примерно от 80 до 175.

В предпочтительном воплощении молярное соотношение между концентрацией ионов натрия и концентрацией ионов кальция составляет примерно от 90 до 130. В более предпочтительном воплощении молярное соотношение между концентрацией ионов натрия и концентрацией ионов кальция составляет примерно 115-120.

В одном воплощении ион натрия и ион кальция происходят из натриевой соли и кальциевой соли, содержащей противоион, такой как хлорид. Выбор противоиона в водном растворе эксципиента предпочтительно соответствует противоиону, используемому в рентгеноконтрастных средах. В предпочтительном воплощении натриевая соль представляет собой хлорид натрия, и кальциевая соль представляет собой хлорид кальция.

В некоторых воплощениях раствор эксципиента дополнительно содержит ингредиент, который защищает контрастный агент от разрушения. В предпочтительном воплощении этот ингредиент представляет собой pH-регулирующий агент. pH-Регулирующий агент может представлять собой pH-буфер. Типичный pH-регулирующий агент представляет собой Tris (трометамол, ТНАМ (трисгидроксиметиламинометан)). В другом предпочтительном воплощении этот ингредиент представляет собой хелатирующий агент. Обычный хелатирующий агент представляет собой EDTA (кальция натрия эдетат). В более предпочтительных воплощениях раствор эксципиента содержит и pH-регулирующий агент, и хелатирующий агент, который представляет собой EDTA.

Во время исследования композиции контрастного агента было неожиданно обнаружено, что определенный контрастный агент может быть разбавлен с использованием водного раствор эксципиента в большом диапазоне концентраций йода при сохранении изотоничности. Таким образом, при помощи водного раствора эксципиента с подходящей комбинацией солей концентрированный раствор контрастного агента может быть разбавлен до любой желательной концентрации йода для введения пациенту.

Одним примером контрастного агента, который может быть подходящим образом разбавлен, является йоформинол, имеющий формулу:

Йоформинол может быть получен, как описано в WO 2009/008734. Общая методика приведена на страницах 16-20, а конкретный способ получения предложен в Примере 1 WO 2009/008734. Заявка WO 2009/008734 с описанием процесса получения в ней включена посредством данной ссылки.

По сравнению с теоретическим значением, когда одна молекула в водном растворе действует как одна гидратированная частица, соединение йоформинол имеет более низкую осмоляльность. Это означает, что больше чем одна молекула йоформинола действуют в качестве одной гидратированной частицы, указывая на свободную форму агрегирования отдельных молекул соединения. Кроме того, по всей видимости, отсутствует эффект разбавления.

Таким образом, в некоторых воплощениях контрастный агент, разбавленный водным раствором эксципиента, представляет собой йоформинол. Раствор йоформинола 270 мг I/мл, 320 мг I/мл или даже 350 мг I/мл можно применять в качестве концентрированного контрастного агента для разбавления, используя водный раствор эксципиента, предложенный согласно воплощениям изобретения. Этот раствор эксципиента обеспечивает возможность получения композиции с любой концентрацией йоформинола, примерно от 70 до 320 мг I/мл, посредством in situ разбавления из имеющегося инъекционного высококонцентрированного раствора йоформинола, пока инъекционный высококонцентрированный изотонический раствор йоформинола имеет идентичное молярное соотношение Na/Ca.

Аналогичный эффект, хотя и в меньшей степени, наблюдается для йодиксанола (Visipaque). Таким образом, аналогичный водный раствор эксципиента может быть разработан для йодиксанола или любого контрастного агента, который демонстрирует аналогичный эффект.

В некоторых воплощениях раствор эксципиента содержит те же самые компоненты, что и концентрированный раствор контрастного агента, за исключением контрастного агента.

В конкретном воплощении изобретения предложен водный раствор эксципиента, состоящий из 10 мМ Tris (Трометамол), 0,27 мМ NaCa-EDTA, 119 мМ NaCl и 1,03 мМ CaCl₂, для разбавления диагностической композиции, содержащей контрастный агент йоформинол. Раствор эксципиента (то есть среда для разбавления) действует в качестве дополнения для композиции раствора йоформинола, чтобы обеспечивать изотоничность после разбавления. Таким образом, для того, чтобы быть изотоническим, концентрированный раствор йоформинола должен иметь такую же концентрацию Tris и EDTA, но гораздо более низкую концентрацию NaCl и CaCl₂. Смешивание концентрированного раствора йоформинола с раствором эксципиента в любом соотношении, которое дает концентрацию йоформинола 70-320 мг I/мл, также будет давать изотонический раствор.

