Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения гипотиреоза щитовидной железы Российский патент 2019 года по МПК A61K36/73 A61K9/20 A61P5/14 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно, к лекарственным препаратам для лечения и профилактики заболеваний щитовидной железы.

В настоящее время для лечения гипертиреодных и гипотиреоидных состояний используются, преимущественно, синтетические тиреостатические препараты, подавляющие или стимулирующие секреторную активность щитовидной железы.

Известна лечебно-косметическая композиция наружного применения [RU 2314120, C1, А61K 31/198, А61K 38/24, А61K 9/20, А61Р 5/14, А61Р 5/06, 10.01.2008], которая может быть использована в комплексной терапии и профилактике заболеваний щитовидной железы и включает в эффективном количестве биологически активные экстракты лапчатки белой, льнянки обыкновенной и звездчатки средней, взятые в соотношении от (1:1, 3:4, 4) до (1:1, 2:2, 8).

Недостатком это технического решения является относительно низкая эффективность применения.

Известна также биологически активная добавка к пище для нормализации функции щитовидной железы [RU 2446815, C1, А61K 36/73, 10.04.2012], содержащая корни и корневища лапчатки белой или наземную часть лапчатки белой, или их смесь, а также эхинацею пурпурную и ламинарию в определенном соотношении компонентов.

Недостатком это технического решения также является относительно низкая эффективность применения.

Кроме того, известно средство для лечения и профилактики щитовидной железы [RU 2351354, C1, А61K 36/73, 10.04.2009], представляющее собой сбор, состоящий из лапчатки белой, корней солодки голой, травы череды трехраздельной и слоевищ ламинарии сахаристой при следующем соотношении компонентов 20:5:8:7, соответственно, при этом оно содержит корни и корневища лапчатки белой или наземную часть лапчатки белой, или их смесь и может быть выполнено в виде измельченного растительного порошка, водно-спиртовых настоек, жидких и сухих экстрактов.

Средство имеет широкий спектр терапевтического действия, его применяют для лечения и профилактики заболеваний щитовидной железы, в том числе: гипотиреоза, гипертиреоза (болезни Базедова-Грейвса, узлового токсического зоба), эутиреоидного зоба, аутоиммунного тиреоидита.

Недостатком этого технического решения является относительно низкая эффективность применения для профилактики и лечения заболеваний щитовидной железы.

Наиболее близким по технической сущности к предложенной является композиция внутреннего применения в форме таблеток или капсул для нормализации функции щитовидной железы [RU 2011109721, А, А61K 36/36, 20.09.2012], включающая лапчатку белую и звездчатку среднюю в виде измельченной травы, корней, корневищ и сухого экстракта, а также витамин Е при следующем содержании компонентов, мас. %:

измельченные корневища и корни лапчатки белой 21-58 измельченная трава лапчатки белой 20-64 сухой экстракт лапчатки белой 2-9 измельченная трава звездчатки средней 4-16 витамин Е 2-3

Недостатком наиболее близкого технического решения является относительно низкая эффективность применения и относительно высокий уровень нежелательных побочных явлений, вызванных наличием помимо лапчатки белой иных компонентов, которые могут вызывать нежелательную реакцию организма у отдельных пациентов.

Задачей настоящего изобретения является разработка твердой лекарственной формы для перорального применения на основе биологически активной субстанции с целью создания фармацевтической композиции в виде таблеток, для лечения и профилактики заболеваний щитовидной железы, которая отвечает всем требованиям Фармакопеи Российской Федерации XIII издания и в которой исключаются или, по крайней мере, уменьшаются недостатки известной композиции на основе использования в качестве действующего вещества растительного происхождения и изготовление ее в виде таблеток.

Требуемый технический результат заключается в расширении арсенала средств, используемых для профилактики и лечения заболеваний щитовидной железы, повышении эффективности профилактики и лечения и в уменьшении возможности возникновения побочных эффектов при лечении заболеваний щитовидной железы.

Поставленная задача решается, а требуемый технический результат достигается тем, что, в фармацевтическую композицию для профилактики и лечения заболеваний щитовидной железы, выполненную в форме таблеток, и включающую лапчатку белую в качестве терапевтически эффективного действующего вещества и целевые добавки, согласно изобретению, лапчатка белая в качестве терапевтически эффективного действующего вещества включена в виде сухого экстракта лапчатки белой, выполненного путем измельчения 3-5 - летних культивируемых растений корней и корневищ лапчатки белой при степени измельчения 3-5 мм, трехкратной экстракции 40% спиртом этиловым при нагревании 65-70°С и постоянном перемешивании, гидромодуль 1:15, концентрирование извлечения и сушка при температуре не выше 60°С, а в качестве целевых добавок использованы кальция стеарат, кроскармелоза и микрокристаллическая целлюлоза и лактоза моногидрат при следующем содержании компонентов, мас. %:

экстракт лапчатки 42-43 микрокристаллическая целлюлоза 26-27 лактоза моногидрат 23-24 кроскармелоза 5 кальция стеарат 1-2

На чертеже представлены:

на фиг. 1,а, 1,б - щитовидная железа интактной крысы (типичное фолликулярное строение железы, тироциты кубической формы, 1,а - увеличение об.10 × ок.10, 1,б - увеличение об.40 × ок.10);

на фиг. 2,а, 2,б - щитовидная железа крысы с гипотиреозом (21 сутки), уменьшение диаметра фолликулов, увеличение площади и высоты тироцита, выраженная экстрафолликулярная пролиферация тироцитов, 2,а - увеличение об.10 × ок.10; 2,б - увеличение об.40 × ок.10.

на фиг. 3,а, 3,б - щитовидная железа крысы с гипотиреозом, получавшей лапчатки белой экстракт сухой (21 сутки) в дозе 50 мг/кг, 3,а - увеличение об.10 × ок.10, 3,б - увеличение об.40 × ок.10.

на фиг. 4,а, 4,б - щитовидная железа крысы с гипотиреозом, получавшей ламинарию (21 сутки) в дозе 3 мг/кг, 4,а - увеличение об.10 × ок.10, 4,б - увеличение об.40 × ок.10.

