Способ лечения генерализованной формы менингококковой инфекции у детей с рефрактерным септическим шоком и синдромом полиорганной недостаточности Российский патент 2020 года по МПК A61K38/08 A61P31/04 

Изобретение относится к области медицины, в частности, инфекционным болезням и может найти широкое применение в клинической практике, в инфекционных стационарах для лечения септического шока при генерализованной форме менингококковой инфекции (ГФМИ) у детей.

Генерализованная форма менингококковой инфекции относится к заболеваниям с высоким риском возникновения осложнений с развитием жизнеугрожающих состояний, высокой летальностью (8-15%), достигающей при септическом шоке 40-80%, и значительной частотой (10-20%) инвалидизации после перенесенного заболевания (глухота, умственная неполноценность, потеря конечностей и др.). Традиционная медикаментозная терапия ГФМИ у детей, в настоящее время, не всегда достаточно действенна в связи с развитием рефрактерного септического шока, тяжесть которого усугубляется кровоизлиянием в надпочечники (синдром Уотерхауса-Фридериксена) на фоне ДВС-синдрома (диссеминированное внутрисосудистое свертывание) и развитием синдрома полиорганной недостаточности (СПОН). В связи с этим необходима разработка и внедрение новых, эффективных методов лечения безопасных и годных для применения в педиатрической практике.

Базовая терапия септического шока при ГФМИ включает в себя инфузионную терапиию, респираторную поддержку, антибактериальную терапиию, кортекостеройды, вазопрессороы. (Millar B.C., Banks L, Bourke T.W. et al. Meningococcal Disease Section 3: Diagnosis and Management. Ulster Med J. 2018 May; 87(2): 94-98). Однако, во-первых, при проведении антибактериальной терапии возможно увеличение концентрации эндотоксина, являющегося структурным компонентом клетки всех грамотрицательных бактерий (липополисахарид А). Высокий уровень эндотоксина в крови вызывает изменения в экспрессии более 300 генов, активацию макрофагов, нейтрофилов, эндотелиальньгй клеток вызывает активацию системы свертывания крови, дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов с последующими органной и полиорганной дисфункции, усугубляющей септический процесс. Во-вторых, инфузионная терапия может способствовать развитию перегрузки жидкостью, что на фоне синдрома капиллярной утечки будет вызывать усугубление расстройств центральной и периферической гемодинамики.

Также известен способ лечения ДВС-синдрома при ГФМИ путем использования свежезамороженной плазмы (СЗП), криопреципитата, тромбомассы и гепарина. (Георгиянц М.А., Корсунов В.А. Вестник Харьковского национального университета имени В.Н. Каразина. Серия Медицина. 2002. №4 (546). С. 38-42). Лечение ДВС-синдрома проводится с учетом фазы процесса. В I фазе ДВС-синдрома (гиперкоагуляция) проводится восполнение объема циркулирующей крови (ОЦК), назначаются антикоагулянты (гепарин), во II фазе (гипокоагуляция без активации фибринолиза) осуществляется нормализация ОЦК, применяется свежезамороженная плазма, в III фазе (гипокоагуляция с активацией фибринолиза) дополнительно используются естественные ингибиторы протеаз (контрикал, трасилол), свежезамороженная плазма. Однако терапия ДВС-синдрома должна быть последовательной, так как для восстановления гемостаза необходимо определенное время.

Наиболее близким к предлагаемому нами способу является способ проведения базовой интенсивной терапии рефрактерного септического шока и синдрома полиорганной недостаточности при ГФМИ, включающий по мимо проведения базовой противошоковой терапии, операции продленной заместительной почечной терапии (продленной вено-венозной гемодиафильтрации и гемофильтрации). (Theilen U., Wilson L., Wilson G., Beattie J.O., Qureshi S, Simpson D. Management of invasive meningococcal disease in children and young people: summary of SIGN guidelines. BMJ. 2008 Jun 14; 336(7657): 1367-1370). Однако данная методика не позволяет удалить эндотоксин (липополисахарид), являющийся этиологическим фактором, триггером, запускающим каскад патологических реакций, обуславливающих развитие танатогенеза в связи с его большой молекулярной массой, таким образом, данный способ не обеспечивает эффективности лечения.

