(S)-N-(3-(6-ИЗОПРОПОКСИПИРИДИН-3-ИЛ)-1H-ИНДАЗОЛ-5-ИЛ)-1-(2-(4-(4-(1-МЕТИЛ-1H-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛ)ФЕНИЛ)-3,6-ДИГИДРОПИРИДИН-1(2Н)-ИЛ)-2-ОКСОЭТИЛ)-3-(МЕТИЛТИО)ПИРРОЛИДИН-3-КАРБОКСАМИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ Российский патент 2020 года по МПК A61K31/435 A61K31/444 A61K31/4196 A61K31/165 A61K47/00 A61K9/16 A61K9/20 

Уровень техники изобретения.

В WO2009/105500 описаны ингибиторы ERK, в том числе, способы их получения и способы получения фармацевтических композиций, содержащих ингибиторы ERK. Описанные фармацевтические композиции включают препараты в твердой форме, включающие порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки и суппозитории для прямого введения пациенту; препараты в жидкой форме, включающие растворы, суспензии и эмульсии для прямого введения пациенту; аэрозольные препараты, подходящие для ингаляции; препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения непосредственно перед использованием в препараты в жидкой форме, включающие растворы, суспензии и эмульсии для последующего введения пациенту; и трансдермальные композиции, включающие кремы, лосьоны, аэрозоли и/или эмульсии для прямого назначения пациенту или введения через трансдермальный пластырь.

(S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамид, специфический ингибитор ERK, описанный в WO2009/105500, может существовать в нескольких кристаллических формах, а также в аморфной форме. Во время обработки рецептуры некоторые формы, такие как кристаллическая форма 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида может превратиться в другие формы. В зависимости от условий обработки вальцевание кристаллической формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида может приводить к образованию значительных количеств аморфного свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, а механическая нагрузка может приводить к образованию значительных количеств аморфного HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида. Для того чтобы эффективно приготовить безопасную и эффективную пероральную композицию для введения пациентам таблетки и капсул из кристаллической формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, крайне желательно создать гранулы из (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, которые минимизируют превращение из кристаллической формы 1 HCl в аморфное свободное основание и аморфную форму соли HCl.

Настоящее изобретение относится к гранулам кристаллической формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, которые используют для эффективного получения таблеток и капсул, содержащих кристаллическую форму 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, которая пригодна для безопасного и эффективного перорального введения пациенту.

Сущность изобретения.

Изобретение относится к гранулированной композиции, содержащей активный ингредиент (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамид, где общее количество активного ингредиента содержит по массе в % примерно 60-90% формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида (также называемая HCl форма 1), примерно 10-30% аморфного HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и примерно 0-5% аморфного свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида.

Краткое описание чертежей.

На Фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма для гидратной формы 2 свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида.

На Фиг. 2 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма для формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида.

На Фиг. 3 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма для гидратной формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида.

На Фиг. 4 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма для гидратной формы 2 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида.

Подробное описание изобретения.

Изобретение представляет собой фармацевтическую таблетку, содержащую активный ингредиент (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамид, где общее количество активного ингредиента содержит по массе в % примерно 60-90% формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, примерно 10-30% аморфного HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и примерно 0-5% аморфного свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида. В одном варианте осуществления изобретения общее количество активного ингредиента содержит по массе в % примерно 70-85% формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, примерно 10-25% аморфного HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и примерно 0-5% аморфного свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида.

Изобретение также представляет собой гранулированную композицию, содержащую активный ингредиент (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамид, где общее количество активного ингредиента содержит по массе в % примерно 60-90% формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, примерно 10-30% аморфного HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и примерно 0-5% аморфного свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида. В варианте осуществления изобретения общее количество активного ингредиента содержит по массе в % примерно 70-85% формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, примерно 10-25% аморфного HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и примерно 0-5% аморфного свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида.

