Способ лучевой терапии больных с рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии с наличием метастазов в регионарные и забрюшинные лимфатические узлы Российский патент 2020 года по МПК A61N5/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой терапии и касается способа лучевой терапии больных с рецидивами рака предстательной железы (РПЖ) после радикальной простатэктомии (РПЭ) и выявленными во время операции, в ближайший или отдаленный период после РПЭ метастазами в регионарные и забрюшинные лимфатические узлы.

Распространенность РПЖ в Российской Федерации увеличивается с каждым годом. Так, например, в 2012 году распространенность злокачественным новообразованием предстательной железы составила 93,6 на 100000 населения, а в 2017 году этот же показатель увеличился до 150,2 на 100000 населения (А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова / Состояние онкологической помощи населению в России в 2017 году) // МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. - 2018. - С. 17.) Основными методами радикального лечения больных РПЖ, не имеющих отдаленных метастазов, являются лучевая терапия (ЛТ) и РПЭ. К сожалению, после хирургического лечения достаточно часто, как у больных ранними так и местнораспространенными формами РПЖ, возникает локальный, регионарный или локорегионарный рецидив. Рецидив возникает в области ложа удаленной предстательной железы или регионарных лимфатических узлах, у пациентов в стадии T1-Т2 - в 25-35% случаев, а у пациентов в стадии Т3 - в 33,5-66% [Makarov D.V., Trock B.J., Humphreys Е.В., Mangold L.A., Walsh P.C., Epstein J.I. et al. Updated nomogram to predict pathologic stage of prostate cancer given prostate - specific antigen level, clinical stage, and biopsy Gleason score (Partin tables) based on cases from 2000 to 2005. Urology. 2007. 69(6): 1095 - 1101. Joniau S., Hsu C.Y., Lerut E., Van Baelen A., Haustermans K., Roskams T. et al. A pretreatment table for the prediction of final histopothology after radical prostatectomy in clinical unilateral T3a prostate cancer. Eur Urol. 2007. 51(2): 388-396.]

В силу ряда факторов, заболевание может как рецидивировать, так и прогрессировать не только местно, но и лимфогенно, распространяясь при этом даже за пределы регионарных лимфатических узлов таза, что встречается довольно часто. В частности, было показано, что у 63% больных с диагнозом РПЖ и пораженными регионарными лимфоузлами таза, метастазы также выявляются в лимфатических узлах забрюшинного пространства (H. Saitoh, K. Yoshida, Y. Uchijima, N. Kobayashi, J. Suwata, S. Kamata / Two different lymph node metastatic patterns of a prostatic cancer - Cancer. - 1990 - 65(8). - p. 1843-1846.) Таким образом, лимфатические узлы забрюшинного пространства могут достаточно часто поражаться, становясь промежуточным этапом на пути дальнейшего лимфогенного распространения РПЖ и последующей генерализацией процесса, что приводит к гибели пациента.

Известен способ конвенциональной и конформной лучевой терапии больных рецидивами рака предстательной железы, которые проводят в режиме стандартного фракционирования дозы радиотерапии на зоны регионарного метастазирования, ложе ранее удаленной предстательной железы и выявленный рецидив. (King CR, Spiotto МТ. Improved outcomes with higher doses for salvage radiotherapy after prostatectomy. Eur Urol. 2008 Jul; 54(l):88-94. Bernard JR Jr, Buskirk SJ, Heckman MG, et al. Salvage radiotherapy for rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy for prostate cancer: dose-response analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 1; 76(3):735-740.)

Кроме этого известен способ сугубо паллиативной конвенционаотной лучевой терапии с воздействием на лимфатические узлы забрюшинного пространства при их поражении в режиме стандартного фракционирования с подведением разовой очаговой дозы (РОД) 3 Гр, до суммарной очаговой дозы (СОД) 30 Гр (A. Barrett, J. Dobbs, S. Morris, Т. Roques / Practical radiotherapy planning (fourth edition) - 2009 - p. 345.)

Недостатками данных вариантов лучевого лечения являются: невысокая эффективность, высокий риск развития лучевых повреждений кожи, стенок мочевого пузыря, почек, спинного мозга и прямой кишки (Bolla М., van Poppel Н., van Cangh P.J. et al. Acute and late toxicity of postoperative external irradiation in pT3N0 prostate cancer patients treated within EORTC trial 22911& Int J Rad Oncol Biol Phys 2002; 54(Suppl 2):62; abstr. 103.)