на фиг. 5 - влияние экстракта лапчатки белой сухого и ламинарии на процессы свободнорадикального окисления биомакромолекул при экспериментальном гипотиреозе (21 сутки);

на фиг. 6 - влияние лапчатки белой экстракта сухого на периферическое дейодирование тироксина при повреждении печени ССl₄ у крыс;

на фиг. 7 - микрофотография частиц экстракта лапчатки белой.

Предложенная фармацевтическая композиция изготавливается и действует на организм следующим образом.

Лапчатка белая (Potentilla alba L.) - многолетнее травянистое растение семейства розоцветных (Rosaceae). Область произрастания - центральные районы европейской части России, Крым, Центральная Европа, Балканский полуостров [Флора СССР, том X, Москва, 1941; Д. Рандушка, Л. Шомшак, И. Габерова, Цветовой атлас растений, Братислава, 1990].

Лапчатка белая широко применяется в народной медицине. В лечебных целях используется все части растения. Извлечения из надземных и подземных органов стимулируют ЦНС, проявляют антибактериальную активность, оказывают вяжущее, антисептическое, ранозаживляющее и гемостатическое действие. Фитотерапевты рекомендуют применение лапчатки белой для профилактики и лечения заболеваний печени, сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта [В.Г. Дроботько, Б.Е. Айзенман, М.О. Швайгер и др., Антимикробные вещества высших растений, Киев, 1958; Съвременна фитотерапия / Под. ред. В. Петкова, "Медицина и физкултура", София, 1982; Н. Стоянов, Нашите лекарствени растения: в 2 ч.., ч. 1, София, 1972; Е.Ф. Конопля, Л.В. Николайчук, Л.А. Баженова, Целебно-пищевые растения, Минск, 2000; В.А. Каюкова, Народный доктор. - 2004. - №16(182) - с. 18].

Особый интерес представляет использование корней и корневищ лапчатки белой для лечения заболеваний щитовидной железы. Имеются сообщения об успешном применении извлечений из данного растения при заболевании Базедова-Грейвса [Г.К. Смик, В.В. Кривенко, Фармацевтичний журнал, №2, 58-62, 1975; В.И. Тодорова, Автореферат диссертации кандидата фармацевтических наук, Киев, 1997; Е.И. Приходько, Врачебное дело, №6, 87-89, 1976; А.В. Захария, Автореферат диссертации кандидата биолог, наук, Львов, 1997].

Полезные свойства лапчатки белой обусловлены ее уникальным химическим составом, установлено, что подземная часть содержит углеводы (крахмал); иридоиды; сапонины; фенолкарбоновые кислоты; дубильные вещества (галлотанин) [О.М. Гриценко, Г.К. Смик, Фармацевтичний журнал (Украина), №1, 88, 1977; С.М. Лоос, Iнтродукцiя та аклiматизацiя рослин на Украiнi, Киiв, вып. 14, 101-104, 1979; Е.Т. Слука, М.А. Дачишин, Тезисы докладов 3-го съезда фармацевтов УССР, Харьков, 253-254, 1979].

При изучении химического состава подземных органов лапчатки белой обнаружены фитостерины, терпеноиды, сапонины, фенолкарбоновые кислоты, флавоноиды, гидролизуемые дубильные вещества и проантоцианидины [Выделение (+)-катехина из корней и корневищ лапчатки белой / А.И. Мешков и др. // V Российская Научно-практическая конференция: Актуальные проблемы нанобиотехнологии и инноваций с нетрадиционными природными ресурсами и создания функциональных продуктов. - 2009, С. 101-103; Выделение и идентификация фитостеринов из корней и корневищ лапчатки белой / А.И. Мешков и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2009, №2, С. 36-37; Выделение фенолкарбоновых кислот из корней и корневищ лапчатки белой / А.И. Мешков и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2013, №5, С 39-40; Хисямова Д.М. Сравнительное фармакогностическое исследование некоторых представителей рода Лапчатка (Potentilla L.) // Автореф. канд. дис. - Самара. - 2017. - 25 с; Antioxidant tannins from Rosaceae plant roots // J. Oszmianski, A. Wojdylo, E. Lamer-Zarawska, K. Swiader // Food Chem. - 2007. - Vol. 100, N 2. - P. 579-583; Tomczyka, M. Potentilla - A review of its phytochemical and pharmacological profile / M. Tomczyka, K.P. // J. Ethnopharm. - 2009. - Vol. 122. - P. 184-204.; Free radical scavenging activity of extracts obtained from cultivated plants of Potentilla alba L. and Waldsteinia geoides L. / A Matkowski, [et al] // Herba polonica. - 2006. - Vol. 52, №4. - P. 44-46].

Одним из современных направлений разработки лекарственных препаратов является получение таблеток и капсул, в состав которых входит сухой экстракт корней и корневищ лапчатки белой. Разработаны капсулы и таблетки, содержащие тонкоизмельченный порошок травы лапчатки белой [BY 20101375]. Композиция для приготовления лекарственного средства для лечения и профилактики заболеваний щитовидной железы). Недостатком данной фармацевтической композиции является низкая биодоступность биологически активных веществ из капсул и таблеток и их высокая микробная контаминация, т.к. лекарственное растительное сырье (трава лапчатки белой) подвергается лишь сушке и измельчению при отсутствии стадии получения сухого или густого экстракта. Для решения данной проблемы разработана технология получения сухого экстракта корней и корневищ лапчатки белой, которая заключается в использовании сырья трех- или пятилетних культивируемых растений, степень измельчения 3-5 мм, трехкратной экстракции 40% спиртом этиловым при нагревании 65-70°С и постоянном перемешивании, гидромодуль 1:15, с последующим концентрированием извлечения и сушкой при температуре не выше 60°С.

Сухой экстракт корней и корневищ лапчатки белой представляет собой малогигроскопичный аморфный порошок светло-коричневого цвета со слабым специфическим запахом и сильно вяжущим вкусом. Это стандартизованный сухой экстракт, соответствующий всем показателям качества, предъявляемым к сухим экстрактам.

В результате исследований микро- и макроэлементного состава установлено, что подземная масса растения является концентратором таких элементов как - Al, I, В, Ва, Mn, Zn.

Фитохимическое изучение показало наличие в сухом экстракте следующих групп БАВ: фитостеролов, тритерпеноидов, органических и фенолкарбоновых кислот, моно и олигосахаров, дубильных веществ (конденсированного типа).

