СРЕДСТВО И СПОСОБ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ СТРУКТУРЫ КОСТНОЙ ТКАНИ, ВЫЗВАННЫХ ДЛИТЕЛЬНЫМ УПОТРЕБЛЕНИЕМ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/10 A61K31/05 A61P39/06 A61P19/08 

Изобретение относится к медицине, в частности к средствам для коррекционного воздействия при состояниях, индуцированных длительным применением глюкокортикоидов и включающих резорбцию костной ткани (таких как остеопороз) и нарушение ее структуры.

Способ коррекции нарушений структуры костной ткани и профилактики переломов костей, включающий прием соединения (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан формулы являющегося высокоэффективным серосодержащим фенольным антиоксидантом.

Проблема коррекции повреждений костной ткани на фоне терапии глюкокортикоидами является актуальной для медицины и ветеринарии. Это обусловлено серьезными осложнениями, возникающими у пациентов, длительное время принимающих глюкокортикоиды, а также ограниченным числом эффективных остеотропных лекарственных средств.

Целью настоящего изобретения является представление средства и способа коррекции структурно-функциональных нарушений костной ткани, индуцированных длительным приемом глюкокортикоидных препаратов.

Из уровня техники известно, что одним из ведущих механизмов развития осложнений глюкокортикоидной терапии является активизация процессов свободнорадикального перекисного окисления липидов и/или угнетение активности собственных систем антиоксидантной защиты организма, что приводит к развитию окислительного стресса (Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Панкин В.З. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания. Новосибирск: АР-ТА. 2008. 284 с.; Сахаров А.В., Жучаев К.В., Просенко А.Е., Луканина С.Н. Влияние окислительного стресса на состояние костной ткани тела позвонка свиньи // Сибирский вестник сельскохозяйственной науки. 2007. №6. С. 81-86.). Однако в современных схемах лечения остеопороза этот аспект не учитывается.

Из уровня техники известен способ лечения остеопороза препаратами на основе производных кальция и его соединений, восполняющих дефицит данного катиона в организме и стимулирующих фазу кальцификации костного матрикса (Способ фармакологической коррекции дефицита кальция у больных остеопорозом (RU 2246303)).

Из уровня техники известны близкие к описанному способы лечения остеопороза фармацевтическими композициями, включающими в качестве активного компонента бифосфонат (Фармацевтическая парентеральная композиция, содержащая бифосфонат (RU 2238736)), а также препаратами кальция в комплексе с витамином D и микроэлементами (Применение производных витаминов D в лечении остеопороза и связанных заболеваний костей, а также новых производных витамина D3 (RU 2253455); Способ фармакологической коррекции дефицита кальция у больных остеопорозом (RU 2246303)). В настоящее время широко используются такие препараты, как «Кальций ДЗ Никомед», «Кальцимин Адванс», «Кальцимин» и др.

Недостатком этих средств является сочетанное действие, которое оказывают препараты кальция и витамина D, поэтому повышается риск избыточной минерализации тканей различных органов вплоть до кальциноза.

Изобретателями обнаружено, что кроме непосредственного повреждения костной ткани глюкокортикоидами, при их длительном приеме происходит повышение уровня свободнорадикальных соединений с последующим повреждением слизистой оболочки кишечника, нарушением процессов всасывания в кровь катионов и минерализации костного мартикса (Луканина С.Н. Влияние антиоксиданта тиофана на структурно-функциональную организацию кишечника крыс в условиях глюкокортикоидной нагрузки // Сибирский вестник сельскохозяйственной науки. - 2010. - №3. - С. 61-68.; Луканина С.Н., Сахаров А.В., Просенко А.Е., Аношина Н.А., Букреева Л.Н. Особенности обмена кальция в кишечнике и костной ткани крыс при глюкокортикоид-индуцированном окислительном стрессе // Вестник КрасГАУ. - 2012. - №7. - С. 104-108.).