Во втором аспекте изобретения предложен способ получения водного раствора эксципиента согласно первому аспекту изобретения. Способ включает сначала предварительное определение молярного количества иона натрия и иона кальция, подходящего для эксципиента, с использованием хемометрической модели, которая описывает линейную корреляцию между концентрацией контрастного агента, концентрацией соли и осмоляльностью (Y):

Y (осмоляльность, мОсмоль/кг) = 0,675 × концентрация йоформинола (мг I/мл) + 2,78 × концентрация Na (мМ) - 47,6;

затем приготовление водного раствора эксципиента согласно предварительно определенному молярному количеству ионов натрия и ионов кальция.

В третьем аспекте изобретения предложена система для in situ разбавления контрастного агента перед применением. Предложена программа, оборудование и водный раствор эксципиента для разбавления концентрированного раствора контрастного агента до любой концентрации и объема, необходимых для любой методики и пациента.

Оборудование для гомогенного смешивания двух жидкостей хорошо известно на рынке. Для получения раствора контрастного агента важно, чтобы процесс смешивания выполнялся в стерильных условиях и растворы готовили из компонентов фармацевтического класса.

Система для in situ разбавления контрастного агента также нуждается в программе и алгоритме для управления смешиванием раствора эксципиента и концентрированного раствора контрастного агента. Программа также обеспечивает гомогенность и стерильность смешивания. Программа и алгоритмы, подходящие для этих применений, хорошо известны.

В другом аспекте изобретения предложен набор, содержащий водный раствор эксципиента согласно некоторым воплощениям изобретения в первом контейнере; диагностическую композицию, содержащую концентрированный раствор контрастного агента во втором контейнере; и руководство для пользователя.

В некоторых воплощениях контрастный агент представляет собой йоформинол. В предпочтительном воплощении контрастный агент имеет концентрацию примерно 70-320 мг I/мл.

В некоторых воплощениях водный раствор эксципиента содержит те же самые компоненты, что и диагностическая композиция, за исключением контрастного агента.

В некоторых воплощениях набор дополнительно содержит инструмент для гомогенного смешивания водного раствора эксципиента и диагностической композиции в стерильных условиях.

В некоторых воплощениях набор дополнительно содержит программу, которая контролирует режим смешивания, приводящего к любой желательной комбинации концентрации и объема контрастного агента.

В другом аспекте изобретения предложен способ разбавления диагностической композиции, содержащей контрастный агент, включающий

1) определение размера дозы и концентрации дозы, желательных для пациента;

2) расчет необходимого количества диагностической композиции и необходимого количества водного раствора эксципиента на основании желательного размера дозы и концентрации дозы;

3) доставку необходимого количества диагностической композиции в камеру смешения; и

4) доставку необходимого количества раствора эксципиента в камеру смешения.

В некоторых воплощениях способ разбавления диагностической композиции дополнительно включает смешивание диагностической композиции и раствора эксципиента в камере смешения.

В некоторых воплощениях нужную величину дозировки и концентрацию в дозе определяют, в том числе, на основании возраста, массы и физического здоровья пациента.

Диагностическая композиция по изобретению предпочтительно предназначена для применения в качестве рентгеноконтрастной среды в рентгенографической диагностике или в рентгеновской визуализации. Композиция может быть введена в виде болюсной инъекции или посредством инфузии. Кроме того, композиция может быть введена посредством внутрисосудистого, внутривенного или внутриартериального введения. Альтернативно, композицию также можно вводить перорально.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ диагностики, включающий введение диагностической композиции, полученной согласно одному аспекту изобретения, в организм человека или животного, обследование организма при помощи диагностического устройства и сбор данных этого обследования.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ обнаружения посредством in vivo визуализации, включающий следующие стадии;

1) введение обнаруживаемого количества диагностической композиции, полученной согласно одному аспекту изобретения;

2) предоставление введенной композиции возможности распределиться;

3) обнаружение сигналов, испускаемых контрастным агентом распределенной композиции,

4) получение изображения, отображающего локализацию и/или количество указанного сигнала.

Способ визуализации представляет собой способ рентгенографической визуализации и в предпочтительном воплощении данного аспекта способ обнаружения представляет собой способ коронарной артериографии, и более предпочтительно диагностическую композицию вводят в виде болюсной инъекции в коронарные артерии.

Примеры

Следующие примеры предназначены только для иллюстрации способов и воплощений согласно изобретению и как таковые не должны рассматриваться как накладывающие ограничения на формулу изобретения.