Из экстракта корней и корневищ лапчатки белой выделены и идентифицированы: (+)-катехин, (+)-эпикатехин и их моногликозиды; п-кумаровая и эллаговая кислоты; β-ситостерол, β-ситостерол-3-O-β-D-глюкопиранозид (даукостерин); торментиковая кислота (торментол, торментиновая кислота); 5 моносахаров (галактоза, ксилоза, арабиноза, глюкоза, рамноза), более 30 проантоцианидинов А и Б типа, а также их гликозиды.

Основными соединениями сухого экстракта являются конденсированные дубильные вещества производные катехина и эпикатехина - проантоцианидины. В пересчете на (+)-катехин их содержание достигает более 50%.

Фармакологическая активность сухого экстракта лапчатки белой (СЭЛБ) обусловлена суммой БАВ входящих в его состав.

Проведено изучение влияния сухого экстракта лапчатки белой в различных концентрациях на функциональную активность тромбоцитов in vitro в условиях АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов кроликов.

Для оценки влияния изучаемого экстракта на тромбоцитарное звено гемостаза, как одного из важных фармакологических свойств объекта, и расширения представлений о механизме действия сухого экстракта лапчатки белой.

Метод исследования.

Фармакологическая активность экстракта лапчатки изучалась с использованием венозной крови беспородных кроликов-самцов массой 2,8-3,5 кг при заборе из краевой вены уха метом свободного падения в условиях стабилизации 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9:1. Агрегацию тромбоцитов изучали методом светорассеяния по методике G. Born, на агрегометре фирмы «БИОЛА» (Россия). В качестве индуктора агрегации использовали АДФ (НПО «РЕНАМ», Россия) в конечной концентрации 1×10^-5. О степени агрегации судили по максимальной величине падения оптической плотности после окончания реакции (A max) по сравнению с исходной величиной. Статистическую обработку данных проводили с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты исследований.

Экстракт лапчатки изучали в концентрациях 0,01-10,0 мг/мл. В качестве препарата сравнения использовали аспирин в аналогичных концентрациях. Результаты исследования представлены в табл. 1.

Примечание: * - здесь и далее означает, что разница значима в сравнении с контролем при Р≤0,05.

Показано, что изучаемый экстракт в интервале концентраций 0,01-10,0 мг/мл оказывал небольшое, но достоверно ингибирующее влияние на агрегацию тромбоцитов, уменьшал степень агрегации на 3-18% по сравнению с контролем, что свидетельствует об его антиагрегационных свойствах. По уровню антиагрегационной активности экстракт значительно уступает активности препарата сравнения - аспирина (аспирин уменьшает степень агрегации тромбоцитов на 49-90%).

В результате проведенных экспериментов установлено, что экстракт лапчатки белой обладает незначительной антиагрегационной активностью в условиях АДФ-индуцированной агрегации.

2. Проведено изучение влияния сухого экстракта корней лапчатки белой (СЭЛБ) на аспириновые язвы желудка у крыс.

Крыс массой 155-235 г оставляют на 24 часа на голод, без ограничения воды. После разделения животных на группы (две опытные и одна контрольная) животным вводят аспирин в дозе 200 мг/кг (1% водный раствор прокипяченный и охлажденный). Через 1 час крысам опытной группы вводят СЭЛБ в дозах 50 и 100 мг/кг. Еще через 1 час дают корм. Такую последовательность введений продолжают 3 дня. На четвертый день крыс забивают декапитацией, извлекают желудки и проводят макроскопическую ревизию слизистой. Результаты представлены в таблице 2.

На данной модели экспериментальных язв желудка слабое гастропротективное действие СЭЛБ оказывает в дозе 50 мг/кг. Экстракт количественно тормозит развитие язвенных дефектов слизистой (индекс Паулса 2,9; терапевтическая эффективность 2,1), не влияя на их площадь (индекс Паулса 4,4). В дозе 100 мг/кг гастропротективный эффект лапчатки выражен слабо.

3. Изучение антиэкссудативной активности СЭЛБ.

Проведено изучение влияния сухого экстракта корней и корневищ лапчатки белой на течение формалинового отека лап у мышей. Отек вызывали путем введения в апоневроз 1% раствора формалина в объеме 0,05 мл. В эксперименте находились белые мыши массой тела 17-19 г. Действие экстракта изучали в дозах 50 и 100 мг/кг при введении внутрь за час до введения формалина и через час после введения агента. Контрольным животным вводили физиологический раствор в аналогичном объеме. Через 3 часа на пике воспаления, животных забивали и регистрировали прироста объема стопы, путем взвешивания ампутированных воспаленной и невоспаленной лап животного на торсионных весах ВТ-500. Данные эксперимента, обработанные методом вариационной статистики представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, экстракт обладает слабой противовоспалительной активностью. Отмечен дозозависимый эффект препарата. Более четкое антиэкссудативное действие установлено в дозе 100 мг/кг, по сравнению с контролем эффект составлял - 12,0%, в дозе 50 мг/кг составлял 3,0% соответственно.

4. Изучение влияния экстракта лапчатки белой на течение хронической пролиферативной фазы воспаления у мышей.

Проведено изучение влияния СЭЛБ на течение хронической пролиферативной фазы воспаления по методу Meier (1950). В эксперименте использовали белых беспородных мышей массой 20-22 г. Стерильные ватные шарики массой 4±1 мг имплантировали под кожу мышей в подмышечную и паховую область. СЭККЛБ вводили внутрь в дозах 50 и 100 мг/кг сразу после имплантации и в течение последующих 7 дней. На 8-е сутки производили извлечение гранулем, которые взвешивали сначала во влажном состоянии, затем в высушенном до постоянного веса при температуре 80°С. Пролиферативную активность препаратов высчитывали по разнице между массой сухой гранулемы и массой ватного шарика (4 мг), а антиэкссудативную активность - по разнице между массой влажной и сухой гранулем. Результаты обработанные методом вариационной статистики и представлены в таблице 4.

Примечание: * - здесь и далее означает, что разница значима в сравнении с контролем при Р≤0,05.

Как видно из таблицы 4, экстракт в дозе 50 мг/кг обладает антипролиферативной активностью, подавляет процесс образования фиброзно-грануляционной ткани на фоне хронического пролиферативного воспаления у мышей на 26,7%. В дозе 100 мг/кг СЭЛБ усиливает процесс образования фиброзно-грануляционной ткани на 19% соответственно.

5. Изучение анальгезирующей активности сухого экстракта лапчатки белой (СЭЛБ).

Для изучения влияния СЭККЛБ на порог болевой чувствительности использовали модель патологической боли «корчи». В эксперименте находились белые беспородные мыши массой 22-24 г. Сухой экстракт корней и корневищ лапчатки белой, вводили внутрь в дозе 50 мг/кг. Контрольные животные получали в таком же объеме физиологический раствор. Через 45-60 минут на фоне действия экстракта воспроизводили модель «корчи». Болевую реакцию вызывали химическим раздражением, путем внутрибрюшинного введения 0,25 мл 0,75% раствора уксусной кислоты. После этого в течение 10 минут регистрировали количество специфических ноноцептивных ответов типа «корчи».

Выраженность анальгезии, после введения препарата оценивали по формуле: А=(Рк-Ро)Рк × 100%, где А - коэффициент анальгезии; Рк - количество ответов типа «корчи» за 10 минут; Ро - количество ответов типа «корчи» за 10 минут, после введения препарата. Данные эксперимента представлены в таблице.

Примечание* - Р<0,05 по сравнению с контролем

Из таблицы 5 видно, что СЭЛБ в дозе 50 мг/кг обладают анальгезирующей активностью. Под действием экстракта уменьшалось количество специфических ноноцептивных ответов на химический раздражитель на 26,4%. Количество «корчей» составляло: 26,00±3,09, тогда как в контрольной группе 35,33±3,11 соответственно.

В результате проведенных экспериментов установлено, что лапчатки белой корней и корневищ экстракт сухой в дозе 50 мг/кг оказывает антиагрегационное, гастропротективное, противовоспалительное и анальгетическое действие.

Установлено тиреотропное действие сухого экстракта корней и корневищ лапчатки белой.

Изучено влияние лапчатки белой экстракта сухого на течение экспериментального гипотиреоза.

Исследования проводили на белых крысах линии Wistar обоего пола массой 180±12 г с 10 января по 30 октября 2012 г.

С целью изучения тиреотропных свойств лапчатки белой экстракта сухого была воспроизведена модель экспериментального гипотиреоза у белых крыс линии Wistar. В качестве препарата сравнения использовали ламинарию («Эвалар», Россия) в дозе 3 мг/кг, которая восполняет суточную норму йода (согласно аннотации). Известно, что ламинария является натуральным источником йода. Содержание йода составляет 2,7-3,0% и большей частью он находится в виде йодидов и дийодтирозинов, которые отличаются выраженной биодоступностью.

В результате ежедневного введения крысам мерказолила в дозе 10 мг/кг перорально в течение 28 дней наблюдали симптоматику, соответствующую клинической картине гипотиреоза. У крыс отмечались гиподинамия и увеличение массы тела на 45,0% по сравнению с таковыми показателями у животных интактной группой. Иммуноферментными исследованиями в сыворотке крови крыс установлено снижение уровня тиреоидных гормонов по сравнению с данными интактной группы животных: Т₄ - на 43%, Т₃ - на 15%, а уровень ТТГ увеличивался в 6,0 раз (табл. 6). За физиологические (нормальный) уровни тиреоидных гормонов в сыворотке крови крыс принимали таковые у интактной группы животных в данном эксперименте. Снижение индекса дейодирования у животных контрольной группы, характеризующее усиление периферического дейодирования на фоне повышения уровня ТТГ в сыворотке крови может свидетельствовать о мобилизации приспособительно - компенсаторной реакции организма животных в условиях йодного дефицита, направленной на образование наиболее активного гормона щитовидной железы.

Таким образом, о развитии экспериментального гипотиреоза у белых крыс свидетельствуют показатели уровней тиреоидных гормонов в сыворотке крови животных, морфологические признаки повреждения железы, клиническое течение дисфункции железы, поведенческие реакции у животных, а также другие данные.

Примечание: * - здесь и далее означает, что разница значима в сравнении с контролем при Р≤0,05. ЭЛБС - экстракт лапчатки белой сухой, n - количество животных в группе.

На фоне курсового введения животным per os водного раствора экстракта лапчатки белой в течение 21 дня в дозах 10 и 50 мг/кг отмечается восстановление гормонального фона у животных, о чем свидетельствуют показатели концентрации гормонов Т₃, Т₄, ТТГ в сыворотке крови (табл. 6). Масса крыс опытных групп снижается незначительно по сравнению с данными в контрольной группе животных.

Как видно из таблицы 6, курсовое введение животным экстракта лапчатки белой в дозе 10 мг/кг на 21 сутки опыта приводит к повышению уровней гормона Т₄ на 65,0%, гормона Т₃ - на 3,0%, при этом уровень ТТГ остается высоким у животных данной опытной группы. Причем коррекция уровней гормонов Т₃ и ТТГ происходит медленнее, чем Т₄. Вероятно, необходимо более длительное время курсового применения указанного средства, чем 21 день для восстановления гормонального фона экстрактом в дозе 10 мг/кг. При этом индекс дейодирования соответствовал таковому в интактной группе животных. Курсовое введение исследуемого экстракта другой опытной группе крыс в дозе 50 мг/кг к концу эксперимента приводило к повышению Т₄ в 2,9 раза, Т₃ - на 40% и уменьшению уровня ТТГ на 50,0% по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе животных. Увеличение же индекса дейодирования у животных второй опытной группы свидетельствует о подавлении периферической конверсии Т₄ в. Т₃. Препарат сравнения оказывал выраженное влияние на выработку гормонов, увеличивая уровень Т₄ в 2,4 раза и уменьшая ТТГ в 2,2 раза.

Таким образом, лапчатки белой экстракт сухой в указанных дозах повышает функциональную активность щитовидной железы крыс в эксперименте. Установлено, что на фоне введения экстракта лапчатки белой в дозе 50 мг/кг уровень ТТГ достигает оптимальных значений, уменьшаясь в два раза.

2. Влияние экстракта лапчатки белой на морфофункциональное состояние щитовидной железы в условиях экспериментального гипотиреоза.