Изобретение также относится к способу получения гранулированной композиции формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, который содержит стадии:

а) сухое смешение лактозы, микрокристаллической целлюлозы, формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и разрыхлителя в грануляторе с большим усилием сдвига с образованием сухой смеси,

b) добавление связующего раствора, содержащего воду и поливинилпирролидон в гранулятор с большим усилием сдвига с образованием влажной гранулированной массы сухой смеси, образованной на стадии а),

с) сушка влажной гранулированной массы сухим жаром с образованием сухих гранул, где общее количество (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида в гранулах содержит по массе в % примерно 60-90% формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, примерно 10-30% аморфного HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и примерно 0-5% аморфного свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида.

Изобретение также относится к способу получения гранулированной композиции формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, который содержит стадии:

а) сухое смешение лактозы, микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и разрыхлителя в грануляторе с большим усилием сдвига с образованием сухой смеси,

b) добавление связующего раствора, содержащего воду в гранулятор с большим усилием сдвига с образованием влажной гранулированной массы сухой смеси, образованной на стадии а),

с) сушка влажной гранулированной массы сухим жаром с образованием сухих гранул, где общее количество (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида в гранулах содержит по массе в % примерно 60-90% формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, примерно 10-30% аморфного HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и примерно 0-5% аморфного свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида.

Изобретение также относится к способу получения гранулированной композиции формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, который содержит стадии:

а) сухое смешение лактозы, микрокристаллической целлюлозы, формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и разрыхлителя в грануляторе с большим усилием сдвига с образованием сухой смеси,

b) нагревание сухой смеси псевдоожиженным воздухом до тех пор, пока температура смеси не составит 55°-60°C,

c) поддержание температуры смеси и добавление связующего раствора, содержащего воду и поливинилпирролидон в гранулятор с большим усилием сдвига с образованием влажных гранул сухой смеси, образованной на стадии а),

d) сушка влажных гранул псевдоожиженным воздухом с образованием сухих гранул,

где общее количество (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида в гранулах содержит по массе в % примерно 60-90% формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, примерно 10-30% аморфного HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и примерно 0-5% аморфного свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида.

Изобретение также относится к способу получения гранулированной композиции формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, который содержит стадии:

а) сухое смешение лактозы, микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и разрыхлителя в грануляторе с большим усилием сдвига с образованием сухой смеси,

b) нагревание сухой смеси псевдоожиженным воздухом до тех пор, пока температура смеси не составит 55°-60°C,

c) поддержание температуры смеси и добавление связующего раствора, содержащего воду в гранулятор с большим усилием сдвига с образованием влажных гранул сухой смеси, образованной на стадии а),

d) сушка влажных гранул псевдоожиженным воздухом с образованием сухих гранул, где общее количество (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида в гранулах содержит по массе в % примерно 60-90% формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, примерно 10-30% аморфного HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и примерно 0-5% аморфного свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида.

(S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамид, структурой I, представленной ниже:

и способы его получения описан в патентной публикации WO2009/105500 (соединение А6). (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамид также доступен от Active Biochem CAT # A-1191. Соединение, которое ингибирует активность ERK (т.е. активность ERK1 и ERK2), можно использовать для лечения широкого спектра раковых заболеваний, таких как, например, меланома, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, колоректальный рак, рак легких, рак молочной железы и рак яичников.

Получение:

Синтез свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида представляет собой 19-ти стадийный способ. Получение соединения разделяют на три промежуточных получения А, В и С с последующим связыванием промежуточных соединений. Все промежуточные соединения начинаются с коммерчески доступных соединений. Соединение 5 получают реакцией коммерчески доступного бром-4-цианобензола с метилгидразином в кислых условиях с образованием гидразиноимидата 2 с умеренным выходом. После реакции с муравьиной кислотой в две стадии получают бромфенил-N-метилтриазольное промежуточное соединение 3. Тетрагидропиридиновое кольцо вводят реакцией Сузуки коммерчески доступного Boc-защищенного тетрагидропиридин-бороната с получением трициклической кольцевой системы 4. Хлорацетамид 5 получают с превосходным выходом реакцией снятия защиты с 4 хлорацетилхлоридом. Пирролидиновое ядро 10а получают с хорошим выходом в 5 стадий, начиная с коммерчески доступного 6. Реакция с тионилхлоридом дает тиометиловый олефин 7. (2+3)-Циклоприсоединение дает 8 с последующим удалением бензильной защитной группы с получением 9. Разделение на энантиомеры под действием L-винной кислоты пирролидинового ядра дает чистый (S) энантиомер 9 после фильтрации из метанола. После защиты Вос-производного и гидролиза метилового эфира получают 10 с общим выходом 50%. Соединение 17 получают из коммерчески доступного индазола 11. Бромирование в 3-положение индазола 11 протекает с отличным выходом с получением 12 без хроматографии. Реакция Сузуки бромосоединения 12 с 14 дает нитроиндазол 16 после хроматографии. Восстановление 16 дает анилин 17 масла с количественным выходом без хроматографии. Окончательное связывание промежуточных соединений осуществляли сочетанием 17 с 10а с получением 18 с хорошим выходом. После снятия защитных Вос- и тритильной групп конечное связывание с 5 дало (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамид после хроматографии. Конечную очистку осуществляли кристаллизацией из метанола/диэтилового эфира. Этот синтетический путь осуществляли в масштабе, согласно которому получили свободное основание (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида (соединение I).

Синтез из основных промежуточных соединений 5, 10 и 17.

Получение А:

Получение B:

Получение С:

Окончательное связывание:

Получение гидратной формы 2 свободного основания.

Соединение I суспендировали в чистой воде при температуре окружающей среды. Смесь выдерживали в течение, по меньшей мере, одного дня, получая кристаллическую форму (гидратную форму 2 свободного основания).

Получение HCl формы 1 .

Гидратную форму 1 HCl или гидратную форму 2 в виде HCl суспендировали в этилацетате, толуоле, ацетонитриле, изопропилацетате, ацетоне или тетрагидрофуране (ТГФ) при температуре окружающей среды. Смеси выдерживали в течение, по меньшей мере, одного дня, получая кристаллическую форму (форму 1 в виде HCl).

Получение гидратной формы 1 в виде HCl.

Соединение I суспендировали в водных изопропанольных смесях с последующим добавлением соляной кислоты. Смеси выдерживали при температуре окружающей среды в течение, по меньшей мере, одного дня, получая кристаллическую соль (гидратную форму 1 в виде HCl).

Получение гидратной формы 2 в виде HCl.

Соединение I суспендировали в водных смесях ацетона с последующим добавлением соляной кислоты. Смеси выдерживали при температуре окружающей среды в течение, по меньшей мере, одного дня, получая кристаллическую соль (гидратную форму 2 в виде HCl).

Форму 1 в виде HCl суспендировали в чистой воде при температуре окружающей среды. Смесь выдерживали в течение, по меньшей мере, одного дня, получая кристаллическую форму (гидратную форму 2 в виде HCl).

Данные порошковой рентгеновской дифракции гидратной формы 2 свободного основания (Фиг.1)

2-Θ, ° Межатомное расстояние, Å Относительная интенсивность, % 4,24 20,82 44 10,04 8,81 19 12,78 6,92 49 13,48 6,57 7 14,22 6,23 14 14,98 5,91 30 15,79 5,61 26 16,76 5,29 29 17,92 4,95 82 18,89 4,70 100 19,70 4,51 49 20,41 4,35 74 20,76 4,28 87 21,26 4,18 56 22,16 4,01 40 22,85 3,89 16 24,88 3,58 11 25,75 3,46 18 26,85 3,32 8 28,16 3,17 14 28,67 3,11 13 29,37 3,04 5 31,52 2,84 8 33,60 2,67 2 34,50 2,60 3 37,72 2,39 3

Данные порошковой рентгеновской дифракции формы 1 в виде HCl (Фиг.2)