Пример 1

Инъекция йоформинола 320 мг I/мл содержит 640 мг йоформинола/литр. При молярной массе 1522,13 дальтон, это будет составлять 420,3 мМ. Этот концентрированный раствор содержит 699 г воды на литр. Плотность равна 1,357 кг/литр, таким образом, масса одно литра инъекции йоформинола 320 мг I/мл равна 1,357 кг. Следовательно, вода составляет только примерно половину массы. Теоретическая оценка осмоляльности составляет 601,5 мОсмоль/кг воды, при заданном количестве 420,3 мМ йоформинола, отсутствие диссоциации при растворении и 699 г воды в качестве растворителя.

Так как известно, что осмоляльность плазмы крови составляет примерно 290 мОсмоль/кг воды, такой раствор будет гипертоническим в 2 раза даже в отсутствие других компонентов/растворенных веществ. Кроме того, измеренная осмоляльность полной композиции йоформинола 320 мг I/мл составляла примерно 290 мОсмоль/кг воды. Если из нее вычесть вклад в осмоляльность других компонентов композиции (Tris (трис(гидроксиметил)аминометан), EDTA, NaCl и CaCl₂), чистый вклад йоформинола составлял примерно 129 мОсмоль/кг, а не примерно 600 мОсмоль/кг. Это составляет примерно 22% ожидаемой теоретической осмоляльности, если каждая молекула йоформинола будет действовать как одна гидратированная частица.

Это можно отнести к очень высокой концентрации йоформинола в растворе 320 мг I/мл. Следовательно, следует ожидать, что процентный вклад йоформинола в осмоляльность быстро увеличивается при разбавлении такого раствора от 320 до 70 мг I/мл. Однако этот процент увеличивается только примерно до 36%, когда концентрированную композицию йоформинола разбавляли более чем в четыре раза. Результатом этого явления является линейная корреляция между концентрацией йоформинол, концентрацией соли и осмоляльностью в интервале 70-330 мг I/мл йоформинола.

Даже после автоклавирования, процесса стерилизации, где водные растворы подвергаются воздействию 121°C в течение примерно 15 минут, этот процентный вклад не изменяется. Установление равновесия при высоких температурах при этом показывает, что измеренная осмоляльность является реальной и медленное наступление равновесия не является причиной неожиданно низкого вклада йоформинола в осмоляльность при разбавлении.

Результатом этого является линейная корреляция между концентрацией йоформинола и концентрацией NaCl с получением изотоничности в диапазоне 70-330 мг I/мл.

Хотя показаны и описаны конкретные воплощения настоящего изобретения, специалисту в данной области техники очевидно, что изменения и модификации могут быть выполнены без отклонения от идеи изобретения. Данные, изложенные в предшествующем описании изобретения и в прилагаемых графических материалах, предложены только в качестве иллюстрации, но не в качестве ограничения. Действительный объем изобретения определен следующей формулой изобретения, рассматриваемой в правильном прочтении на основании предшествующего уровня техники.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой водные растворы эксципиентов, подходящие для разбавления диагностической композиции, содержащей йодированный контрастный агент. Растворы эксципиентов имеют концентрацию ионов натрия 100-140 мМ и концентрацию ионов кальция 0,8-1,2 мМ. Альтернативно, молярное соотношение концентрации ионов натрия и концентрации ионов кальция составляет от 80 до 175. Также предложены способы изготовления и применения растворов эксципиентов, а также набор, содержащий данные растворы эксципиентов. Группа изобретений позволяет производить разбавление йодированного контрастного агента с определенным сочетанием солей, при этом в широком интервале концентраций йода от 70 до 320 мг I/л разбавленный раствор будет сохранять изотоничность. 8 н. и 24 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Водный раствор эксципиента, содержащий

ионы натрия в концентрации 100-140 мМ и ионы кальция в концентрации 0,8-1,2 мМ, где указанный раствор эксципиента является подходящим для разбавления диагностической композиции, содержащей йодированный контрастный агент.

2. Раствор эксципиента по п. 1, где концентрация ионов натрия составляет 110-130 мМ.

3. Раствор эксципиента по п. 1, где концентрация ионов натрия составляет 115-125 мМ.

4. Раствор эксципиента по п. 1, где концентрация ионов натрия составляет 119 мМ.

5. Раствор эксципиента по п. 1, где концентрация ионов кальция составляет 0,9-1,1 мМ.

6. Раствор эксципиента по п. 1, где концентрация ионов кальция составляет 1,00-1,05 мМ.

7. Раствор эксципиента по п. 1, где концентрация кальция равна 1,03 мМ.