В последнее время известно много исследований по хирургическому варианту лечения метастазов рака предстательной железы в забрюшинные лимфатические узлы, но пока результаты расширенной забрюшинной и тазовой лимфаденэктомии остаются на невысоком уровне. Так, в частности, полный биохимический ответ в виде снижения уровня ПСА менее 0,2 нг/мл отмечается только у 29,4% и только у 53% отмечен контроль болезни при медиане наблюдения за пациентами 17,5 месяцев [О.И. Евсюкава, В.А. Черняев, О.А. Холмурзаев, К.А. Хафизов, А.В. Хачатурян, М.М. Тхакохов, В.Б. Матвеев. Оценка безопасности и целесообразности сальважной лимфаденэктомии у пациентов с лимфогенными метастазами рака предстательной железы после радикального лечения. Онкоурология, 2017].

Известен «Способ лучевой терапии метастазов рака предстательной железы в лимфатические узлы забрюшинного пространства» (патент РФ №2673866, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 30 ноября 2018 г.), который заключается в том, что трехмерную конформную лучевую терапию в режиме динамического фракционирования осуществляют в два этапа: на первом этапе - на весь лимфоколлектор забрюшинного пространства с РОД 2,0-2,5 Гр ежедневно 5 раз в неделю за 16-22 фракций до СОД 40-44 Гр; на втором этапе объем лучевого воздействия уменьшается до объема пораженных лимфатических узлов, а РОД увеличивается до 5,0 Гр ежедневно за 4 фракции до СОД 20 Гр.

Недостатком данного способа является то, что объем облучения не распространяется на регионарные лимфатические узлы таза, которые являются первым лимфогенным барьером при РПЖ.

Известен «Способ лучевой терапии рецидивов рака предстательной железы после радикальной простатэктомии» (патент РФ №2535620, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 15 октября 2014 г.), который заключается в облучении зон регионарного метастазирования, ложа удаленной предстательной железы и зоны рецидива, при этом облучение проводят в режиме гипофракционирования с использованием лучевой терапии с модуляцией интенсивности динамическими арками по принципу «симультантного интегрированного буста», одновременно на зоны регионарного метастазирования РОД 1,8 Гр, ложе удаленной предстательной железы РОД 2,35 Гр и зоны рецидива РОД 2,5 Гр, 5 раз в неделю, в количестве 26 фракций. Данный способ лучевой терапии принят за прототип.

Недостатком прототипа является то, что он не предусматривает лечение пациентов с метастатическим поражением забрюшинных лимфоузлов.

Задачей заявляемого изобретения является создание нового более эффективного способа лучевой терапии больных с рецидивами и метастазами рака предстательной железы, обеспечивающий расширение границ облучения, включая забрюшинный лимфоколлектор, с локальной эскалацией дозы на клинически выявленные пораженные лимфатические узлы.

Технический результат

Заявляемый способ лучевой терапии больных с рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии и метастазами в регионарные и забрюшинные лимфатические узлы позволяет добиться биохимического и локорегионарного контроля болезни, благодаря соблюдению онкологического принципа зональности и эскалации дозы радиотерапии на выявленные пораженные лимфатические узлы.

Способ осуществляется следующим образом.

Лучевая терапия больных с рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии и метастазами в регионарные и забрюшинные лимфатические узлы включает проведение трехмерной конформной лучевой терапии в режиме гипофракционирования использованием лучевой терапии с модуляцией интенсивности динамическими арками по принципу «симультантного интегрированного буста и отличается одновременным облучением регионарных лимфатических узлов: общих, наружных и внутренних подвздошных, пресаксальных, запирательных; лимфатических узлов забрюшинного пространства с разовой очаговой дозой 1,8 Гр ежедневно, 5 раз в неделю, в количестве 26 фракций до суммарной очаговой дозы 46,8 Гр, ложа удаленной предстательной железы и зоны лимфогенного рецидива с разовой очаговой дозой 2,35 Гр, ежедневно 5 раз в неделю, в течение 26 фракций, до суммарной очаговой дозы 61,1 Гр, зоны местного и лимфогенного рецидива с разовой очаговой дозой 2,5 Гр ежедневно, 5 раз в неделю, в течение 26 фракций до суммарной очаговой дозы 65 Гр.