2-Θ, ° Межатомное расстояние, Å Относительная интенсивность, % 3,99 22,14 100 7,08 12,49 8 8,44 10,48 6 9,39 9,42 53 11,95 7,41 46 14,14 6,26 24 14,80 5,99 37 15,17 5,84 46 16,00 5,54 71 16,51 5,37 32 17,78 4,99 67 18,12 4,90 20 18,81 4,72 75 19,22 4,62 31 20,20 4,40 61 21,02 4,23 29 21,55 4,12 30 21,85 4,07 17 22,37 3,97 8 23,05 3,86 32 23,31 3,82 34 24,12 3,69 16 25,59 3,48 21 26,34 3,38 18 26,85 3,32 12 28,73 3,11 15 29,17 3,06 12 29,81 3,00 13 30,17 2,96 11 31,35 2,85 10 33,21 2,70 4 34,84 2,58 3 36,42 2,47 2

Данные порошковой рентгеновской дифракции гидратной формы 1 в виде HCl (Фиг.3)

2-Θ, ° Межатомное расстояние, Å Относительная интенсивность, % 4,34 20,38 16 5,31 16,63 2 6,57 13,45 9 7,20 12,28 3 8,79 10,07 3 9,93 8,91 11 10,76 8,22 7 11,25 7,87 9 12,03 7,36 3 13,39 6,61 25 14,12 6,27 32 14,67 6,04 41 15,38 5,76 14 16,22 5,46 21 17,31 5,12 59 18,17 4,88 43 19,08 4,65 54 19,41 4,57 67 20,21 4,39 100 21,42 4,15 45 22,58 3,94 63 23,77 3,74 33 24,50 3,63 12 26,11 3,41 35 27,51 3,24 28 28,25 3,16 15 29,57 3,02 13 30,61 2,92 14 31,47 2,84 14 32,70 2,74 7 38,69 2,33 5

Данные порошковой рентгеновской дифракции гидратной формы 2 в виде HCl (Фиг.4)

2-Θ, ° Межатомное расстояние, Å Относительная интенсивность, % 4,53 19,49 15 7,07 12,51 3 9,10 9,72 5 10,69 8,27 15 11,24 7,87 18 13,76 6,44 12 14,29 6,20 27 14,58 6,08 28 15,03 5,90 30 16,60 5,34 22 17,16 5,17 23 17,59 5,04 42 18,31 4,85 58 18,95 4,68 21 20,20 4,40 100 21,17 4,20 41 22,01 4,04 42 23,05 3,86 41 23,57 3,78 27 25,65 3,47 27 26,99 3,30 14 27,81 3,21 18 28,53 3,13 15 29,24 3,05 16 31,07 2,88 9 32,25 2,78 8 33,44 2,68 6 35,26 2,55 4 36,85 2,44 2

Гранулирование.

В фармацевтической промышленности гранулирование относят к действию или способу, в котором первичные частицы порошка изготавливают для прилипания с формированием более крупных многочастичных объектов, называемых гранулами. Это способ сборки частиц вместе путем создания связей между ними. Связи формируются путем сжатия или с использованием связующего агента. Гранулирование широко используется при изготовлении таблеток и гранул (или сфероидов).

Гранулирование проводят по разным причинам, одной из которых является предотвращение сегрегации компонентов порошкообразной смеси. Сегрегация обусловлена различиями в размере или плотности компонентов смеси. Обычно, более мелкие и/или более плотные частицы склонны концентрироваться в основании контейнера с более крупными и/или менее плотными частицами на вершине. Идеальное гранулирование будет содержать все компоненты смеси в правильной пропорции в каждой грануле, и сегрегация гранул не произойдет.

Способ гранулирования объединяет одну или несколько порошкообразных частиц и образует гранулу, которая позволит осуществлять процессы таблетирования или сферонизации в требуемых пределах. Таким образом, возможен предсказуемый и повторяемый процесс, и можно получить качественные таблетки или гранулы с использованием оборудования для таблетирования или сферонизации. Многие порошки ввиду маленького размера, неправильной формы или поверхностных характеристик являются сцепленными и не обладают хорошей текучестью. Гранулы, полученные из такой когезионной системы (системы, склонной к сцеплению), будут более крупными и более изодиаметрическими, причем оба фактора способствуют улучшению свойств потока.