Наиболее близким по технической сущности заявляемому изобретению является средство и способ при котором для коррекции нарушений костной ткани, индуцированных длительным приемом глюкокортикоидов, используется природный антиоксидант «α-токоферол» (Луканина С.Н., Сахаров А.В., Просенко А.Е., Ефремов А.В. Оценка специфической активности антиоксидантов «Тиофан» и «α-токоферол» при моделировании окислительного стресса // Медицина и образование в Сибири. - №6. - 2013.). Недостатком данного способа является низкая эффективность антиоксиданта «α-токоферол», выражающаяся в недостаточном уровне антирадикальной защиты клеток и компонентов костного матрикса.

Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является увеличения степени сохранности костной ткани при длительном приеме глюкокортикоидов, которая достигается выбором средства и способа антирадикальной защиты структуры костной ткани.

Задача решается использованием соединения (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан формулы в качестве средства антирадикальной защиты структуры костной ткани при длительном использовании глюкокортикоидов, способного повысить степень ее сохранности.

Соединение (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан формулы многофункциональный пространственно-затрудненный фенольный серосодержащий антиоксидант нового поколения, относится к нетоксичным соединениям, обладает выраженными цитопротекторными и мембраностабилизирующими свойствами и может использоваться для антирадикальной защиты структуры костной ткани в условиях длительного применения глюкокортикоидных препаратов. Из уровня техники известны также противоопухолевые (Средство для коррекции цитотоксических эффектов паранеопластических процессов и химиотерапии, обладающее противоопухолевой активностью (RU 2447888)), антирадикальные, гемореологические, антитромбоцитарные и антитромбогенные (Средство, обладающее антиагрегантной, уменьшающей повышенную вязкость крови и антитромбогенной активностью (RU 2368376)) свойства этого соединения. Использование соединения (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан формулы в качестве антирадикального и противопероксидного средства для коррекции структурно-функциональных нарушений костной ткани при длительном приеме глюкокортикоидов в литературе не описано.

Предложен способ защиты структуры костной ткани при длительном употреблении глюкокортикоидов путем перорального приема средства, обладающего антирадикальной активностью. В качестве средства антирадикальной защиты используют масляный раствор серосодержащего антиоксиданта (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан формулы . Используют концентрацию масляного раствора соединения (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан формулы из расчета 200 мг на 1 кг массы 3 раза в сутки за 30 мин до приема пищи в течение 1 месяца.

Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве антирадикального и противопероксидного средства используется серосодержащий антиоксидант нового поколения (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан формулы для коррекции нарушений структуры костной ткани, вызванных длительным приемом глюкокортикоидов.

Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: «новизна», «изобретательский уровень», «промышленная применимость».

Новые свойства антиоксиданта (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан формулы были обнаружены благодаря экспериментальным исследованиям.

Сущность изобретения иллюстрируется примером, рисунком и таблицей.

Пример.

Исследование проводили на самцах крыс линии Вистар массой 250-300 г. Все крысы были распределены в 4 группы по 10 особей в каждой: интактная и три группы сравнения.

Крысам всех групп сравнения ежедневно в течение 14 суток вводили водную суспензию синтетического глюкокортикоида «Преднизолон» («Никомед Австрия ГмбХ», Австрия) в дозе 50 мг/кг с помощью внутрижелудочного зонда, инициируя у них развитие окислительного стресса. Для чистоты эксперимента и стандартизации манипуляций, связанных с введением в организм веществ, крысам первой группы сравнения через три часа после преднизолона вводили 0,2 мл водопроводной воды. Животные второй группы сравнения по аналогичной схеме получали 0,2 мл эмульсии полифункционального серосодержащего антиоксиданта нового поколения (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан формулы (Ассоциация «Новосибирский институт антиоксидантов», Россия) в дозе 200 мг/кг массы тела. В связи с тем, что (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан - жирорастворимый антиоксидант, крысам третьей группы сравнения, после приема преднизолона внутрижелудочно вводили только растворитель антиоксиданта (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан - растительное масло производства ОАО «ЭФКО» торговой марки «Altero Golden» (0,2 мл).