Выбор величины разовой и суммарной очаговой дозы на область лимфогенного рецидива определяется: размерами, топографической локализацией и критериями толерантности критических структур: кишечник, почки, спинной мозг.

По заявляемому способу лечение проведено 10 пациентам. У всех пациентов достигнут локорегионарный контроль заболевания в проекции объемов лучевого воздействия. Медиана наблюдения за всеми пациентами после окончания лучевой терапии составила 12 (6-26) месяцев. Поздние лучевые повреждения кожи, слизистых оболочек в зонах облучения, почек и спинного мозга отсутствуют.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример №1.

Больной М. 1962 г.р.

Клинический диагноз: рак предстательной железы pT3apN0M0, состояние после радикальной простатэктомии (27.02.13). Прогрессировать: рецидив в ложе удаленной железы и регионарных лимфатических узлах таза, метастатическое поражение лимфатических узлов забрюшинного пространства.

Морфологический диагноз: аденокарцинома с признаками экстапростатической инвазии (рТ3а), с признаками наличия периневральной инвазии, (Pn1), без наличия признаков опухолевых клеток в краях резекции, сосудистой и лимфатической инвазий (L0, V0, R0), Глисон 8 (4+4), в 8 исследуемых лимфатических узлах клетки аденокарциномы не определяются (PN0).

ПСА (от 05.02.18) - 2,71 нг/мл.

По данным МРТ-исследования органов малого таза с контрастным усилением от 28.12.17 г.: предстательная железа и семенные пузырьки не визуализируются - оперативно удалены. Отмечается накопление контрастного препарата в ложе удаленной железы размерами 6 мм. По ходу подвздошных сосудов определяются увеличенные единичные лимфатические узлы, размерами до 18 мм.

По данным ПЭТ/КТ от 14.02.18 г.: парааортально на уровне межпозвоночного диска L2-3-позвонков располагается метаболически активный лимфоузел размерами до 9 мм. Визуализируются метаболически активные единичные тазовые лимфатичекие узлы: общие подвздошные справа размерами до 9 мм и слева - до 14 мм, группа наружных подвздошных лимфатических узлов слева размерами до 11 мм и справа - до 9 мм. В ложе удаленной предстательной железы дополнительных объемных образований и очагов патологического накопления РФП не выявлено.

С 15.03.18 г. по 24.04.18 г. проведен курс лучевой терапии по заявляемому способу. На область лимфатических узлов таза и забрюшинных лимфоузлов с РОД-1,8 Гр до СОД-46,8 Гр (44 иГр), на ложе удаленной предстательной железы и метастатически пораженные лимфатические узлы с РОД-2,35 Гр до СОД-61,1 Гр (66 иГр), на рецидив в ложе удаленной предстательной железы РОД-2,5 Гр, СОД-65 Гр (72 иГр).

Лучевая терапия проводилась в комбинации с гормональной терапией в объеме использования аналогов лютеинизирующего гормона рилизинггормона («Золадекс» 3,6 мг 1 раз в каждые 28 дней) и продолжалась в течение 6 месяцев после окончания лучевой терапии.

ПСА (23.04.18 г.) на момент окончания лучевой терапии): 0,01 нг/мл.

Жалобы на момент окончания курса лучевой терапии: неоформленный кашицеобразный стул 2 раза в день, учащенное мочеиспускание. К сроку 3 месяца после окончания лучевой терапии жалобы полностью купировались.

В течение года после окончания лучевой терапии отмечается биохимический и локорегионарный контроль болезни. Пациент находится под динамическим наблюдением.

Пример №2

Больной В. 1953 г.р.

Клинический диагноз: рак предстательной железы pT3bpN1M0, состояние после хирургического лечения (16.06.16 г.) Прогрессирование: метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов, состояние после хирургического лечения (10.10.16 г.) Прогрессирование: рецидив, метастатическое поражение парааортальных лимфатических узлов, тела правой подвздошной кости.

Anamnesis morbi: пациент считает себя больным с 2016 года, когда по поводу аденокарциномы предстательной железы 16.06.16 г.выполнена радикальная простатэктомия (гистологическое заключение: аденокарцинома с признаками инвазии в семенные пузырьки (pT3b), с признаками наличия периневральной и сосудистой инвазии (Pn1, V1), без наличия признаков опухолевых клеток в краях резекции и лимфатической инвазий (L0, R0), Глисон 9 (4+5), в 1 из 28 исследуемых лимфатических узлах обнаружены клетки аденокарциномы (pN1/28).