Некоторые порошки трудно прессовать, даже если в смесь включен легко прессуемый адгезив, но гранулы из таких же порошков часто легче прессуются. Это связано с распределением адгезива внутри гранулы и является результатом используемого способа для получения гранулы.

Например, если приготовить таблетки из гранулированного сахара в сравнении с сахарной пудрой, сахарную пудру будет трудно сжать в таблетку, а гранулированный сахар будет легко сжать. Маленькие частицы сахарной пудры обладают слабыми характеристиками потока и прессования. Эти маленькие частицы должны были бы спрессоваться очень медленно в течение длительного периода времени, чтобы сделать стоящую таблетку. Если сахарную пудру гранулируют, она не может быть эффективно превращена в таблетку с хорошими характеристиками для таблетки, такими как однородное содержание или подходящую твердость.

При влажном гранулировании гранулы образуются путем добавления гранулирующей жидкости на порошкообразный слой, который находится под воздействием лопастной мешалки (в грануляторе с высоким усилием сдвига, шнеках (в двухшнековом грануляторе) или воздухе (в грануляторе с псевдоожиженным слоем)). Перемешивание, приводящее к системе наряду со смачиванием компонентов в рецептуре, приводит к агрегации первичных порошкообразных частиц с получением влажных гранул. Гранулирующая жидкость (псевдоожиженная) содержит растворитель, который должен быть летучим, чтобы его можно было удалить посредством сушки и быть нетоксичным. Типичные жидкости включают в себя воду, этанол и изопропанол либо отдельно, либо в комбинации. Жидкий раствор может быть либо на водной основе, либо на основе растворителя. Преимуществом водных растворов является то, что они безопаснее, чем растворители. Система с псевдоожиженным слоем предоставляет слой твердых частиц с потоком воздуха или газа, проходящим вверх через частицы со скоростью, достаточно большой, чтобы приводить их в движение. Когда воздух проходит через слой частиц, он придает уникальные свойства слою.

Например, слой ведет себя как жидкость. Возможно распространение волнового движения, которое создает потенциал для улучшенного смешения. В кипящем псевдоожиженном слое в массе псевдоожиженных частиц не существует градиента температуры. Это изотермическое свойство является следствием интенсивной активности частиц в системе. Таким образом, псевдоожиженный слой можно использовать для сушки влажного продукта, частиц агломерата, улучшения свойств потока, создания продукта или получения частиц с покрытием для контролируемого высвобождения или маскирования вкуса. Всеми производителями процессоров с псевдоожиженным слоем были разработаны модульные системы, предназначенные для выполнения нескольких процессов, в которых только необходимо изменение контейнера для изменения типа выполняемой операции устройства.

Вода, смешанная с порошками, может образовывать связи между частицами порошка, которые достаточно сильны, чтобы соединить их вместе. Однако, как только вода высохнет, порошки могут развалиться. Поэтому вода может быть недостаточно сильной, чтобы создавать и удерживать связь. В таких случаях требуется жидкий раствор, который включает в себя связующее вещество (фармацевтический клей). Повидон, который представляет собой поливинилпирролидон (PVP), является одним из наиболее часто используемых фармацевтических связующих веществ. PVP растворяют в воде или растворителе и добавляют к процессу. Когда PVP и растворитель/воду смешивают с порошками, PVP образует связь с порошками во время процесса и растворитель/вода испаряется (высушивается). Как только растворитель/вода высушиться, а порошки образуют более плотно удерживаемую массу, гранулированную массу затем измельчают. Этот процесс приводит к образованию гранул.

Процесс может быть очень простым или очень сложным в зависимости от характеристик порошков, конечной цели изготовления таблетки и доступного оборудования. В традиционном способе влажного гранулирования влажную массу продавливают через сито для получения влажных гранул, которые затем сушат.