При исследовании гистологических срезов щитовидной железы интактной группы крыс (фиг. 1,а, фиг. 1,б) при окраске гематоксилином и эозином наблюдали типичное фолликулярное строение железы, были видны соединительнотканные перегородки, отделяющие дольки друг от друга. Фолликулы представлены округлой или слегка овальной формы с четкими контурами. Коллоид окрашен в бледно-розовый цвет. Клетки фолликулярного эпителия имели в основном кубическую форму, ядра располагались преимущественно у базальной мембраны тироцитов.

На гистологических срезах щитовидной железы контрольной группы (фиг. 2,а, фиг. 2,б), получавшей мерказолил в течение 28 дней, отмечается морфологическая картина, присущая йодной недостаточности. Вследствие развития гипофункции щитовидной железы усиливается тиреотропная функция гипофиза, под влиянием избытка ТТГ тироциты находились в состоянии функциональной активности. Клетки фолликулярного эпителия выглядели набухшими, приобретали призматическую или цилиндрическую форму. Тироциты местами в области апикальной мембраны имели выпячивания в просвет фолликулов, в некоторых зонах клетки находятся в состоянии митоза, заметными были проявления дифференцировки, и отчетливо видно, что 5-6 клеток, сгруппированные новой базальной мембраной, начинали синтезировать и выделять в межклеточное пространство тиреоглобулин, который в виде коллоида заполнял его.

Также обнаруживали наличие средних фолликулов) (130,5±8,6 мкм) с фестончатыми краями, высокими фолликулярными эпителиями (31,50±12,31) и незначительным количеством коллоида. Отмечается множество фолликулов (76,5±5,4 мкм) малого (до 100 мкм) диаметра. Вследствие замедления утилизации, коллоид уплотнялся, становился неоднородным, содержал в себе множество вакуолей, наблюдали его резорбцию из фолликулов. В железе одновременно обнаруживали зоны повышенной функциональной активности фолликулов и участки, где преобладали пролиферативные процессы (клеточные скопления) (фиг. 2,а, фиг. 2,б). Площадь тироцита в контроле была в 4,6 раза больше, чем у интактных крыс. Так, суммарный объем фолликулярного эпителия значительно увеличивался за счет экстрафолликулярных тиреоидных клеток. Диаметр фолликулов уменьшался на 26,0%, количество коллоида снижалось на 24,0%, высота тироцита увеличивалась на 47,0% по сравнению с показателями интактной группы (табл. 7). Характерным было на указанный срок наблюдения увеличение числа митозов. Таким образом, щитовидная железа при воздействии мерказолила в дозе 10 мг/кг в течение 28 дней соответствует морфологическим признакам состояния угнетения ее функции. Аналогичная картина развития экспериментального гипотиреоза описана Б.В. Алешиным (1987), С.А. Степановым (1997), Ц.Д. Жамсарановым (2007). Такая картина на фоне йодного дефицита может быть предпосылкой узлообразования, что и происходит при эндемическом зобе.

На гистологических срезах щитовидной железы опытной группы крыс, получавших лапчатки белой экстракт сухой в дозе 50 мг/кг (фиг. 3,а, фиг. 3,б), наблюдали снижение активности гиперпластических процессов в строме органа, коллоид имел более светлую окраску, однородную консистенцию. Средний диаметр фолликулов увеличивается на 42,0%, высота тироцитов при этом уменьшалась на 47,0% по сравнению с данными показателями в контрольной группе. При этом уменьшался объем тироцита на 65,0% в отличие от данных контрольной группы животных. Также установлено уменьшение пролиферирующих тироцитов в строме органа, фолликулы приобретали округлую правильную или овальную формы.

Примечание: * - здесь и далее означает, что разница значима в сравнении с контролем при Р≤0,05.

Эпителий фолликулов приближался к кубическому, средняя высота тироцита уменьшалась на 47,0% по сравнению с контролем. Снижение активности митотического индекса в 1,8 раза по сравнению с контролем указывало на уменьшение экстрафолликулярной пролиферации тироцитов. Уменьшение ФКИ характеризовало снижение активности щитовидной железы, что подтверждалось уменьшением пролиферации тироцитов. Индекс активности щитовидной железы и индекс Брауна на 21 сутки после курсового введения указанного средства приближались к таковым у интактной группы крыс. Подобная патоморфологическую картину наблюдали и у группы крыс, получавших

Влияние экстракта лапчатки белой сухого на состояние центральной нервной системы крыс в условиях экспериментального гипотиреоза.

Известно, что дефицит йода приводит к глубоким расстройствам высшей нервной деятельности: нарушению интеллекта, изменению поведенческих реакций; больные с гипотиреозом предрасположены к развитию депрессивных нарушений и тревожных состояний. При этом симптомы психической депрессии выступают на первый план, появляясь за несколько лет до манифестации явной клинической картины гипотиреоза.

Возможность влияния последствий экспериментального гипотиреоза и его коррекции экстрактом лапчатки белой сухого на состояние нервной системы у крыс изучали в тестах: «открытое поле», «приподнятый крестообразный лабиринт», условный рефлекс пассивного избегания (УРПИ).

При изучении поведенческих реакций крыс с экспериментальным гипотиреозом обнаруживали снижение общей двигательной активности, о которой судили по горизонтальной и вертикальной активности животных, по сравнению с таковой у крыс интактной группой. Также отмечено снижение «норкового» рефлекса (исследовательская активность) у крыс контрольной группы. Уменьшение двигательной активности со снижением исследовательского поведения у крыс контрольной группы указывает на преобладание тормозных процессов в нервной системе. На этом фоне наблюдали незначительное уменьшение актов дефекации и груминга, чем у интактных животных. Отсутствие исследовательской активности в сочетании с актами груминга позволяет предположить стрессорную природу поведения животных.

Описанные выше наблюдения за животными с экспериментальным гипотиреозом указывают на преобладание тормозных процессов в нервной системе крыс, что может быть следствием снижения уровня тиреоидных гормонов в крови животных.

Примечание: * - здесь и далее означает, что разница значима в сравнении с контролем при Р≤0,05.

Курсовое введение белым крысам в течение 21 дня экстракта лапчатки белой на этом фоне в дозе 50 мг/кг приводит к увеличению горизонтальной и вертикальной активности в 8,0 и 3,0 раза соответственно по сравнению с таковыми показателями у животных контрольной группы (табл. 8). Активация исследовательской активности в сочетании с незначительным. уменьшением актов груминга свидетельствует о более комфортном, более спокойном поведении животных. Уменьшение актов дефекации на 24,0% по сравнению с данными в контрольной группе в сочетании с возросшей двигательной активностью позволяет сделать вывод о значительном снижении тревожности крыс опытной группы, получавшей экстракт лапчатки белой сухой. Препарат сравнения оказывал практически аналогичное действие, но общая двигательная активность у крыс опытной группы в 1,5-2,0 раза была выше, чем у группы крыс, получавших ламинарию.

В тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» изучали уровень тревожности животных. При курсовом введении животным экстракта лапчатки белой сухого в дозе 50 мг/кг было зарегистрировано достоверное уменьшение времени проведения в закрытых рукавах лабиринта на 14%, увеличение времени проведения крыс на центральной площадке в 3,7 раза, а также в открытых рукавах по сравнению с данными в контрольной группе.

Время пребывания крыс опытных групп в открытых рукавах и на центральной площадке приближалось к таковым у интактной группы животных. Отмечали выглядывания крыс из закрытых рукавов и свешивания вниз, свидетельствующие об исследовательской активности и оценки риска в данной ситуации. Данные показатели были аналогичными у препарата сравнения. Таким образом, на фоне введения животным экстракта лапчатки белой сухого в дозе 50 мг/кг активизируется исследовательская активность и уменьшается тревожность крыс при экспериментальном гипотиреозе.

Для оценки влияния экстракта лапчатки белой сухого на формирование и сохранение памятного следа использовали метод условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ). У крыс контрольной группы в наших экспериментах УРПИ не вырабатывался. При курсовом введении животным экстракта лапчатки белой сухого в дозе 50 мг/кг отчетливо были выражены антиамнестические функции, в отличие от крыс контрольной группы. Латентный период на 1 сутки наблюдения увеличивался в 1,7 раза, на 3 сутки - в 2,3 раза, на 7 сутки - в 2,0 раза по сравнению с аналогичными показателями крыс контрольной группы (табл. 10).

Примечание: * - здесь и далее означает, что разница значима в сравнении с контролем при Р≤0,05.

Влияние лапчатки белой экстракта сухого на процессы свободнорадикального окисления при экспериментальном гипотиреозе.

По мере прогрессирования гипотиреоза наблюдается смещение оксидантно-антиоксидантного равновесия в сторону перекисного окисления липидов. В механизмах развития стресс-реакции значительная роль принадлежит тиреоидным гормонам. В условиях стресса, на фоне снижения адренореактивности, они оказывают антистрессорное действие, поэтому дефицит тиреоидных гормонов может способствовать повышению стресс-чувствительности. В свою очередь, расстройства окислительно-восстановительных процессов усугубляют тяжесть течения гипотиреоза, формируя состояние оксидативного стресса.

Интенсивность процессов свободнорадикального окисления биомакромолекул оценивали по накоплению малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови. О состоянии антиоксидантной системы у крыс судили по активности супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах крови, каталазы и восстановленного глутатиона - в сыворотке крови.

Установлено, что при экспериментальном гипотиреозе у крыс контрольной группы наблюдается повышение концентрации МДА на 37,0% и уменьшение содержания ферментов антиоксидантной защиты: СОД - в 2,7 раза и каталазы - на 27,0% по сравнению с данными интактной группы животных (фиг. 5). Эти данные подтверждают, что при экспериментальном гипотиреозе усиливаются процессы свободнорадикального окисления биомакромолекул с накоплением в крови продуктов ПОЛ.

Курсовое введение животным экстракта лапчатки белой в дозе 50 мг/кг оказывало выраженное антиоксидантное действие, о чем свидетельствует уменьшение содержания МДА на 18,0%, повышение активности каталазы и супероксиддисмутазы на 23,0% и 43,0% соответственно, и увеличение содержания восстановленного глутатиона на 7,5% по сравнению с аналогичными показателями у животных в контрольной группе. Антиоксидантная активность экстракта лапчатки белой сухого при этом незначительно уступала таковой препарата сравнения.

Данные исследования подтвердили, что при гипотиреозе усиливаются процессы свободнорадикального окисления биомакромолекул с накоплением в сыворотке крови продуктов, в частности, МДА. При экспериментальном гипотиреозе происходят изменения состояния нервной системы животных, характеризующиеся изменениями поведенческих реакций, коррелируемых с описанием поведения человека при гипотиреозе - медлительность, апатичность, тревожность, депрессивность.

Курсовое введение животным экстракта лапчатки белой сухого в дозе 50 мг/кг способствует повышению уровней тиреоидных гормонов в сыворотке крови крыс, стимулируя морфофункциональную активность щитовидной железы в эксперименте. Введение крысам исследуемого средства также способствовало увеличению ориентировочно-исследовательской активности белых крыс в новой обстановке, снижению уровня тревожности, сохранению памятного следа у крыс при экспериментальном гипотиреозе на фоне мобилизации эндогенной антиоксидантной системы защиты организма.

Влияние лапчатки белой экстракта сухого на периферическое дейодирование тироксина при повреждении печени тетрахлорметаном.

Как известно, около 80% периферического дейодирования тироксина происходит в печени. В связи с этим представляло интерес определение влияния лапчатки белой экстракта сухого на функциональное состояние печени при интоксикации ССl₄. На 7, 14, 21 дни от начала эксперимента в сыворотке крови животных определяли уровень трийодтиронина (Т₃) радиоиммунологическим методом, в эти же сроки определяли уровни активности мембраносвязанных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), содержание общего билирубина, β-липопротеидов (ЛПНП, ЛПВП) и общего белка в сыворотке крови крыс с токсическим гепатитом.