В июле 2016 года при контрольном обследовании выявлен подъем уровня маркера ПСА до 1,45 нг/мл, выполнена ПЭТ/КТ, по данным которой выявлен регионарный рецидив. 10.10.16 г. выполнена тазовая лимфаденэктомия (гистологическое заключение: в 10 из 20 исследуемых лимфатических узлах - клетки аденокарциномы предстательной железы).

С апреля 2017 года отмечен прогрессивный рост ПСА до 3,25 нг/мл (от 21.07.17 г.)

По данным ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА от 21.08.17 г.: в забрюшинном пространстве на уровне L2-позвонка и диска L2/L3-позвонков определяется группа (не менее 8) метаболически активных парааортальных л/у наибольшими размерами 10×7 мм с макс SUV6,4; на уровне диска L3/L4-позвонков определяется группа (не менее 2) метаболически активных парааортальных л/у наибольшими размерами 5×4 мм с макс SUV2,4; на уровне L3-позвонка определяется интераортокавальный л/у празмерами 7×4 мм с макс SUV2,6; в теле правой подвздошной кости определяется очаг повышенного накопления РФП размерами 11×11 мм с SUV2,5.

По данным МРТ с КУ («Гадовист») органов малого таза от 31.08.17 г.: определяется два очага патологического накопления контрастного препарата в области правого и левого удаленных семенных пузырьков.

С августа 2017 года начата гормонотерапия аналогами ЛГРГ.

19.09.17 - 26.10.17 г. проведен курс лучевой терапии по заявляемому способу. На лимфоузлы таза и забрюшинного пространства РОД 1,8 Гр, СОД 46,8 Гр (44 иГр), на ложе удаленной предстательной железы РОД 2,35 Гр, СОД 61,1 Гр (66 иГр), на область МРТ - позитивного рецидива и ПЭТ/КТ - позитивные лимфатические узлы РОД 2,5 Гр, СОД 65 Гр (72 иГр), на область метастатического очага в теле правой подвздошной кости РОД 4 Гр, СОД 44 (69,1 иГр). Пациент находится в ремиссии под динамическим наблюдением.

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой терапии. Способ лучевой терапии больных с рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии с наличием метастазов в регионарные и забрюшинные лимфатические узлы включает проведение трехмерной конформной лучевой терапии в режиме гипофракционирования, с использованием лучевой терапии с модуляцией интенсивности динамическими арками по принципу «симультантного интегрированного буста», отличающийся тем, что одновременно проводят лучевое воздействие на регионарные лимфатические узлы таза: общие, наружные и внутренние подвздошные, пресаксальные, запирательные; лимфатические; узлы забрюшинного пространства с разовой очаговой дозой 1,8 Гр ежедневно, 5 раз в неделю, количестве 26 фракций в до суммарной очаговой дозы 46,8 Гр, ложе удаленной предстательной железы и зону лимфогенного рецидива с разовой очаговой дозой 2,35 Гр ежедневно, 5 раз в неделю, в течение 26 фракций до суммарной очаговой дозы 61,1 Гр, зону местного и лимфогенного рецидива с разовой очаговой дозой 2,5 Гр ежедневно, 5 раз в неделю, в течение 26 фракций, до суммарной очаговой дозы 65 Гр. 2 пр.

Способ лучевой терапии больных с рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии с наличием метастазов в регионарные и забрюшинные лимфатические узлы, включающий проведение трехмерной конформной лучевой терапии в режиме гипофракционирования, с использованием лучевой терапии с модуляцией интенсивности динамическими арками по принципу «симультантного интегрированного буста», отличающийся тем, что одновременно проводят лучевое воздействие на регионарные лимфатические узлы таза: общие, наружные и внутренние подвздошные, пресаксальные, запирательные; лимфатические; узлы забрюшинного пространства с разовой очаговой дозой 1,8 Гр ежедневно, 5 раз в неделю, количестве 26 фракций в до суммарной очаговой дозы 46,8 Гр, ложе удаленной предстательной железы и зону лимфогенного рецидива с разовой очаговой дозой 2,35 Гр ежедневно, 5 раз в неделю, в течение 26 фракций до суммарной очаговой дозы 61,1 Гр, зону местного и лимфогенного рецидива с разовой очаговой дозой 2,5 Гр ежедневно, 5 раз в неделю, в течение 26 фракций, до суммарной очаговой дозы 65 Гр.