Сухое гранулирование иногда используют для образования гранул без использования жидкого раствора, поскольку гранулированный продукт может быть чувствительным к влаге и теплу. Формирование гранул без влаги требует прессования и уплотнения порошков. В этом способе первичные частицы порошка агрегируют под высоким давлением. Для сухого гранулирования можно использовать колеблющийся гранулятор или смеситель-гранулятор с большим усилием сдвига.

Сухое гранулирование можно осуществить двумя способами: либо изготавливается большая таблетка в предназначенном для работы в тяжелых условиях таблеточном прессе, либо выдавливается порошок между двумя противовращающимися роликами для изготовления листового или ленточного материалов (роликовый пресс, обычно называемый chilsonator).

Когда таблеточный пресс используют для сухого гранулирования, порошки не могут обладать достаточным естественным потоком для равномерной подачи продукта в полость пресс-формы, что приводит к разной степени уплотнения. Роликовый пресс (гранулятор-уплотнитель) использует систему со шнековым питателем для подачи порошка между двумя прижимными роликами. Порошки прессуются между роликами в ленту или мелкие гранулы и измельчаются через мельницу с низкой скоростью сдвига. Продукты пропускают через мельницу и готовую смесь перед прессованием таблетки.

Таблетки, содержащие гранулы (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, приготовленные посредством влажного гранулирования с большим усилием сдвига можно сформировать, используя обычные процедуры таблетирования и растворители и другие наполнители, включающие в себя разбавители (такие как лактоза, авицел, манит, гидроортофосфат кальция), разрыхлители (такие как кроскармеллоза натрия, кросповидон, натрия крахмала гликолят), соли разрыхлителей (такие как NaCl, NaHCO₃, KH₂PO₄, K₂SO₄, KCl), связующие вещества (такие как повидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза), скользящие вещества/активаторы течения (такие как диоксид кремния) и смазочные материалы (стеарат магния, стеарилфумарат натрия) для улучшения химической стабильности рецептуры.

Таблетка, приготовленная с использованием вальцевания

Кристаллическую форму 1 в виде HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида подвергали вальцеванию, для того чтобы получить гранулированную композицию для последующего использования при получении таблеток из кристаллической формы 1 виде HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида.

Были приготовлены три таблетки (RC-1, RC-2 и RC-3), имеющие следующие количества (масс.%) ингредиентов с использованием вальцевания.

RC-1 RC-2 RC-3 Внутригранулярный F-1 HCl 26,3 26,3 26,3 Моногидрат лактозы 33 33 33 Микрокристаллическая целлюлоза 30,7 30,7 30,7 Кроскармеллоза натрия 5,0 - 5,0 Кросповидон - 5,0 - Диоксид кремния 2,0 2,0 2,0 Стеарат магния 2,0 2,0 - Стеарилфумарат натрия - - 2,0 Внегранулярный Стеарат магния 1,0 1,0 - Стеарилфумарат натрия - - 1,0 Всего 100 100 100

ʺF-1 HClʺ представляет собой кристаллическую форму 1 в виде HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида.

Выполняли следующую процедуру:

1. Смешение коллоидного диоксида кремния и кристаллической формы 1 в виде HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида в смесителе.

2. Протирание смеси, используя сито.

3. Смешение моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы (Avicel 102) и разрыхлителя (кроскармеллозы натрия или кросповидона) с протертыми материалами со стадии 2 с использованием смесителя.

4. Добавление предварительно отсортированного смазочного материала на основе стеарата магния в смесь со стадии 3 и смешение.

5. Прессование роликом смеси, полученной на стадии 4.

6. Протирание спрессованных роликом лент через сетку и добавление полученных измельченных гранул в подходящий контейнер.

7. Добавление предварительно отсортированного внегранулярного смазочного материала на основе стеарата магния в контейнер и смешение с измельченными гранулами.

8. Прессование готовой пластифицированной смеси, полученной на стадии 7 с использованием подходящего роторного таблеточного пресса.