При иммуноферментном исследовании содержания тиреоидных гормонов в сыворотке крови контрольной группы крыс с токсическим гепатитом наблюдали снижение содержания Т₃ на 7, 14 и 21 сутки эксперимента на 10,0%, 11,0% и 20,0% соответственно по сравнению с данными в интактной группе животных, что характеризует на фоне интоксикации тетрахлорметаном закономерное снижение содержания Т₃ в крови. Это указывает на подавление периферического дейодирования тироксина. Также под действием ССl₄ у крыс повышалась активность мембраносвязанных ферментов ACT и АЛТ в 6,0 раз на 7 день от начала эксперимента, что свидетельствует о выраженном повреждении клеток печени (цитолитический синдром), происходило увеличение содержания общего билирубина на 7, 14 и 21 дни в 2,6; 2,1 ив 1,8 раза соответственно, отмечали уменьшение фракций липопротеидов, свидетельствующем о нарушении синтетической функции печени (табл. 11).

При введении экстракта лапчатки белой в дозе 50 мг/кг уровни Т₃ возрастали на 7, 14, 21 сутки на 4,4%, 23,0% и 20,0% соответственно (фиг. 6). Курсовое введение лапчатки белой экстракта сухого в дозе 50 мг/кг приводило к снижению активности ферментов ACT и АЛТ на 32,0% и 43,0% соответственно. Также наблюдали тенденцию к снижению содержания общего билирубина в сыворотке крови крыс. При курсовом введении животным экстракта лапчатки белой сухого уже на 7 день отмечается повышение уровня общего белка на 35,0% по сравнению с данными в контрольной группе. Аналогичная картина наблюдалась на 14 и 21 дни эксперимента.

Для изучения состояния антиоксидантной защиты организма животных определяли уровень каталазы в сыворотке крови и концентрацию МДА в гомогенате печени. Повреждение печени тетрахлорметаном вызывало активацию процессов перекисного окисления липидов, о чем свидетельствовало увеличение МДА на 16,0% и снижение эндогенной антиоксидантной защиты, в частности активности каталазы на 31,0% по сравнению с данными в интактной группе животных (табл. 11).

Примечание: * - здесь и далее означает, что разница значима в сравнении с контролем при Р≤0,05.

Таким образом, установлено, что экстракт лапчатки белой обладает фармакотерапевтической эффективностью при повреждении печени тетрахлорметаном. При курсовом введении животным исследуемого экстракта уменьшались признаки выраженности цитолитического синдрома, нормализовались обменные процессы в печени крыс. Отмечали отчетливую тенденцию к повышению уровня Т₃ на 7, 14 и 21 сутки от начала эксперимента на фоне введения экстракта лапчатки белой, что указывает на восстановление процессов периферического дейодирования тироксина под действием исследуемого средства. Механизм действия экстракта лапчатки белой сухого обусловлен, очевидно, способностью его тормозить процессы свободнорадикального окисления биомакромолекул и повышать активность эндогенной антиоксидантной системы защиты организма за счет установленных у исследуемого экстракта мембраностабилизирующей активности, в частности, мембран гепатоцитов и тироцитов.

Для достижения требуемого технического результата предлагается фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного вещества сухой экстракт корней и корневищ лапчатки белой и выполненная в виде твердой лекарственной формы - таблеток, в состав которых в качестве наполнителя входят микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ-101) и лактоза монигидрат (SuperTab 24), в качестве антифрикционного вещества кальция стеарат, кроскармелоза в качестве дезинтегранта при следующих соотношениях компонентов (масс. %):

экстракт лапчатки 42-43 микрокристаллическая целлюлоза 26-27 лактоза моногидрат 24 кроскармелоза 5 кальция стеарат 1-2

Преимуществами таблеток, как лекарственной формы любого лекарственного препарата являются: точность дозирования, защита активного вещества от воздействия света, воздуха, влаги, исключение его неприятного вкуса и запаха, высокая биодоступность, корригирующая способность, высокая эстетичность, возможность задавать лекарственным средствам определенные свойства [Алексеев К.В., Кедик С.А., Блынская Е.В., Лазарева Е.Е., Уваров Н.А., Алексеев В.К., Тихонова Н.В. Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные формы: учебное пособие. / Под редакцией профессора С.А. Кедика. - М.: 2011. - 662 с.].

Максимальный положительный эффект изобретения достигается за счет правильного сочетания компонентов лекарственной формы, введение определенных вспомогательных веществ, последовательности их введения.

При разработке таблеток учитывались такие технологические и физико-химические характеристики экстракта: влажность (4,8%), фракционный состав (преобладание фракций от 50 до 120 мкм), сыпучесть (средняя), прессуемость, размер и форма частиц.

Частицы экстракта сухого лапчатки белой (фиг. 7) являются пластинами различной формы с неровными краями и шероховатой поверхностью размером от 20 до 150 мкм.

Для получения твердой лекарственной формы были определены: влажность, сыпучесть, фракционный состав, насыпной объем, угол естественного откоса, пористость, прессуемость.

Анализ был проведен согласно требованиям ГФ XIII ОФС 1.4.2.0016.15 «Степень сыпучести порошков», где содержатся методики определения следующих показателей: сыпучесть, насыпной объем, угол естественного откоса.

С целью коррекции физико-химических и технологических характеристик сухого экстракта и получения стабильной лекарственной формы, отвечающей требованиям ГФ XIII издания, был осуществлен подбор вспомогательных веществ. С использованием лактозы безводной, лактозы моногидрата, МКЦ-101, МКЦ-102, крахмала картофельного, крахмала кукурузного, Emdex и других вспомогательных веществ были приготовлены образцы таблеток составов, представленных в таблице 13.

Одной из задач производства твердых лекарственных форм является достижение хорошей сыпучести таблеточной массы, которой препятствуют: сила трения между соприкасающимися поверхностями частиц, мешающая их скольжению; сила трения между поверхностью и стенкой загрузочной воронки. Для преодоления последствий трения в таблеточную массу вводят скользящие вещества. Эти проблемы особенно серьезны на высокоскоростном оборудовании. Стеараты магния, кальция и цинка относятся к наиболее эффективным скользящим. [Алексеев К.В., Кедик С.А., Блынская Е.В., Лазарева Е.Е., Уваров Н.А., Алексеев В.К., Тихонова Н.В. Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные формы: учебное пособие. / Под редакцией профессора С.А. Кедика. - М.: 2011. - 662 с.].

Полученные данные показывают, что кальция и магния стеараты имеют некоторые различия по содержанию влаги и сорбционной емкости [Дубинская В.А., Поляков Н.А., Супоницкий Ю.Л., Дементьева Н.Н., Быков В.А. Исследование влагообмена стеариновой кислоты, кальция стеарата и магния стеарата // Химико-фармацевтический журнал. 2010. Т. 44. №2. С. 41-45].