Особенности структурной организации костной ткани тел позвонков изучали методами морфогистохимического анализа. Элементный состав костной ткани определяли методом атомно-эмиссионного анализа с индуктивно связанной плазмой (спектрометр "Optima 2100 DV", зарегистрированный в Государственном реестре средств измерений, "Perkin Elmer", США, шифр методики КХА: МУК 4.1.1482-03).

Результаты измерений представлены в таблице.

Примечание: * - отличия показателей животных интактной и 1 группы сравнения; ** - отличия показателей животных 1 и 2 групп сравнения; # - отличия показателей животных 1 и 3 групп сравнения; р≤0,05.

Согласно данным таблицы, длительное применение глюкокортикоидов приводит к достоверному снижению содержания в матриксе костной ткани таких остеотропных макроэлементов, как Са и Р. У животных, получавших преднизолон, значения данного показателя были ниже, чем у крыс интактной группы в 8,3 и 1,3 раза соответственно. Полученные результаты являются отражением нарушения обмена важнейших элементов костной ткани при глюкокортикоидной нагрузке. Содержание Са и Р в костной ткани крыс, получавших антиоксидант (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан на фоне приема глюкокортикоидов не имело достоверных отличий от показателей животных интактной группы (таблица).

Согласно рисунку, у животных интактной группы на сагиттальных срезах тело позвонка с вентральной (2) и дорсальной (1) поверхности ограниченно компактным слоем пластинчатой костной ткани. С краниальной и каудальной поверхности тело позвонка выполнено волокнистым хрящом межпозвонковых дисков. В плоскости среза тела позвонка заметны костные ячеи (3), представленные губчатым слоем пластинчатой костной ткани (рисунок, А).

Использование глюкокортикоидов приводит к уменьшению толщины компактного и губчатого слоев костной ткани на 59,12 и 56,21% соответственно, по сравнению с животными интактной группы (рисунок, Б). Обращает внимание неравномерное снижение толщины кортикальных пластинок со стороны дорсальной (1) и вентральной (2) поверхностей тела позвонка. На дорсальной поверхности отмечаются очаги интенсивной резорбции матрикса костной ткани (4). Анализ препаратов в проходящем свете позволяет считать, что снижение толщины кортикальной пластинки на вентральной поверхности тела позвонка также связано с процессами гладкой резорбции матрикса. Морфологические изменения губчатого слоя пластинчатой костной ткани проявляются истончением костных перекладин, снижением занимаемой ими площади по сравнению с образцами позвонков животных интактной группы на 39,2%. Подобные изменения характерны также для образцов тел позвонков животных 3 группы сравнения (рисунок, Г).

Применение антиоксиданта (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан формулы при использовании глюкокортикоидов препятствует развитию структурных нарушений костной ткани тела позвонка. На микропрепаратах животных данной группы в проходящем свете отмечается увеличение толщины компактного и губчатого слоев пластинчатой костной ткани на 36,21 и 48,17% соответственно, по сравнению с животными первой группы сравнения (рисунок, В). Как и в исследуемых образцах крыс интактной группы, костные балки располагаются параллельно продольной оси тела позвонка и формируют характерную для строения губчатого слоя кости ячеистую структуру (3).

Таким образом, применение полифункционального серосодержащего антиоксиданта (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтио до декан формулы оказывает выраженный остеопротективный эффект, снижает уровень резорбции костной ткани и является перспективном средством свободнорадикальной защиты клеток и матрикса костной ткани при длительном приеме глюкокортикоидов.

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к применению серосодержащего антиоксиданта (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан формулы

для коррекции нарушений структуры костной ткани, вызванных длительным приемом глюкокортикоидов. Изобретение обеспечивает увеличение степени сохранности структуры костной ткани при длительном приеме глюкокортикоидов, которая достигается разработкой средства и способа антирадикальной защиты костной ткани. 1 ил., 1 табл., 1 пр.

Применение серосодержащего антиоксиданта (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан формулы

для коррекции нарушений структуры костной ткани, вызванных длительным приемом глюкокортикоидов.