С целью устранения выше указанных недостатков авторы предлагают принципиально новый способ лечения генерализованной формы менингококковой инфекции у детей с рефрактерным септическим шоком и синдромом полиорганной недостаточности.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении эффективности терапии, снижении летальности в данной группе больных за счет комплесного проведения базовой противошоковой терапии, операций продленной заместительной почечной терапии и полимиксиновой адсорбции эндотоксина.

Это достигается тем, что в известном способе путем проведения комплексной базисной медикаментозной терапии, операций продленной заместительной почечной терапии, согласно изобретению, одновременно со стандартным клинико-лабораторным обследованием и медикаментозной терапией, дополнительно проводят тест определения активности эндотоксина в цельной крови, и при наличии у больного рефрактерного септического шока и при значениях теста 0,6 у.е. - 0,9 у.е. одновременно с операциями продленной заместительной почечной терапии проводят сеанс полимиксиновой адсорбции, с заполнением в начале операции экстракорпорального контура одногруппной свежезамороженной плазмой с минимальной скоростью кровотока 10 мл/мин, затем через 24 часа проводят повторно тест определения активности эндотоксина и при значениях теста от 0,6 у.е. до 0,9 у.е повторно осуществляют сеанс полимиксиновой адсорбции.

В результате многолетнего опыта работы в области лечения генерализованных форм менингококковой инфекции с высоким риском возникновения осложнений с развитием жизнеугрожающих состояний, высокой летальностью и анализом результатов авторы обнаружили, что разработка способа лечения генерализованных форм менингококковой инфекции у детей с рефрактерным септическим шоком и синдромом полиорганной недостаточности дает возможность своевременной оптимизации тактики ведения таких больных, что имеет огромное социальное значение.

Занимаясь профессионально на протяжении многих лет эффективностью лечения, обеспечивающей выживание пациентов, снижением летальности в данной группе больных авторы разработали принципиально новый способ лечения рефрактерного септического шока и синдрома полиорганной недостаточности у детей с ГФМИ, сочетающий проведение базовой противошоковой терапии, операций продленной заместительной почечной терапии и полимиксиновой адсорбции эндотоксина.

Авторами обоснована целесообразность проведения у детей с ГФМИ помимо стандартного клинико-лабораторного обследования, выполнение теста определения активности эндотоксина (ЕАА - тест) в цельной крови, основанного на реакции эндотоксина с определенным антиэндотоксическим антителом. Данная методика отражает фагоцитирующую способность нейтрофилов, и интенсивность излучения измеряется в условных единицах (у.е.). Авторы показали, что значения ЕАА-теста 0,6 у.е. - 0,9 у.е. у детей с ГФМИ соответствуют наличию септического шока.

Авторами впервые была обоснована целесообразность и эффективность максимально раннего проведения полимиксиновой адсорбции (РМХ - адсорбция) одновременно с операциями продленной заместительной почечной терапии (продленной вено-венозной гемодиафильтрации и гемофильтрации) при наличии у больного рефрактерного септического шока и СПОН при ГФМИ, что позволяет удалить эндотоксин (липополисахарид), являющийся этиологическим фактором, триггером, запускающим каскад патологических реакций, обуславливающих развитие танатогенеза.

Авторами установлено, что у детей с рефрактерным септическим шоком и СПОН при ГФМИ в начале операции скорость кровотока должна быть минимальна (для предотвращения отрицательного эффекта на гемодинамику) и составляет 10 мл/мин и позволяет в дальнейшем увеличивать скорость кровотока в зависимости от гемодинамики пациента.