В качестве скользящего вещества был выбран кальция стеарат, который обеспечивает смазывающий и скользящий эффект, увеличивает сыпучесть смеси для таблетирования и обеспечивает однородность лекарственной формы [Хаджиева З.Д., Кузнецов А.В., Бирюкова Д.В. Технологические аспекты использования вспомогательных веществ в производстве лекарственных препаратов. Фундаментальные исследования, 2012, №5-2, с. 436-440].

По итогам изучения физико-химических и технологических характеристик таблеточных масс, с учетом прессуемости таблеточной массы, и прочности таблеток, установлено, что состав №1 обладает оптимальными характеристиками, обеспечивая стабильность, отсутствие изменения внешнего вида таблеток в процессе хранения, среднюю массу таблетки.

Исследование таблеток с экстрактом лапчатки белой по таким характеристикам, как распадаемость таблеток в соответствии с требованиями ГФ XIII издания, ОФС 1.4.1.0005.15, выявило необходимость добавления кроскармелозы натрия в качестве дезинтегранта для обеспечения необходимого показателя «Распадаемость» (не более 15 мин) [ГФ XIII издания, ОФС. 1.4.2.0004.15 «Истираемость таблеток»].

Таким образом, в качестве наполнителей были выбраны лактоза моногидрат и микрокристаллическая целлюлоза - 101. Лактоза имеет очевидные преимущества, такие как низкая стоимость, высокая биодоступность, а МКЦ-101 обеспечивает оптимальную среднюю массу таблетки, прочность таблетки на истираемость (не менее 97%) [Алексеев К.В., Кедик С.А., Блынская Е.В., Лазарева Е.Е., Уваров Н.А., Алексеев В.К., Тихонова Н.В. Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные формы: учебное пособие. / Под редакцией профессора С.А. Кедика. - М.: 2011. - 662 с.].

Предложенное соотношение действующего и вспомогательных веществ найдено экспериментальным путем и обеспечивает стабильность и высокую биодоступность биологически активных веществ.

Известно, что одним из самых доступных и экономичных методов при изготовлении нового препарата является метод постадийного смешивания лекарственных и вспомогательных веществ с последующим анализом таблеточной массы. Отсутствие стадии грануляции позволяет упростить и ускорить технологический процесс изготовления таблеток, сделать его более выгодным с экономической точки зрения. Кроме того, исключается процесс разрушения термо- и влаголабильных соединений, тем самым обеспечивается стабильность полученных таблеток.

Таким образом, метод прямого прессования актуален для получения таблеток с гигроскопичным сухим экстрактом лапчатки белой.

Способ получения предлагаемой композиции включает следующие операции: просев компонентов, в том числе и сухого экстракта, последовательное смешивание экстракта со вспомогательными веществами, анализ полученной таблеточной массы, таблетирование, обеспыливание, упаковку. Данный технологический процесс является оптимальным и исключает процессы увлажнения, сушки и грануляции, что значительно сокращает время получения готовой лекарственной формы.

В предложенной фармацевтической композиции в виде таблеток используются активное вещество - лапчатки белой корней и корневищ экстракт сухой - со своими индивидуальными физико-химическими свойствами и конкретные вспомогательные вещества в оригинальном неизвестном ранее сочетании компонентов для таблетированной лекарственной формы, обеспечивающем решение поставленной задачи и достижение технического эффекта.

Проведенные патентные исследования не выявили сходных технических решений, что позволяет сделать вывод о новизне и изобретательском уровне, т.к. данное техническое решение не следует явным образом из существующего уровня техники.

Предлагаемая композиция в форме таблеток расширяет номенклатуру лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний щитовидной железы и является первой предлагаемой на территории Российской Федерации композицией на основе производных растительного происхождения, а также первой предлагаемой композицией, в состав которой входит сухой экстракт корней и корневищ лапчатки белой.

Таким образом, в предложении достигается требуемый технический результат, в расширении арсенала средств, используемых для профилактики и лечения заболеваний щитовидной железы, повышении эффективности профилактики и лечения и в уменьшении возможности возникновения побочных эффектов при лечении заболеваний щитовидной железы.

Отечественная промышленность располагает всеми средствами (материалами, оборудованием), необходимыми для изготовления предлагаемого лекарственного препарата.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для профилактики и лечения гипотиреоза щитовидной железы. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения гипотиреоза щитовидной железы в форме таблеток, включающая лапчатку белую и целевые добавки, причем лапчатка белая используется в виде сухого экстракта лапчатки белой, выполненного путем измельчения 3-5-летних культивируемых растений корней и корневищ со степенью измельчения 3-5 мм, трехкратной экстракции 40% спиртом этиловым при нагревании 65-70°С и постоянном перемешивании, гидромодуль 1:15, концентрирования, извлечения и сушки при температуре не выше 60°С, а в качестве целевых добавок использованы кальция стеарат, кроскармелоза, микрокристаллическая целлюлоза и лактоза моногидрат, взятые в определённых количествах. Предложенная композиция является безопасной и эффективной для профилактики и лечения гипотиреоза щитовидной железы. 7 ил., 13 табл.

Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения гипотиреоза щитовидной железы, выполненная в форме таблеток и включающая лапчатку белую в качестве терапевтически эффективного действующего вещества и целевые добавки, отличающаяся тем, что лапчатка белая в качестве терапевтически эффективного действующего вещества включена в виде сухого экстракта лапчатки белой, выполненного путем измельчения 3-5- летних культивируемых растений корней и корневищ со степенью измельчения 3-5 мм, трехкратной экстракции 40% спиртом этиловым при нагревании 65-70°С и постоянном перемешивании, гидромодуль 1:15, концентрирования, извлечения и сушки при температуре не выше 60°С, а в качестве целевых добавок использованы кальция стеарат, кроскармелоза, микрокристаллическая целлюлоза и лактоза моногидрат при следующем содержании компонентов, мас. %:

экстракт лапчатки 42-43 микрокристаллическая целлюлоза 26-27 лактоза моногидрат 23-24 кроскармелоза 5 кальция стеарат 1-2