Таблетки, изготовленные посредством вальцевания, приводили к образованию значительных количеств аморфного в виде HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и аморфного свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, включая количества свободного основания более 5%. ʺLODʺ относится к ʺпределу обнаруженияʺ и ʺ<LODʺ означает, что количество указанного материала, если оно есть, обнаружено не было.

F-1 HCl Am HCl Am FB F-1 FB Исходный материал 92 7 <LOD <LOD RC-1 72 18 9 <LOD RC-1 78 17 5 <LOD RC-1 72 20 8 <LOD RC-2 67 16 17 <LOD RC-3 67 16 17 <LOD

ʺF-1 HClʺ представляет собой кристаллическую форму 1 в виде HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида. ʺAm HClʺ представляет собой аморфный в виде HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамид. ʺAm FBʺ представляет собой аморфное свободное основание (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида. ʺF-1 FBʺ представляет собой кристаллическую форму 1 свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида.

Пример 1.

Таблетка, приготовленная с использованием влажного гранулирования

Влажного гранулирования кристаллической формы 1 в виде HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида достигали с использованием гранулятора с большим усилием сдвига. Альтернативно, с помощью процедуры с псевдоожиженным слоем достигали влажного гранулирования с большим усилием сдвига. Обработка влажного гранулирования не приводила к диспропорционированию кристаллической формы 1 в виде HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида.

Были приготовлены две таблетки (1а и 1b), имеющие следующие количества (масс.%) ингредиентов с использованием влажного гранулирования.

1a 1b Внутригранулярный F-1 HCl 52,7 52,7 Моногидрат лактозы 16,3 16,3 Микрокристаллическая целлюлоза 20,0 20,0 Кроскармеллоза натрия 4,0 - Кросповидон - 4,0 Поливинилпирролидон K30 5,0 5,0 Внегранулярный Кроскармеллоза натрия 1,0 - Кросповидон - 1,0 Стеарат магния 1,0 1,0 Всего 100 100

Влажное гранулирование с большим усилием сдвига:

Выполняли следующую процедуру:

1. Приготовление 20%-ного связующего раствора добавлением очищенной воды и поливинилпирролидона К30 в смеситель и перемешивание до полного растворения.

2. Добавление лактозы, микрокристаллической целлюлозы (Avicel 102), кристаллической формы 1 в виде HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и разрыхлителя (кроскармеллозы натрия или кросповидона) в гранулятор с большим усилием сдвига.

3. Высушивание смеси ингредиентов с использованием лопастной мешалки и чоппера (измельчителя).

4. Добавление связующего раствора, приготовленного на стадии 1, в гранулятор с большим усилием сдвига, используя перистальтический насос и гибкий шланг.

5. Распыление связующего раствора с формированием влажных гранул. Можно использовать дополнительное смешение без распыления связующего раствора (также известного как грануляция влажной массы).

6. Пропускание влажной гранулированной массы через сито.

7. Высушивание гранул, используя полочную сушилку и сухой жар.

8. Пропускание высушенных гранул через сито и добавление в контейнер.

9. Добавление внегранулярного разрыхлителя (кроскармеллозы натрия или кросповидона) к материалам со стадии 8 и смешение.

10. Добавление предварительно отсортированного смазочного материала на основе стеарата магния в контейнер и смешение.

11. Прессование пластифицированной смеси, полученной на стадии 10 с использованием подходящего роторного таблеточного пресса.

Грануляция в псевдоожиженном слое:

1. Приготовление 20%-ного связующего раствора добавлением очищенной воды и PVPК30 в смеситель и перемешивание до полного растворения.

2. Добавление моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, кристаллической формы 1 в виде HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и разрыхлителя кроскармеллозы натрия или кросповидона в псевдоожиженный слой с образованием смеси.

3. Предварительное нагревание материалов со стадии 2 с использованием псевдоожиженного воздуха до тех пор, пока температура целевого слоя не достигнет 55°-60°C.

4. Распыление связующего раствора, приготовленного на стадии 1, на смесь, полученную на стадии 2, с формированием влажных гранул.

5. Псевдоожижение и высушивание влажных гранул, полученных на стадии 4.