8. Раствор эксципиента по п. 1, где молярное соотношение между концентрацией ионов натрия и концентрацией ионов кальция составляет от 90 до 130.

9. Водный раствор эксципиента, содержащий ион натрия и ион кальция, где молярное соотношение между концентрацией ионов натрия и концентрацией ионов кальция составляет от 80 до 175, и где указанный раствор эксципиента подходит для разбавления диагностической композиции, содержащей йодированный контрастный агент.

10. Водный раствор эксципиента по п. 9, где молярное соотношение между концентрацией ионов натрия и концентрацией ионов кальция составляет 90-130.

11. Водный раствор эксципиента по п. 9, где молярное соотношение между концентрацией ионов натрия и концентрацией ионов кальция составляет 115-120.

12. Раствор эксципиента по п. 1 или 9, где ион натрия и ион кальция происходят из натриевой соли и кальциевой соли, содержащей противоион, представляющий собой хлорид.

13. Раствор эксципиента по п. 1 или 9, где натриевая соль представляет собой хлорид натрия и кальциевая соль представляет собой хлорид кальция.

14. Раствор эксципиента по п. 1 или 9, дополнительно содержащий рН-регулирующий агент.

15. Раствор эксципиента по п. 14, дополнительно содержащий хелатирующий агент.

16. Раствор эксципиента по п. 14, где рН-регулирующий агент представляет собой TRIS (трис(гидроксиметил)аминометан) и хелатирующий агент представляет собой EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота).

17. Раствор эксципиента по п. 1 или 9, который содержит те же самые компоненты, что и диагностическая композиция, за исключением контрастного агента.

18. Водный раствор эксципиента, состоящий из 10 мМ Tris (Трометамол), 0,27 мМ NaCa-EDTA, 119 мМ NaCl и 1,03 мМ CaCl₂, для разбавления диагностической композиции, содержащий йодированный контрастный агент.

19. Раствор эксципиента по п. 1 или 9, где контрастный агент представляет собой йоформинол.

20. Набор для разбавления диагностической композиции, содержащий

водный раствор эксципиента по любому из пп. 1-19 в первом контейнере;

диагностическую композицию, содержащую концентрированный раствор йодированного контрастного агента во втором контейнере; и

руководство для пользователя.

21. Набор по п. 20, где контрастный агент представляет собой йоформинол.

22. Набор по п. 20, где йодированный контрастный агент имеет концентрацию 70-320 мг I/мл.

23. Набор по п. 20, где водный раствор эксципиента содержит те же самые компоненты, что и диагностическая композиция, за исключением контрастного агента.

24. Набор по п. 20, дополнительно содержащий инструмент для гомогенного смешивания водного раствора эксципиента и диагностической композиции в стерильных условиях.

25. Набор по п. 20, дополнительно содержащий программу, контролирующую режим смешивания, что приводит к любой желательной комбинации концентрации и объема контрастного агента.

26. Способ разбавления диагностической композиции, содержащей йодированный контрастный агент, включающий

1) определение размера дозы и концентрации дозы, желательных для пациента;

2) расчет необходимого количества диагностической композиции и необходимого количества водного раствора эксципиента по п. 1 или 9 на основании желательного размера дозы и концентрации дозы;

3) доставку необходимого количества диагностической композиции в камеру смешения; и

4) доставку необходимого количества раствора эксципиента в камеру смешения.

27. Способ по п. 26, дополнительно включающий смешивание диагностической композиции и эксципиента в камере смешения.

28. Способ по п. 26, где желательные размер дозы и концентрация дозы определены на основании возраста, массы и здоровья пациента.

29. Способ диагностики, включающий введение диагностической композиции, полученной по п. 26, в организм человека или животного, обследование организма при помощи диагностического устройства и сбор данных этого обследования.

30. Способ обнаружения посредством in vivo визуализации, включающий следующие стадии:

1) введение обнаруживаемого количества диагностической композиции, полученной по п. 26;

2) предоставление введенной композиции возможности распределиться;

3) обнаружение сигналов, испускаемых йодированным контрастным агентом распределенной композиции,

4) получение изображения, отображающего локализацию и/или количество указанного сигнала.

31. Способ по п. 30, представляющий собой способ коронарной артериографии.

32. Способ получения водного раствора эксципиента по п. 1, включающий

1) предварительное определение молярного количества иона натрия и иона кальция, подходящего для эксципиента, с использованием хемометрической модели, на основе солевого состава диагностической композиции;

2) приготовление водного раствора эксципиента в соответствии с предварительно определенным молярным количеством иона натрия и иона кальция.