Авторами показано, что для достижения клинического эффекта, благоприятного исхода (выживание), достаточно 1-2 сеансов полимиксиновой адсорбции. В связи с этим нами на основе предварительных наблюдений разработан алгоритм проведения методов экстракорпоральной гемокоррекции с использованием ЕАА-теста, и при значениях теста 0,6 у.е. - 0,9 у.е. одновременно с операциями продленной заместительной почечной терапии проводят сеанс полимиксиновой адсорбции, затем через 24 часа после операции РМХ-адсорбции повторно проводится ЕАА-тест, и значения теста от 0,6 у.е. до 0,9 у.е. являются основанием для повторного проведения РМХ-адсорбции.

Назначение полимиксиновой адсорбции, как нами показано, уменьшает выраженность клинических проявлений, обеспечивая на наш взгляд, стабилизацию состояния в связи с блоком всего каскада патологических реакций в связи с элиминацией липополисахарида из организма больного, обуславливающих развитие танатогенеза, и обеспечивает выживание пациентов и снижения инвалидизации детей после перенесенного заболевания особенно на ранних сроках заболевания.

Разработанная авторами схема лечения ГФМИ с рефрактерным септическим шоком и СПОН у детей по известным российским и зарубежным источникам не применялась. Полученные результаты имеют большое клиническое значение в эффективности лечения, обеспечивающее выживание пациентов. Таким образом, заявленный способ, по мнению авторов, может претендовать на неочевидность, новизну, эффективность и изобретательский уровень.

Предложенный авторами способ осуществляется следующим образом.

При поступлении у ребенка с ГФМИ, рефрактерным септическим шоком и СПОН помимо базисного обследования выполняется тест определения активности эндотоксина (ЕАА - тест) в цельной крови, и при значениях теста 0,6 у.е. - 0,9 у.е. при отсутствии противопоказаний, включающих в себя терминальное состояние больного, наличие недринированного гнойного очага, массивное кровотечение, не связанное с ДВС-синдромом наряду с медикаментозной терапией и одновременно с продленной заместительной почечной терапией выполняется полимиксиновая адсорбция. Операция РМХ-адсорбции проводится с помощью колонок с иммобилизированным полимиксином В фирмы TORAY (Япония). Подготовка колонки заключается в промывании ее 0,9% раствором NaCl в объеме 4 л., гепоринизирования, в последующем заполняется одногруппной свежезамороженной плазмой. Подготовленная к работе колонка встраивается с помощью специальных проводников в контур продленной заместительной почечной терапии после гемофильтра. Сразу после подключения скорость кровотока минимальна (для предотвращения отрицательного эффекта на гемодинамику) и составляет 10 мл/мин, затем скорость кровотока увеличивается под контролем гемодинамики и оптимальной скоростью кровотока считается 100-120 мл/мин. Время операции составляет не менее 2 часов (2-24 часа). Затем через 24 часа после проведения операции РМХ-адсорбции выполняется тест ЕАА, и значения теста от 0,6 у.е. до 0,9 у.е. являются основанием повторного проведения РМХ-адсорбции.

В клинике ДНКЦИБ проведен анализ колонки с иммобилизированным полимиксином В, после проведения операции полимиксиновой адсорбции у больного с ГФМИ, рефрактерным септическим шоком и СПОН. Под микроскопом, х100, х400 Анализ показал, что на фильтре остается разрушенная грамотрицательная микробная флора (менингококк, N. meningitidis) и визуализируются белковые молекулы. Данные особенности выявляются при гистологическом исследовании препаратов кожи погибших детей

Разработанный нами способ лечения в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России был апробирован в отделении анестезиологии и реанимации у 13 детей с ГФМИ, осложненной рефрактерным септическим шоком и синдромом полиорганной недостаточности, госпитализированный в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России с 2014 по 2019 год. В 62% случаев (n=8) позволило сохранить жизнь, в 38% случаев (n=5) летальный исход был обусловлен фульминантным (молниеносным) течение ГФМИ с рефрактерным септическим шоком и СПОН с развитием синдрома Уотерхауса-Фридериксена

Способ лечения ГФМИ с рефрактерным септическим шоком и СПОН у детей путем использования операции полимиксиновой адсорбции может быть подтвержден следующими примерами:

Пример №1

Мальчик С.А. 6 лет 09.11.2018 г. в 18:55 был переведен с Лодейнопольской межрайонной больницы в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, где находился с 09.11.2018 по 30.12.2018 г. с клиническим диагнозом основным: генерализованная форма менингококковой инфекции: менингококцемия, бактериальный гнойный менингит, вызванный N. meningitidis серогруппы С.Осложнение: Сепсис, рефрактерный септический шок, СПОН.

Из анамнеза заболевания известно, что вечером около 20:00 08.11.2018 г. отмечалось повышение температуры тела до 38,5С с положительным эффектом на жаропонижающую терапию, однократный жидкий стул, на высоте головной боли однократная рвота. Около 02:00 09.11.2018 г. вновь повышение температуры тела до 39С с недостаточным эффектом на жаропонижающую терапию, на высоте головной боли однократная рвота (2 эпизод), умеренная болезненность в нижних конечностях. В 06:30 появились геморрагические элементы сыпи на животе, распространяющиеся по всему телу. В связи с чем была вызвана бригада скорой медицинской помощи, и ребенок доставлен в Лодейнопольскую межрайонную больницу. При поступлении состояние ребенка тяжелое, госпитализирован в ОРИТ, мальчик был в сознании, вялый, визуализировались геморрагические элементы сыпи на шее, груди, спине, на нижних конечностях с тенденцией к слиянию, нарастающие в динамике. В связи с чем была налажена респираторная поддержка, начата инфузионная терапия, антибактериальная (цефтриаксон 1,0 × 2р/д), противошоковая терапия. Для дальнейшего обследования и терапии ребенок был переведен бригадой РКЦ (реанимационно-консультативный центр) в ОРИТ ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России по согласованию с заместителем главного врача клиники по медицинской части.

Состояние при поступлении крайней степени тяжести, ребенок на ИВЛ, температура тела 39,1С. Сознание: поверхностная кома на фоне седации, отмечались попытки открывания глаз, спонтанные движения в дистальных отделах конечностей. По шкале SOFA степени полиорганной недостаточности 15 баллов. В неврологическом статусе очаговой и менингеальной симптоматики не выявлено. Визуализировалась геморрагическая звездчатая сыпь по всему телу с формирующимися некрозами в центре, расположенная диффузно, более крупные элементы диаметром до 10 см были на нижних конечностях. Время капиллярного наполнения в пределах 2,5-3с, умеренная кровоточивость из мест инъекций. Плотные отеки в области кистей. ЧСС 135 уд. в мин., АД 129/99. ЧДД 28 в мин. Печень выступала на 2,5 см из-под края реберной дуги, селезенка не пальпировалась. Стула на момент осмотра не было, диурез сохранен. Проведено стандартное клинико-лабораторное обследование и выполнен ЕАА-тест, значения которого составили 0,8 у.е.

Начата базовая терапия септического шока, в том числе и антибактериальная терапия (лендацин 100 мг/кг/сут). Одновременно с операциями продленной заместительной почечной терапии начата операция полимиксиновой адсорбции через 2 часа от поступления (09.11.2018 в 21:00). Сосудистый доступ осуществлялся через двухпросветный катетер F8, установленный в правую бедренную вену. После соответствующей подготовки колонка встраивалась в экстракорпоральный контур, который заполнялся одногруппной свежезамороженной плазмой O(I), скорость кровотока в начале операции с минимальной скоростью 10 мл/мин, в последующем скорость кровотока достигла 120 мл/мин. Длительность операции составила 3 часа. После операции была отмечена стабилизация показателей гемодинамики. Через 24 часа выполнен повторно ЕАА-тест, результат которого составил 0,4 у.е. Повторное проведение операции полимиксиновой адсорбции не потребовалось.

Таким образом, приведенное клиническое наблюдение иллюстрирует высокую эффективность, обеспечивающую выживаемость пациента при одновременном использовании операций заместительной почечной терапии и полимиксиновой адсорбции, и комплексной медикаментозной терапией. На фоне проводимой терапии с положительной динамикой: стабилизировано, стойко компенсировано. Инфекционный очаг санирован. Клинико-лабораторная воспалительная реакция уменьшилась. ДВС - синдром коррегирован. Кардиогенная недостаточность компенсирована, проявления отека легких купированы. Клинико-лабораторные показатели миокардиального повреждения нормализовались. Гемодинамика стабилизирована, стойко компенсирована. Проявления полиорганной недостаточности и повреждения коррегированы. На 7 сутки от момента госпитализации больной экстубирован и переведен на самостоятельное дыхание, на 30 сутки выписан домой с выздоровлением. По данным катамнестического наблюдение функции всех систем органов были полностью восстановлены, психического и неврологического дефицита у больного не было.

Пример №2

Мальчик Г.С. 2 лет 10 мес.поступил в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России 12.03.19 в 11:15 минуя приемное отделение в ОРИТ (отделение реанимации и интенсивной терапии). В клинике ДНКЦИБ ребенок находился с 12.03.19 по 04.04.19 с диагнозом основным: генерализованная форма менингококковой инфекции: менингококцемия, вызванная Neisseria meningitidis группы В. Осложнение: сепсис, рефрактерный септический шок, СПОН.

Из анамнеза заболевания известно, что ребенок заболел остро, когда 11.03.2019 г. в 18:00 повысилась температура тела до 39С (с положительным эффектом на жаропонижающую терапию), появилась двукратная рвота. В 8:20 12.03.19 появились геморрагические элементы сыпи на ягодицах и мизинце левой руки, в течение 10 минут распространившиеся по всему телу. На догоспитальном этапе проведена катетеризация наружной яремной вены, введен дексазон 16 мг, гидрокортизон 50 мг, гелофузин 250 мл, реополиглюкин 250 мл, цефтриаксон 1,0. В 11:15 ребенок на самостоятельном дыхании минуя приемное отделение поступил в ОРИТ в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России. Анамнез жизни не отягощен, из эпидемиологического анамнеза известно, что мать и отец ребенка переносили локализованную форму менингококковой инфекции, при посеве из носоглотки выявлена Neisseria meningitidis группы В.

Состояние при поступлении крайней степени тяжести. Ребенок был в сознании, расторможен, стонал. Быстро истощался, загружался. По шкале ком Глазко 11-12 баллов, по шкале SOFA степени полиорганной недостаточности 14 баллов. В неврологическом статусе очаговой и менингеальной симптоматики не выявлено. Кожные покровы серые с цианозом в дистальных отделах конечностей, визуализировалась геморрагическая звездчатая сыпь по всему телу, на передней и задней поверхности бедер участки некрозов до 3 х 1,5 см в диаметре. ЧСС (частота сердечных сокращений) 180 уд. в мин., АД (артериальное давление) 50/30 мм рт. ст., ЧДД (частота дыхательных движений) 28 в мин. Печень выступала из-под края реберной дуги на 2 см, край ровный, эластичный. Селезенка не пальпировалась. Стула не было. Диурез сохранен, моча мутная. Проведено стандартное клинико-лабораторное обследование и выполнен ЕАА-тест, значения которого составили 0,74 у.е.

Больной переведен на ИВЛ (искусственная вентиляция легких). Обеспечен центральный венозный доступ, начата базовая терапия септического шока, в том числе и антибактериальная терапия (лендацин 100 мг/кг/сут). Через 7 часов от момента госпитализации в клинику ДНКЦИБ начаты операции заместительной почечной терапии, для проведения которых сосудистый доступ осуществлялся через двухпросветный катетер F8, установленный в левую бедренную вену. Через 14 часов начата операция полимиксиновой адсорбции. После соответствующей подготовки колонка с иммобилизированным полимиксином В встраивалась в экстракорпоральный контур. Экстракорпоральный контур заполнялся одногруппной свежезамороженной плазмой А(II), скорость кровотока в начале операции была с минимальной скоростью 10 мл/мин. Длительность операции составила 3,5 часа. После операции была отмечена стабилизация показателей гемодинамики. Через 24 часа выполнен повторно ЕАА-тест, результат которого составил 0,6 у.е, что потребовало проведение второго сеанса РМХ-адсорбции. Еще через 24 часа выполнен ЕАА-тест, и значения уменьшились до 0,15 у.е. в связи с чем повторное проведение операции полимиксиновой адсорбции не потребовалось.

Таким образом, приведенное клиническое наблюдение подтверждает высокую значимость раннего назначения комплексной терапии, включающую в себя медикаментозную терапию (антибактериальная (лендацин 100 мг/кг/сут), заместительная глюкокортикостероидная гидрокортизоном; инотропная, вазопрессорная и респираторная поддержка; иммунотерапия (внутривенные иммуноглобулины), нейрометаболическая и симптоматическая), операции заместительной почечной терапии и полимиксиновой адсорбции. На фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика: шок купирован, синдром системного воспалительного ответа купирован, на 4 сутки от момента госпитализации больной экстубирован и переведен на самостоятельное дыхание, на 23 сутки выписан домой с выздоровлением. По данным катамнестического наблюдение функции всех систем органов были полностью восстановлены, психического и неврологического дефицита у больного не было.

Предложенный способ по сравнению с известными имеет ряд преимуществ, а именно эффективность и безопасность для применения в педиатрической практике. Благодаря применению предлагаемой авторами комплексной терапии ГФМИ с рефрактерным септическим шоком и СПОН у детей позволяет увеличить выживаемость, снизить летальность и инвалидизацию детей после перенесенного заболевания. Данный способ может найти широкое применение в клинической практике, в инфекционных стационарах.

Изобретение относится к медицине и касается способа лечения генерализованной формы менингококковой инфекции у детей с рефрактерным септическим шоком и синдромом полиорганной недостаточности путем проведения комплексной базисной медикаментозной терапии, операций продленной заместительной почечной терапии, где одновременно со стандартным клинико-лабораторным обследованием и медикаментозной терапией дополнительно проводят тест определения активности эндотоксина в цельной крови, и при наличии у больного рефрактерного септического шока и при значениях теста 0,6 у.е. - 0,9 у.е. одновременно с операциями продленной заместительной почечной терапии проводят сеанс полимиксиновой адсорбции, с заполнением в начале операции экстракорпорального контура одногруппной свежезамороженной плазмой, затем проводят повторно тест определения активности эндотоксина и при значения теста от 0,6 у.е. до 0,9 у.е. повторно осуществляют сеанс полимиксиновой адсорбции. Изобретение обеспечивает увеличение выживаемости и снижение инвалидизации детей после перенесенного заболевания. 2 пр.

Способ лечения генерализованной формы менингококковой инфекции у детей с рефрактерным септическим шоком и синдромом полиорганной недостаточности путем проведения комплексной базисной медикаментозной терапии, операций продленной заместительной почечной терапии, отличающийся тем, что одновременно со стандартным клинико-лабораторным обследованием и медикаментозной терапией дополнительно проводят тест определения активности эндотоксина в цельной крови, и при наличии у больного рефрактерного септического шока и при значениях теста 0,6 у.е. - 0,9 у.е. одновременно с операциями продленной заместительной почечной терапии проводят сеанс полимиксиновой адсорбции, с заполнением в начале операции экстракорпорального контура одногруппной свежезамороженной плазмой с минимальной скоростью кровотока 10 мл/мин, затем через 24 часа проводят повторно тест определения активности эндотоксина и при значения теста от 0,6 у.е. до 0,9 у.е. повторно осуществляют сеанс полимиксиновой адсорбции.