6. Пропускание высушенных гранул через сито и добавление в контейнер.

7. Добавление внегранулярного разрыхлителя кроскармеллозы натрия или кросповидона к высушенным гранулам и смешение.

8. Добавление предварительно отсортированного смазочного материала на основе стеарата магния к смеси, полученной на стадии 7, и смешение.

9. Прессование готовой пластифицированной смеси с использованием подходящего роторного таблеточного пресса.

В отличие от способа вальцевания влажное гранулирование кристаллической формы 1 в виде HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида образовывало только два физических состояния. Отсутствие диспропорционирования (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида в виде HCl соли совершенно неожиданно и нетривиально поскольку присутствие влаги должно вызывать большее диспропорционирование (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида в виде HCl соли. Фактически, можно было бы интуитивно предположить, что после влажной грануляции будет большее диспропорционирование, и не стоит следовать этому варианту.

Таблетки, приготовленные посредством влажного гранулирования, приводили к созданию некоторого количества аморфного в виде HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, при этом никаких заметных количеств аморфного свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и никаких заметных количеств кристаллической формы 1 свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида. ʺLODʺ относится к ʺпределу обнаруженияʺ и ʺ<LODʺ означает, что количество указанного материала, если оно есть, обнаружено не было.

F-1 HCl Am HCl Am FB F-1 FB Исходный материал 92 7 LOD LOD 1a 74 26 LOD LOD 1b 75 25 LOD LOD 1b 74 23 LOD LOD 1b 71 26 LOD LOD

ʺF-1 HClʺ представляет собой кристаллическую форму 1 в виде HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида. ʺAm HClʺ представляет собой аморфный в виде HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамид. ʺAm FBʺ представляет собой аморфное свободное основание (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида. ʺF-1 FBʺ представляет собой кристаллическую форму 1 свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида.

Изобретение включает гранулированную композицию, содержащую активный ингредиент (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамид, где общее количество активного ингредиента содержит по массе в % примерно 60-90% формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, примерно 10-30% аморфного HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и примерно 0-5% аморфного свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, и вспомогательные вещества. Также описан способ получения гранулированной композиции. Композиция по изобретению обеспечивает минимизацию диспропорционирования исходной кристаллической формы при влажном гранулировании. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 пр.

1. Фармацевтическая таблетка, ингибирующая активность ERK, содержащая активный ингредиент (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамид, где общее количество активного ингредиента содержит по массе в % примерно 60-90% формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, примерно 10-30% аморфного HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и примерно 0-5% аморфного свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, и вспомогательные вещества.

2. Фармацевтическая таблетка по п.1, где общее количество активного ингредиента содержит по массе в % примерно 70-85% формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, примерно 10-25% аморфного HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и примерно 0-5% аморфного свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида.

3. Гранулированная композиция, ингибирующая активность ERK, содержащая активный ингредиент (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамид, где общее количество активного ингредиента содержит по массе в % примерно 60-90% формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, примерно 10-30% аморфного HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и примерно 0-5% аморфного свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, и вспомогательные вещества.

4. Гранулированная композиция по п.3, где общее количество активного ингредиента содержит по массе в % примерно 70-85% формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, примерно 10-25% аморфного HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и 0-5% аморфного свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида.

5. Способ получения гранулированной композиции формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, который содержит стадии:

а) сухое смешение лактозы, микрокристаллической целлюлозы, формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и разрыхлителя в грануляторе с большим усилием сдвига с образованием сухой смеси,

b) добавление связующего раствора, содержащего воду и поливинилпирролидон, в гранулятор с большим усилием сдвига с образованием влажной гранулированной массы сухой смеси, образованной на стадии а),

с) сушка влажной гранулированной массы сухим жаром с образованием сухих гранул, где общее количество (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида в гранулах содержит по массе в % примерно 60-90% формы 1 HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида, примерно 10-30% аморфного HCl (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида и примерно 0-5% аморфного свободного основания (S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамида.